Мірзатен

Інструкція по застосуванню

Мірзатен

(Mirzaten®)

Склад

діюча речовина: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 30 мг або 45 мг міртазапіну;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза порошкоподібна, натрію крохмальгліколят (тип A), крохмаль прежелатинізований, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, гіпромелоза, титану діоксид (E 171), заліза оксид червоний (E 172) - лише таблетки по 30 мг, заліза оксид жовтий (E 172) ) - лише таблетки по 30 мг, тальк, макрогол 6000.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 30 мг: овальні двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, оранжево-коричневого кольору, з рискою з одного боку;

таблетки по 45 мг: овальні двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого кольору.

Фармакотерапевтична група. Антидепресанти. АТХ N06A X11.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Міртазапін - це антагоніст α2-рецепторів центральної нервової системи, який збільшує норадренергічну та серотонінергічну передачу. Посилення серотонінергічної передачі здійснюється через 5-НТ1-рецептори, оскільки міртазапін блокує 5-НТ2- і 5-НТ3-рецептори. Антидепресивна активність препарату зумовлена дією обох його енантіомерів: S(+) енантіомер блокує α2- і 5-НТ2-рецептори, а R(-) енантіомер блокує 5-НТ3-рецептори.

Седативна дія міртазапіну - це результат його антагоністичного впливу на гістамінові Н1-рецептори. При застосуванні у терапевтичних дозах міртазапін майже не має антихолінергічної активності та майже не чинить негативного впливу на серцево-судинну систему.

Діти. У двох рандомізованих, подвійних сліпих, плацебо-контрольованих випробуваннях з участю дітей віком від 7 років з великим депресивним розладом (n =3D 259) з використанням гнучкого графіку дозування у перші 4 тижні (15-45 мг міртазапіну), а потім застосовуючи фіксовану дозу (15 мг, 30 мг або 45 мг міртазапіну) протягом ще 4 тижнів не продемонстрували значних відмінностей міртазапіну і плацебо як на первинній, так і всіх вторинних кінцевих точок. Значне збільшення маси тіла (≥7 %) спостерігалося у 48,8 % пацієнтів групи лікування міртазапіном порівняно з 5,7 % у групі плацебо. Також спостерігались кропив'янка (11,8 % проти 6,8 %) і гіпертригліцеридемія (2,9 % проти 0 %).

Фармакокінетика.

Після перорального застосування Мірзатену активна речовина міртазапін швидко та добре всмоктується (його біодоступність становить ≈ 50 %), при цьому максимальна концентрація у плазмі крові досягається приблизно через 2 години. З білками плазми крові зв'язується приблизно 85 % міртазапіну. Період напіввиведення становить приблизно 20-40 годин; у молодих чоловіків відзначали як збільшення періоду напіввиведення (до 65 годин), так і його зменшення.

Такий великий період напіввиведення дає змогу застосовувати препарат 1 раз на добу. Постійна концентрація у плазмі крові досягається через 3-4 дні, після чого накопичення не відбувається. При застосуванні міртазапіну в рекомендованих дозах фармакокінетичні параметри змінюються лінійно. Прийом їжі не має жодного впливу на фармакокінетику міртазапіну.

Міртазапін активно метаболізується та виводиться з сечею та калом протягом декількох днів. Основними метаболічними шляхами є деметилювання та окислення з наступною кон'югацією. In vitro дані з аналізу мікросомів печінки людини вказують на те, що ферменти цитохрому P450 CYP2D6 та CYP1A2 беруть участь в утворенні 8-гідрокси метаболіту міртазапіну, в той час як CYP3A4 вважають відповідальним за утворення N-деметил та N-оксид метаболітів. Деметильований метаболіт має фармакологічну активність і такий самий фармакокінетичний профіль, як і первинна сполука.

Виведення міртазапіну може уповільнюватись у пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю.

Клінічні характеристики.

Показання

Лікування епізодів глибокої депресії.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючної речовини або до будь-якого компонента препарату.

Супутній прийом міртазапіну з інгібіторами моноаміноксидази (MAO).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Фармакодинамічні взаємодії.

- Міртазапін не можна застосовувати одночасно з інгібіторами МАО або менш ніж через 2 тижні після припинення введення інгібіторів МАО. Навпаки, приблизно 2 тижні має пройти перед тим, як пацієнти, які приймали міртазапін, повинні почати приймати інгібітори MAO.

- Як і з селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), супутній прийом з іншими серотонінергічними активними речовинами (L-триптофан, триптани, трамадол, лінезолід, СІЗЗС, венлафаксин, літій та препарати звіробою - Hypericum perforatum) може призвести до збільшення частоти появи пов'язаних із серотоніном ефектів (синдром серотоніну). Пацієнтам слід бути обережними та знаходитись під ретельним клінічним спостереженням при комбінації цих активних речовин з міртазапіном.

- Міртазапін може посилити седативну дію бензодіазепінів та інших седативних препаратів (найбільше - нейролептиків, антагоністів антигістаміну H1, опіоїдів). Слід обережно призначати ці лікарські засоби разом з міртазапіном.

- Міртазапін може посилити гальмівну дію алкоголю на центральну нервову систему, тому пацієнтам слід уникати зловживанням спиртним під час прийому міртазапіну.

- Міртазапін у дозі 30 мг 1 раз на добу спричиняв невелике, але статистично значуще збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС) у суб'єктів, які приймали варфарин. Оскільки при високій дозі міртазапіну не можна виключати більш вираженого ефекту, рекомендується перевіряти МНС під час супутнього прийому варфарину та міртазапіну.

Фармакокінетичні взаємодії.

- Карбамазепін та фенітоїн, стимулятори CYP3A4, подовжують кліренс міртазапіну приблизно вдвічі, призводячи до зниження середньої концентрації міртазапіну у плазмі крові на 60 % та 45 % відповідно. При призначенні карбамазепіну або будь-якого іншого стимулятора метаболізму в печінці (наприклад, рифампіцину) під час терапії міртазапіном дозу міртазапіну треба буде збільшити. Після відміни супутнього препарату може виникнути необхідність у зменшенні дози міртазапіну.

- Супутній прийом сильного інгібітору CYP3A4 кетоконазолу збільшує пікові рівні у плазмі крові та AUC міртазапіну приблизно на 40 % та 50 % відповідно.

- При супутньому прийомі циметидину (слабкого інгібітору CYP1A2, CYP2D6 та CYP3A4) та міртазапіну середня концентрація міртазапіну у плазмі крові може збільшитися більш ніж на 50 %. Слід бути обережним та знизити дозу при супутньому прийомі міртазапіну з сильними інгібіторами CYP3A4, інгібіторами протеази ВІЛ, азольними протигрибковими препаратами, еритроміцином, циметидином або нефазодоном.

- Дослідження взаємодії не показали будь-які важливі фармакокінетичні ефекти супутнього прийому міртазапіну з пароксетином, амітриптиліном, рисперидоном або літієм.

Особливості застосування

Застосування дітям та підліткам.

Мірзатен не слід застосовувати дітям.

Суїцидальна поведінка (спроба суїциду та суїцидальні думки) та ворожість (головним чином агресія, опозиційна поведінка та лють) частіше спостерігались у клінічних дослідженнях серед дітей та підлітків, які лікувались антидепресантами порівняно з тими, хто приймав плацебо. Якщо, незважаючи на це, спираючись на клінічну необхідність, буде прийнято рішення про лікування, за пацієнтом слід ретельно спостерігати щодо наявності суїцидальних симптомів. Крім того, є недостатньо даних про довгострокову безпеку у дітей та підлітків відносно росту, дозрівання та пізнавального і поведінкового розвитку.

Суїцид/суїцидальні думки або клінічне погіршення стану.

Депресія, пов'язана з підвищеним ризиком появи суїцидальних думок, завдання шкоди самому собі та здійснення суїциду (явища, пов'язані з суїцидом). Цей ризик триває до появи значної ремісії. Оскільки покращання може не настати протягом перших декількох тижнів лікування або довше, за пацієнтами слід встановити ретельне спостереження, доки не настане таке покращання. Загальний клінічний досвід вказує, що ризик суїциду може збільшитись на ранніх стадіях одужання.

Відомо, що за пацієнтами з наявністю в анамнезі пов'язаних із суїцидом випадків або зі значною кількістю суїцидальних ідей перед початком лікування, які мають підвищений ризик суїцидальних думок та суїцидальних спроб, необхідно ретельно спостерігати протягом лікування. Мета-аналіз плацебо-контрольованих клінічних досліджень антидепресантів з участю дорослих пацієнтів з психічними розладами показав підвищений ризик появи суїцидальної поведінки при прийомі антидепресантів, ніж при прийомі плацебо, у пацієнтів віком до 25 років.

Ретельний нагляд за пацієнтами та особливо за тими, хто знаходиться в групі підвищеного ризику, слід встановити протягом терапії антидепресантами, особливо на ранніх стадіях лікування та з наступною зміною дозування. Пацієнти (та особи, які наглядають за пацієнтами) повинні бути попереджені про необхідність перевірки будь-якого клінічного погіршення, суїцидальної поведінки або думок та незвичайних змін поведінки, та негайно звернутися по медичну пораду, якщо з'являться такі симптоми.

Враховуючи можливість суїциду, зокрема на початку лікування, пацієнту слід давати мінімально необхідну кількість Мірзатену, таблеток, вкритих плівковою оболонкою.

Пригнічення функції кісткового мозку.

При застосуванні міртазапіну, як і всіх інших антидепресантів, може спостерігатися пригнічення функції кісткового мозку у вигляді гранулоцитопенії або агранулоцитозу. У більшості випадків ці явища є транзиторними і здебільшого зникають після припинення лікування. У постмаркетинговий період застосування міртазапіну повідомлялося про поодинокі випадки агранулоцитозу, найчастіше оборотні, але в деяких випадках з летальним наслідком. Летальні випадки більшою мірою стосувались пацієнтів віком від 65 років. Слід звертати увагу на такі симптоми як підвищення температури тіла, біль у горлі, стоматит та інші ознаки інфекції. При появі таких симптомів лікування слід припинити і зробити аналіз крові.

Жовтяниця.

У разі виникнення жовтяниці лікування слід припинити.

Стани, які потребують лікарського нагляду.

Ретельний добір дози та регулярний лікарський контроль необхідні для хворих з:

─ епілепсією та органічним ураженням головного мозку: хоча клінічний досвід вказує на те, що епілептичні напади є рідкісними протягом лікування міртазапіном, як і з іншими антидепресантами, прийом Мірзатену слід починати з обережністю пацієнтам, у яких в анамнезі були судоми. Лікування слід припинити у будь-якого пацієнта, якщо з'явились судоми або коли судоми виникають частіше;

─ порушенням функції печінки: після одноразового перорального прийому дози міртазапіну

15 мг кліренс міртазапіну знижується приблизно на 35 % у пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функції печінки порівняно з суб'єктами з нормальною функцією печінки. Середня концентрація міртазапіну у плазмі крові збільшується приблизно на 55 %;

─ порушенням функції нирок: після одноразового перорального прийому дози міртазапіну

15 мг у пацієнтів з помірним (кліренс креатиніну < 40 мл/хв) та тяжким (кліренс креатиніну

≤ 10 мл/хв) порушенням функції нирок кліренс міртазапіну зменшився приблизно на 30 % та 50 % відповідно порівняно зі здоровими суб'єктами. Середня концентрація міртазапіну у плазмі крові збільшилась відповідно приблизно на 55 % та 115 %. Жодної значної різниці не було виявлено у пацієнтів з легким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну

< 80 мл/хв) порівняно з контрольною групою;

─ серцевими захворюваннями, що супроводжуються порушенням провідності, для хворих на стенокардію та гострий інфаркт міокарда - в таких випадках слід дотримуватися звичайних застережних заходів і ретельно дотримуватися режиму супутньої терапії;

─ низьким артеріальним тиском;

─ цукровим діабетом: У пацієнтів, хворих на цукровий діабет, антидепресанти можуть вплинути на рівень глюкози в крові. Може виникнути необхідність у коригуванні дозування інсуліну та/або пероральних гіпоглікемічних препаратів, рекомендується встановити ретельне спостереження.

Як і з іншими антидепресантами, необхідно брати до уваги наступне:

─ при застосуванні антидепресантів у пацієнтів із шизофренією або іншими психічними розладами можуть посилюватися психотичні симптоми та параноїдальні думки.

─ Під час лікування депресивної фази маніакально-депресивного психозу може відбуватися прогресування депресивної фази до маніакальної. За пацієнтами з манією/гіпоманією в анамнезі слід ретельно спостерігати. Прийом міртазапіну слід припинити у будь-якого пацієнта, який увійшов у маніакальну фазу.

─ Хоча Мірзатен не спричиняє звикання, але постмаркетинговий досвід показує, що різке припинення прийому після довготривалого введення може іноді призвести до симптомів відміни. Більшість реакцій відміни є легкими та такими, що саморегулюються. Серед різних симптомів відміни запаморочення, збудження, страх, головний біль та нудота є найчастішими. Хоча про них і було повідомлено як про симптоми відмови, слід розуміти, що ці симптоми можуть відноситись до основного захворювання. Рекомендується припиняти лікування міртазапіном поступово.

─ Слід бути обережним пацієнтам з такими розладами сечовипускання як гіпертрофія передміхурової залози та пацієнтам з гострою закритокутовою глаукомою та підвищеним внутрішньоочним тиском (хоча існує малий шанс виникнення проблем при прийомі Мірзатену через його дуже слабку антихолінергічну активність).

─ Акатизія/психомоторна збудженість: застосування антидепресантів асоціювалося з розвитком акатизії, яка характеризувалась суб'єктивно неприємною або патологічною збудженістю та необхідністю рухатись, що часто супроводжувалося нездатністю сидіти чи стояти. Це, імовірніше, виникає протягом перших декількох тижнів лікування. Відносно пацієнтів, у яких розвинуться такі симптоми, збільшення дози може завдати шкоди.

Гіпонатріємія.

Про гіпонатріємію, можливо, через невідповідну секрецію антидіуретичного гормону (SIADH), повідомлялося дуже рідко при застосуванні міртазапіну. Слід бути обережними пацієнтам з підвищеним ризиком, наприклад, пацієнтам літнього віку або пацієнтам, які супутньо приймають препарати, що спричиняють гіпонатріємію.

Синдром серотоніну.

Взаємодія з серотонінергічними активними речовинами: синдром серотоніну може виникати, якщо селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (SSRI) застосовувати разом з іншими серотонінергічними активними речовинами. Симптомами синдрому серотоніну можуть бути гіпертермія, ригідність, міоклонус, автономна нестабільність з можливими швидкими коливаннями показників життєдіяльності, зміни ментального статусу, що включають сплутаність свідомості, дратівливість та надмірне збудження, що прогресує до делірію та коми. Слід з обережністю застосовувати ці активні речовини у поєднанні з міртазапіном. Лікування міртазапіну слід припинити при виникненні проявів синдрому серотоніну та розпочати симптоматичне лікування. З постмаркетингового досвіду виявилось, що синдром серотоніну з'являється дуже рідко у пацієнтів, які лікувалися тільки міртазапіном.

Пацієнти літнього віку.

Пацієнти літнього віку часто чутливіші до препарату, здебільшого це стосується побічних ефектів. Протягом клінічного дослідження міртазапіну побічні ефекти у людей літнього віку спостерігалися не частіше, ніж у пацієнтів інших вікових категорій.

Особливі застереження щодо деяких неактивних інгредієнтів.

Мірзатен містить лактозу. Пацієнти з рідкою спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або порушенням мальабсорбції глюкози-галактози не повинні застосовувати цей препарат.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Обмежені дані про застосування міртазапіну вагітним жінкам не вказують на підвищений ризик вроджених аномалій. Дослідження на тваринах не показали будь-яких тератогенних ефектів клінічного значення, однак спостерігався токсичний вплив на внутрішньоутробний розвиток. Слід з обережністю призначати препарат вагітним жінкам. Якщо Мірзатен застосовувати до або безпосередньо перед народженням, рекомендується постнатальне спостереження за новонародженим для обліку можливих наслідків припинення прийому препарату.

Епідеміологічні дані показали, що використання SSRI у період вагітності, особливо на пізніх термінах вагітності, може збільшити ризик постійної легеневої гіпертензії у новонароджених (PPHN). Хоча не було проведено досліджень стосовно зв'язку лікування міртазапіну та виникнення PPHN, потенційний ризик не може бути виключений, враховуючи пов'язаний механізм дії (збільшення концентрації серотоніну).

Дослідження на тваринах та обмежені дані про людину показали, що міртазапін проникає у грудне молоко в дуже малій кількості. Рішення про подовження/припинення годування груддю або подовження/припинення терапії Мірзатеном слід приймати, враховуючи користь годування груддю для дитини та користь прийому Мірзатену для матері.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Мірзатен має незначний чи помірний вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механічними засобами. Мірзатен може погіршити концентрацію та увагу (особливо на початковій фазі лікування). Пацієнтам слід уникати виконання потенційно небезпечних завдань, які вимагають зосередженості та гарної концентрації, наприклад, керування автомобілем або механічними засобами, під час прийому препарату.

Спосіб застосування та дози

Дорослі.

Ефективна добова доза становить, як правило, 15-45 мг; початкова доза становить 15 мг

(½ таблетки по 30 мг) або 30 мг.

Зазвичай міртазапін починає діяти через 1-2 тижні лікування. При застосуванні адекватної дози позитивну відповідну реакцію на лікування можна очікувати через 2-4 тижні. У разі відсутності у пацієнта відповідної реакції на лікування дозу можна збільшити до максимально допустимої дози. Якщо через 2-4 тижні після цього відповідна реакція не спостерігається, лікування слід припинити.

Пацієнти літнього віку.

Для пацієнтів літнього віку рекомендована доза така сама, як і для дорослих. З метою досягнення задовільного та безпечного результату збільшення дози для пацієнтів літнього віку повинно здійснюватися під суворим наглядом лікаря.

Порушення функції нирок.

Кліренс міртазапіну може бути зменшений у пацієнтів з помірними та тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 40 мл/хв). Це слід врахувати при призначенні Мірзатену цій категорії пацієнтів.

Порушення функції печінки.

Кліренс міртазапіну може бути зменшений у пацієнтів з порушеннями функції печінки. Це слід врахувати при призначенні Мірзатену цій категорії пацієнтів, особливо з тяжким порушенням функції печінки, оскільки пацієнти з тяжким порушенням функції печінки не брали участі у дослідженнях.

Препарат призначати, починаючи з найменшої дози та контролюючи кліренс міртазапіну, особливо у разі підвищення дози.

Міртазапін має кінцевий період напіввиведення 20-40 годин, і тому Мірзатен підходить для режиму дозування 1 раз на добу. Препарат рекомендується приймати 1 раз на добу перед сном. Добову дозу мірзатену можна також розподілити на два прийоми (один раз вранці і один раз ввечері).

Таблетки слід ковтати цілими, не розжовуючи, і запивати невеликою кількістю рідини.

Пацієнтів з депресією необхідно лікувати достатній період часу, щонайменше протягом

6 місяців, до повного зникнення клінічних симптомів у пацієнта.

Рекомендується припиняти лікування міртазапіном поступово, щоб уникнути симптомів відміни.

Діти

Не рекомендується застосовувати для лікування дітей.

Передозування

Сучасний досвід стосовно передозування тільки міртазапіну вказує на те, що симптоми, як правило, є легкими. Повідомлялося про пригнічення центральної нервової системи з дезорієнтацією та подовженим седативним станом, що супроводжувалося тахікардією та легкою гіпер- чи гіпотензією. Однак є можливість більш серйозного наслідку (включаючи летальний результат) у дозах, набагато вищих за терапевтичну дозу, особливо при змішаному передозуванні.

У випадках передозування слід провести відповідне симптоматичне та підтримуюче лікування для підтримки функціонування життєво важливих показників.

Також рекомендується прийняти активоване вугілля та провести промивання шлунка.

Побічні реакції

Пацієнти з депресією демонструють велику кількість симптомів, пов'язаних із самим захворюванням. Тому іноді важко зрозуміти, які симптоми є результатом самого захворювання, а які є результатом лікування Мірзатеном.

Побічними реакціями, про які найчастіше є сонливість, седативний стан, сухість у роті, збільшення маси тіла, підвищення апетиту, запаморочення та підвищена втомлюваність.

З боку крові та лімфатичної системи: пригнічення кісткового мозку (гранулоцитопенія, агранулоцитоз, апластична анемія, тромбоцитопенія), еозинофілія.

З боку ендокринної системи: невідповідна секреція антидіуретичного гормону.

З боку метаболізму та харчування: збільшення маси тіла, підвищення апетиту, гіпонатріємія.

З боку психіки: порушення сну, сплутаність свідомості, неспокій1, безсоння1, нічні жахіття, манія, збудження, галюцинації; психомоторна напруженість, включаючи акатизію та гіперкінезію; агресія, суїцидальні думки2, суїцидальна поведінка2.

1 Після лікування антидепресантами зазвичай можуть розвинутися або погіршитись неспокій та безсоння (що може бути симптомами депресії). Протягом прийому міртазапіну повідомлялося про розвиток або погіршення неспокою та безсоння.

2 Під час терапії або одразу ж після припинення лікування міртазапіном повідомлялося про випадки суїцидальних думок та суїцидальної поведінки (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку нервової системи: сонливість, седативний стан, головний біль, летаргічний стан, запаморочення, тремор, парестезія, синдром неспокійних ніг, втрата свідомості, міоклонус , судоми (інсульти), серотоніновий синдром, пероральна парестезія, дизартрія.

З боку судин: ортостатична гіпотензія, гіпотензія.

З боку шлунково-кишкового тракту: сухість у роті, нудота, діарея, блювання, панкреатит, пероральна гіпестезія, набряк ротової порожнини, підвищене слиновиділення.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: підвищення активності трансаміназ у сироватці крові.

З боку шкіри та підшкірних тканин: екзантема, синдром Стівенса-Джонсона, бульозний дерматит, мультиформна еритема, токсичний епідермальний некроліз.

З боку м'язово-скелетного апарату та сполучної тканини: артралгія, міалгія, біль у спині.

Загальні порушення та порушення умов застосування: периферичний набряк, підвищена втомлюваність, сомнамбулізм.

У лабораторних аналізах у клінічних дослідженнях спостерігалося тимчасове підвищення рівнів трансаміназ та гамма-глутамілтрансферази (однак про пов'язані з цим побічні явища не повідомлялося статистично значуще частіше при прийомі міртазапіну, ніж плацебо).

Побічні реакції, що зазвичай спостерігалися в клінічних дослідженнях з участю дітей:

Збільшення маси тіла, кропив'янка, гіпертригліцеридемія.

Термін придатності

5 років.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 30 ºС.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері; по 3 або по 6, або по 9 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

КРКА, д.д., Ново место, Словенія/

KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Шмар'єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.