Мирзатен

Инструкция по применению

Мірзатен

(Mirzaten®)

Состав

действующее вещество: 1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 30 мг или 45 мг миртазапину;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза порошкообразная, натрию крохмальгликолят(тип A), крахмал прежелатинизований, кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат, гипромелоза, титану диоксид(E 171), железа оксид красен(E 172) - лишь таблетки по 30 мг, железа оксид желт(E 172) ) - лишь таблетки по 30 мг, тальк, макрогол 6000.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 30 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, оранжево-коричневого цвета, с черточкой с одной стороны;

таблетки по 45 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета.

Фармакотерапевтична группа. Антидепрессанты. АТХ N06A X11.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Міртазапін - это антагонист α2-рецепторив центральной нервной системы, который увеличивает норадренергическую и серотонинергичну передачу. Усиление серотонинергичной передачи осуществляется через 5-НТ1-рецептори, поскольку миртазапин блокирует 5-НТ2- и 5-НТ3-рецептори. Антидепрессивная активность препарата предопределена действием обоих его энантиомеров : S(+) энантиомер блокирует α2 - и 5-НТ2-рецептори, а R(-) энантиомер блокирует 5-НТ3-рецептори.

Седативное действие миртазапину - это результат его антагонистичного влияния на гистамину Н1-рецептори. При применении в терапевтических дозах миртазапин почти не имеет антихолинергичной активности и почти не оказывает негативного влияния на сердечно-сосудистую систему.

Деть. В двух рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых испытаниях с участием детей в возрасте от 7 лет с большим депрессивным расстройством(n =3D 259) с использованием гибкого графика дозирования в первые 4 недели(15-45 мг миртазапину), а потом применяя фиксированную дозу(15 мг, 30 мг или 45 мг миртазапину) в течение еще 4 недель не продемонстрировали значительных отличий миртазапину и плацебо как на первичной, так и всех вторичных конечных точек. Значительное увеличение массы тела(≥7 %) наблюдалось в 48,8 % пациентов группы лечения миртазапином сравнительно с 5,7 % в группе плацебо. Также наблюдались крапивница(11,8 % против 6,8 %) и гипертриглицеридемия(2,9 % против 0 %).

Фармакокинетика.

После перорального применения Мірзатену активное вещество миртазапин быстро и хорошо всасывается(его биодоступность представляет ≈ 50 %), при этом максимальная концентрация в плазме крови достигается приблизительно через 2 часы. С белками плазмы крови связывается приблизительно 85 % миртазапину. Период полувыведения представляет приблизительно 20-40 часы; у молодых мужчин отмечали как увеличение периода полувыведения(до 65 часов), так и его уменьшение.

Такой большой период полувыведения дает возможность применять препарат 1 раз в сутки. Постоянная концентрация в плазме крови достигается через 3-4 дни, после чего накопления не происходит. При применении миртазапину в рекомендованных дозах фармакокинетични параметры изменяются линейно. Прием еды не имеет ни одного влияния на фармакокинетику миртазапину.

Міртазапін активно метаболизуеться и выводится с мочой и калом в течение нескольких дней. Основными метаболическими путями являются деметилювання и окисление со следующей конъюгацией. In vitro даны из анализа микросомов печенки человека указывают на то, что ферменты цитохрома P450 CYP2D6 и CYP1A2 участвуют в образовании 8-гидрокси метаболиту миртазапину, в то время как CYP3A4 считают ответственным за образование N- деметил и N- оксид метаболитив. Деметильований метаболит имеет фармакологическую активность и такой же фармакокинетичний профиль, как и первичное соединение.

Выведение миртазапину может замедляться у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.

Клинические характеристики.

Показание

Лечение эпизодов глубокой депрессии.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к диючной веществу или к любому компоненту препарата.

Сопутствующий прием миртазапину с ингибиторами моноаминоксидази(MAO).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакодинамічні взаимодействия.

- Міртазапін нельзя применять одновременно с ингибиторами МАО или менее чем через 2 недели после прекращения введения ингибиторов МАО. Напротив, приблизительно 2 недели должен пройти перед тем, как пациенты, которые принимали миртазапин, должны начать принимать ингибиторы MAO.

- Как и с селективными ингибиторами обратного увлечения серотонину(СІЗЗС), сопутствующий прием с другими серотонинергичними активными веществами(L- триптофан, триптан, трамадол, линезолид, СІЗЗС, венлафаксин, литий и препараты зверобоя - Hypericum perforatum) может привести к увеличению частоты появления связанных с серотонином эффектов(синдром серотонину). Пациентам следует быть осторожными и находиться под тщательным клиническим наблюдением при комбинации этих активных веществ из миртазапином.

- Міртазапін может усилить седативное действие бензодиазепинив и других седативных препаратов(больше всего - нейролептиков, антагонистов антигистамина H1, опиоида). Следует осторожно назначать эти лекарственные средства вместе с миртазапином.

- Міртазапін может усилить тормозное действие алкоголя на центральную нервную систему, потому пациентам следует избегать злоупотреблением спиртным во время приема миртазапину.

- Міртазапін в дозе 30 мг 1 раз в сутки вызывал небольшое, но статистически значимое увеличение международного нормализованного соотношения(МЧС) у субъектов, которые принимали варфарин. Поскольку при высокой дозе миртазапину нельзя исключать более выраженного эффекта, рекомендуется проверять МЧС во время сопутствующего приема варфарину и миртазапину.

Фармакокінетичні взаимодействия.

- Карбамазепин и фенитоин, стимуляторы CYP3A4, продлевают клиренс миртазапину приблизительно вдвое, приводя к снижению средней концентрации миртазапину в плазме крови на 60 % и 45 % соответственно. При назначении карбамазепину или любого другого стимулятора метаболизма в печенке(например, рифампицину) во время терапии миртазапином дозу миртазапину надо будет увеличить. Потом отмены сопутствующего препарата может возникнуть необходимость в уменьшении дозы миртазапину.

- Сопутствующий прием сильного ингибитора CYP3A4 кетоконазолу увеличивает пиковые уровни в плазме крови и AUC миртазапину приблизительно на 40 % и 50 % соответственно.

- При сопутствующем приеме циметидину(слабого ингибитора CYP1A2, CYP2D6 и CYP3A4) и миртазапину средняя концентрация миртазапину в плазме крови может увеличиться больше чем на 50 %. Следует быть осторожным и снизить дозу при сопутствующем приеме миртазапину с сильными ингибиторами CYP3A4, ингибиторами протеазы ВИЧ, азольними противогрибковыми препаратами, эритромицином, циметидином или нефазодоном.

- Исследования взаимодействия не показали любые важны фармакокинетични эффекты сопутствующего приема миртазапину из пароксетином, амитриптилином, рисперидоном или литием.

Особенности применения

Применение детям и подросткам.

Мірзатен не следует применять детям.

Суїцидальна поведение(попытка суицида и суицидальни мысли) и враждебность(главным образом агрессия, оппозиционное поведение и ярость) чаще наблюдались в клинических исследованиях среди детей и подростков, которые лечились антидепрессантами сравнительно с теми, кто принимал плацебо. Если, невзирая на это, опираясь на клиническую необходимость, будет принято решение о лечении, за пациентом следует тщательным образом наблюдать относительно наличия суицидальних симптомов. Кроме того, недостаточно данных о долгосрочной безопасности у детей и подростков относительно роста, дозревания и познавательного и поведенческого развития.

Суицид/суицидальни мысли или клиническое ухудшение состояния.

Депрессия, связанная с повышенным риском появления суицидальних мыслей, задания вреда самому собе и осуществление суицида(явления, связанные с суицидом). Этот риск длится к появлению значительной ремиссии. Поскольку улучшение может не наступить в течение первых нескольких недель лечения или дольше, за пациентами следует установить тщательное наблюдение, пока не наступит такое улучшение. Общий клинический опыт указывает, что риск суицида может увеличиться на ранних стадиях выздоровления.

Известно, что за пациентами с наличием в анамнезе связанных с суицидом случаев или со значительным количеством суицидальних идей перед началом лечения, которые имеют повышенный риск суицидальних мыслей и суицидальних попыток, необходимо тщательным образом наблюдать в течение лечения. Цель-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов с участием взрослых пациентов с психическими расстройствами показал повышенный риск появления суицидальной поведения при приеме антидепрессантов, чем при приеме плацебо, у пациентов в возрасте до 25 лет.

Тщательный надзор за пациентами и особенно за теми, кто находится в группе повышенного риска, следует установить в течение терапии антидепрессантами, особенно на ранних стадиях лечения и со следующим изменением дозирования. Пациенты(но лица, которые присматривают за пациентами) должны быть предупреждены о необходимости проверки любого клинического ухудшения, суицидальной поведения или мыслей и необычных изменений поведения, и немедленно обратиться за медицинским советом, если появятся такие симптомы.

Учитывая возможность суицида, в частности в начале лечения, пациенту следует давать минимально необходимое количество Мірзатену, таблеток, покрытых пленочной оболочкой.

Подавление функции костного мозга.

При применении миртазапину, как и всех других антидепрессантов, может наблюдаться подавление функции костного мозга в виде гранулоцитопении или агранулоцитоза. В большинстве случаев эти явления являются транзиторными и по большей части исчезают после прекращения лечения. В постмаркетинговый период применения миртазапину сообщалось об одиночных случаях агранулоцитоза, чаще всего оборотные, но в некоторых случаях с летальным следствием. Летальные случаи в большей степени касались пациентов в возрасте от 65 лет. Следует обращать внимание на такие симптомы как повышения температуры тела, боль в горле, стоматит и другие признаки инфекции. При появлении таких симптомов лечения следует прекратить и сделать анализ крови.

Желтуха.

В случае возникновения желтухи лечения следует прекратить.

Состояния, которые нуждаются врачебного надзора.

Тщательный отбор дозы и регулярный врачебный контроль необходимы для больных из:

─ эпилепсией и органическим поражением головного мозга : хотя клинический опыт указывает на то, что эпилептические нападения являются редкими в течение лечения миртазапином, как и с другими антидепрессантами, прием Мірзатену следует начинать с осторожности пациентам, в которых в анамнезе были судороги. Лечение следует прекратить у любого пациента, если появились судороги или когда судороги возникают чаще;

─ нарушением функции печенки : после одноразового перорального приема дозы миртазапину

15 мг клиренс миртазапину снижается приблизительно на 35 % у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печенки сравнительно с субъектами с нормальной функцией печенки. Средняя концентрация миртазапину в плазме крови увеличивается приблизительно на 55 %;

─ нарушением функции почек : после одноразового перорального приема дозы миртазапину

15 мг у пациентов с умеренным(клиренс креатинина < 40 мл/хв) и тяжелым (клиренс креатинина

≤ 10 мл/хв) нарушениям функции почек клиренс миртазапину уменьшился приблизительно на 30 % и 50 % соответственно сравнительно со здоровыми субъектами. Средняя концентрация миртазапину в плазме крови увеличилась соответственно приблизительно на 55 % и 115 %. Ни одной значительной разницы не было выявлено у пациентов с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина

< 80 мл/хв) сравнительно с контрольной группой;

─ сердечными заболеваниями, которые сопровождаются нарушением проводимости, для больных стенокардией и острым инфарктом миокарда - в таких случаях следует придерживаться обычных мер пресечений и тщательным образом придерживаться режима сопутствующей терапии;

─ низким артериальным давлением;

─ сахарным диабетом: У пациентов, больных сахарным диабетом, антидепрессанты могут повлиять на уровень глюкозы в крови. Может возникнуть необходимость в корректировке дозирования инсулина та/або пероральных гипогликемических препаратов, рекомендуется установить тщательное наблюдение.

Как и с другими антидепрессантами, необходимо принимать во внимание следующее:

─ при применении антидепрессантов у пациентов с шизофренией или другими психическими расстройствами могут усиливаться психотические симптомы и параноидальные мысли.

─ Во время лечения депрессивной фазы маниакально-депрессивного психоза может происходить прогресс депрессивной фазы к маниакальной. За пациентами с манией/гипоманией в анамнезе следует тщательным образом наблюдать. Прием миртазапину следует прекратить у любого пациента, который вошел в маниакальную фазу.

─ Хотя Мірзатен не вызывает привыкания, но постмаркетинговый опыт показывает, что резкое прекращение приема после долговременного введения может иногда привести к симптомам отмены. Большинство реакций отмены являются легкими и такими, которые саморегулируются. Среди разных симптомов отмены головокружения, возбуждения, страх, головная боль и тошнота является самым частым. Хотя о них и было поставлено в известность как о симптомах отказа, следует понимать, что эти симптомы могут относиться к основному заболеванию. Рекомендуется прекращать лечение миртазапином постепенно.

─ Следует быть осторожным пациентам с такими расстройствами мочеиспускания как гипертрофия предстательной железы и пациентам с острой закритокутовой глаукомой и повышенным внутриглазным давлением(хотя существует малый шанс возникновения проблем при приеме Мірзатену через его очень слабую антихолинергичну активность).

─ Акатизия/психомоторная возбужденность: применение антидепрессантов ассоциировалось с развитием акатизии, которая характеризовалась субъективно неприятной или патологической возбужденностью и необходимостью двигаться, что часто сопровождалось неспособностью сидеть или стоять. Это, вероятнее, возникает в течение первых нескольких недель лечения. Относительно пациентов, в которых разовьются такие симптомы, увеличение дозы может нанести вред.

Гіпонатріємія.

О гипонатриемию, возможно, через несоответственно секрецию антидиуретического гормона(SIADH), сообщалось очень редко при применении миртазапину. Следует быть осторожными пациентам с повышенным риском, например, пациентам пожилого возраста или пациентам, которые сопутствующий принимают препараты, которые вызывают гипонатриемию.

Синдром серотонину.

Взаимодействие из серотонинергичними активными веществами: синдром серотонину может возникать, если селективные ингибиторы обратного увлечения серотонину(SSRI) применять вместе с другими серотонинергичними активными веществами. Симптомами синдрома серотонину могут быть гипертермия, ригидность, миоклонус, автономная нестабильность с возможными быстрыми колебаниями показателей жизнедеятельности, изменения ментального статуса, которые включают спутывание сознания, раздражительность и чрезмерное возбуждение, которое прогрессирует к делирию и запятой. Следует с осторожностью применять эти активные вещества в сочетании с миртазапином. Лечение миртазапину следует прекратить при возникновении проявлений синдрома серотонину и начать симптоматическое лечение. Из постмаркетингового опыта оказалось, что синдром серотонину появляется очень редко у пациентов, которые лечились только миртазапином.

Пациенты пожилого возраста.

Пациенты пожилого возраста часто более чувствительны к препарату, по большей части это касается побочных эффектов. В течение клинического исследования миртазапину побочные эффекты у людей пожилого возраста наблюдались не чаще, чем у пациентов других возрастных категорий.

Особенные предостережения относительно некоторых неактивных ингредиентов.

Мірзатен содержит лактозу. Пациенты с жидкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением мальабсорбции глюкозы-галактозы не должны применять этот препарат.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Ограниченные даны о применении миртазапину беременным женщинам не указывают на повышенный риск врожденных аномалий. Исследования на животных не показали никаких тератогенных эффектов клинического значения, однако наблюдалось токсичное влияние на внутриутробное развитие. Следует с осторожностью назначать препарат беременным женщинам. Если Мірзатен применять к или непосредственно перед рождением, рекомендуется постнатальное наблюдение за новорожденным для учета возможных последствий прекращения приема препарата.

Эпидемиологические данные показали, что использование SSRI в период беременности, особенно на поздних сроках беременности, может увеличить риск постоянной легочной гипертензии в новорожденных(PPHN). Хотя не было проведено исследований относительно связи лечения миртазапину и возникновение PPHN, потенциальный риск не может быть исключено, учитывая связанный механизм действия(увеличение концентрации серотонину).

Исследование на животных и ограниченные даны о человеке показали, что миртазапин проникает в грудное молоко в очень малом количестве. Решение об удлинении/прекращения кормления груддю или удлинения/прекращения терапии Мірзатеном следует принимать, учитывая пользу кормления груддю для ребенка и пользу приема Мірзатену для матери.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Мірзатен имеет незначительное или умеренное влияние на способность руководить автомобилем и другими механическими средствами. Мірзатен может ухудшить концентрацию и внимание(особенно на начальной фазе лечения). Пациентам следует избегать выполнения потенциально опасных заданий, которые требуют сосредоточенности и хорошей концентрации, например, управления автомобилем или механическими средствами, во время приема препарата.

Способ применения и дозы

Взрослые.

Эффективная суточная доза представляет, как правило, 15-45 мг; начальная доза представляет 15 мг

(½ таблетки по 30 мг) или 30 мг.

Обычно миртазапин начинает действовать через 1-2 недели лечения. При применении адекватной дозы позитивную соответствующую реакцию на лечение можно ожидать через 2-4 недели. В случае отсутствия у пациента соответствующей реакции на лечение дозу можно увеличить к максимально допустимой дозе. Если через 2-4 недели после этого соответствующей реакции не наблюдается, лечение следует прекратить.

Пациенты пожилого возраста.

Для пациентов пожилого возраста рекомендованная доза такова же, как и для взрослых. С целью достижения удовлетворительного и безопасного результата увеличения дозы для пациентов пожилого возраста должно осуществляться под суровым надзором врача.

Нарушение функции почек.

Клиренс миртазапину может быть уменьшен у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек(клиренс креатинина < 40 мл/хв). Это следует учесть при назначении Мірзатену этой категории пациентов.

Нарушение функции печенки.

Клиренс миртазапину может быть уменьшен у пациентов с нарушениями функции печенки. Это следует учесть при назначении Мірзатену этой категории пациентов, особенно с тяжелым нарушением функции печенки, поскольку пациенты с тяжелым нарушением функции печенки не брали участия в исследованиях.

Препарат назначать, начиная с наименьшей дозы и контролируя клиренс миртазапину, особенно в случае повышения дозы.

Міртазапін имеет конечный период полувыведения 20-40 часы, и потому Мірзатен подходит для режима дозирования 1 раз в сутки. Препарат рекомендуется принимать 1 раз в сутки перед сном. Суточную дозу мирзатену можно также распределить на два приема(один раз утром и один раз вечером).

Таблетки следует глотать целыми, не розжовуючи, и запивать небольшим количеством жидкости.

Пациентов с депрессией необходимо лечить достаточный период времени, по меньшей мере в течение

6 месяцы, к полному исчезновению клинических симптомов у пациента.

Рекомендуется прекращать лечение миртазапином постепенно, во избежание симптомов отмены.

Деть

Не рекомендуется применять для лечения детей.

Передозировка

Современный опыт относительно передозировки только миртазапину указывает на то, что симптомы, как правило, являются легкими. Сообщалось о притеснении центральной нервной системы с дезориентацией и продленным седативным состоянием, что сопровождалось тахикардией и легкой гипер- или гипотензией. Однако есть возможность более серьезного следствия(включая летальный результат) в дозах, намного выше терапевтической дозы, особенно при смешанной передозировке.

В случаях передозировки следует провести соответствующее симптоматическое и пидтримуюче лечение для поддержки функционирования жизненно важных показателей.

Также рекомендуется принять активированный уголь и провести промывание желудка.

Побочные реакции

Пациенты с депрессией демонстрируют большое количество симптомов, связанных с самим заболеванием. Поэтому иногда трудно понять, какие симптомы являются результатом самого заболевания, а которые являются результатом лечения Мірзатеном.

Побочными реакциями, о которых чаще всего есть сонливость, седативное состояние, сухость в рту, увеличение массы тела, повышения аппетита, головокружения и повышенная утомляемость.

Со стороны крови и лимфатической системы : притеснение костного мозга(гранулоцитопения, агранулоцитоз, апластична анемия, тромбоцитопения), эозинофилия.

Со стороны эндокринной системы: несоответственно секреция антидиуретического гормона.

Со стороны метаболизма и питания : увеличение массы тела, повышения аппетита, гипонатриемия.

Со стороны психики: нарушение сна, спутывание сознания, неспокій1, безсоння1, ночные ужас, мания, возбуждение, галлюцинации; психомоторная напряженность, включая акатизию и гиперкинезию; агрессия, суицидальни думки2, суицидальна поведінка2.

1 После лечения антидепрессантами обычно могут развиться или ухудшиться беспокойство и бессонница(что может быть симптомами депрессии). В течение приема миртазапину сообщалось о развитии или ухудшении беспокойства и бессонницы.

2 Во время терапии или сразу же после прекращения лечения миртазапином сообщалось о случаях суицидальних мыслей и суицидальной поведения(см. раздел "Особенности применения").

Со стороны нервной системы: сонливость, седативное состояние, головная боль, летаргическое состояние, головокружение, тремор, парестезия, синдром беспокойных ног, потеря сознания, миоклонус, судороги(инсульты), серотониновий синдром, пероральная парестезия, дизартрия.

Со стороны сосудов: ортостатическая гипотензия, гипотензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость в рту, тошнота, диарея, блюет, панкреатит, пероральная гипестезия, отек ротовой полости, повышенное слюноотделение.

Со стороны печенки и желчевыводящих путей : повышение активности трансаминаз в сыворотке крови.

Со стороны кожи и подкожных тканей : екзантема, синдром Стівенса-Джонсона, буллезный дерматит, мультиформна эритема, токсичный эпидермальный некролиз.

Со стороны мышечно-скелетного аппарата и соединительной ткани : артралгия, миалгия, боль в спине.

Общие нарушения и нарушения условий применения : периферический отек, повышенная утомляемость, сомнамбулизм.

В лабораторных анализах в клинических исследованиях наблюдалось временное повышение уровней трансаминаз и гамма-глутамилтрансферази(однако о связанных с этим побочные явления не сообщалось статистически значимое чаще при приеме миртазапину, чем плацебо).

Побочные реакции, которые обычно наблюдались в клинических исследованиях с участием детей, :

Увеличение массы тела, крапивница, гипертриглицеридемия.

Срок пригодности

5 годы.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере; по 3 или по 6, или по 9 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место, Словения/

KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Шмар'єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.