Мерионал

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

МЕРІОНАЛ

(MERIONAL®)

Состав

действующее вещество: human menopausal gonadotropin;

1 флакон с сухим препаратом содержит действующее вещество менотропин(человеческий менопаузальний гонадотропин, ЛМГ), что отвечает 75 МО или 150 МО ФСГ(фоликулостимулюючий гормон) и 75 МО или 150 МО ЛГ(лютеинизирующий гормон);

вспомогательное вещество: лактоза, моногидрат;

растворитель: 1 ампула содержит 1 мл 0,9% раствора натрия хлорида.

Врачебная форма. Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства:

1 флакон с действующим веществом содержит лиофилизированную массу или порошок белого цвета;

1 ампула с растворителем содержит прозрачную, бесцветную жидкость без запаха и посторонних частей.

Фармакотерапевтична группа.

Гонадотропные гормоны. Человеческий менопазуальний гонадотропин. Код АТХ G03G A02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Действующее вещество препарата Меріонал - человеческий менопаузальний гонадотропин высоко очищен. Препарат содержит фоликулостимулюючий гормон(ФСГ) и лютеинизирующий гормон(ЛГ), которые продуцируются гипофизом человека. Действующее вещество для препарата Меріонал получают из мочи женщин в постменопаузальному периоде. Для препарата характерная фоликулостимулювальна и лютеиностимулювальна активность. Меріонал у женщин вызывает повышение уровня естрогенив у крови, роста и вызревания фолликулов, стимулирует пролиферацию эндометрия и овуляцию.

Специфические гонадотропные рецепторы существуют только в гонадных тканях. Меріонал влияет на поверхность клеток в тектоматозному и желтом теле и на большие гранулезни клетки фолликула. ФСГ влияет на поверхность малых гранулезних клеток фолликула в яичнике. Рецепторы ЛГ и ФСГ связаны с аденилциклазой, за счет гуанін-нуклеотид регулирующим белка(Gs). Рост внутриклеточной циклической АТФ вызывает рост мітохондріал-ферментного комплекса, который окисляет боковое звено холестерина. Эта реакция является лимитирующим фактором, который стимулирует гонадогенез.

ФСГ и ЛГ необходимы для нормального дозревания гамет(фоликулогенезу у женщин) и синтезу половых гормонов. В ряде случаев при нарушении функции половых желез Меріонал применяют для стимуляции данных процессов. Кроме того, препарат можно применять для стимуляции развития больше чем одного фолликула в программах вспомогательной репродукции.

Фармакокинетика.

Гонадотропіни эффективные только при внутримышечном или подкожном введении. Снижение концентрации ФСГ и ЛГ проходит двухфазный. Период полувыведения первой фазы : ФСГ - 4 часы; ЛГ - 20 минуты; период полувыведения второй фазы : ФСГ - 70 часы; ЛГ - 4 часы. Выведение продуктов превращения из организма проходит благодаря гломерулярной фильтрации с мочой.

Клинические характеристики

Показание

Стимуляция дозревания фолликул при бесплодии женщин. Ановуляторный цикл(включительно с синдромом поликистозних яичников) у женщин, не чувствительных к лечению кломифену цитратом; проведение вспомогательных репродуктивных технологий(АRТ), например, ІVF(оплодотворение in vitro), GIFT(перенесение гамет в маточные трубы) для наступления оплодотворения(стимуляция множественных фолликулов).

Противопоказание

Повышенная чувствительность к компонентам препарата. Преждевременная менопауза; стерильность, связанная с ухудшением нормального фолликулярного дозревания; бесплодие с нарушением развития нормального фолликула(например при патологии маточных труб или шейки матки), кроме случаев участия в программах вспомогательных репродуктивных технологий; гипергонадотропная недостаточность яичников; фиброзные опухоли матки, несовместимые с беременностью; кисты или увеличения размера яичников, не связанные с синдромом поликистозних яичников; первичная недостаточность яичников; аномалии развития половых органов, несовместимые с беременностью; миомы матки; гинекологические кровотечения незъясованой этиологии; гиперпролактинемия; эндокринопатия тиреоидного или надпочечного происхождения; опухоль гипофиза или гипоталамуса; опухоль матки, яичников или молочных желез. Период беременности или кормления груддю.

Информация о повышенной чувствительности к гонадотропину или к другим компонентам препарата в анамнезе.

Взаимодействие с другими врачебными средствам и другие виды взаимодействий

При одновременном применении Меріоналу и кломифену цитрату возможное потенцирование реакции со стороны фолликул. Одновременное приложение с агонистами гонадотропін-рилізинг-гормону(ГнРГ) может индуктировать десенситизацию гипофиза(необходимо увеличить дозу Меріоналу) для получения адекватной реакции со стороны яичников.

Особенности применения

Лечение Меріоналом бесплодия следует начинать только после назначения врача. Необходимо исключить такие причины бесплодия как механическая, иммунологическая или андрогенная. Перед лечением препаратом пациентка и ее партнер должны пройти обследование для выявления противопоказаний. Пациенты должны быть проинформированы об особенностях лечения препаратом и возможных рисках его приложения. Перед началом лечения бесплодия у женщин следует оценить функциональное состояние яичников(УЗД и уровень эстрадиола в плазме крови). В процессе лечения эти исследования следует выполнять ежедневно или через день к появлению реакции, которое может быть оценено за цервикальним индексом. Тщательный надзор по состоянию пациентки нужен в течение всего курса лечения.

Перед лечением Меріоналом надо провести обследование для исключения патологий функционирования половых органов или негонадных эндокринопатий.

Синдром гиперстимуляции яичников(СГЯ).

СГЯ - состояние, которое отличается от неускладненого увеличения яичников. СГЯ является синдромом, который появляется сам по себе, а тяжесть симптомов которого может нарастать. Синдром проявляется в значительном увеличении размеров яичников, повышении уровня половых стероидных гормонов, а также повышении проницаемости кровеносных сосудов, которая может приводить к скоплению жидкости в брюшной, плевральной и, в исключительных случаях - перикардиальной полости.

В тяжелых случаях СГЯ могут наблюдаться следующие симптомы: абдоминальная боль, напряженность живота, большие кисты яичников, увеличения массы тела, одышка, олигоурия; желудочно-кишечные расстройства, включая тошноту, блюет, диарею; гиповолемия, гемоконцентрация, дисбаланс электролитов, асцит, гемоперитонеум, плевральное потовыделение, гидроторакс, острый легочный дистрес, тромбоэмболические случаи.

Повышенная реакция яичников на лечение гонадотропином редко приводит к СГЯ, за исключением случаев, когда для стимуляции овуляции применяют человеческий хорионичний гонадотропин(лХГ), потому в случаях возникновения СГЯ нужно воздержаться от применения стимуляции с помощью лХГ, а также рекомендовать пациенткам воздерживаться от половых контактов или использовать барьерные методы конрацепции в течение 4 дней минимум. СГЯ может иметь быстрое начало(от суток до несколько дней) и является серьезным побочным эффектом, потому пациенткам следует находиться под тщательным контролем врача по меньшей мере в течение 2 недель после введения лХГ.

Чтобы возвести к минимуму риск СГЯ или многоплодной беременности, рекомендовано проводить контроль уровня эстрадиола крови и проводить ультразвуковое исследование яичников. При ановуляции риск СГЯ или многоплодной беременности увеличивается при уровне в сыворотке крови эстрадиола > 900 пг/мл(3300 пмоль/л) и больше 3 фолликулов диаметром 14 мм или больше; в случае множественной фолликулярной стимуляции(программы вспомогательных репродуктивных технологий) : уровень эстрадиола плазмы крови > 3000 пг/мл(11000 пмоль/мл) в случае наличия 20 фолликулы диаметром ≥ 12 мм Когда уровень эстрадиола плазмы крови > 5500 пг/мл(20200 пмоль/л) или количество фолликулов 40 и больше, ХГТ не назначается.

Соблюдение рекомендованного дозирования препарата, режима введения и мониторинг терапии снизит частоту гиперстимуляции яичников и многоплодной беременности(чудес разделы "Способ применения и дозы" и "Побочные реакции").

При проведении программ вспомогательных репродуктивных технологий(АRТ) аспирация всех фолликулов к наступлению овуляции поможет уменьшить риск возникновения гиперстимуляции.

СГЯ может быть тяжелее и длительным, если наступает беременность. Чаще всего СГЯ происходит около 7-10 дней после прекращения гормонального лечения. Как правило, СГЯ исчезает спонтанно с началом менструации.

У пациенток с синдромом поликистозних яичников СГЯ возникает с большей частотой.

Для исключения этого синдрома пациент в течение курса лечения и через 2 недели после его окончания подлежит клиническому и эндокринологическому обследованию.

Значительные дозы Меріоналу, как правило, не вызывают синдром гиперстимуляции. Его может повлечь гонадотропин. Если наблюдается гиперстимуляция, которая оказывается при клиническом та/або ультразвуковом обследовании, применение Меріоналу надо прекратить. Симптомы гиперстимуляции, как правило, появляются на 4-8 день применения гонадотропина. Соответственно мониторинг пациента следует проводить в течение 2 недель после последней инъекции. Если симптомы, подобные гиперстимуляции, наблюдаются в течение 3 недель или больше, после окончания терапии Меріоналом это может быть признаком внематочной беременности или спонтанного аборта. При гиперстимуляции средней тяжести достаточно тщательное наблюдение. При усилении симптоматики рекомендуется госпитализация и проведение электролитических и гемодинамических тестов.

У некоторых пациентов, особенно с синдромом Штейн-Левенталя, возможное возникновение кисты яичника. Это проявляется болью разной интенсивности в брюшной полости и нуждается прекращения лечения с дальнейшим обследованием.

Хотя риск возникновения гиперстимуляции яичников и формирования кисты при лечении Меріоналом низкий(> 1 %, а в группе риска > 4 %), для уменьшения риску этих побочных эффектов рекомендуется сурово придерживаться режима дозирования Меріоналу. При первых признаках развития синдрома гиперстимуляции яичников(боль в животе и пальпаторно выявлены врачом или определены УЗД образования внизу живота) лечения следует немедленно прекратить. В случае появления синдрома гиперстимуляции яичников вводить овуляторну дозу лХГ противопоказано. В случае наступления беременности симптомы чрезмерной гиперстимуляции могут усиливаться и наблюдаться в течение длительного времени, создавая угрозу для жизни пациентки.

Многоплодная беременность.

Многоплодная беременность, особенно при большом количестве плодов, несет повышенный риск возникновения осложнений как для матери, так и для плодов в перинатальный период.

У пациенток, которые проходят программы вспомогательных репродуктивных технологий(АRТ), риск многоплодной беременности связан главным образом с количеством перенесенных эмбрионов, их качеством и возрастом пациентки.

Часто во время лечения Меріоналом в 20 % случаи развивается многоплодная беременность, как правило, парная. При применении препарата в репродуктивных программах риск возникновения многоплодной беременности усиливается пропорционально к количеству трансплантированных эмбрионов и ооциту.

К началу лечения пациенток следует предупредить о возможности возникновение у них многоплодной беременности.

Невыношенная беременность.

Количество случаев невыношенных беременностей в результате прерывания беременности или спонтанных абортов более высоко у женщин, которые поддаются стимуляции дозревания фолликулов или проходят программы вспомогательных репродуктивных технологий(АRТ), чем в случае естественного зачатия.

Эктопическая беременность.

Женщины, которые имеют в анамнезе заболевание матки, имеют повышенный риск развития эктопической беременности, независимо от того, или есть беременность результатом спонтанного зачатия, или лечение бесплодия. Распространенность внематочной беременности после проведения ІVF(оплодотворение in vitro) представляет 2-5 %, сравнительно с 1-1,5 % в общей популяции.

Эктопическая беременность может наблюдаться в результате трубных нарушений. Таким образом, лечение не усиливает риска.

Новообразование репродуктивных органов.

У женщин, которые неоднократно получали медикаментозное лечение по поводу бесплодия, сообщалось о развитии как доброкачественных, так и злокачественных новообразований яичников и других органов репродуктивной системы. На данное время еще незъясований связь между лечением с применением гонадотропина и начальной склонностью к новообразованиям у женщин, которые страдают на бесплодие.

Врожденные пороки развития.

Распространенность врожденных пороков развития плода у женщин после проведения программы вспомогательных репродуктивных технологий(АRТ) может незначительно превышать количество изъянов при естественном зачатии. Считается, что это может быть результатом индивидуальных особенностей родителей(например возраст матери, характеристики спермы) и многоплодной беременности.

Тромбоемолічні нарушения.

У женщин с повышенным факторами риска развития тромбоэмболических состояний, таких как индивидуальная или наследственная склонность или существенное ожирение как под время, так и после окончания лечения гонадотропином. Следует отметить, что сама по себе беременность также несет повышенный риск тромбоэмболических осложнений.

Инфекционные заболевания.

При применении лекарственных средств, полученных из мочи человека, не может быть полностью исключенной возможности передачи инфекционных агентов. Это касается известных и неизвестных вирусов и патогена. Однако этот риск снижается процессом экстракции/очистки, которая включает этапы вирусной инактивации/удаления. Эти этапы были проверены с использованием моделей вирусов, в частности вирусу иммунодефицита человека(ВИЧ), вируса герпеса и папилломавирусу. На данное время отсутствующий опыт передачи вирусов при введении гонадотропинив, полученных из мочи человека.

Перед назначением препарата необходимо провести соответствующее лечение при нарушениях функции щитовидной железы или коры надпочечников, гиперпролактинемии разной этиологии, опухоли гипоталамо-гипофизарной участка.

Препарат содержит лактозу, потому его не следует применять пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Препарат не применяют в период беременности или кормления груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Нет сообщений относительно исследования влияния препарата на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Препарат Меріонал вводят внутримышечно или подкожно после растворения в прибавленном растворителе. Раствор для инъекций готовят непосредственно перед введением. Приготовленный раствор используют сразу после приготовления.

Стимуляция овуляции. Цель лечения - повлечь разовое дозревание фолликул в течение нескольких дней с помощью индивидуально подобранных доз Меріоналу, путем индукции овуляции инъекцией человеческого менопазуального гонадотропина.

Дозревание фолликул оценивается контролем уровня гормонов и клиническими наблюдениями. Контроль уровня гормонов включает оценку уровня естрогенив в плазме крови. Клинические наблюдения включают у себя контроль базальной температуры, ультразвуковую оценку размера фолликул, анализ цервикального слизи.

Применения Меріоналу прекращают, если уровень эстрогена и размер фолликул у пациентки в предовуляторний фазе представляют: плазменные естрогени 1,1-2,9 пМоль/мл; диаметр доминантных фолликул 18-22 мм; цервикальний счет за Інслером > 8-12.

Ановуляторный цикл. Существуют значительные расхождения реакции яичников на экзогенные гонадотропини, потому схема применения препарата должна быть индивидуальная. При подборе доз нужен контроль уровня естрогенив(кровь, моча), ультразвуковое исследование та/або клиническая оценка активности естрогенив в динамике. При завышенной дозе препарата наблюдается множественное одно- или двусторонний рост фолликулов. Как правило, рекомендуется последовательная схема лечения. В этом случае терапия начинается с ежедневного назначения Меріоналу в первые семь дней менструального цикла. Рекомендуется схема лечения, нижеприведенная.

Первую инъекцию 1 флакону Меріоналу с дозированием 75 МО внутримышечно или подкожно проводят на 4-5-ту сутки после начала менструации или ее индукции. Ежедневное приложение 1 флакону Меріоналу с дозированием 75 МО проводят в следующие 7-12 дни максимум к полному дозреванию фолликул. Результат следует оценивать ежедневно ультразвуковым обследованием и контролем естрогенив в крови. Если желательного эффекта не достигнуто, ежедневную дозу увеличивают до 150 МО(2 флаконы Меріоналу с дозированием 75 МО или 1 флакон с дозированием 150 МО). Ежедневные дозы свыше 150 МО, можно применять только при условии особенно тщательного контроля за пациентом. Максимальная ежедневная доза Меріоналу не должна превышать 450 МО(6 флаконы с дозированием 75 МО или 3 флаконы с дозированием 150 МО). При быстром росте эстрогена в плазме крови(> 100 % в течение 2-3 дней) дозу Меріоналу уменьшают. Через 24-48 часы после последней инъекции Меріоналу проводят единичную инъекцию хорионичного гонадотропина(лХГ) 5000-10 000 МО и проводят окончательную клиническую и биохимическую оценку адекватности дозревания фолликул. Овуляция начинается через 32-48 часы. В день инъекции хорионичного гонадотропина пациентке рекомендуется провести половой акт и повторить его на следующий день.

В случае отсутствия овуляции повторяют применение хорионичного гонадотропина(лХГ).

Меріонал можно применять через день, но ежедневное дозирование Меріоналу, как правило, применяют чаще.

Курс лечения можно повторять до 2 раз при условиях тщательного мониторинга состояния пациентки.

Женщины, которым проводят контролируемую овариальную стимуляцию при использовании вспомогательных репродуктивных методик. В программах вспомогательной репродукции стимуляция роста фолликулов, как правило, используется ежедневное назначение 150-300 МО Меріоналу внутримышечно или подкожно, начиная с третьего дня менструального цикла до достижения дозревания фолликулов. Если Меріонал применяют вместе с ФСГ, его дозу необходимо уменьшить. Дозревание фолликулов контролируется путем определения уровня естрогенив, проведения ультразвукового исследования та/або клинической оценки естрагенной активности. Стимуляцию овуляции проводят инъекцией 5000- 10 000 МО хорионичного гонадотропина(лХГ).

Деть.

Не применяют.

Передозировка

Эффект передозировки при применении Меріоналу неизвестен. Однако нельзя исключать развитие синдрома гиперстимуляции яичников. Терапия симптоматическая.

Побочные реакции

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение.

Со стороны сосудистой системы: очень редко - тромбоэмболия, часто - приливы.

Со стороны пищеварительного тракта: иногда может наблюдаться абдоминальная боль и боль внизу живота, метеоризм, тошнота, блюет, диарея.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в спине.

Со стороны кожи: очень редко - эритема, высыпание на коже, отек лица.

Со стороны репродуктивной системы: лечение препаратами лМГ может приводить к гиперстимуляции яичников, которая клинически оказывается после назначения, для овуляции, человеческого хорионичного гонадотропина(лХГ). Это может приводить к образованию кист яичников больших размеров. Кроме того, при выраженной гиперстимуляции яичников могут наблюдаться асцит, гидроторакс, олигурия, гипотензия и явления тромбоэмболии; редко - перекручивание яичника, часто - спазм матки; повышение риска внематочной и многоплодной беременности.

Со стороны иммунной системы: редко развиваются реакции гиперчувствительности, включая повышение температуры тела.

В одиночных случаях при длительном применении препарата возможное образование антител, которое приводит к неэффективности проведенной терапии.

Общие расстройства и реакции в месте применения : часто - слабость, вялость, риск инфекционной передачи, реакции в участке применения препарата, включая боль, покраснение, кровоподтеки, отек та/або зуд и боль в месте инъекции.

Если мочевые уровни эстрогена превышают 540 нмоль(150 мг) /24 часы или уровень плазменного 17β-естрадиолу превышает 3000 пмоль/л(800 пикограм/мл), или наблюдается рост значений других показателей, гипервозбуждения - применение Меріоналу надо немедленно приостановить. Гипервозбуждение может быть опасным для жизни и характеризуется большими яечниковими кистами, при разрыве которых наблюдаются острая боль в животе, асцит, тромбоэмболические осложнения.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Несовместимость

Меріонал следует разводить 0,9 % раствором хлорида натрия для инъекций. Даны о несовместимости отсутствуют.

Упаковка

По 75 МО или 150 МО лиофилизированного порошка в стеклянных флаконах вместе с растворителем №1 в картонной коробке; по 10 картонные коробки в картонной пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

ІБСА Институт Биохимик С.А., Швейцария.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Віа аль Понте 13, 6903 Лугано, Швейцария.