Метотрексат Орион

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

МЕТОТРЕКСАТ ОРИОН

(METHOTREXATE ORION)

Состав

действующее вещество: метотрексат;

1 таблетка содержит 2,5 мг или 10 мг метотрексату эквивалент метотрексату безводного;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизований, полисорбат 80, целлюлоза микрокристаллическая, магнию стеарат.

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 2,5 мг: желтого цвета, круглые, выпуклые, без оболочки, с надписью "М 2,5"
с одной стороны;

таблетки по 10 мг: желтого цвета, капсулоподибной формы, без оболочки, с насечкой и надписью "М 10" с одной стороны.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги фоллиевой кислоты. Код ATХ L01В А01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Метотрексат(4-амино-10-метилфолиева кислота) - это антагонист фоллиевой кислоты, что ингибуе возобновление фоллиевой кислоты и рост клеток ткани. Метотрексат конкурентно подавляет фермент дигидрофолатредуктазу, предотвращая возобновление дигидрофолату к тетрагидрофолату, который необходим для синтеза ДНК и репликации клеток. В итоге полиглютамации метотрексату, вызванной энзимом фолилполиглютамилатом, длительность цитотоксического эффекта действующего вещества в клетках увеличивается. Метотрексат является фазоспецифичной веществом, основное действие которого направлено на S- фазу митозу клеток. Как правило, наиболее эффективно он действует на активно пролиферуючи ткани, такие как злокачественные клетки, костный мозг, клетки плода, эпителий кожи, слизистую оболочку ротовой полости и кишечнику, а также клетки мочевого пузыря. Поскольку пролиферация злокачественных клеток является выше, чем большинству нормальных клеток, метотрексат может замедлять пролиферацию злокачественных клеток, не вызывая при этом необоротных поражений нормальной ткани.

Фармакокинетика.

Эффект перорально принятого метотрексату зависит от величины дозы. Пиковые концентрации в сыворотке крови достигаются в пределах 1-2 часов. Обычно доза метотрексату
30 мг/м2 или меньше абсорбируется быстро и полностью. Абсорбция доз, которые превышают
80 мг/м2, неполная. Приблизительно половина абсорбированного метотрексату оборотно связывается с белками сыворотки крови, однако легко распределяется в ткани. Выведение происходит по трехфазной схеме. В первой фазе метотрексат распределяется в организме, во второй - происходит почечная экскреция, и в третьей он попадает в ентерогепатичний кровообращение. Екскретується преимущественно почками.

Приблизительно 41 % дозы выводится в неизмененном виде с мочой в пределах первых 6 часы
90 % - за 24 часы. При нарушении почечной функции концентрация метотрексату в сыворотке крови и тканях может быстро увеличиться.

Клинические характеристики

Показание

Активный ревматоидный артрит у взрослых.

Распространенный хронический псориаз, особенно у пациентов пожилого возраста и инвалидов, в случае недостаточной эффективности других видов терапии.

Острый лимфоцитарный лейкоз(пидтримуюча терапия).

Противопоказание

Значительные нарушения функции печенки.

Значительные нарушения функции почек.

Раньше диагностированы патологические изменения клеток крови, в частности гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия.

Алкоголизм.

Тяжелые, острые или хронические инфекции, иммунодефицитные состояния.

Беременность и период кормления груддю.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Вакцинация живыми вакцинами противопоказана в период лечения метотрексатом.

Язвы ротовой полости или желудочно-кишечного тракта.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

После абсорбции метотрексат частично связывается с альбумином сыворотки крови. Определены лекарственные средства(например салицилаты, сульфонамид, фенитоин, некоторые антибиотики, такие как пенициллины, тетрациклини, хлорамфеникол, ципрофлоксацин и цефалотин) уменьшают это связывание. В таких случаях при совместимом приложении может повыситься токсичность метотрексату. Поскольку пробенецид и слабые органические кислоты, например петлевые диуретики, а также пиразол снижает канальцеву секрецию, следует быть осторожным при применении этих лекарственных средств вместе с метотрексатом.

Необходимо избегать применения в комбинации из метотрексатом других потенциально нефро- и гепатотоксических средств(например, сульфасалазин, лефлуномид, алкоголь). Следует быть особенно внимательными при наблюдении за пациентами, которые лечатся метотрексатом в комбинации из азатиоприном или ретиноидами.

Одновременное применение метотрексату и лефлуномиду может увеличить риск панцитопении.

НПЗЗ не следует применять к или одновременно с высокой дозой метотрексату. Существуют сообщения, что комбинированное применение некоторых НПЗЗ и высоких доз метотрексату повышает концентрацию метотрексату в сыворотке крови и желудочно-кишечную и гематологическую токсичность. При применении меньших доз метотрексату эти лекарственные средства, как было выявлено в ходе исследований на животных, снижают канальцеву секрецию препарата и повышают его токсичность. Однако пациенты, больные ревматоидным артритом, обычно хорошо переносили дополнительную терапию НПЗЗ. Дозы метотрексату, что применяются для лечения ревматоидного артрита(7,5 мг/неделя), не намного ниже тех, которые применяются для лечения псориаза. Высшие дозы могут повлечь неожиданную токсичность.

Витаминные препараты, которые содержат фоллиевую кислоту или ее производные, могут изменить реакцию на метотрексат.

Существуют сообщения, что триметоприм/сульфаметоксазол в одиночных случаях повышал супрессию костного мозга через повышенный антифолатний эффект.

Сообщали о супрессии костного мозга и сниженных концентрациях фолатов при сопутствующем применении триамтерену и метотрексату.

Есть сообщение, что сопутствующее применение метотрексату и омепразолу продлевает выведение метотрексату почками. При сопутствующем применении ингибиторов протонной помпы, таких как омепразол или пантопарзол, может возникнуть их взаимодействие.

Метотрексат может снижать клиренс теофиллина. Следует следить за концентрацией теофиллина при его приложении в комбинации из метотрексатом.

Метотрексат повышает уровень меркаптопурина в плазме крови. Сопутствующее применение метотрексату и меркаптопурина может нуждаться коррекции дозы.

Вакцинация живыми вакцинами во время терапии метотрексатом противопоказана через угрозу тяжелых и летально опасных инфекций.

Цитотоксические препараты могут уменьшать всасывание фентоину, что может снижать эффективность фентоину и повышать риск нападений. Влияние фентоину на печеночный метаболизм может уменьшать эффективность цитотоксических препаратов или увеличивать токсичность.

Циклоспорин может потенцировать силу действия и токсичный эффект метотрексату. Сопутствующее применение этих препаратов связано с риском иммуносупрессии и лимфопролиферации.

Особенности применения

Метотрексат может назначать только врач с опытом проведения терапии антиметаболитами.

Одновременное применение гепатотоксических или гематотоксичних протиревматичних препаратов, таких как лефлуномид, не рекомендовано.

Были зарегистрированы летальные случаи острого и хронического интерстициального пневмонита, ассоциируемого с эозинофилией. Типичные симптомы: одышка, кашель(особенно сухой, непродуктивный) и лихорадка. Пациентов необходимо проинформировать о возможном пневмоните и обязательном немедленном обращении к врачу при возникновении стойкого кашля или одышки.

Если у пациента есть пульмонологические симптомы, лечение метотрексатом следует прекратить для исключения инфекции. Если есть подозрение, что заболевание легких вызвано метотрексатом, следует начать лечение кортикостероидами. Лечение метотрексатом следует прекратить.

Лечение псориаза метотрексатом следует ограничить и применять при тяжелом, неконтролируемом и изнурительном псориазе, который не дает достаточного ответа на другие виды лечения. Применение метотрексату следует начать только после подтверждения диагноза с помощью биопсии та/або после консультации с дерматологом.

При лечении псориаза метотрексатом были зарегистрированы летальные случаи.

Следует с большой осторожностью применять метотрексат пациентам с инфекциями, язвой желудка или двенадцатиперстной кишки, язвенным колитом или истощением, пациентам очень молодого или летнего возраста. Если в процессе лечения возникла глубокая лейкопения, возможная угроза бактериальной инфекции.

Перед началом терапии метотрексатом врач должен сообщить пациенту о возможных тяжелых, даже летальных токсичных реакциях, которые ассоциируются с терапией метотрексатом. Пациентам следует рассказать о симптомах интоксикации и посоветовать им немедленно обращаться к врачу при их появлении.

Во время терапии следует тщательным образом следить по состоянию пациентов, которые лечатся метотрексатом.

Пациентам также следует отметить важность регулярных контрольных обследований и лабораторных анализов.

При возникновении побочных реакций следует уменьшить дозу лекарственного средства или прекратить лечение. Кроме того, следует рассмотреть необходимость применения кальция фолинату та/або периодического гемодиализа с диализатором с высокой интенсивностью потока.

Диарея и афтозный стоматит являются распространенными токсичными реакциями, при их появлении лечения следует прекратить через риск развития геморрагического энтерита или летально опасной перфорации кишечнику.

Пациента следует четко проинформировать о том, что при лечении псориаза и ревматоидного артрита препарат следует применять 1 раз в неделю. Врач, если считает нужным, может указать в рецепте день недели, когда следует принимать препарат. Пациент должен осознать, насколько важно придерживаться приема препарата 1 раз в неделю, а неправильное ежедневное приложение может привести к тяжелым токсичным реакциям.

В начале лечения следует провести такие обследования: развернутый анализ крови, исследования функции печенки и почек, рентгенологическое обследование органов грудной клетки. При лечении ревматоидного артрита и псориаза рекомендуется проводить такие контрольные тесты: гематологические обследования 1 раз в месяц, проверка функции печенки и почек с интервалом
1-3 месяцы. При значительном снижении количества лейкоцитов или тромбоцитов лечения следует немедленно прекратить. Пациент должен сообщить о других симптомах, которые указывают на наличие инфекции. Любые инфекции необходимо вылечить перед началом терапии метотрексатом.

При лечении онкологического заболевания контрольные обследования следует проводить чаще. При наличии риска значительного повышения концентрации метотрексату в плазме крови, например, через высокую дозу или обезвоживание, гематологические обследования и проверку функции печенки и почек, в случае необходимости следует проводить чаще. Во время терапии высокими дозами метотрексату следует также проверять щелочность мочи.

Выведение метотрексату снижено у пациентов с недостаточностью почечной функции, асцитом или плевральным потовыделением. Эти пациенты нуждаются особенно тщательного мониторинга, им может понадобиться снижение дозы метотрексату или прекращение терапии метотрексатом. Плевральное потовыделение и асцит должны быть дренируемыми к началу лечения метотрексатом.

При долговременном лечении пациентов с ревматоидным артритом или псориазом следует обращать внимание на повышенный риск повреждения печенки. Метотрексат может проявлять гепатотоксическое действие, но обычно только после долговременного приложения. Были зафиксированные случаи атрофии, жировой дегенерации, некроза, цирроза и перипортального фиброза печенки. К факторам риска тяжелого поражения печенки принадлежат заболевания печенки в анамнезе, завышенные показатели печеночных проб, употребления алкоголя. Из-за гепатотоксического действия метотрексату следует по возможности избегать других гепатотоксических средств во время лечения. Следует избегать или резко уменьшить употребление алкоголя. Риск токсичного влияния на печенку повышен у больных, которые применяют инсулин.

Исследование функций печенки.

Особенное внимание следует обратить на признаки поражения печенки. Лечения не следует начинать или необходимо прекратить уже начатое лечение при отклонении от нормы уровня печеночных проб или биопсии печенки.

Функции печенки обычно нормализуются в течение 2 недель, после чего можно рассмотреть продолжение терапии. Биопсия печенки является единственным надежным методом определения степени поражения печенки, и ее результат следует принять во внимание во время принятия решения о лечении.

Мониторинг уровня сывороточных печеночных ферментов.

Кратковременное повышение уровня печеночных ферментов в 2-3 разы сравнительно с верхним пределом нормы было зафиксировано в 13-20 % пациентов. Если уровень печеночных ферментов неоднократно повышается, следует уменьшить дозу или прекратить лечение. Необходимо следить за уровнем печеночных ферментов, особенно у пациентов, которые одновременно принимают другие гепатотоксические или миелотоксични средства(например лефлуномид).

Пациенты с риском нарушения функций печенки.

Первичные факторы риска : чрезмерное употребление алкоголя, неоднократное повышение уровня печеночных ферментов, нарушения функции печенки в анамнезе, в т.о. хронический, аутоимунний или вирусный гепатит, наследственные нарушения функции печенки.

Вторичные факторы риска : сахарный диабет, ожирение, влияние гепатотоксических агентов в анамнезе.

Поскольку небольшое количество пациентов прекращает лечение по различным причинам после 2-4 месяцев терапии, пациентам с высоким риском следует провести первую биопсию в течение 3-6 месяцев после начала лечения.

Биопсия печенки рекомендована в течение лечения пациентам с повышением лабораторных показателей(АСТ или АЛТ больше чем в 2 разы). Эта рекомендация также касается пациентов без склонности к нарушениям функции печенки.

Биопсия печенки не обязательна в таких случаях: пожилой возраст, острое течение болезни, противопоказания к биопсии(нарушение сердечной функции, изменения показателей свертывания крови), ожидаемо короткая продолжительность жизни.

Необходимость биопсии печенки следует оценивать в каждом конкретном случае и придерживаться национальных рекомендаций.

Почки.

Метотрексат преимущественно выделяется почками. Следует тщательным образом следить за функцией почек под время и после лечения. Нарушение функции почек возможно в результате значительного накопления метотрексату или даже повреждение почек. Следует быть осторожными при почечной недостаточности.

Дозу метотрексату следует уменьшить для пациентов с почечной недостаточностью. Высокие дозы могут привести к осаждению метотрексату или его метаболитив в почечных канальцях. Рекомендованными профилактическими мерами являются достаточная гидратация и алкализация мочи до уровня рН 6,5-7 с внутривенным или оральным применением бикарбоната натрия
( 5×625 мг в таблетках каждые 3 часы) или ацетазоламиду(500 мг внутренне 4 разы на сутки).

Значительная почечная недостаточность является противопоказанием к терапии метотрексатом.

Иммунная система.

Поскольку метотрексат влияет на иммунную систему, он может изменить реакцию на вакцинацию и результаты иммунологических тестов. Во время терапии следует избегать вакцинации живыми вакцинами.

Иммуносупрессивный эффект метотрексату следует учитывать, если для пациента необходимое сохранение иммунного ответа.

Особенное внимание следует уделять в случаях неактивных хронических инфекций(таких как оперизувальний лишай, туберкулез, гепатит В или С) через возможность их потенциальной активации.

У пациентов с опухолями, которые быстро растут, терапия метотрексатом может спровоцировать синдром "распада опухоли".

У пациентов, которые применяют низкие дозы метотрексату, могут возникнуть злокачественные лимфомы.

В таких случаях лечения следует прекратить. Если лимфома не исчезает, следует начать цитостатическую терапию.

Сопутствующее применение метотрексату и радиотерапии может повысить риск некроза мягких тканей и костей.

Поскольку случаи энцефалопатии/лейкоенцефалопатии имели место у онкологических больных, которые получали метотрексат, это не исключает возникновения таких случаев у пациентов, которые принимают метотрексат за показаниями отличающихся от раковых.

Терапия высокими дозами метотрексату должна сопровождаться применениям фолинату кальция. Во время применения фолинату кальция, гидратации и алкализации мочи у пациента необходимо постоянно контролировать потенциальные токсичные эффекты и выведения метотрексату.

Терапию фолинатом кальция следует прекратить, когда концентрация метотрексату в сыворотке крови ниже 5x10-8 M. При повышении концентрации креатинина в сыворотке крови дозу фолинату кальция следует увеличить.

Серьезные побочные эффекты и летальные случаи были зарегистрированы при одновременном приеме метотрексату и нестероидных противовоспалительных средств(НПЗЗ).

При лечении метотрексатом ревматоидного артрита можно продолжать лечение ацетилсалициловой кислотой и НПЗЗ, а также небольшими дозами стероидов. Однако следует учитывать, что сопутствующее применение НПЗЗ и метотрексату может представлять повышенный риск развития токсичности. Для пациентов с терапевтической реакцию на лечение метотрексатом дозу стероидов можно постепенно снижать.

Взаимодействие между метотрексатом и другими протиревматичними средствами, такими как золото, пенициламин, гидроксихлорохин, сульфасалазин или другими цитотоксическими средствами изучена не полностью, а их совместимое приложение может повысить риск частоты побочных реакций.

Одновременное применение метотрексату с антагонистами фолатов, такими как триметоприм, сульфаметоксазол, в редких случаях может повлечь острую мегалобластну панцитопению.

Острая интоксикация, вызванная метотрексатом, может нуждаться терапии фоллиевой кислотой.

Метотрексат может повлечь побочные реакции со стороны мочевыводящей системы, такие как цистит и гематурия.

Мужчин и женщин, которые лечатся метотрексатом, следует проинформировать о неблагоприятном действии препарата на репродуктивную систему. Были зарегистрированные изъяны развития яйцеклеток и спермы, олигоспермия, нарушение менструального цикла и бесплодия.

Метотрексат может повлечь снижение фертильности, олигоспермию, расстройства менструального цикла и аменорею в течение лечения и на короткий период после прекращения терапии. Был выявлен тератогенный эффект метотрексату; это вызывало эмбриотоксический эффект, спонтанный аборт, внутриутробную гибель плода та/або врожденные пороки развития плода. Метотрексат не рекомендован для женщин репродуктивного возраста, если нет соответствующих доказательств, что польза применения ожидаемо превышает потенциальный риск. Метотрексат не следует назначать при псориазе беременным женщинам.

Мужская фертильность.

Метотрексат может быть генотоксичним. Мужчины, которые принимают метотрексат, должны использовать контрацептивные средства, поскольку было выявлено, что метотрексат увеличивает количество дефектных сперматозоидов. Следует избегать оплодотворения на протяжении по меньшей мере
6 месяцы после лечения. В случае приема высоких доз метотрексату для лечения рака рекомендованный период контрацепции представляет 2 годы.

Поскольку метотрексат может привести к тяжелым и необоротным патологическим изменениям образования спермы, мужчинам следует узнать о возможностях консервирования спермы к началу лечения.

Репродуктивный риск, вызванный лечением, следует обсудить с пациентами репродуктивного возраста.

Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять это лекарственное средство.

Во время лечения метотрексатом необходимо избегать чрезмерного употребления напитков, которые содержат кофеин и теофиллин(кофе, сладкие напитки, которые содержат кофеин, черный чай).

Применение в период беременности или кормления груддю.

Период беременности.

Применение метотрексату противопоказано в период беременности. Есть свидетельство о тератогенном влиянии на человека и несколько видов животных(изъяны развития лицевой части черепа, сердечно-сосудистой системы и конечностей). У женщин репродуктивного возраста беременность следует исключить надлежащими методами, такими как тест на беременность, к началу лечения метотрексатом.

Пациентам, которые лечатся метотрексатом, следует посоветовать применять надежную контрацепцию во время терапии и на протяжении по меньшей мере 6 месяцы по ее завершению. В случае приема высоких доз метотрексату для лечения рака период избежания беременности должен представлять 2 годы. Женщин репродуктивного возраста нужно детально проинформировать о риске для плода, если они забеременеют во время лечения метотрексатом.

Однако если пациентка забеременела в течение этого времени, ее следует проинформировать о рисках и потенциальном влиянии на развитие ребенка. Также она должна получить генетическую консультацию.

Поскольку метотрексат может быть генотоксичним, женщины, которые планируют беременность, должны получить генетическую консультацию к началу лечения.

Период кормления груддю.

Кормление груддю противопоказано при терапии метотрексатом, поскольку метотрексат проникает в грудное молоко и может повлечь интоксикацию у младенца.

Следует прекратить кормить груддю до того, как будет начато лечение.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Во время лечения метотрексатом могут возникнуть симптомы со стороны центральной нервной системы, такие как повышенная утомляемость и головокружение, которое может влиять на способность руководить автотранспортом или работать со сложными механизмами.

Способ применения и дозы

Таблетки глотать не розжовуючи за 1 час до или через 1,5-2 часы после приема еды.

Таблетку по 10 мг можно разделить на уровне дозы.

Лечение препаратом нужно осуществлять под надзором врача-онколога, дерматолога или ревматолога, а также терапевта.

Дозы при ревматоидном артрите и псориазе

Псориаз. Рекомендованная начальная доза - 7,5 мг на неделю одноразово или в виде разделенных доз(3 разы по 2,5 мг с интервалами 12 часы).

Ревматоидный артрит. Рекомендованная начальная доза - 7,5 мг 1 раз в неделю.

Терапевтический эффект обычно отмечается уже в первые 6 недели лечения, после чего состояние пациентов продолжает улучшаться еще 12 и больше недель. Если через 6-8 недели терапии признаков улучшения, а также признаков токсичных эффектов нет, дозу можно постепенно увеличивать на 2,5 мг на неделю.

Обычно оптимальная недельная доза представляет 7,5-15 мг. Не следует превышать максимальную дозу 20 мг. Если после 8 недель лечения максимальной дозой эффекта нет, метотрексат следует отменить. В случае достижения терапевтического эффекта продолжают лечение в минимальных эффективных дозах. Оптимальная длительность терапии метотрексатом пока что не определена, однако предыдущие данные свидетельствуют о сохранении начального эффекта по меньшей мере в течение 2 лет в случае продолжения пидтримуючеи терапии. После прекращения лечения метотрексатом симптомы болезни могут возвращаться через 3-6 недели.

Дозы при злокачественных онкологических заболеваниях

Метотрексат можно применять перорально в дозах до 30 мг/м2 поверхности тела. Высшие дозы необходимо вводить парентеральный. При пидтримуючий терапии острого лимфолейкозу метотрексат применять детям перорально в дозах до 20 мг/м2 поверхности тела на неделю в сочетании с внутривенным и интратекальним введением для профилактики поражения центральной нервной системы.

Лечение пациентов с нарушениями функции почек

Метотрексат необходимо с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции почек. Дозы корректировать в зависимости от клиренса креатинина(при клиренсе > 50 мл/хв снижать дозу нет потребности, при клиренсе 20-50 мл/хв дозу снижать на 50 %, а при клиренсе < 20 мл/хв метотрексат не назначать).

Лечение пациентов с нарушениями функции печенки

Метотрексат назначать с большой осторожностью(в случае неотложной потребности) пациентам со значительными нарушениями функции печенки(имеющимися или в анамнезе, особенно вызванными злоупотреблением алкоголем). Метотрексат противопоказано применять при уровне билирубина
> 85,5 мкмоль/л.

Лечение пациентов пожилого возраста

Поскольку с возрастом ухудшается функция печенки и почек, а также снижаются резервы фолатов, целесообразно снижение доз для пациентов пожилого возраста.

Деть.

Препарат применять детям, больным острым лимфоцитарным лейкозом(как пидтримуюча терапия).

Передозировка

Случаи передозировки, в т.о. летальные, были зарегистрированы, когда метотрексат ошибочно принимали 1 раз в сутки вместо 1 раза на неделю. В таком случае обычно сообщали о гематологических и гастроентеральни симптомы.

Основная мишень метотрексату - органы кроветворения.

Фолінат кальция эффективно нейтрализует прямую гематотоксичну действую метотрексату. Парентеральную терапию фолинатом кальция следует начинать не позже чем через 1 час после применения метотрексату. Доза фолинату кальция должна быть по меньшей мере такой же, как и доза метотрексату, принятая пациентом.

При значительной передозировке необходимая гидратация и алкализация мочи для предупреждения осаждения метотрексату та/або его метаболитив в почечных канальцях. Как было выявлено, гемодиализ или перитонеальный диализ не влияет на выведение метотрексату. И наоборот, эффективный клиренс метотрексату был достигнут с помощью периодического гемодиализа с диализатором с высокой интенсивностью потока.

Для определения эффективной дозы фолинату кальция и длительности терапии необходимый контроль за концентрацией метотрексату в сыворотке крови.

Побочные реакции

Обычно частота и тяжесть побочных реакций зависят от величины дозы, частоты и способа применения и длительности лечения.

При возникновении побочных реакций следует уменьшить дозу или прекратить терапию и прибегнуть к необходимым терапевтическим мерам, например применить кальцию фолинат.

Самыми распространенными побочными реакциями, вызванными метотрексатом, есть супрессия костного мозга, которая проявляется как лейкопения, и повреждение слизистой оболочки, : язвенный стоматит, тошнота и другие желудочно-кишечные расстройства. Эти побочные реакции обычно являются оборотными и исчезают приблизительно через 2 недели после снижения одноразовой дозы метотрексату или увеличение интервала между приемами та/або применения фолинату кальция. К другим побочным реакциям, которые часто возникают, принадлежат, например, недомогание, повышенная утомляемость, нападения холода и жара, головокружения и снижения иммунитета.

Метотрексат может вызывать синдром лизиса опухоли у пациентов с постоянно растущей опухолью.

Метотрексат вызывает побочные реакции чаще всего при высоких и часто повторяемых дозах, например, при лечении онкологических заболеваний.

Побочные реакции, о которых сообщали при применении метотрексату, приводятся ниже в соответствии с системами органов. Частота возникновения побочных реакций имеет такую классификацию: часто(>1/100 и <1/10), нечасто(>1/1000 и <1/100), редко(> 1/10000 и <1/1000), очень редко(<1/10000, включая одиночные сообщения).

Инфекции и инвазия.

Часто: инфекционные заболевания.

Нечасто: оппортунистичные инфекции.

Редко: оперизувальний лишай, сепсис.

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования(включая кисты и полипы).

Нечасто: лімфома1.

Со стороны кроветворной и лимфатической системы.

Часто: лейкопения.

Нечасто: супрессия костного мозга, тромбоцитопения, анемия.

Очень редко: гипогаммаглобулинемия.

Со стороны иммунной системы.

Нечасто: реакции анафилактического типа.

Со стороны эндокринной системы.

Редко: сахарный диабет.

Психические расстройства.

Редко: депрессия, спутывание сознания.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль, головокружение, повышенная утомляемость.

Редко: гемипарез.

Очень редко: раздражительность, дизартрия, афазия, летаргия.

Со стороны органов зрения.

Очень редко: конъюнктивит, нечеткость зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Нечасто: носовое кровотечение.

Редко: артериальная гипотензия, тромбоэмболия.

Очень редко: перикардиальное потовыделение, перикардит, васкулит.

Со стороны органов дыхания.

Нечасто: пневмонит, интерстициальный пневмонит(может быть летальным), интерстициальный/ легочный фиброз.

Редко: одышка.

Очень редко: пневмония, вызванная Pnevmocysta carinii, хроническое интерстициальное обструктивное заболевание легких, плеврит, сухой кашель.

Со стороны пищеварительного тракту2

Часто: стоматит, анорексия, тошнота, блюет, диарея.

Редко: гингивит, фарингит, желудочно-кишечные язвы(включая язвы в ротовой полости) и кровотечение, энтерит.

Очень редко: гематемезис.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Часто: повышенные концентрации трансаминаз.

Редко: гепатотоксичность, перипортальний фиброз, цирроз печенки, острый гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Часто: эритематозные высыпания, аллопеция.

Нечасто: зуд, синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз.

Редко: фотогиперчутливисть, акнет, депигментация, крапивница, мультиформна эритема, болючисть псориатических повреждений, язвы на коже.

Очень редко: телеангиоэктазии, фурункулез, кровоизлияния в кожу.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани.

Редко: остеопороз, артралгия, миалгия, увеличение ревматоидных узлов.

Со стороны почек и сечевидильной системы.

Нечасто: почечная недостаточность, нефропатия.

Очень редко: дизурия, азотемия, цистит, гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Нечасто: язвы влагалища.

Редко: снижение либидо, импотенция, нарушение менструального цикла.

Очень редко: образование дефектных яйцеклеток или сперматозоидов, временная олигоспермия, бесплодие, влагалищное кровотечение, гинекомастия.

1Можуть быть оборотными.

2Тяжкі побочные реакции со стороны пищеварительного тракта часто нуждаются уменьшения дозы. Язвенный стоматит и диарея нуждаются прекращения терапии метотрексатом через возможность развития язвенного энтерита и перфорации кишечнику, который может привести к летальному следствию.

Также сообщали о таких побочных реакциях, однако их частота неизвестна: панцитопения, агранулоцитоз, сепсис, который приводит к летальному следствию, выкидыш, нарушение внутриутробного развития плода, повышенный риск токсичных реакций(некроз мягких тканей, остеонекроз) во время радиотерапии, эозинофилия, альвеолит, конвульсии, тампонада сердца, плевральное потовыделение, печеночная недостаточность, гиперпигментация ногтей, острая форма паранихии.

Состояние псориатических поражений может ухудшиться через одновременное влияние метотрексату и ультрафиолетового излучения.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 30 или 100 таблетки в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Орион Корпорейшн/Orion Corporation.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Оріонінтіе 1, 02200 Еспоо, Финляндия/Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.

Производитель

Орион Корпорейшн/Orion Corporation.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Тенгстромінкату 8, 20360 Турку, Финляндия/Tengstrominkatu 8, 20360 Turku, Finland.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

МЕТОТРЕКСАТ ОРИОН

(METHOTREXATE ORION)

Состав

действующее вещество: метотрексат;

1 таблетка содержит 2,5 мг или 10 мг метотрексата эквивалент метотрексата безводного;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, полисорбат 80, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 2,5 мг: желтого цвета, круглые, выпуклые, без оболочки, с надписью "М 2,5"
с одной стороны;

таблетки по 10 мг: желтого цвета, капсуловидной формы, без оболочки, с насечкой и надписью "М 10" с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты. Код АТХ L01В А01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Метотрексат(4-амино-10-метилфолиевая кислота) - это антагонист фолиевой кислоты, ингибирующий восстановление фолиевой кислоты и рост клеток ткани. Метотрексат конкурентно угнетает фермент дигидрофолатредуктазу, предотвращая восстановление дигидрофолата к тетрагидрофолата, который необходим для синтеза ДНК и репликации клеток. В результате полиглютамации метотрексата, вызванной энзимом фолилполиглютамилатом, продолжительность цитотоксического эффекта действующего вещества в клетке увеличивается. Метотрексат является фазоспецифическим веществом, основное действие которого направленно на S- фазу митоза клеток. Как правило, наиболее эффективно вон действует на активно пролиферирующие ткани, такие как злокачественные клетки, костный мозг, клетки плода, эпителий кожи, слизистую оболочку ротовой полости и кишечника, а также клетки мочевого пузыря. Поскольку пролиферация злокачественных клеток выше, чем большинства нормальных клеток, метотрексат может замедлять пролиферацию злокачественных клеток, не вызывая при этом необратимых поражен нормальной ткани.

Фармакокинетика.

Эффект перорально принятого метотрексата зависит вот величины дозы. Пиковые концентрации в сыворотке крови достигаются в пределах 1-2 часов. Обычно доза метотрексата 30 мг/м2 или меньше абсорбируется быстро и полностью. Абсорбция доз, превышающих 80 мг/м2, неполная.

Приблизительно половина абсорбированного метотрексата обратимо связывается с белками сыворотки крови, однако легко распределяется в ткани. Выведение осуществляется по трехфазной схеме. В первой фазе метотрексат распределяется в организме, во второй - происходит почечная экскреция, и в третьей вон попадает в энтерогепатическое кровообращение. Экскретируется преимущественно почками.

Приблизительно 41 % дозы выводится в неизмененном виде с мочей в пределах первых
6 часов, 90 % - за 24 часа. При нарушении почечной функции концентрация метотрексата в сыворотке крови и тканях может быстро увеличиться.

Клинические характеристики

Показания

Активный ревматоидный артрит во взрослых.

Распространенный хронический псориаз, особенно в пожилых пациентов и инвалидов, в случае недостаточной эффективности вторых видов терапии.

Острый лимфоцитарный лейкоз(поддерживающая терапия).

Противопоказания

Значительные нарушения функции печени.

Значительные нарушения функции почек.

Ранее диагностированные патологические изменения клеток крови, в частности гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия.

Алкоголизм.

Тяжелые, острые или хронические инфекции, иммунодефицитные состояния.

Беременность и период кормления грудью.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к какому-либо из вспомогательных веществ.

Вакцинация живыми вакцинами противопоказана в период лечения метотрексатом.

Язвы ротовой полости или желудочно-кишечного тракта.

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

После абсорбции метотрексат частично связывается с альбумином сыворотки крови. Определенные лекарственные средства(например салицилаты, сульфонамиды, фенитоин, некоторые антибиотики, такие как пеницилины, тетрациклины, хлорамфеникол, ципрофлоксацин и цефалотин) уменьшают это связывание. В таких случаях при совместном применении может повыситься токсичность метотрексата. Поскольку пробенецид и слабые органические кислоты, например петлевые диуретики, а также пиразолы снижают канальцевую секрецию, нужно быть осторожным при применении этих лекарственных средств вместе с метотрексатом.

Необходимо избегать применения в комбинации с метотрексатом вторых потенциально нефро- и гепатотоксических средств(например, сульфасалазин, лефлуномид, алкоголь). Следует быть особенно внимательными при наблюдении за пациентами, которые лечатся метотрексатом в комбинации с азатиоприном или ретиноидами.

Одновременное применение метотрексата и лефлуномида может увеличить риск панцитопении.

НПВС не следует применять к или одновременно с высокой дозой метотрексата. Есть сообщения, что комбинированное применение некоторых НПВС и высоких доз метотрексата повышает концентрацию метотрексата в сыворотке крови, желудочно-кишечную и гематологическую токсичность. При применении меньших доз метотрексата эти лекарственные средства, как было обнаружено в ходе исследований на животных, снижают канальцевую секрецию препарата и повышают эго токсичность. Однако пациенты, которые страдают ревматоидным артритом, обычно хороший переносили дополнительную терапию НПВС. Дозы метотрексата, которые применяются для лечения ревматоидного артроемая
( 7,5 мг/неделю), не намного нижет тех, которые применяются для лечения псориаза. Более высокие дозы могут повлечь неожидаемую токсичность.

Витаминные препараты, которые содержат фолиевую кислоту или ее производные, могут изменить реакцию на метотрексат.

Есть сообщения, что триметоприм/сульфаметоксазол в единичных случаях повышал супрессию костного мозга из-за повышенного антифолатного эффекта.

Сообщалось о супрессии костного мозга и снижении концентрации фолатов при сопутствующем применении триамтерена и метотрексата.

Есть сообщение, что сопутствующее применение метотрексата и омепразола продлевает выведение метотрексата почками. При сопутствующем применении ингибиторов протонной помпы, таких как омепразол или пантопарзол, может возникнуть их взаимодействие.

Метотрексат может снижать клиренс теофиллина. Следует следить за концентрацией теофиллина при эго применении в комбинации с метотрексатом.

Метотрексат повышает уровень меркаптопурина в плазме крови. При сопутствующем применении метотрексата и меркаптопурина может потребоваться коррекция дозы.

Вакцинация живыми вакцинами во время терапии метотрексатом противопоказана из-за угрозы тяжелых и летально опасных инфекций.

Цитотоксические препараты могут уменьшать всасывание фентоина, что может снижать эффективность фентоина и повышать риск приступов. Влияние фентоина на печеночный метаболизм может уменьшать эффективность цитотоксических препаратов или увеличивать токсичность.

Циклоспорин может потенцировать силу действия и токсический эффект метотрексата. Сопутствующее применение этих препаратов связано с риском иммуносупрессии и лимфопролиферации.

Особенности применения

Метотрексат может назначат только врач с опытом проведения терапии антиметаболитами.

Одновременное применение гепатотоксических или гематотоксических противоревматических препаратов, таких как лефлуномид, не рекомендуется.

Были зарегистрированы летальные случаи острого и хронического интерстициального пневмонита, ассоциируемого с эозинофилией. Типичные симптомы : одышка, кашель(особенно сухой, непродуктивный) и лихорадка. Пациенты должны быть проинформированы о возможном пневмоните и обязательном немедленном обращении к врачу при возникновении стойкого кашля или одышки.

Если в пациента есть пульмонологические симптомы, лечение метотрексатом следует прекратить для исключения инфекции. Если есть подозрение, что заболевание легких вызвано метотрексатом, следует начать лечение кортикостероидами. Лечение метотрексатом следует прекратить.

Лечение псориаза метотрексатом следует ограничить и применять при тяжелом, неконтролируемом и истощающем псориазе, который не дает достаточного ответа на другие виды лечения. Применение метотрексата следует начинать только после подтверждения диагноза с помощью биопсии и/или после консультации с дерматологом.

При лечении псориаза метотрексатом были зарегистрированы летальные случаи.

Следует с большой осторожностью применять метотрексат пациентам с инфекциями, язвой желудка или двенадцатиперстной кишки, язвенным колитом или истощением, пациентам очень молодого или преклонного возраста. Если в процессе лечения возникла глубокая лейкопения, возможна угроза бактериальной инфекции.

Перед началом терапии метотрексатом врач должен сообщить пациенту о возможных тяжелых, даже летальных токсических реакциях, которые ассоциируются с терапией метотрексатом. Пациентам следует рассказать о симптомах интоксикации и посоветовать им немедленно обратиться к врачу при их появлении.

Во время терапии следует тщательным образом следить за состоянием пациентов, которые лечатся метотрексатом.

Пациентам также следует отметить важность регулярных контрольных обследований и лабораторных анализов.

При возникновении побочных реакций следует снизить дозу лекарственного средства или прекратить лечение. Кроме того, следует рассмотреть необходимость применения кальция фолината и/или периодического гемодиализа с диализатором с высокой интенсивностью потока.

Диарея и афтозный стоматит являются распространенными токсическими реакциями, при их появлении лечение следует прекратить из-за черточка развития геморрагического энтерита или летально опасной перфорации кишечника.

Пациента следует четко проинформировать о том, что при лечении псориаза и ревматоидного артроемая препарат следует применять 1 раз на неделю. Врач, если считает нужным, может указать в рецепте день недели, когда следует принимать препарат. Пациент должен осознать, насколько важно придерживаться приема препарата 1 раз на неделю, а неправильное ежедневное применение может привести к тяжелым токсическим реакциям.

В начале лечения следует провести такие обследования: развернутый анализ крови, исследования функции печени и почек, рентгенологическое обследование органов грудной клетки. При лечении ревматоидного артроемая и псориаза рекомендуется проводит такие контрольные тесты: гематологические обследования 1 раз в месяц, проверка функции печени и почек с интервалом 1-3 месяца. При значительном снижении количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение следует немедленно прекратить. Пациент должен сообщить о два симтомах, которые указывают на наличие инфекции. Любые инфекции необходимо вылечить к началу терапии метотрексатом.

При лечении онкологического заболевания контрольные обследования следует проводит чаще. При наличии черточка значительного повышения концентрации метотрексата в плазме крови, например, из-за высокой дозы или обезвоживания, гематологические обследования и проверку функции печени и почек, при необходимости следует проводит чаще. Во время терапии высокими дозами метотрексата следует также проверять щелочность мочи.

Выведение метотрексата снижено в пациентов с недостаточностью почечной функции, асцитом или плевральным выпотом. Эти пациенты нуждаются в особенно тщательном мониторинге, им может понадобиться снижение дозы метотрексата или прекращение терапии метотрексатом. Плевральный выпот и асцит должны быть дренированы к началу лечения метотрексатом.

При долговременном лечении пациентов с ревматоидным артритом или псориазом следует обращать внимание на повышенный риск повреждения печени. Метотрексат может оказывать гепатотоксическое воздействие, но обычно только после длительного применения. Были зафиксированы случаи атрофии, жировой дегенерации, некроза, цирроза и перипортального фиброза печени. К факторам черточка тяжелого поражения печени относятся заболевания печени в анамнезе, завышенные показатели печеночных проб, употребление алкоголя. Из-за гепатотоксического действия метотрексата следует по возможности избегать вторых гепатотоксичных средств во время лечения. Следует избегать или резко снизить употребление алкоголя. Риск токсического воздействия на пекут повышен в больных, которые применяют инсулин.

Исследование функций печени.

Особое внимание следует обратить на признаки поражения печени. Лечение не следует начинать или необходимо прекратить начатое лечение при отклонении вот нормы уровня печеночных проб или биопсии печени.

Функции печени обычно нормализуются в течение 2 недель, после чего можно рассмотреть продолжение терапии. Биопсия печени является единственным надежным методом определения степени поражения печени, и ее результат следует принять во внимание во время принятия решения о лечении.

Мониторинг уровня сывороточных печеночных ферментов.

Кратковременное повышение уровня печеночных ферментов в 2-3 раза по сравнению с верхним пределом нормы было зафиксировано в 13-20 % пациентов. Если уровень печеночных ферментов неоднократно повышается, следует уменьшить дозу или прекратить лечение. Необходимо следить за уровнем печеночных ферментов, особенно в пациентов, которые одновременно принимают другие гепатотоксические или миелотоксические средства(например лефлуномид).

Пациенты с риском нарушения функций печени.

Первичные факторы черточка: избыточное употребление алкоголя, неоднократное повышение уровня печеночных ферментов, нарушения функции печени в анамнезе, в т.ч. хронический, аутоиммунный или вирусный гепатит, наследственные нарушения функции печени.

Вторичные факторы черточка: сахарный диабет, ожирение, влияние гепатотоксических агентов в анамнезе.

Так как небольшое количество пациентов прекращает лечение по различным причинам после 2-4 месяцев терапии, пациентам с высоким риском следует провести первую биопсию в течение 3-6 месяцев после начала лечения.

Биопсия печени рекомендуется на протяжении лечения пациентам с повышением лабораторных показателей(АСТ или АЛТ более чем в 2 раза). Эта рекомендация также касается пациентов без склонности к нарушениям функции печени.

Биопсия печени не обязательна в следующих случаях: преклонный возраст, острое течение болезни, противопоказания к биопсии(нарушение сердечной функции, изменения показателей свертывания крови), ожидаемо короткая продолжительность жизни.

Необходимость биопсии печени следует оценивать в каждом конкретном случае и придерживаться национальных рекомендаций.

Почки.

Метотрексат преимущественно выделяется почками. Следует тщательным образом следить за функцией почек во время и после лечения. Нарушение функции почек возможно в результате значительного накопления метотрексата или даже повреждения почек. Следует быть осторожными при почечной недостаточности.

Дозу метотрексата следует уменьшить для пациентов с почечной недостаточностью. Высокие дозы могут привести к осаждению метотрексата или эго метаболитов в почечных канальцах. Рекомендованными профилактическими мероприятиями являются достаточная гидратация и алкализация мочи к уровня рН 6,5-7 с внутривенным или оральным применением бикарбоната натрия(5×625 мг в таблетках каждые 3 часа) или ацетазоламида(500 мг внутрь 4 раза в сутки).

Значительная почечная недостаточность является противопоказанием к терапии метотрексатом.

Иммунная система.

Поскольку метотрексат влияет на иммунную систему, вон может изменить реакцию на вакцинацию и результаты иммунологических тестов. Во время терапии следует избегать вакцинации живыми вакцинами.

Иммуносупрессивный эффект метотрексата следует учесть, если пациенту необходимо сохранение иммунного ответа.

Особое внимание следует уделять в случаях неактивных хронических инфекций(таких как опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит В или С) из-за возможности их потенциальной активации.

В пациентов с опухолями, которые быстро растут, терапия метотрексатом может спровоцировать синдром "Распада опухоли".

В пациентов, которые применяют низкие дозы метотрексата, могут возникнуть злокачественные лимфомы. В таких случаях лечение следует прекратить. Если лимфома не исчезает, следует начать цитостатическую терапию.

Сопутствующее применение метотрексата и радиотерапии может повысить риск некроза мягких тканей и костищ.

Так как случаи энцефалопатии/лейкоэнцефалопатии имели место в онкологических больных, получавших метотрексат, это не исключает возникновения таких случаев в пациентов, принимающих метотрексат по показаниям отличных вот раковых.

Терапия высокими дозами метотрексата должна сопровождаться применением фолината кальция. Во время применения фолината кальция, гидратации и алкализации мочи в пациента необходимо постоянно контролировать потенциальные токсические эффекты и выведение метотрексата.

Терапию фолинатом кальция следует прекратить при концентрации метотрексата в сыворотке крови нижет 5x10-8 M. При повышении концентрации креатинина в сыворотке крови дозу фолината кальция следует увеличить.

Серьезные побочные эффекты и летальные случаи были зарегистрированы при одновременном приеме метотрексата и нестероидных противовоспалительных средств(НПВС).

При лечении метотрексатом ревматоидного артроемая можно продолжать лечение ацетилсалициловой кислотой и НПВС, а также небольшими дозами стероидов. Однако следует учитывать, что сопутствующее применение НПВС и метотрексата может составлять повышенный риск развития токсичности. Для пациентов с терапевтической реакцией на лечение метотрексатом дозу стероидов можно постепенно снижать.

Взаимодействие между метотрексатом и вторыми противоревматическими средствами, такими как золото, пенициламин, гидроксихлорохин, сульфасалазин или вторыми цитотоксическими средствами изучено не полностью, а их совместное применение может повысить риск частоты побочных реакций.

Одновременное применение метотрексата с антагонистами фолатов, такими как триметоприм, сульфаметоксазол, в редких случаях может повлечь острую мегалобластную панцитопению.

При острой интоксикации, вызванной метотрексатом, может потребоваться терапия фолиевой кислотой.

Метотрексат может вызывать побочные реакции со стороны мочевыводящей системы, такие как цистит и гематурия.

Мужчин и женщин, которые лечатся метотрексатом, следует проинформировать о неблагоприятном действии препарата на репродуктивную систему. Были зарегистрированы пороки развития яйцеклеток и спермы, олигоспермия, нарушение менструального цикла и бесплодие.

Метотрексат может вызвать снижение фертильности, олигоспермию, расстройства менструального цикла и аменорею в течение лечения и на короткий период после прекращения терапии. Был обнаружен тератогенный эффект метотрексата; это обусловливало эмбриотоксический эффект, спонтанный аборт, внутриутробную гибель плода и/или врожденные пороки развития плода. Метотрексат не показан женщинам репродуктивного возраста, если нет соответствующих доказательств, что польза применения ожидаемо превышает потенциальный риск. Метотрексат не следует назначат при псориазе беременным женщинам.

Мужская фертильность.

Метотрексат может быть генотоксическим. Мужчины, которые принимают метотрексат, должны использовать контрацептивные средства, поскольку было обнаружено, что метотрексат увеличивает количество дефектных сперматозоидов. Следует избегать оплодотворения на протяжении как минимум 6 месяцев после лечения. В случае приема высоких доз метотрексата для лечения рака рекомендуемый период контрацепции составляет 2 года.

Так как метотрексат может привести к тяжелым и необратимым патологическим изменениям образования спермы, мужчинам следует узнать о возможностях консервации спермы к началу лечения.

Репродуктивный риск, вызванный лечением, необходимо обсудить с пациентами репродуктивного возраста.

Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или мальабсорбцией глюкозы - галактозы не следует применять это лекарственное средство.

Во время лечения метотрексатом необходимо избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин и теофиллин(кофе, сладкие напитки, содержащие кофеин, черный чай).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Период беременности.

Применение метотрексата противопоказано в период беременности. Есть данные о тератогенном влиянии на человека и несколько видов животных(пороки развития лицевой части черепа, сердечно-сосудистой системы и конечностей). В женщин репродуктивного возраста беременность следует исключить надлежащими методами, такими как тест на беременность, к началу лечения метотрексатом.

Пациентам, которые лечатся метотрексатом, следует посоветовать применять надежную контрацепцию во время терапии и на протяжении по меньшей мере 6 месяцев после ее завершения. В случае приема высоких доз метотрексата для лечения рака период избегания беременности должен составлять 2 года. Женщины репродуктивного возраста должны быть детально проинформированы о риске для плода, если они забеременеют во время лечения метотрексатом.

Однако если пациентка забеременела в течение этого времени, ее следует проинформировать о черточках и потенциальном влиянии на развитие ребенко. Также оная должна получить генетическую консультацию.

Поскольку метотрексат может быть генотоксическим, женщинам, планирующим беременность, следует получить генетическую консультацию к началу лечения.

Период кормления грудью.

Кормление грудью противопоказано при терапии метотрексатом, поскольку метотрексат проникает в грудное молоко и может вызвать интоксикацию в младенца.

Следует прекратить кормить грудью к началу лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами.

Во время лечения метотрексатом могут возникнуть симптомы со стороны центральной нервной системы, такие как повышенная утомляемость и головокружение, которые могут влиять на способность управлять автотранспортом или работать со сложными механизмами.

Способ применения и дозы

Таблетки глотать не разжевывая за 1 время до или через 1,5-2 часа после приема пищи.

Таблетку по 10 мг можно разделить на равные дозы.

Лечение препаратом должно осуществляться под наблюдением врача-онколога, дерматолога или ревматолога, а также терапевта.

Дозы при ревматоидном артроемое и псориазе

Псориаз. Рекомендованная начальная доза - 7,5 мг в неделю однократно или в виде разделенных доз(3 раза по 2,5 мг с интервалами 12 часов).

Ревматоидный артрит. Рекомендованная начальная доза - 7,5 мг 1 раз в неделю.

Терапевтический эффект обычно отмечается уже в первые 6 недель лечения, после чего состояние пациентов продолжает улучшаться еще 12 и более недель. Если через 6-8 недель терапии признаков улучшения, а также признаков токсических эффектов нет, дозу можно постепенно увеличивать на 2,5 мг в неделю.

Обычно оптимальная недельная доза составляет 7,5-15 мг. Не следует превышать максимальную дозу 20 мг. Если после 8 недель лечения максимальной дозой эффекта нет, метотрексат следует отменить. В случае достижения терапевтического эффекта продолжают лечение в минимальных эффективных дозах. Оптимальная продолжительность терапии метотрексатом пока не определена, однако предварительные данные свидетельствуют о сохранении первоначального эффекта в течение не менее 2 течение в случае продолжения поддерживающей терапии. После прекращения лечения метотрексатом симптомы болезни могут возвращаться через 3-6 недель.

Дозы при злокачественных онкологических заболеваниях

Метотрексат можно применять перорально в дозе до 30 мг/м2 поверхности тела. Высшие дозы необходимо вводит парентеральный. При поддерживающей терапии острого лимфолейкоза метотрексат применять детям перорально в дозах до 20 мг/м2 поверности тела в неделю в сочетании с внутривенным и интратекальным введением для профилактики поражения центральной нервной системы.

Лечение пациентов с нарушениями функции почек

Метотрексат необходимо с осторожностью назначат пациентам с нарушениями функции почек. Дозы корректировать в зависимости вот клиренса креатинина(при клиренсе > 50 мл/мин снижать дозу нет необходимости, при клиренсе 20-50 мл/мин дозу снижать на 50 %, а при клиренсе < 20 мл/мин метотрексат не назначат).

Лечение пациентов с нарушениями функции печени

Метотрексат назначат с большой осторожностью(в случае крайней необходимости) пациентам со значительными нарушениями функции печени(имеющимися или в анамнезе, особенно вызванными злоупотреблением алкоголем). Метотрексат противопоказано применять при уровне билирубина > 85,5 мкмоль/л.

Лечение пациентов пожилого возраста

Поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижаются резервы фолатов, целесообразно снижение доз для пациентов пожилого возраста.

Дети.

Препарат применять детям, больным острым лимфоцитарным лейкозом(в качестве поддерживающей терапии).

Передозировка

Случаи передозировки, в т.ч. летальные, были зарегистрированы, когда метотрексат ошибочно принимали 1 раз в сутки вместо 1 раза в неделю. В таком случае обычно сообщали о гематологических и гастроэнтеральных симптомах.

Основная мишень метотрексата - органы кроветворения.

Фолинат кальция эффективно нейтрализирует прямое гематотоксическое действие метотрексата. Парентеральную терапию фолинатом кальция следует начинать не позже чем через 1 время после применения метотрексата. Доза фолината кальция должна быть, по меньшей мере, такой же, как и доза метотрексата, принятая пациентом.

При значительной передозировке необходима гидратация и алкализация мочи для предупреждения осаждения метотрексата и/или эго метаболитов в почечных канальцах. Как было обнаружено, гемодиализ или перитонеальный диализ не влияет на выведение метотрексата. И наоборот, эффективный клиренс метотрексата был достигнут с помощью периодического гемодиализа с диализатором с высокой интенсивностью потока.

Для определения эффективной дозы фолината кальция и длительности терапии необходим контроль концентрации метотрексата в сыворотке крови.

Побочные реакции

Обычно частота и тяжесть побочных реакций зависят вот величины дозы, частоты и способа применения и длительности лечения.

При возникновении побочных реакций следует снизить дозу или прекратить терапию и прибегнуть к необходимым терапевтическим мэрам, например применить кальция фолинат.

Наиболее распространенными побочными реакциями, вызванными метотрексатом, являются супрессия костного мозга, которая проявляется как лейкопения, и повреждение слизистой оболочки: язвенный стоматит, тошнота и другие желудочно- кишечные расстройства. Эти побочные реакции обычно являются обратимыми и исчезают приблизительно через 2 недели после снижения разовой дозы метотрексата или увеличения интервала между приемами и/или применения фолината кальция. К вторым часто возникающим побочным реакциям относятся, например, недомогание, повышенная утомляемость, приступы холода и жара, головокружение и снижение иммунитета.

Метотрексат может вызвать синдром лизиса опухоли в пациентов с постоянно растущей опухолью.

Метотрексат вызывает побочные реакции чаще всего при высоких и часто повторяющихся дозах, например, при лечении онкологических заболеваний. Побочные реакции, о которых сообщали при применении метотрексата, приведены нижет в соответствии с системами органов. Частота возникновения побочных реакций имеет следующую классификацию: часто(>1/100 и <1/10), нечасто(>1/1000 и <1/100), редко(> 1/10000 и <1/1000), очень редко(<1/10000, включая отдельные сообщения).

Инфекции и инвазии.

Часто: инфекционные заболевания.

Нечасто: оппортунистические инфекции.

Редко: опоясывающий лишай, сепсис.

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования(включая кисты и полипы).

Нечасто: лимфома1.

Со стороны кроветворной и лимфатической системы.

Часто: лейкопения.

Нечасто: супрессия костного мозга, тромбоцитопения, анемия.

Очень редко : гипогаммаглобулинемия.

Со стороны иммунной системы.

Нечасто: реакции анафилактического типа.

Со стороны эндокринной системы.

Редко: сахарный диабет.

Психические расстройства.

Редко: депрессия, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль, головокружение, повышенная утомляемость.

Редко: гемипарез.

Очень редко : раздражительность, дизартрия, афазия, летаргия.

Со стороны органов зрения.

Очень редко : конъюнктивит, нечеткость зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Нечасто: носовое кровотечение.

Редко: артериальная гипотензия, тромбоэмболия.

Очень редко : перикардиальный выпот, перикардит, васкулит.

Со стороны органов дыхания.

Нечасто: пневмонит, интерстициальный пневмонит(может быть летальным), интерстициальный/легочный фиброз.

Редко: одышка.

Очень редко : пневмония, вызванная Pnevmocysta carinii, хроническое интерстициальное обструктивное заболевание легких, плеврит, сухой кашель.

Со стороны пищеварительного тракта2.

Часто: стоматит, анорексия, тошнота, рвота, диарея.

Редко: гингивит, фарингит, желудочно- кишечные язвы(включая язвы в ротовой полости) и кровотечение, энтерит.

Очень редко : гематемезис.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Часто: повышенные концентрации трансаминаз.

Редко: гепатотоксичность, перипортальний фиброз, цирроз печени, острый гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Часто: эритематозная сыпь, алопеция.

Нечасто: зуд, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Редко: фотогиперчувствительность, акнет, депигментация, крапивница, мультиформная эритема, болезненность псориатических поражен, изъязвление кожи.

Очень редко : телеангиоэктазии, фурункулез, кровоизлияния в кожу.

Со стороны скелетно- мышечной системы и соединительной ткани.

Редко: остеопороз, артралгия, миалгия, увеличение ревматоидных узлов.

Со стороны почек и мочеиспускательной системы.

Нечасто: почечная недостаточность, нефропатия.

Очень редко : дизурия, азотемия, цистит, гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Нечасто: изъязвление влагалища.

Редко: снижение либидо, импотенция, нарушение менструального цикла.

Очень редко : образование дефектных яйцеклеток или сперматозоидов, временная олигоспермия, бесплодие, влагалищное кровотечение, гинекомастия.

1Могут быть обратимыми.

2Тяжелые побочные реакции со стороны пищеварительного тракта часто требуют уменьшения дозы.

Язвенный стоматит и диарея требуют прекращения терапии метотрексатом из-за возможности развития язвенного энтерита и перфорации кишечника, которая может привести к летальному исходу.

Также сообщали о таких побочных реакциях, однако их частота неизвестна : панцитопения, агранулоцитоз, сепсис, приводящий к летальному исходу, выкидыш, нарушение внутриутробного развития плода, повышенный риск токсических реакций(некроз мягких тканей, остеонекроз) во время радиотерапии, эозинофилия, альвеолит, конвульсии, тампонада сердца, плевральный выпот, печеночная недостаточность, гиперпигментация ногтей, острая форма паранихии.

Состояние псориатических поражен может ухудшиться при одновременном влиянии метотрексата и ультрафиолетового излучения.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 30 или 100 таблетки во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Орион Корпорейшн/Orion Corporation.

Местонахождение производителя и адресов места осуществления эго деятельности

Орионинтие 1, 02200 Эспоо, Финляндия/Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.

Производитель

Орион Корпорейшн/Orion Corporation.

Местонахождение производителя и адресов места осуществления эго деятельности

Тенгстроминкату 8, 20360 Турку, Финляндия/Tengstrominkatu 8, 20360 Turku, Finland.