Оксалиплатин-Тева

Инструкция по применению

ОКСАЛІПЛАТИН-ТЕВА

(OXALIPLATIN-TEVA)

Состав

действующее вещество: оксалиплатин;

1 мл концентрата содержит 5 мг оксалиплатину;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный или почти бесцветный раствор.

Фармакотерапевтична группа. Другие антинеопластические средства. Соединения платины.
Код ATХ L01X A03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Оксаліплатин - противоопухолевый препарат, который принадлежит к новому классу соединений на основе платины, которые содержат комплекс атому платины из 1,2-диаминоциклогексаном(ДАЦГ) и оксалатной группой.

Оксаліплатин является единственным энантиомером цис-[(1R,2R)-1,2-циклогександиамин- N, N'] [оксалато(2-) - O, O'] платины.

Оксаліплатин как in vitro, так и in vivo демонстрирует широкий спектр противоопухолевой активности, которая базируется на цитотоксичности, в разных моделях систем опухолей, включая модели рака ободовой и прямой кишки у человека. Оксаліплатин также демонстрирует in vitro и in vivo активность на разных резистентных к цисплатину моделях.

Наблюдается синергичное цитотоксическое действие в комбинации из 5-фторурацилом(5-ФУ) как in vitro, так и in vivo.

Исследования механизма действия оксалиплатину, хотя он еще недостаточно изучен, показывают, что водород производен, который образуется в результате биотрансформации оксалиплатину, взаимодействует из ДНК с образованием как миж-, так и внутрицепных поперечных связей, что приводит к нарушению синтеза ДНК и предопределяет цитотоксическое и противоопухолевое действие.

У пациентов с метастатическим колоректальным раком сообщали об эффективности оксалиплатину(85 мг/м2 каждые две недели) в сочетании с 5-фторурацилом/фолиновой кислотой(5-ФУ/ФК).

Было продемонстрировано значительно высшее процентное соотношение терапевтического ответа и продленное выживание без прогресса заболевания(PFS − progression free survival) /время до прогресса заболевания(TTP − time to progression) сравнительно с монотерапией 5-ФУ/ФК.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика отдельных активных метаболитив не определена. Относительно фармакокинетики платины, то в конце двухчасовой инфузии 15 % введенной платины, присутствующие в системном кровотоци, 85 %, что остались, быстро распределяются в тканях или выводятся с мочой. Необоротное связывание с эритроцитами и плазмой крови дает значение периоду полувыведения в матриксах, какие близкие к естественному жизненному циклу эритроцитов и альбумина сыворотки крови. Не наблюдалось аккумуляции в ультрафильтрати плазмы крови после введения 85 мг/м2 каждые 2 недели или 130 мг/м2 каждые 3 недели, и фаза плато достигалась в матриксах в цикле 1. Варіабельність для разных субъектов или одного и того же субъекта в целом является низкой.

В целом платина выводится с мочой; клиренс наблюдается на протяжении 48 часов после введения.

До 5-го дня приблизительно 54 % общей дозы выводится с мочой и <3 % - с калом. Значительное уменьшение клиренсу из 17,6±2,18 л/час до 9,95±1,91 л/час при нарушении функции почек наблюдалось вместе со статистически значимым уменьшением объему распределения с 330±40,9 до 241±36,1 л. Влияние тяжелого нарушения функции почек на клиренс платины в достаточной степени не оценивалось.

Оксаліплатин поддается обширной биотрансформации в организме пациентов. Лекарственное средство в неизмененном виде не было найдено в ультрафильтрати плазмы после окончания двухчасовой инфузии. Несколько цитотоксических продуктов биотрансформации, в частности монохлор-, дихлор- и диаква-ДАЦГ, виды платины идентифицированы в системном кровотоке вместе с целым рядом неактивных конъюгатив.

Клинические характеристики

Показание

В комбинации из 5-фторурацилом(5-ФУ) и фолиновой кислотой(ФК) оксалиплатин рекомендуется для:

- адъювантной терапии колоректального рака III стадии(стадия C за классификацией Дюка) после полного удаления первичной опухоли;

- лечение метастатического колоректального рака.

Противопоказание

Гиперчувствительность к оксалиплатину или к любому из вспомогательных веществ в анамнезе.

Кормление груддю.

Мієлосупресія (количество нейтрофилов <2×109/л та/або количество тромбоцитов
< 100×109/л) к началу первого цикла лечения.

Периферическая сенсорная нейропатия, которая сопровождается функциональными нарушениями к началу первого цикла лечения.

Тяжелое нарушение почечной функции(клиренс креатинина <30 мл/хв).

Особенные меры безопасности.

В соответствии с правилами лечебного учреждения приготовления инъекционных растворов цитотоксических средств должны осуществлять специалисты по опыту работы с лекарственным средством, которое применяется в условиях, которые гарантируют целостность медицинского продукта, защиту окружающей среды и особенно защиту персонала, которая осуществляет введение лекарственного средства. Это требует отдельной зоны для приготовления препарата, где запрещено жечь, употреблять еду и употреблять напитки.

Персонал должен быть обеспечен соответствующими защитными материалами, а именно: длинными халатами с рукавами, защитными масками, головными уборами, защитными очками, стерильными одноразовыми перчатками, защитным покрытием рабочего участка, контейнерами и пакетами для сбора отходов.

Особенная осторожность необходима при контакте с экскрементами и блювальними массами больного.

Беременных следует предупредить о необходимости избегать работы с цитотоксическими препаратами.

С любой поврежденной упаковкой необходимо вести себя с соблюдением этих мер пресечений и считать ее загрязненными отходами. Загрязненные отходы необходимо сжигать в твердых зафиксированных контейнерах с соответствующей маркировкой(см. "Утилизация").

Если концентрат Оксаліплатину-Тева для раствора для инфузий или раствор для инфузий попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок следует немедленно тщательным образом промыть водой.

Утилизация. Остатки препарата и все предметы, которые использовали для разведения и введения Оксаліплатину-Тева, необходимо уничтожить в соответствии со стандартными больничными приемами из удаления отходов цитотоксических веществ и в соответствии с действующим законодательством относительно утилизации опасных отходов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

У больных, которые получали разовую дозу оксалиплатину 85 мг/м2 непосредственно к назначению 5-фторурацилу, не наблюдалось изменения фармакологического действия
5-фторурацилу.

В ходе исследований іn vitro не наблюдалось существенного замещения оксалиплатину, связанного с белками плазмы такими лекарственными средствами: эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел и вальпроат натрию.

В случае применения оксалиплатину одновременно с другими лекарственными средствами с известной способностью продлевать интервал QT необходимо соблюдать осторожность и тщательным образом контролировать интервал QT(см. раздел "Особенности применения"). В случае применения оксалиплатину одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут ассоциироваться с возникновением рабдомиолизу, рекомендовано соблюдать осторожность(см. раздел "Особенности применения").

Особенности применения

Оксаліплатин-Тева следует применять только в специализированных онкологических отделениях и под надзором опытного врача-онколога.

Нарушение функции почек.

Из-за ограниченности информации относительно безопасности у пациентов с умеренным нарушением почечной функции введения препарата следует рассматривать только после надлежащей оценки соотношения пользу/риск для больного. В такой ситуации следует тщательным образом контролировать почечную функцию и осуществлять коррекцию доз с учетом токсичности.

Реакции гиперчувствительности.

Необходимо обеспечить особенно тщательный надзор за пациентами, в анамнезе которых есть проявления аллергии на другие препараты, которые содержат платину. В случае возникновения анафилактических реакций во время инфузии применения препарата следует немедленно прекратить и начать соответствующее симптоматическое лечение. Повторное введение оксалиплатину таким пациентам противопоказанное. Приходили сообщения о случаях перекрестных реакций со всеми соединениями платины, которые иногда завершались летально.

В случае екстравазации препарата инфузию следует немедленно прекратить и назначить обычное местное симптоматическое лечение.

Неврологические симптомы.

Неврологическую токсичность оксалиплатину необходимо тщательным образом контролировать, особенно при сопутствующем введении других препаратов, которые имеют неврологическую токсичность. Следует проводить неврологический обзор перед каждым введением препарата, а в дальнейшем такой обзор должен быть периодическим.

Для пациентов, в которых развивается острая ларинго-фарингеальна дизестезия(см. раздел "Побочные реакции") в ходе инфузии или в пределах нескольких часов потом дво-годинной инфузии, следующую инфузию оксалиплатину необходимо осуществлять не раньше чем через 6 часы. Для предотвращения возникновения такой дизестезии нужно проинформировать пациента относительно необходимости избежания холода и глотания свежей/холодной еды та/або напитков в течение нескольких часов после применения препарата.

Периферическая нейропатия.

В случае развития неврологических симптомов(парестезия, дизестезия) дальнейшая коррекция доз оксалиплатину должна основываться на длительности и тяжести таких симптомов :

− если симптомы длятся дольше 7 дни и беспокоят пациента, следующую дозу оксалиплатину следует уменьшить с 85 до 65 мг/м2(лечение метастазов) или 75 мг/м2(адъювантная терапия);

− если парестезия без функциональных нарушений хранится к следующему циклу лечения, следующую дозу оксалиплатину следует уменьшить с 85 до 65 мг/м2(лечение метастазов) или 75 мг/м2(адъювантная терапия);

− если парестезия с функциональными нарушениями хранится к следующему циклу, лечение оксалиплатином следует прекратить;

− если эти симптомы исчезают после прекращения лечения оксалиплатином, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

Необходимо проинформировать пациентов, что симптомы сенсорной периферической нейропатии могут храниться после прекращения лечения. Умеренная локализованная парестезия или парестезия, которая может мешать функциональной активности, могут наблюдаться в течение больше 3 лет после прекращения адъювантной терапии.

Синдром оборотной задней лейкоенцефалопатии(RPLS).

Случаи возникновения синдрома оборотной задней лейкоенцефалопатии(RPLS, также известного как PRES(синдром оборотной задней энцефалопатии)) были зарегистрированы у пациентов, которые получали оксалиплатин в составе комбинированной химиотерапии. RPLS является редким оборотным неврологическим заболеванием, которое быстро развивается и может сопровождаться судорогами, артериальной гипертензией, головной болью, спутыванием сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами(см. раздел "Побочные реакции"). Диагноз RPLS подтверждается с помощью методов визуализации головного мозга, желательно МРТ(магнитно-резонансной томографии).

Тошнота, блюет, диарея, дегидратация и гематологические изменения.

Желудочно-кишечная токсичность оксалиплатину, которая проявляется в виде тошноты и блюет, нуждается применения протиблювальних средств с профилактической та/або лечебной целью(см. раздел "Побочные реакции").

Сильная диарея та/або блюет могут привести к обезвоживанию организма, паралитической кишечной непроходимости, обструкции кишечнику, гипокалиемии, метаболического ацидоза и нарушения функции почек, особенно при комбинированном применении оксалиплатину из 5-фторурацилом.

При применении оксалиплатину сообщали о случаях ишемии кишечнику, в том числе с летальным следствием. В случае возникновения ишемии кишечнику необходимо отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение(см. раздел "Побочные реакции").

В случае развития гематологической токсичности(количество нейтрофилов <1,5×109/л или количество тромбоцитов <50×109/л) начало следующего курса отложить к установлению допустимых уровней гематологических показателей. Развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы следует проводить к началу терапии оксалиплатином и перед каждым следующим курсом. Миелосупрессивные эффекты препарата могут быть адитивними к соответствующим эффектам химиотерапевтических средств, которые применяют одновременно. У пациентов с тяжелой и стойкой миелосупресиею отмечается высокий риск инфекционных заболеваний. У пациентов, которые получали оксалиплатин, наблюдались случаи сепсиса, нейтропенического сепсиса и септического шока, в том числе с летальным следствием(см. раздел "Побочные реакции"). В случае возникновения любого из этих явлений оксалиплатин следует отменить.

Пациентов необходимо проинформировать, что в случае развития диареи/блюющего, мукозиту/стоматита и нейтропении после применения оксалиплатину и 5-фторурацилу следует немедленно обратиться к врачу для получения надлежащего лечения этих симптомов.

В случае развития мукозиту/стоматита, который сопровождается или не сопровождается нейтропенией, следующее назначение препарата следует отложить к наступлению регрессии мукозиту/стоматита к степени тяжести, что меньший или равняется 1, та/або к установлению количества нейтрофилов ≥1,5×109/л. Если оксалиплатин комбинировать из 5-фторурацилом(с фолиновой кислотой или без нее), в связи с токсичностью 5-фторурацилу обычно рекомендуется коррекция его дозы.

При диарее IV- го степени(за классификацией ВОЗ), нейтропении III - IV степени(количество нейтрофилов <1×109/л), фебрильний нейтропении(повышение температуры тела по неизвестной причине без клинически или микробиологически документируемой инфекции при абсолютном количестве нейтрофилов ˂1,0×109/л), отдельном повышении температуры тела ˃38,3 ºС или стойком повышении температуры тела ˃38 ºС в течение больше чем 1 часы, тромбоцитопении III - IV степени(количество тромбоцитов <50×109/л) при снижении дозы 5-фторурацилу также необходимо зненшити дозу оксалиплатину с 85 до 65 мг/м2(лечение метастазов) или до 75 мг/м2(адъювантная терапия).

Легочные проявления.

В случае возникновения респираторных симптомов неясной этиологии, таких как непродуктивный кашель, диспноэ, крепитация или легочный инфильтрат на рентгенограмме, необходимо прекратить лечение оксалиплатином к исключению интерстициального пневмонита или фиброза легких путем проведения дополнительных обследований легких(см. раздел "Побочные реакции").

Расстройства со стороны крови.

Гемолітико-уремічний синдром(ГУС) является опасной для жизни побочной реакцией(частота которой не определена). Оксаліплатин следует отменить при первых признаках, которые могут указывать на микроангиопатичную гемолитическую анемию, таких как быстрое снижение уровня гемоглобина при сопутствующей тромбоцитопении или повышения уровней билирубина, креатинина, мочевины крови или ЛДГ. Почечная недостаточность может быть необоротной потом отмены препарата и нуждается проведения диализа.

В связи с лечением оксалиплатином отмечались случаи дисеминованого внутрисосудистого сворачивания крови(ДВЗ-синдром), в том числе летальные. В случае возникновения ДВЗ-синдрому необходимо отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение(см. раздел "Побочные реакции"). За пациентами с состояниями, которые ассоциируются с развитием ДВЗ-синдрому, такими как инфекции, сепсис и тому подобное, необходимо осуществлять особенно тщательный надзор.

Удлинение интервала QT.

Удлинение интервала QT может предопределять повышенный риск возникновения желудочковых аритмий, в том числе полиморфной желудочковой тахикардии(torsade de pointes), которая может иметь летальное следствие(см. раздел "Побочные реакции"). Необходим тщательный периодический контроль за интервалом QT к и после назначения оксалиплатину. Особенный контроль показан пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе или со склонностью к удлинению интервала QT, пациентам, которые принимают лекарственные средства с известной способностью продлевать интервал QT, и пациентам с нарушениями электролитного равновесия, такими как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия.

Рабдоміоліз.

У пациентов, которые получали оксалиплатин, были зарегистрированы случаи рабдомиолизу, в том числе летальные. В случае возникновения боли в мышцах и отеке мышц в сочетании со слабостью, повышением температуры тела или потемнением мочи оксалиплатин необходимо отменить. При подтверждении диагноза рабдомиолизу следует назначить соответствующее лечение. В случае одновременного приложения из оксалиплатином лекарственных средств, которые ассоциируются с возникновением рабдомиолизу, показан особенно тщательный надзор за пациентом(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Побочные реакции").

Язвы желудочно-кишечного тракта / кровотечения и перфорации язв желудочно-кишечного тракта.

Лечение оксалиплатином может приводить к возникновению язв желудочно-кишечного тракта и потенциальных осложнений, таких как кровотечения и перфорации желудочно-кишечного тракта, которые могут иметь летальное следствие. В случае возникновения язвы желудочно-кишечного тракта необходимо отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение(см. раздел "Побочные реакции").

Печеночные проявления.

В случае нарушения функции печенки по данным анализов, или портальной гипертензии, не предопределенных метастазами в печенке, следует считаться с возможностью возникновения одиночных случаев сосудистых нарушений в печенке, вызванных действием препарата.

Беременность.

Относительно применения беременным см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю".

Фертильность.

Во время доклинических исследований были выявлены генотоксични эффекты оксалиплатину. Мужчинам рекомендуется применять противозачаточные средства в течение всего периода приема оксалиплатину и 6 месяцы после прекращения терапии, а также проконсультироваться о возможности консервирования спермы к началу терапии, поскольку оксалиплатин может вызывать необоротную бесплодность. Женщины должны избегать беременностей во время приема препарата и применять надежное средство контрацепции(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Другие предостережения.

В случае введения оксалиплатину интраперитонеальным путем(что нет путем введения, рекомендованным инструкцией для применения препарата) может возникнуть перитонеальное кровотечение.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. На данное время нет данных относительно безопасности применения оксалиплатину для лечения беременных женщин. При испытаниях на животных наблюдалась токсичность относительно репродуктивной системы.

Таким образом, оксалиплатин не рекомендуется назначать в период беременности и женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют контрацептивы.

Вопрос о назначении оксалиплатину для лечения беременной может рассматриваться лишь после четкого информирования пациентки о риске для плода и получения ее согласия.

Во время приема препарата пациенты должны применять надлежащие мероприятия контрацепции. Необходимо продолжать их приложение после окончания лечения: женщинам в течение 4-х месяцев, мужчинам - в течение 6 месяцев.

Фертильность. Оксаліплатин может иметь негативное влияние на фертильность. В связи с потенциальным генотоксичним эффектом оксалиплатину следует применять надлежащие контрацептивные мероприятия во время лечения этим препаратом и в течение 4 месяцев(у женщин) или 6 месяцы(у мужчин) после окончания этого лечения.

Кормление груддю. Проникновения оксалиплатину в грудное молоко не изучали. Во время лечения оксалиплатином кормления груддю противопоказано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние препарата на способность руководить автомобилем не изучали. Однако, поскольку прием оксалиплатину повышает риск возникновения головокружения, тошноты, блюет и других неврологических симптомов, которые влияют на ходу и равновесие, лечение может иметь незначительное или умеренное влияние на способность руководить автомобилем.

На способность пациентов руководить транспортными средствами и работать с механизмами могут влиять нарушения зрения, в частности временная потеря зрения(проходит после прекращения терапии). Таким образом, пациентов необходимо предупреждать о возможном влиянии этих проявлений на способность руководить транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Препарат предназначен только для лечения взрослых.

Рекомендованная доза оксалиплатину при назначении адъювантной терапии представляет
85 мг/м2 внутривенно, эту же дозу следует вводить повторно каждые 2 недели в течение
12 циклы(6 месяцы).

Рекомендованная доза оксалиплатину при лечении метастатического колоректального рака представляет 85 мг/м2 внутривенно, которую следует вводить повторно каждые 2 недели к прекращению прогресса заболевания или к появлению признаков непереносимой токсичности.

Дозу нужно корректировать в соответствии с индивидуальной переносимостью пациентом(см. раздел "Особенности применения").

Оксаліплатин следует всегда вводить раньше, чем фторопиримидини, например перед введением 5-фторурацилу.

Оксаліплатин вводить в виде 2-6 часовой внутривенной инфузии разведенным в 250-500 мл 5 % раствора глюкозы(50 мг/мл) для получения концентрации от 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл; 0,7 мг/мл отвечает наивысшей концентрации, которая применяется в клинической практике при дозе оксалиплатину 85 мг/м2.

Оксаліплатин преимущественно следует вводить в комбинации с непрерывной инфузией
5-фторурацилу.

Для схемы лечения, которое повторяется каждые 2 недели, рекомендуется режим дозирования в виде болюсного введения 5-фторурацилу и непрерывной инфузии
5-фторурацилу.

Особенные категории пациентов

Нарушение функции почек. Оксаліплатин запрещается применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью(см. разделы "Противопоказания").

У пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности рекомендованная доза оксалиплатину представляет 85 мг/м2(см. раздел "Особенности применения").

Нарушение функции печенки. Сообщалось, что у пациентов с печеночной недостаточностью разной степени тяжести частота и тяжесть гепатобилиарних расстройств была связана с прогрессом заболевания и отклонениями в функции печенки, которые существовали. Специальной коррекции доз для больных с нарушением функции печенки не проводили.

Пациенты пожилого возраста. Не наблюдалось роста тяжелой токсичности при применении оксалиплатину как монотерапии или в сочетании с 5-фторурацилом для пациентов в возрасте от 65 лет. Следовательно, нет необходимости в специальной коррекции доз для пациентов пожилого возраста.

Деть. Соответствующих показаний для применения оксалиплатину детям не существует. Эффективность применения оксалиплатину как монотерапии детям с солидными опухолями не была установлена(см. раздел "Фармакодинамічні свойства").

Способ применения

Перед введением оксалиплатин следует разводить. Для разведения концентрата для приготовления раствора для инфузии следует применять лишь рекомендованный растворитель - раствор глюкозы 5 %.

Оксаліплатин применять в виде внутривенной инфузии. Применение препарата не нуждается гипергидратации.

Оксаліплатин, разведенный в 250-500 мл 5 % раствора глюкозы(50 мг/мл), для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл вводить в центральную или периферическую вену в течение 2-6 часов.

Инфузию оксалиплатину следует всегда проводить раньше, чем инфузию 5-фторурацилу.

В случае образования гематомы в месте инъекции введения препарата нужно немедленно прекратить.

Инструкция относительно применения с фолиновой кислотой(динатрию фолинатом или кальцию фолинатом).

Внутривенная инфузия оксалиплатину 85 мг/м2 в 250-500 мл 5 % раствора глюкозы проводится в то же время, что и внутривенная инфузия фолиновой кислоты в 5 % растворе глюкозы. Она длится от 2 до 6 часов и проводится с помощью Y- подобной инфузионной системы с развилкой непосредственно перед местом инфузии.

Эти два лекарственных средства нельзя смешивать в одном инъекционном мешке. Фолінова кислота не должна содержать трометамол как вспомогательное вещество. Ее нужно разводить только 5 % раствором глюкозы и никогда не применять для этого щелочные растворы или натрию хлорид или растворы, которые содержат хлориды.

Инструкция относительно применения из 5-фторурацилом.

Оксаліплатин следует всегда вводить раньше, чем фторопиримидини, например, перед введением 5-фторурацилу

После введения оксалиплатину инфузионную систему нужно промыть, и только после этого вводить 5-фторурацил.

Для получения дополнительной информации относительно препаратов, которые можно комбинировать из оксалиплатином, следует обращаться к общей характеристике лекарственного средства соответствующего производителя.

Специальные меры пресечений относительно введения.

Никогда не применять препарат в неразведенном виде.

Использовать лишь рекомендованные растворители.

Перед применением раствора проводить его визуальный контроль. Можно применять лишь прозрачный раствор без частей.

Совместимость раствора оксалиплатину для инфузий тестировали со стандартными ПВХ-системами для введения.

Препарат предназначен лишь для одноразового приложения. Любой неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

С микробиологической точки зрения, инфузионный раствор следует использовать немедленно. Если препарат не применять немедленно, ответственность за длительность и условия хранения готового к применению раствора несет пользователь. Этот период не должен превышать 24 часы при температуре 2-8 °С при условии, если растворение осуществляется в контролируемых асептических условиях, которые прошли валидацию.

Деть. Препарат предназначен для применения только взрослым.

Передозировка

Специфический антидот неизвестен. В случае передозировки может наблюдаться усиление побочных эффектов. Следует начать мониторинг гематологических показателей и симптоматическое лечение проявлений интоксикации.

Побочные реакции

Побочными эффектами Оксаліплатину-Тева в сочетании с 5-фторурацилом/фолиновой кислотой(5-ФУ/ФК) были расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта(диарея, тошнота, блюет и мукозит), гематологические(нейтропения, тромбоцитопения) и неврологические расстройства(острая и кумулятивная периферическая сенсорная нейропатия). В целом указанные побочные эффекты возникали чаще и были тяжелее при применении комбинации оксалиплатину и 5-ФУ/ФК в сравнении с применением комбинации 5-ФУ/ФК.

Побочные эффекты, нижеприведенные, наблюдались в ходе клинических исследований и получены в результате постмаркетингового опыта.

За частотой побочные эффекты распределены в таблице таким образом: очень часто(≥1/10); часто(≥1/100 к <1/10); нечасто(≥ 1/1000 к <1/100); редко(≥1/10000, <1/1000), очень редко(<1/10000), неизвестно(невозможно оценить по имеющимся данным).

Инфекции и інвазії*. Очень часто: инфекции. Часто: ринит, инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенический сепсис. Нечасто: сепсис+.

Со стороны крови и лимфатической системи*. Очень часто: анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения. Часто: фебрильна нейтропения. Редко: имуноалергична тромбоцитопения, гемолитическая анемия. Неизвестно: гемолитический уремический синдром*, аутоимунна панцитопения.

Со стороны иммунной системи*. Очень часто: аллергия/аллергическая реакция++.

Со стороны метаболизма и питания. Очень часто: анорексия, гипергликемия, гипокалиемия, гипернатриемия. Часто: дегидратация, гипокальциемия. Нечасто: метаболический ацидоз.

Психические расстройства. Часто: депрессия, бессонница. Нечасто: нервозность.

Со стороны нервной системи*. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия, сенсорные нарушения, нарушения вкуса, головная боль. Часто: головокружение, неврит двигательного нерва, менингизм. Редко: дизартрия, синдром оборотной задней лейкоенцефалопатии(PRES) (см. раздел "Особенности применения"). Неизвестно: судоми*.

Со стороны органов зрения. Часто: конъюнктивит, нарушение зрения. Редко: временное снижение остроты зрения, расстройства поля зрения, неврит зрительного нерва; временная потеря зрения, которое проходит после прекращения терапии.

Со стороны органов слуха. Нечасто: ототоксичность. Редко: глухота.

Со стороны сосудов. Часто: кровотечение, гиперемия, тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, тромбоэмболия.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения. Очень часто: диспноэ, кашель, носовое кровотечение. Часто: икота, эмболия легочной артерии. Редко: интерстициальное заболевание легких, иногда летальное; легочный фиброз**.

Со стороны желудочно-кишечного тракту*. Очень часто: диарея, тошнота, блюет, стоматит/мукозит, боль в животе, запор. Часто: диспепсия, гастроезофагеальний рефлюкс, гастроинтестинальна кровотечение, ректальное кровотечение. Нечасто: парез кишечнику, обструкция кишечнику. Редко: колит, включая диарею, вызванную Clostridium difficile; панкреатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто: расстройства со стороны кожи, аллопеция. Часто: эксфолиация кожи(например ладонно-подошвенный синдром), эритематозная сыпь, сыпь, гипергидроз, расстройства со стороны ногтей. Неизвестно: васкулит(как проявление гиперчувствительности).

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто: боль в спине. Часто: артралгия, боль в костях.

Гепатобіліарні расстройства. Очень редко: синдром обструкции синусоидив печінки*.

Со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто: гематурия, дизурия, нарушение частоты мочеиспускания. Очень редко: острый тубулярний некроз, острый интерстицийний нефрит и острая почечная недостаточность.

Общие расстройства и реакции в месте введения. Очень часто: лихорадка+++, утомляемость, астения, боль, реакции в месте инъекции++++.

Исследование. Очень часто: повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня ЛДГ у крови, повышения уровней печеночных ферментов, увеличения массы тела(при адъювантной терапии). Часто: повышение уровня креатинина, потеря массы тела(при лечении метастатического рака).

* См. подробную информацию в разделе, нижеприведенном.

** См. раздел "Особенности применения".

+ Часто наблюдается септическая нейтропения, в том числе с летальным следствием.

++ Очень часто: аллергии/аллергические реакции, которые возникали преимущественно во время проведения инфузии и иногда завершались летально. К частым аллергическим реакциям принадлежат кожная сыпь(в частности крапивница), конъюнктивит и ринит. Анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальная гипотензия, ощущение боли в грудной клетке и анафилактический шок или анафилактоидни реакции.

Сообщали также о реакциях гиперчувствительности замедленного типа, которые возникали через несколько часов или даже дней после инфузии.

+++ Очень часто: повышение температуры тела, озноб(дрожь) как инфекционного происхождения(с появлением фебрильной нейтропении или без), так и, возможно, иммунологического происхождения.

++++ Наблюдались реакции в месте инъекции, в том числе локализованная боль, покраснение, отек и тромбоз. Екстравазація также может повлечь местную боль и воспаления, которые могут быть тяжелыми и привести к осложнениям, в том числе и некрозу, особенно при инфузионном введении оксалиплатину в периферическую вену(см. раздел "Особенности применения").

Описание отдельных побочных реакций

Со стороны крови и лимфатической системы

Таблица 1

Частота у пациентов(%), за степенями

Редко(˃1/10000, ˂1/1000) : дисеминоване внутрисосудистое сворачивание крови(ДВЗ-синдром), в том числе с летальным следствием(см. раздел "Особенности применения").

Опыт постмаркетингового приложения с неизвестной частотой возникновения : гемолитический уремический синдром, аутоимунна панцитопения.

Инфекции и паразитарные заболевания

Таблица 2

Частота у пациентов(%), за степенями

Побочные реакции, которые наблюдались в писляреестрацийний период(с неизвестной частотой), : септический шок, в том числе с летальным следствием.

Со стороны иммунной системы

Таблица 3

Со стороны нервной системы. Неврологическая токсичность оксалиплатину зависит от дозы. Она включает периферическую сенсорную нейропатию, которая характеризуется дизестезиею та/або парестезией конечностей с судорогами или без них, что часто провоцируются холодом. Эти симптомы наблюдаются приблизительно в 95 % больных, которые получают лечение. Длительность таких симптомов, которые обычно регрессируют между курсами лечения, растет с увеличением количества циклов лечения.

Возникновения боли та/або функционального расстройства являются признаками для коррекции дозы или прекращения лечения, в зависимости от длительности симптомов. Указанное функциональное расстройство включает осложнение с выполнением точных движений и является возможным последствием сенсорного нарушения. Риск развития стойких симптомов для кумулятивной дозы 850 мг/м2(10 циклы) представляет приблизительно 10 % и для кумулятивной дозы 1020 мг/м2(12 циклы) - приблизительно 20 %. В большинстве случаев неврологические признаки и симптомы улучшаются или полностью исчезают после прекращения лечения.

Через шесть месяцев после прекращения адъювантной терапии колоректального рака в 87 % пациентов симптомы не наблюдались или проявлялись в легкой форме. Через 3 годы и больше в около 3 % пациентов была выявленная или стойкая локализованная парестезия умеренной степени тяжести(2,3 %), или парестезия, которая может мешать функциональной активности(0,5 %).

Сообщали об острых нейросенсорных проявлениях. Они начинаются в пределах нескольких часов после введения и часто провоцируются холодом. Такие проявления присутствующие в виде временной парестезии, дизестезии и сниженной чувствительности. Сообщали об остром синдроме фаринголарингеальной дизестезии, частота проявления которого по оценочным данным равняется от 1 до 2 %, и который характеризуется субъективными ощущениями дисфагии или одышкой/ощущениям духоты без любых объективных признаков дыхательной недостаточности(отсутствие цианоза или гипоксии), ларингоспазма или бронхоспазма(отсутствие стридору или хрипение). Хотя в таких случаях назначались антигистаминные препараты и бронходилататори, эти симптомы быстро исчезали даже при отсутствии лечения. Увеличение длительности инфузии помогает уменьшить частоту указанного синдрома. Иногда наблюдаются другие симптомы, которые включают спазм челюстных мышц/мышечные спазмы/непроизвольные сокращения мышц/миоклонус, расстройства координации/расстройства ходи/атаксію/розлади равновесия, ощущения тяжкості/стиснення/дискомфорт/біль в горле или в грудной клетке. Кроме того, дисфункция черепных нервов может сопровождаться или развиваться в виде отдельного явления, такого как птоз, диплопия, афонія/дисфонія/хрипота, которую иногда описывают как паралич голосовых связок, дизестезия языка, или дизартрия, которую иногда описывают как афазию, невралгию тройчатого нерва/боль в области лица/боль в глазах, снижение остроты зрения, нарушения зрительного поля.

Сообщали о других неврологических симптомах, такие как дизартрия, потеря глубокого сухожильного рефлекса и симптом Лермітта в ходе лечения оксалиплатином. Сообщали также об одиночных случаях неврита зрительного нерва.

Опыт постмаркетингового приложения с неизвестной частотой возникновения : судороги, ларингоспазм.

Со стороны сердца. Побочные реакции, которые наблюдались в писляреестрацийний период(с неизвестной частотой), : удлинение интервала QT, которое может приводить к возникновению желудочковых аритмий, в том числе полиморфной желудочковой тахикардии(torsade de pointes), которая может иметь летальное следствие(см. раздел "Особенности применения").

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Побочные реакции, которые наблюдались в писляреестрацийний период(с неизвестной частотой), : ларингеальний спазм.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Таблица 4

Частота у пациентов(%), за степенями

Показанное лечение или профилактический прием мощных протиблювальних средств.

Тяжелая диарея/блюющего могут привести к обезвоживанию, паралитической непроходимости кишечнику, закупорки кишечнику, гипокалиемии, метаболического ацидоза и почечной недостаточности, особенно при комбинированном применении оксалиплатину из 5-фторурацилом.

Побочные реакции, которые наблюдались в писляреестрацийний период(с неизвестной частотой), : ишемия кишечнику, в том числе с летальным следствием(см. раздел "Особенности применения").

Язвы и перфорации желудочно-кишечного тракта, которые могут быть летальными(см. раздел "Особенности применения").

Со стороны гепатобилиарной системы. Очень редко(< 1/10000) : синдром обструкции синусоидив печенки, известный также как венооклюзийний печеночный синдром, или патологические отклонения, связанные с ним, которые включают пелиоз печенки, узловую регенеративную гиперплазию и перисинусоидальний фиброз. Клиническими проявлениями могут быть портальная гипертензия та/або повышение уровня трансаминаз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Побочные реакции, которые наблюдались в писляреестрацийний период(с неизвестной частотой), : рабдомиолиз, в том числе с летальным следствием(см. раздел "Особенности применения").

Со стороны почек и сечевидильной системы. Очень редко(< 1/10000) : острый тубулярний некроз, острый интерстицийний нефрит и острая почечная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Побочные реакции, которые наблюдались в писляреестрацийному периоде(с неизвестной частотой), : лейкоцитокластичний васкулит.

Срок пригодности. 2 годы - к открытию флакона.

После разведения 5 % раствором глюкозы продемонстрирована химическая и физическая стабильность в течение не больше 24 часов при температуре 2-8 °С в защищенном от света месте или не больше 6 часов при температуре не выше 25 °С при дневном свете.

Если препарат не применять немедленно, ответственность за длительность и условия хранения готового к применению раствора несет пользователь. Этот период не должен превышать 24 часы при температуре 2-8 °С при условии, если растворение осуществляется в контролируемых асептических условиях, которые прошли валидацию.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от действия света, при температуре не выше 25 °С и в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Разведенное лекарственное средство не следует смешивать с другими препаратами в одном флаконе для инфузий или вводить одновременно в одной инфузионной линии. Оксаліплатин-Тева можно вводить вместе с фолиновой кислотой через Y- линию непосредственно перед местом введения.

- НЕ СЛЕДУЕТ смешивать оксалиплатин с щелочными лекарственными средствами или растворами, в частности 5-фторурацилом, препаратами фолиновой кислоты, которые содержат трометамол как вспомогательное вещество, и солями трометамолу и других активных веществ. Щелочные лекарственные средства или растворы имеют косвенное действие относительно стабильности оксалиплатину.

- НЕ СЛЕДУЕТ вводить Оксаліплатин-Тева в неразведенном виде.

- НЕ СЛЕДУЕТ разводить Оксаліплатин-Тева солевыми растворами, которые содержат хлориды(включая хлориды Са, К и Na).

- РАЗВОДИТЬ только 5 % раствором глюкозы для инфузий.

- НЕ ПРИМЕНЯТЬ для инъекций инструменты, которые содержат алюминий.

Упаковка. По 4 мл/20 мг или по 10 мл/50 мг, или по 20 мл/100 мг, или по 40 мл/200 мг в флаконе, по 1 флакону в коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. 1. Фармахемі Б.В.

2. АО Фармацевтический завод Тева.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

1. Ул. Свенсвег 5, 2031 GA Харлем, Нидерланды.

2. Участок 2; H - 2100 Годолло, ул. Танчич Міхалі 82, Венгрия.