Линезолидин

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЛІНЕЗОЛІДИН

(LINEZOLIDIN)

Состав:

действующее вещество: linezolid;

1 мл раствора содержит линезолиду 2 мг;

вспомогательные вещества: натрию цитрат, кислота лимонная безводная, глюкозы моногидрат, вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная или желтоватого цвета жидкость.

Фармакотерапевтична группа. Антибактериальные средства для системного приложения.

Код АТХ J01X X08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Лінезолідин является синтетическим антибактериальным средством, которое принадлежит к новому классу противомикробных препаратов, - оксазолидинонив. In vitro активный против аэробных грамположительных, некоторых грамотрицательных бактерий и анаэробных микроорганизмов.

Лінезолідин селективно подавляет синтез белков в бактериальных клетках путем уникального механизма действия. В частности, он связывается с участком на бактериальной рибосоме(23S субъединица из 50S) и препятствует образованию функционального 70S инициирующего комплекса, который является важным компонентом процесса трансляции.

К линезолиду чувствительны такие микроорганизмы: грамположительные аэробы Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*; коагулазонегативни стафилококки Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, стрептококки группы С, стрептококки группы G; грамположительные анаэробы Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus sp.

Резистентные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species Enterobacteriaceae, Pseudomonas sp.

Фармакокинетика.

Средние показатели фармакокинетики линезолиду у взрослых после однократного и многократного перорального и внутривенного применения препарата поданы в таблице 1.

Таблица 1.

Средние(стандартное отклонение) показатели фармакокинетики линезолиду у взрослых

* AUC для одноразовой дозы - AUC -¥; для многократной дозы - AUC - t.

† Даны, нормализованные к дозе 375 мг.

‡ Даны, нормализованные к дозе 625 мг, внутривенную дозу вводили с помощью инфузии длительностью 0,5 часы.

Cmax - максимальная концентрация препарата в плазме крови; Cmin - минимальная концентрация препарата в плазме крови; Tmax - время до достижения Cmax; AUC - площадь под кривой "концентрация-время"; t1/2 - период полувыведения; CL - системный клиренс.

Абсорбция

Лінезолід интенсивно всасывается после применения перорально. Максимальные концентрации в плазме крови достигаются приблизительно через 1-2 часы после применения, а абсолютная биодоступность препарата представляет около 100 %. Потому линезолид можно применять перорально или внутривенно без коррекции дозы.

Лінезолід можно применять независимо от приема еды. Время до достижения максимальной концентрации увеличивается с 1,5 до 2,2 часа, и Cmax снижается приблизительно на 17 % при применении линезолиду с едой с высоким содержанием жиров. Однако общая экспозиция, которая оценивается за AUC0‑¥, подобная в обоих случаях.

Распределение

Исследования фармакокинетики показали, что линезолид быстро распределяется в тканях с доброй перфузией. Приблизительно 31 % линезолиду связывается с белками плазмы крови, и это не зависит от концентрации препарата. Объем распределения линезолиду в равновесном состоянии у здоровых взрослых добровольцев представляет в среднем 40-50 л.

Концентрации линезолиду определялись в разных жидкостях с участием ограниченного количества участников в исследованиях фазы 1 после многократного введения линезолиду. Отношение концентрации линезолиду в слюне к концентрации в плазме крови представляло 1,2: 1, а отношение концентрации линезолиду в поте к концентрации в плазме крови ― 0,55: 1.

Метаболизм

Лінезолід преимущественно метаболизуеться путем окисления морфолинового кольца с образованием двух неактивных производных карбоновой кислоты с разомкнутым кольцом: метаболиту амино-токсиоцтовой кислоты(А) и метаболиту гидроксиетилглицину(В). Предусматривается, что метаболит А образуется ферментативным путем, тогда как образование метаболиту В опосредствует неферментативным механизмом, который включает химическое окисление в условиях in vitro. Исследование in vitro продемонстрировали, что линезолид минимально метаболизуеться с возможным участием в этом процессе системы цитохрома человека Р450. Однако метаболические пути для линезолиду до конца не изучены.

Выведение

Непочечный клиренс представляет приблизительно 65 % от общего клиренса линезолиду. В равновесном состоянии приблизительно 30 % дозы препарата оказывается в моче в виде линезолиду, 40 % ― в виде метаболиту В и 10 % ― в виде метаболиту А. Средний почечный клиренс линезолиду представляет 40 мл/хв, что указывает на канальцеву реабсорбцию. Лінезолід в калении практически не определяется, тогда как приблизительно 6 % дозы препарата оказывается в калении в виде метаболиту В и 3 % ― в виде метаболиту А.

Незначительная нелинейность клиренса наблюдалась при повышении дозы линезолиду, что, очевидно, является следствием низшего почечного и непочечного клиренса этого препарата при его высших концентрациях. Однако эта разница в клиренсе была незначительна и не влияла на мнимый период полувыведения.

Клинические характеристики.

Показание.

Лечение инфекций, вызванных чувствительными штаммами анаэробных или аэробных грамположительных микроорганизмов, включая инфекции, которые сопровождаются бактериемией, такие как:

- госпитальная пневмония;

- негоспитальная пневмония;

- усложненные инфекции кожи и ее структур, в частности инфекции на фоне диабетической стопы без сопутствующего остеомиелита, вызванные Staphylococcus aureus(метицилинчутливими и метицилинрезистентними изолятами), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae;

- неускладнени инфекции кожи и ее структур, вызванные Staphylococcus aureus(только метицилинчутливими изолятами) или Streptococcus pyogenes;

- инфекции, вызванные энтерококками, включая резистентные в ванкомицину штаммы Enterococcus faecium и faecalis.

Если возбудители инфекции включают грамотрицательные микроорганизмы, клинически показано назначение комбинированной терапии.

Противопоказание.

Известная гиперчувствительность к линезолиду или любого другого компонента препарата.

Лінезолідин не следует применять пациентам, которые принимают любые препараты, которые подавляют моноаминоксидазу А и В(например фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид), или в течение двух недель после приема таких препаратов.

За исключением случаев, когда есть возможность тщательного наблюдения и мониторинга артериального давления, Лінезолідин не следует назначать пациентам с такими сопутствующими клиническими состояниями или сопутствующим приемом нижеозначенных препаратов :

- неконтролируемая артериальная гипертензия, феохромоцитома, карциноид, тиреотоксикоз, биполярная депрессия, шизоаффективное расстройство, острые эпизоды головокружения;

- ингибиторы обратного увлечения серотонину, трициклични антидепрессанты, агонисты 5-НТ1 рецептор серотонину(триптан), прямые и непрямые симпатомиметики(включая адренергические бронходилататори, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин), вазопресори(эпинефрин, норэпинефрин), допаминергични соединения(допамин, добутамин), петидин или буспирон.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ингибиторы моноаминоксидази

Лінезолід является неселективным ингибитором моноаминоксидази(МАО) обратного действия. В ходе исследований взаимодействия лекарственных препаратов и исследованиях безопасности линезолиду были получены очень ограниченное количество данных о применении линезолиду пациентам, которые получают сопутствующую терапию препаратами, которые создают определенные риски в результате притеснения МАО. Поэтому применение линезолиду в таких обстоятельствах не рекомендовано, если невозможно проводить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента(см. разделы "Противопоказания" и "Особенные меры безопасности").

Потенциальные взаимодействия, которые приводят к повышению артериального давления.

У здоровых добровольцев с нормальным артериальным давлением линезолид увеличивает повышение артериального давления, вызванное псевдоэфедрином и фенилпропаноламиду гидрохлоридом. Комбинированное введение линезолиду и псевдоэфедрину или фенилпропаноламиду гидрохлориду приводит к росту систолического артериального давления в среднем на 30-40 мм рт. ст. сравнительно с ростом на 11-15 мм рт. ст. под воздействием исключительно линезолиду, на 14-18 мм рт. ст. под воздействием исключительно псевдоэфедрина или фенилпропаноламину и на 8-11 мм рт. ст. при применении плацебо. Аналогичных исследований с участием пациентов с артериальной гипертензией не проводили. Рекомендовано тщательным образом подбирать дозы препаратов, которые обнаруживают вазопрессорное влияние, включая дофаминергични препараты, чтобы получить желательный результат при комбинированном применении линезолиду с этими препаратами.

Потенциальные серотонинергични взаимодействия.

Потенциальные взаимодействия лекарственных препаратов изучали в исследовании с участием здоровых добровольцев. Участники получали декстрометорфан(две дозы по 20 мг с интервалом в 4 часы) в комбинации из линезолидом или без него. У здоровых добровольцев, которые получали линезолид и декстрометорфан, не наблюдали проявлений серотонинового синдрома(спутывание сознания, бреда, обеспокоенности, тремор, патологический румянец, усиленное потовыделение, гиперпирексия).

Опыт постмаркетингового приложения : было получено одно сообщение относительно возникновения проявлений, подобных проявлениям серотонинового синдрома, у пациента, который принимал линезолид и декстрометорфан; эти проявления исчезли потом отмены обоих препаратов.

В течение клинического применения линезолиду и серотонинергичних препаратов, включая антидепрессанты(такие как селективные ингибиторы обратного увлечения серотонину(SSRI)), были описанные случаи развития серотонинового синдрома. Таким образом, хотя комбинированное применение этих препаратов противопоказано(см. раздел "Противопоказания"), лечения пациентов, для которых лечение как линезолидом, так и серотонинергичними препаратами имеет решающее значение, описаны в разделе "Особенные меры безопасности".

Применение в сочетании с насыщенными тирамином продуктами.

У пациентов, которые получали линезолид и тирамин в количестве менее 100 мг, не наблюдали значительного вазопрессорного эффекта. Это свидетельствует о необходимости избегать лишь избыточного потребления продуктов и напитков с большим содержимым тирамина(а именно - зрелых сыров, дрожжевых экстрактов, недистиллированных алкогольных напитков и ферментированных продуктов из соевых бобов, таких как соевый соус).

Препараты, какие метаболизуються с помощью цитохрома P450.

Лінезолід не является индуктором цитохрома P450(CYP450). Кроме того, линезолид не ингибуе активность клинически значимых изоформ СYР(например 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4) у человека. Поэтому не ожидается влиянию линезолиду на фармакокинетику других лекарственных средств, какие метаболизуються этими основными ферментами.

Одновременное применение линезолиду существенно не влияет на фармакокинетични характеристики(S) -варфарину, который активно метаболизуеться с помощью CYP2C9. Такие лекарственные средства как варфарин и фенитоин, которые являются субстратами CYP2C9, можно применять вместе с линезолидом без изменения режима дозирования.

Сильные индукторы CYP 3A4.

Рифампін. Одновременное применение рифампину и линезолиду приводило к снижению Cmax линезолиду на 21 % и снижение AUC0 - 12 линезолиду на 32 %. Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена. Механизм этого взаимодействия полностью не изучен и может быть связан с индукцией печеночных ферментов. Другие сильные индукторы печеночных ферментов(например карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) могут повлечь подобное или менее сильное снижение экспозиции линезолиду.

Антибиотики.

Азтреонам. Фармакокинетика линезолиду или азтреонаму не изменяется при одновременном применении этих препаратов.

Гентамицин. Фармакокинетика линезолиду или гентамицину не изменяется при одновременном применении этих препаратов.

Антиоксиданты.

При одновременном применении препарата с витамином С или витамином Е проводить коррекцию дозы линезолиду не рекомендуется.

Особенности применения.

Мієлосупресія.

Сообщалось о возникновении миелосупресии(включая анемию, лейкопению, панцитопению и тромбоцитопению) у пациентов, которые принимают линезолид. Потом отмены линезолиду показатели измененных параметров крови возвращались к значениям, которые наблюдались к началу лечения. Вероятно, что риск развития этих эффектов связан с длительностью лечения. У пациентов пожилого возраста применения линезолиду может сопровождаться высшим риском возникновения патологических изменений крови сравнительно с более молодыми пациентами. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(независимо от того, или проходят они процедуры диализа) возможное повышение частоты развития тромбоцитопении. Таким образом, тщательный мониторинг формулы крови необходим для таких пациентов: пациенты с уже существующей анемией, гранулоцитопенией или тромбоцитопенией; пациенты, которые получают сопутствующие препараты, способные снижать уровни гемоглобина, уменьшать количество форменных элементов крови или негативно влиять на количество или функциональную активность тромбоцитов; пациенты с тяжелой формой почечной недостаточности; пациенты, курс лечения которых длится больше 10-14 дней. Применять линезолид для лечения таких пациентов желательно лишь в сочетании с тщательным контролем уровня гемоглобина, общего анализа крови и, в случае возможности, количества тромбоцитов.

Если во время лечения линезолидом развивается значительная миелосупресия, применение препарата необходимо прекратить. Исключением являются случаи, когда продолжение лечения признано абсолютно необходимым. В таких ситуациях нужно проводить тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и внедрять соответствующие стратегии лечения.

Кроме того, рекомендовано еженедельно проводить мониторинг показателей общего анализа крови(включая определение уровней гемоглобина, количества тромбоцитов, общего количества лейкоцитов и развернутой лейкоцитарной формулы) у пациентов, которые проходят лечение линезолидом, независимо от начальных показателей анализа крови.

В группе пациентов, которые получали линезолид в течение больше 28 дней(максимальная рекомендованная длительность лечения), наблюдали повышение частоты возникновения серьезной анемии. Такие пациенты чаще нуждались переливания крови. О случаях анемии с потребностью в переливании крови также сообщали в постмаркетинговом периоде. Такая анемия чаще возникала у пациентов, которые получали линезолид в течение больше 28 дней.

Также в постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях сидеробластной анемии. В случаях, для которых было известное время начала лечения, большинство пациентов получали линезолид в течение больше 28 дней. После прекращения применения линезолиду большинство пациентов полностью или частично выздоравливали в результате проведения лечения анемии или даже без лечения.

В ходе открытого исследования с участием пациентов с серьезными внутрисосудистыми инфекциями, вызванными использованием катетеров, наблюдали рост летальности в группе пациентов, которым применяли линезолид, сравнительно с группами лечения ванкоміцином/диклоксациліном/оксациліном(78/363(21,5 %) против 58/363(16,0 %)). Основным фактором влияния на частоту летальности было состояние грамположительной инфекции на начальном уровне.

Частота летальности у пациентов с инфекциями, вызванными исключительно грамположительными организмами, была сравнимой между группой пациентов, которым применяли линезолид, и группой лечения ванкоміцином/диклоксациліном/оксациліном(коэффициент несовпадения 0,96, 95% доверительный интервал 0,58-1,59), но в группе лечения линезолидом частота летальности была значительно выше у пациентов с любым другим возбудителем(кроме грамположительных) или отсутствием возбудителей на начальном уровне(коэффициент несовпадения 2,48, 95 % доверительный интервал 1,38-4,46). Во время исследования в группе лечения линезолидом была больше численность пациентов, в которых в течение исследования развились грамотрицательные инфекции, а также пациентов, которые умерли от инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями, и от полимикробных инфекций. Таким образом, при усложненных инфекциях кожи и мягких тканей для лечения пациентов с установленной или возможной ассоциируемой инфекцией грамотрицательными возбудителями линезолид следует применять лишь в случае отсутствия других вариантов лечения(см. раздел "Показания"). В таких обстоятельствах необходимо начинать параллельное лечение грамотрицательной инфекции.

Диарея и колит, связанные с применением антибиотиков

При применении почти всех антибиотиков, включая линезолид, сообщалось о возникновении диареи и колита, связанных с применением антибиотиков, включая псевдомембранозный колит и связанную с Clostridium difficile диарею(CDAD), тяжесть проявлений которых может варьировать от умеренной диареи к колиту с летальным следствием. Таким образом, важно учитывать возможность этого диагноза у пациентов, в которых под время или после применения линезолиду развивается диарея. При наличии подозрения на диарею или колит, связанный с применением антибиотиков, или при подтверждении этого диагноза необходимо прекратить текущее лечение антибактериальными препаратами(включая линезолид) и немедленно начать соответствующие терапевтические мероприятия. В таких ситуациях противопоказанное применение препаратов, которые подавляют перистальтику.

Потенциальные взаимодействия, которые вызывают повышение артериального давления

За исключением случаев, когда возможное наблюдение за пациентами относительно вероятного повышения артериального давления, линезолид не следует назначать пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, феохромоцитомой, тиреотоксикозом та/або сопутствующим приемом таких типов лекарственных средств, как: прямые и непрямые симпатомиметики(например псевдоэфедрин), вазопресори(например эпинефрин, норэпинефрин), дофаминергични средства(например дофамин, добутамин).

Лактоацидоз

При применении линезолиду сообщали о развитии лактоацидозу. Пациенты, в которых во время применения линезолиду возникают симптомы и проявления метаболического ацидоза, включая рецидивирующую тошноту или блюет, боль в животе, низкий уровень бикарбонатов или гипервентиляцию, должны немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае развития молочнокислого ацидоза необходимо взвесить пользу от дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.

Дисфункция митохондрий

Лінезолід подавляет митохондриальный синтез белков. В результате этого притеснения могут развиваться такие побочные реакции как лактоацидоз, анемия и нейропатия(периферическая и зрительного нерва). Эти явления более распространены при применении препарата в течение больше 28 дней.

Серотоніновий синдром

Приходили спонтанные сообщения о развитии серотонинового синдрома, связанного с одновременным применением линезолиду и серотонинергичних препаратов, включая антидепрессанты(такие как селективные ингибиторы обратного увлечения серотонину(СІЗЗС)). Таким образом, одновременное применение линезолиду и серотонинергичних препаратов противопоказанное(см. "Противопоказание"), за исключением случаев, когда применение как линезолиду, так и одновременное с ним применение серотонинергичних препаратов имеет решающее значение. В таких случаях пациент должен находиться под пристальным надзором с целью выявления симптомов серотонинового синдрома, таких как нарушение когнитивной функции, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушение координации движений. В случае возникновения таких симптомов врач должен рассмотреть возможность отмены того или другого препарата. Потом отмены серотонинергичного препарата возможное возникновение симптоматики отмены.

Периферическая нейропатия и нейропатия зрительного нерва

Сообщалось о развитии периферической нейропатии, а также нейропатии зрительного нерва, которая иногда прогрессировала к потере зрения у пациентов, которые получали лечение линезолидом. Такие сообщения, в первую очередь, касались пациентов, которые получали лечение в течение больше 28 дней(максимальная рекомендованная длительность лечения).

Всем пациентам необходимо рекомендовать сообщать о симптомах нарушение зрения, такие как изменения остроты зрения, изменения цветного восприятия, нечеткость зрения или выпадения части поля зрения. В подобных случаях рекомендовано срочно провести обзор и направить пациента к офтальмологу, если необходимо. Если пациент принимает Лінезолідин в течение больше рекомендованные 28 дни, необходимо регулярно проверять зрение.

В случае развития периферической нейропатии или нейропатии зрительного нерва необходимо взвесить пользу от дальнейшего лечения Лінезолідином и потенциальные риски.

Возможный рост рисков развития нейропатии при применении линезолиду у пациентов, которые получают или недавно получали терапию антибактериальными препаратами для лечения туберкулеза.

Судороги

Сообщалось о случаях судорог. В большинстве случаев сообщали о таком факторе риска как судорогах в анамнезе. Пациентам необходимо сообщать врачей, о том, что у них раньше возникали судороги.

Ингибиторы моноаминоксидази

Лінезолід является неселективным ингибитором моноаминоксидази(МАО) обратного действия. Однако в дозах, которые применяются для антибактериальной терапии, он не проявляет пригничувального влияния. В ходе исследований взаимодействия лекарственных препаратов и исследований безопасности линезолиду были получены очень ограниченное количество данных о применении линезолиду пациентам с основными заболеваниями та/або сопутствующим лечением препаратами, при которых возникают определенные риски в результате притеснения МАО. Поэтому применение линезолиду в таких обстоятельствах не рекомендовано, если невозможно проводить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента(см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Применение в сочетании с насыщенными тирамином продуктами

Пациентам следует рекомендовать избегать потребления большого количества продуктов, обогащенных тирамином(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Суперинфекция

Влияние линезолиду на нормальную микрофлору не изучалось во время клинических испытаний.

Применение антибиотиков иногда может приводить к чрезмерному росту нечувствительных организмов. Например, приблизительно у 3 % пациентов, которые получали линезолид в рекомендованных дозах, в течение клинических исследований наблюдали возникновение кандидоза, связанного с применением препарата. В случае возникновения суперинфекций во время лечения следует принимать соответствующие меры.

Особенные группы пациентов

Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует с осторожностью и лишь в ситуациях, когда ожидаемая польза является больше теоретического риска(см. раздел "Способ применения и дозы").

Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендовано лишь в ситуациях, когда ожидаемая польза является больше теоретического риска(см. раздел "Способ применения и дозы").

Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента.

Нарушение фертильной функции

О возможности влияния линезолиду на репродуктивную функцию мужчин не сообщалось.

Клинические испытания

Безопасность и эффективность линезолиду при применении его в течение больше 28 дней не установлены.

В контролируемых клинических испытаниях не участвовали пациенты с диабетическими поражениями стоп, пролежнями или ишемическими поражениями, тяжелыми ожогами или гангреной. Соответственно, опыт применения линезолиду для лечения таких состояний ограничен.

Вспомогательные вещества

1 мл раствора содержит 50,24 мг(то есть 15,072 г/300 мл) глюкозы. Это следует учитывать при лечении пациентов с сахарным диабетом или другими состояниями, связанными с непереносимостью глюкозы. 1 мл раствора также содержит 1,64 мг(492 мг/300 мл) натрия. Содержимое натрия следует учитывать пациентам, которые соблюдают диету со сниженным потреблением натрия.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Применение в период беременности. Нет адекватных данных относительно применения препарата Лінезолідин беременным женщинам. Результаты исследований на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Существует потенциальный риск для человека. Лінезолідин не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Применение в период кормления груддю. Результаты исследований на животных показали, что линезолид и его метаболити могут проникать в грудное молоко. Следовательно, следует прекратить кормление груддю в течение лечения препаратом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или симптомов нарушения зрения(см. раздел "Особенные меры безопасности" и "Побочные реакции") во время приема линезолиду и рекомендовать им не руководить автомобилем и не работать с другими механизмами в случае возникновения отмеченных симптомов.

Способ применения и дозы.

Перед применением препарата следует сделать кожную пробу на чувствительность к линезолиду.

Пациенты, лечение которых было начато с назначения Лінезолідину в растворе для внутривенных инфузий, могут быть переведены на лечение препаратами линезолиду в форме для перорального приложения. В таком случае подбор дозы не нужен, поскольку биодоступность линезолиду при приеме внутренне представляет почти 100 %.

Таблица 2

† Новорожденные возрастом <7 дни. Большинство недоношенных новорожденных в возрасте < 7 дни(< 34 недель гестации) имеют низшие показатели системного клиренса линезолиду и высшие показатели AUC, чем большинство доношенных новорожденных и детей старшего возраста. Лечение таких новорожденных следует начинать с дозы 10 мг/кг каждые 12 часы. Для новорожденных с недостаточным клиническим ответом на препарат можно рассмотреть возможность применения дозы 10 мг/кг каждые 8 часы. Все пациенты в возрасте до 7 дней должны получать дозу 10 мг/кг каждые 8 часы.

Указания относительно применения. Не использовать упаковки, в которых нарушенная целостность.

Внутривенная инфузия осуществляется в течение 30-120 минут.

При одновременном введении препарата Лінезолідин для внутривенных инъекций с другим лекарственным средством каждый препарат следует вводить отдельно, в соответствии с рекомендованной дозой и способом применения каждого лекарственного средства.

При использовании одной внутривенной системы для последовательного введения нескольких препаратов эту систему к и потом введение препарата Лінезолідин для внутривенных инфзий следует промыть инфузионным раствором, совместимым с Лінезолідином и с другим препаратом, который вводится через эту систему.

Совместимые растворы для инфузий: 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций, 5 % раствор декстрозы для инъекций, раствор Рінгера лактатный для инъекций.

Основные случаи несовместимости

Возникала физическая несовместимость, когда линезолид для внутривенных инъекций вводили через Y- подобный соединитель совместно с такими препаратами: амфотерицин В, хлорпромазину гидрохлорид, диазепам, пентамидину изотионат, эритромицину лактобионат, фенитоин натрию и триметоприм-сульфаметоксазол. Кроме того, линезолид для внутривенных инъекций был химически несовместим из цефтриаксоном натрия.

Применение пациентам пожилого возраста. Нет потребности в коррекции дозы.

Применение пациентам с почечной недостаточностью(в частности с клиренсом креатинина < 30 мл/хв). Фармакокинетика линезолиду не изменяется у пациентов с любой степенью почечной недостаточности; однако два основные метаболити линезолиду кумулюються у пациентов с почечной недостаточностью с увеличенным их накоплением у пациентов с большей степенью тяжести почечной дисфункции. Независимо от функции почек достигались одинаковые концентрации линезолиду в плазме крови, потому для пациентов с почечной недостаточностью не рекомендуют проводить коррекцию дозы. Однако, учитывая отсутствие информации о клинической значимости накопления основных метаболитив, следует взвесить применение линезолиду пациентам с почечной недостаточностью и потенциальные риски накопления таких метаболитив. И линезолид, и два метаболити выводятся путем гемодиализа. Информация о влиянии перитонеального диализа на фармакокинетику линезолиду отсутствует. Поскольку через 3 часы после введения препарата приблизительно 30 % дозы выводится в течение 3-часового сеанса гемодиализа, пациентам, которые получали подобное лечение, линезолид следует назначать после гемодиализа.

Применение пациентам с печеночной недостаточностью. Клинические данные по этому вопросу ограничены, потому рекомендуется назначать линезолид лишь тогда, когда ожидаемое преимущество от лечения более высоко потенциального риска.

Деть.

Применять с первых дней жизнь.

У детей в возрасте от 12 до 17 лет фармакокинетика линезолиду подобна такой у взрослых при применении препарата в дозе 600 мг. Таким образом, у детей, которые получают препарат в дозе 600 мг каждые 12 часы ежедневно, будет наблюдаться такая же экспозиция, как и у взрослых пациентов при приеме препарата в той же дозе.

У детей в возрасте от 1 недели до 12 лет назначение препарата в дозе 10 мг/кг каждые 8 часы ежедневно обеспечивает экспозицию, которая приближается к такой, которая достигается у взрослых при назначении препарата в дозе 600 мг дважды на сутки.

В новорожденных в возрасте до 1 недели системный клиренс линезолиду(из расчета на 1 кг массы тела) быстро растет в течение первой недели жизни. Таким образом, в новорожденных, которые получают препарат в дозе 10 мг/кг каждые 8 часы ежесуточно, наблюдается высшая системная экспозиция препарата в первый день после рождения. Однако не ожидается чрезмерной кумуляции препарата в организме при таком дозировании в течение первой недели жизни младенца(в результате быстро растущего клиренса препарата в течение первых 7 дни жизнь) (см. раздел "Способ применения и дозы").

Передозировка.

Специфического антидота нет.

Не было зарегистрировано случаев передозировки.

В случае передозировки показано симптоматическое лечение с проведением мероприятий относительно поддержки уровня клубочковой фильтрации. Приблизительно 30 % принятой дозы препарата выводится в течение 3 часов гемодиализа, но нет данных относительно выведения линезолиду во время процедур перитонеального диализа или гемоперфузии. Два первичных метаболити линезолиду также выводятся путем гемодиализа.

Побочные реакции.

Частота побочных реакций определена таким образом: очень часто(> 1/10), часто(> 1/100, < 1/10), нечасто(> 1/1 000, < 1/100), одиночные(> 1/10 000, < 1/1 000), редко(< 1/10 000) и частота неизвестна(нельзя установить на основании имеющихся данных).

Таблица 3

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке к использованию. Не хранить в холодильнике и не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 300 мл в бутылке, по одной бутылке в пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

ПАТ "Галичфарм".

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 79024, г. Львов, ул. Опришківська, 6/8.

Заявитель. ПAT "Галичфарм".

Местонахождение заявителя.

Украина, 79024, г. Львов, ул. Опришківська, 6/8.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ЛИНЕЗОЛИДИН

(LINEZOLIDIN)

Состав:

действующее вещество: linezolid;

1 мл раствора содержит линезолид 2 мг;

вспомогательные вещества: натрия цитрат, кислота лимонная безводная, глюкозы моногидрат, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная или желтоватого цвета жидкость.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения. Код АТХ J01X X08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Линезолидин является синтетическим антибактериальным средством, который относится к новому классу противомикробных препаратов - оксазолидинонов. In vitro активен против аэробных грамположительных, грамотрицательных бактерий и анаэробных микроорганизмов.

Линезолидин селективно ингибирует синтез белков в бактериальных клетках путем уникального механизма действия. В частности, вон связывается с участком на бактериальной рибосоме(23S субъединица с 50S) и препятствует образованию функционального 70S инициирующего комплекса, который является важным компонентом процесса трансляции.

К линезолиду чувствительны следующие микроорганизмы: грамположительные аэробы Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*; коагулазоотрицательные стафилококки Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, стрептококки группы С, стрептококки группы G; грамположительные анаэробы Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus sp.

Резистентные микроорганизмы : Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species Enterobacteriaceae, Pseudomonas sp.

Фармакокинетика.

Средние показатели фармакокинетики линезолида во взрослых после однократного и многократного перорального и внутривенного применения препарата представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Средние(стандартное отклонение) показатели фармакокинетики линезолида во взрослых

* AUC для однократной дозы - AUC -¥; для многократной дозы - AUC - t.

† Данные нормализованы к дозе 375 мг.

‡ Данные нормализованы к дозе 625 мг, внутривенная доза вводилась с помощью инфузии продолжительностью 0,5 часа.

Cmax - максимальная концентрация препарата в плазме крови; Cmin - минимальная концентрация в плазме крови; Tmax - время достижения Cmax; AUC - площадь под кривой "концентрация-время"; t1/2 - период полувыведения; CL - системный клиренс.

Абсорбция

Линезолид интенсивно всасывается после перорального применения. Максимальные концентрации в плазме крови достигаются через 1-2 часа после применения, а абсолютная биодоступность составляет около 100 %. Поэтому линезолид можно применять перорально или внутривенно без коррекции дозы.

Линезолид можно применять независимо вот приема пищи. Время к достижения максимальной концентрации увеличивается с 1,5 до 2,2 часа, и Cmax снижается примерно на 17 % при применении линезолида с пищей с высоким содержанием жиров. Однако общая экспозиция, которая оценивается по AUC -¥, подобная в обоих случаях.

Распределение

Исследования фармакокинетики показали, что линезолид быстро распределяется в тканях с хорошей перфузией. Примерно 31 % линезолида связывается с белками плазмы крови, и это не зависит вот концентрации препарата. Объем распределения линезолида в равновесном состоянии в здоровых взрослых добровольцев в среднем 40-50 л.

Концентрации линезолида определялись в разных жидкостях с участием ограниченного числа участников в исследованиях фазы 1 после многократного введения линезолида. Отношение концентрации линезолида в слюне к концентрации в плазме крови составляло 1,2: 1, а отношение концентрации линезолида в поте к концентрации в плазме крови - 0,55: 1.

Метаболизм

Линезолид преимущественно метаболизируется путем окисления морфолинового кольца с образованием двух неактивных производных карбоновой кислоты с разомкнутым кольцом: метаболита амино-токсиуксусной кислоты(А) и метаболита гидроксиэтилглицина(В). Предполагается, что метаболит А образуется ферментативным путем, тогда как образование метаболита В опосредуется неферментативным механизмом, включающим химическое окисление в условиях in vitro. Исследования in vitro продемонстрировали, что линезолид минимально метаболизируется с возможным участием в этом процессе системы цитохрома человека Р450. Однако метаболические пути для линезолида к конца не изучены.

Выведение

Непочечный клиренс составляет примерно 65 % общего клиренса линезолида. В равновесном состоянии около 30 % дозы препарата обнаруживается в моче в виде линезолида, 40 % - в виде метаболита В и 10 % - в виде метаболита А. Средний почечный клиренс линезолида составляет 40 мл/мин, что указывает на канальцевую реабсорбцию. Линезолид в кале практически не определяется, тогда как примерно 6 % дозы препарата обнаруживается в кале в виде метаболита В и 3 % - в виде метаболита А.

Незначительная нелинейность клиренса наблюдалась при повышении дозы линезолида, что, очевидно, является следствием более низкого почечного и непочечного клиренса этого препарата при эго более высоких концентрациях. Однако эта разница в клиренсе была незначительна и не влияла на воображаемый период полувыведения.

Клинические характеристики

Показания

Лечение инфекций, вызванных чувствительными штаммами анаэробных или аэробных грамположительных микроорганизмов, включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией, такие как:

- госпитальная пневмония;

- негоспитальная пневмония;

- осложненные инфекции кожи и ее структур, в особенности инфекции на фоне диабетической стопы без сопутствующего остеомиелита, вызванные Staphylococcus aureus(метициллинчувствительными и метициллинрезистентными изолятами), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae;

- неосложненные инфекции кожи и ее структур, вызванные Staphylococcus aureus(только метициллинчувствительными изолятами) или Streptococcus pyogenes;

- инфекции, вызванные энтерококками, включая резистентные к ванкомицину штаммы Enterococcus faecium и faecalis.

Если возбудители инфекции включают грамотрицательные микроорганизмы, клинически показано назначение комбинированной терапии.

Противопоказания

Известная гиперчувствительность к линезолиду или к дорогому второму компоненту препарата. Линезолидин не следует приманят пациентам, принимающим какие-либо препараты, подавляющие моноаминоксидазу А и В(например фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид), или в течение двух недель после приема таких препаратов.

За исключением случаев, когда есть возможность тщательного наблюдения и мониторинга артериального давления, Линезолидин не следует назначат пациентам с такими сопутствующими клиническими состояниями или сопутствующим приемом нижеуказанных препаратов:

- неконтролируемая артериальная гипертензия, феохромоцитома, карциноид, тиреотоксикоз, биполярная депрессия, шизоаффективное расстройство, острые эпизоды головокружения;

- ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, агонисты 5-НТ1 рецепторов серотонина(триптаны), прямые и непрямые симпатомиметики(включая адренергические бронходилататоры, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин), вазопрессоры(эпинефрин, норэпинефрин), допаминергические соединения(допамин, добутамин), петидин или буспирон.

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Ингибиторы моноаминоксидазы

Линезолид является неселективным ингибитором моноаминооксидазы(МАО) обратимого действия. В исследованиях взаимодействия лекарственных препаратов и исследованиях безопасности линезолида было получено очень ограниченное количество данных о применении линезолида пациентам, получающим терапию препаратами, которые создают определенные черточки вследствие угнетения МАО. Поэтому применение линезолида при таких обстоятельствах не рекомендуется, если невозможно проводит тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента(см. разделы "Противопоказания" и "Особые меры безопасности").

Потенциальные взаимодействия, приводящие к повышению артериального давления.

В здоровых добровольцев с нормальным артериальным давлением линезолид увеличивает повышение артериального давления, вызванное псевдоэфедрином и фенилпропаноламида гидрохлоридом. Комбинированное введение линезолида и псевдоэфедрина или фенилпропаноламида гидрохлорида приводит к повышению систолического артериального давления в среднем на 30-40 мм рт. ст. по сравнению с повышением на 11-15 мм рт. ст. под влиянием исключительно линезолида, на 14-18 мм рт. ст. под влиянием исключительно псевдоэфедрина или фенилпропаноламина и на 8-11 мм рт. ст. при применении плацебо. Аналогичные исследования с участием пациентов с артериальной гипертензией не проводились. Рекомендуется тщательно подбирать дозы препаратов, которые проявляют вазопрессорное влияние, включая дофаминергические препараты, чтобы получить желаемый результат при комбинированном применении линезолида с этими препаратами.

Потенциальные серотонинергические взаимодействия.

Потенциальные взаимодействия лекарственных препаратов изучали в исследовании с участием здоровых добровольцев. Участники получали декстрометорфан(две дозы по 20 мг с интервалом в 4 часа) в комбинации с линезолидом или без него. В здоровых добровольцев, получавших линезолид и декстрометорфан, не наблюдались проявления серотонинового синдрома(спутанность сознания, бред, беспокойство, тремор, патологический румянец, усиленное потоотделение, гиперпирексия).

Опыт постмаркетингового применения : было получено один сообщение о возникновении проявлен, подобных проявлен серотонинового синдрома, в пациента, принимавшего линезолид и декстрометорфан; эти проявления исчезли после отмены обоих препаратов.

В течение клинического применения линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты(такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина(SSRI)), описаны случаи развития серотонинового синдрома. Таким образом, хотя комбинированное применение этих препаратов противопоказано(см. раздел "Противопоказания"), лечение пациентов, для которых лечение как линезолидом, так и серотонинергическими препаратами имеет решающее значение, описано в разделе "Особые меры безопасности".

Применение в сочетании с насыщенными тирамином продуктами.

В пациентов, получавших линезолид и тирамин в количестве менее 100 мг, не наблюдался значительный вазопрессорный эффект. Это свидетельствует о необходимости избегать только избыточного потребления продуктов и напитков с большим содержанием тирамина(а именно- зрелых сыров, дрожжевых экстрактов, недистиллированных алкогольных напитков и ферментированных продуктов из соевых бобов, таких как соевый соус).

Препараты, метаболизирующиеся с помощью цитохрома P450.

Линезолид не является индуктором цитохрома P450(CYP450). Кроме того, линезолид не ингибирует активность клинически значимых изоформ СYР(например 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4) в человека. Поэтому не ожидается воздействия линезолида на фармакокинетику вторых лекарственных средств, которые метаболизируются этими основными ферментами.

Одновременное применение линезолида существенно не влияет на фармакокинетические характеристики(S) -варфарина, который активно метаболизируется с помощью CYP2C9. Такие лекарственные средства как варфарин и фенитоин, которые являются субстратами CYP2C9, можно применять вместе с линезолидом без изменения режима дозирования.

Сильные индукторы CYP 3A4.

Рифампицин. Одновременное применение рифампина и линезолида приводило к снижению Cmax линезолида на 21 % и снижение AUC0 - 12 линезолида на 32 %. Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена. Механизм этого взаимодействия полностью не изучен и может быть связан с индукцией печеночных ферментов. Другие сильные индукторы печеночных ферментов(например карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) могут вызвать подобное или менее сильное снижение экспозиции линезолида.

Антибиотики.

Азтреонам. Фармакокинетика линезолида или азтреонама не изменяется при одновременном применении этих препаратов.

Гентамицин. Фармакокинетика линезолида или гентамицина не изменяется при одновременном применении этих препаратов.

Антиоксиданты.

При одновременном применении с витамином С или витамином Е проводит коррекцию дозы линезолида не рекомендуется.

Особенности применения

Миелосупрессия.

Сообщалось о возникновении миелосупрессии(включая анемию, лейкопению, панцитопению и тромбоцитопению) в пациентов, принимающих линезолид. После отмены линезолида показатели измененных параметров крови возвращались к значениям, которые наблюдались к началу лечения. Вероятно, что риск развития этих эффектов связан с продолжительностью лечения. В пациентов пожилого возраста применение линезолида может сопровождаться более высоким риском возникновения патологических изменений крови по сравнению с более молодыми пациентами. В пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(независимо вот того, проходят они ли процедуры диализа) возможно повышение частоты развития тромбоцитопении. Таким образом, тщательный мониторинг формулы крови необходим для таких пациентов: пациенты с уже существующей анемией, гранулоцитопенией или тромбоцитопенией; пациенты, получающие сопутствующие препараты, способные снижать уровень гемоглобина, уменьшать количество форменных элементов крови или отрицательно влиять на количество или функциональную активность тромбоцитов; пациенты с тяжелой формой почечной недостаточности; пациенты, курс лечения которых длится более 10-14 дней. Применять линезолид для лечения таких пациентов желательно только в сочетании с тщательным контролем уровня гемоглобина, общего анализа крови и, по возможности, количества тромбоцитов.

Если во время лечения линезолидом развивается значительная миелосупрессия, применение препарата необходимо прекратить. Исключением являются случаи, когда продолжение лечения признано абсолютно необходимым. В таких ситуациях следует проводит тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и внедрять соответствующие стратегии лечения.

Кроме того, рекомендуется еженедельно проводит мониторинг показателей общего анализа крови(включая определение уровней гемоглобина, количества тромбоцитов, общего количества лейкоцитов и развернутой лейкоцитарной формулы) в пациентов, которые проходят лечение линезолидом, независимо вот исходных показателей анализа крови.

В группе пациентов, получавших линезолид в течение более 28 дней(максимальная рекомендованная продолжительность лечения), наблюдалось повышение частоты возникновения серьезной анемии. Такие пациенты чаще нуждались в переливании крови. О случаях анемии с потребностью в переливании крови также сообщали в постмаркетинговом периоде. Такая анемия чаще возникала в пациентов, получавших линезолид в течение более 28 дней.

Также в постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях сидеробластной анемии. В случаях, для которых было известно время начала лечения, большинство пациентов получали линезолид в течение более 28 дней. После отмены линезолида большинство пациентов полностью или частично выздоравливали в результате проведения лечения анемии или даже без лечения.

В ходе открытого исследования с участием пациентов с серьезными внутрисосудистыми инфекциями, вызванными использованием катетеров, наблюдался рост летальности в группе пациентов, которым применяли линезолид, по сравнению с группами лечения ванкомицином/диклоксациллином/оксациллином(78/363(21,5 %) против 58/363(16,0 %)). Основным фактором влияния на частоту летальности было состояние грамположительной инфекции на исходном уровне.

Частота летальности в пациентов с инфекциями, вызванными исключительно грамположительными организмами, была сравнимой между группой пациентов, которым применяли линезолид, и группой лечения ванкомицином/диклоксациллином/оксациллином(коэффициент несовпадения 0,96, 95 % доверительный интервал 0,58-1,59), но группе лечения линезолидом частота смертности была значительно выше в пациентов с любым вторым возбудителем(кроме грамположительных) или отсутствием возбудителей на исходном уровне(коэффициент несовпадения 2,48, 95% доверительный интервал 1,38-4,46). В ходе исследования в группе лечения линезолидом была больше численность пациентов, в которых в течение исследования развились грамотрицательные инфекции, а также пациентов, умерших вот инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями, и вот полимикробных инфекций. Таким образом, при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей в пациентов с установленной или подозреваемой ассоциированной инфекцией грамотрицательными возбудителями линезолид следует применять только при отсутствии вторых вариантов лечения(см. раздел "Показания"). При таких обстоятельствах необходимо начинать параллельное лечение грамотрицательной инфекции.

Диарея и колит, связанные с применением антибиотиков

При применении свиты всех антибиотиков, включая линезолид, сообщалось о возникновении диареи и колита, связанных с применением антибиотиков, включая псевдомембранозный колит и связанную с Clostridium difficile диарею(CDAD), тяжесть проявлен которых может варьировать вот умеренной диареи к колита с летальным исходом. Таким образом, важно учитывать возможность этого диагноза в пациентов, в которых во время или после применения линезолида развивается диарея. При наличии подозрения на диарею или колит, связанных с применением антибиотиков, или при подтверждении этого диагноза необходимо прекратить текущее лечение антибактериальными препаратами(включая линезолид) и немедленно начать соответствующие терапевтические мероприятия. В таких ситуациях противопоказано применение препаратов, которые подавляют перистальтику.

Потенциальные взаимодействия, вызывающие повышение артериального давления

За исключением случаев, когда возможно наблюдение за пациентами относительно вероятного повышения артериального давления, линезолид не следует назначат пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, феохромоцитомой, тиреотоксикозом и/или сопутствующим приемом таких типов лекарственных средств, как: прямые и непрямые симпатомиметики(например псевдоэфедрин), вазопрессоры(например эпинефрин, норэпинефрин), дофаминергические средства(например дофамин, добутамин).

Лактоацидоз

При применении линезолида сообщалось о развитии лактоацидоза. Пациенты, в которых при применении линезолида возникают симптомы и проявления метаболического ацидоза, включая рецидивирующую тошноту или рвоту, боль в животе, низкий уровень бикарбонатов или гипервентиляцию, должны немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае развития молочнокислого ацидоза необходимо взвесить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные черточки.

Дисфункция митохондрий

Линезолид подавляет митохондриальный синтез белков. В результате этого угнетения могут развиваться такие побочные реакции как лактоацидоз, анемия и нейропатия(периферическая и зрительного нерва). Эти явления более распространены при применении препарата в течение более 28 дней.

Серотониновый синдром

Поступали спонтанные сообщения о развитии серотонинового синдрома, связанного с одновременным применением линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты(такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина(СИОЗС)). Таким образом, одновременное применение линезолида и серотонинергических препаратов противопоказано(см. "Противопоказания"), за исключением случаев, когда применение как линезолида, так и одновременное с им применение серотонинергических препаратов имеет решающее значение. В таких случаях пациент должен находится под тщательным наблюдением с целью выявления симптомов серотонинового синдрома, таких как нарушение когнитивной функции, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушение координации движений. В случае возникновения таких симптомов врач должен рассмотреть возможность отмены того или иного препарата. После отмены серотонинергического препарата возможно возникновение симптоматики отмены.

Периферическая нейропатия и нейропатия зрительного нерва

Сообщалось о развитии периферической нейропатии, а также нейропатии зрительного нерва, которая иногда прогрессировала к потери зрения в пациентов, получавших лечение линезолидом. Такие сообщения, в первую очередь, касались пациентов, получавших лечение в течение более 28 дней(максимальная рекомендованная продолжительность лечения).

Всем пациентам необходимо рекомендовать сообщать о симптомах нарушения зрения, таких как изменение остроты зрения, изменение цветового восприятия, нечеткость зрения или выпадение части поля зрения. В подобных случаях рекомендуется срочно провести осмотр и направит пациента к офтальмологу, если необходимо. Если пациент принимает Линезолидин течение более чем рекомендованные 28 дней, необходимо регулярно проверять зрение.

В случае развития периферической нейропатии или нейропатии зрительного нерва необходимо взвесить пользу дальнейшего лечения Линезолидином и потенциальные черточки.

Возможен рост рисков развития нейропатии при применении линезолида в пациентов, получающих или недавно получавших терапию антибактериальными препаратами для лечения туберкулеза.

Судороги

Сообщалось о случаях судорог. В большинстве случаев сообщали о таком факторе черточка как судороги в анамнезе. Пациентам необходимо сообщать врачу о возникавших ранее судорогах.

Ингибиторы моноаминоксидазы

Линезолид является неселективным ингибитором моноаминооксидазы(МАО) обратимого действия. Однако в дозах, применяемых для антибактериальной терапии, вон не проявляет угнетающего влияния. В ходе исследований взаимодействия лекарственных препаратов и исследований безопасности линезолида было получено очень ограниченное количество данных о применении линезолида пациентам с основными заболеваниями и/или сопутствующим лечением препаратами, при которых возникают определенные черточки вследствие угнетения МАО. Поэтому применение линезолида при таких обстоятельствах не рекомендуется, если невозможно проводит тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента(см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Применение в сочетании с насыщенными тирамином продуктами

Пациентам следует рекомендовать избегать употребления большого количества продуктов, обогащенных тирамином(см. раздел "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Суперинфекция

Влияние линезолида на нормальную микрофлору не изучалось во время клинических испытаний.

Применение антибиотиков иногда может приводит к чрезмерному роста нечувствительных организмов. Например, примерно в 3 % пациентов, получавших линезолид в рекомендованных дозах, в течение клинических исследований наблюдалось возникновение кандидоза, связанного в применением препарата. В случае возникновения суперинфекции во время лечения следует принимать соответствующие меры.

Особые группы пациентов

Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза превышает теоретический риск(см. раздел "Способ применения и дозы").

Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется только в ситуациях, когда ожидаемая польза больше за теоретический риск(см. раздел "Способ применения и дозы").

Нэт необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости вот пола пациента.

Нарушение фертильной функции

О возможности влияния линезолида на репродуктивную функцию мужчин не сообщалось.

Клинические испытания

Безопасность и эффективность линезолида при применении эго в течение более 28 дней не установлены.

В контролируемых клинических испытаниях не участвовали пациенты с диабетическими поражениями стоп, пролежнями или ишемическими поражениями, тяжелыми ожогами или гангреной. Соответственно, опыт применения линезолида для лечения таких состояний ограничен.

Вспомогательные вещества

1 мл раствора содержит 50,24 мг(т.е. 15,02г/300мл) глюкозы. Это следует учитывать при лечении пациентов с сахарным диабетом или вторыми состояниями, связанными с непереносимостью глюкозы. 1 мл раствора также содержит 1,64 мг(492 мг / 300 мл) натрия. Содержание натрия следует учитывать пациентам, которые придерживаются диеты с пониженным потреблением натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Применение в период беременности. Нэт адекватных данных относительно применения препарата Линезолидин беременным женщинам. Результаты исследований на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Существует потенциальный риск для человека. Линезолидин не следует принимать в период беременности, кроме случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Применение в период кормления грудью. Результаты исследований на животных показали, что линезолид и эго метаболиты могут проникать в грудное молоко. Поэтому следует прекратить кормление грудью во время лечения препаратом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами.

Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или симптомов нарушения зрения(см. раздел "Особые меры безопасности" и "Побочные реакции") во время приема линезолида и рекомендовать им не управлять автомобилем и не работать со вторыми механизмами в случае возникновения указанных симптомов.

Способ применения и дозы

Перед применением препарата следует сделать кожную пробу на чувствительность к линезолиду.

Пациенты, лечение которых было начато с назначения Линезолидина в растворе для внутривенных инфузий, могут быть переведены на лечение препаратами линезолида в форме для перорального применения. В таком случае подбор дозы не требуется, поскольку биодоступность линезолида при приеме внутрь составляет свиты 100 %.

Таблица 2

† Новорожденные <7 дней. Большинство недоношенных новорожденных <7 дней(<34 недель гестации) имеют более низкие показатели системного клиренса линезолида и более высокие показатели AUC, чем большинство доношенных новорожденных и детей старшего возраста. Лечение таких новорожденных следует начинать с дозы 10 мг/кг каждые 12 часов. Для новорожденных с недостаточным клиническим ответом на препарат можно рассмотреть возможность применения дозы 10 мг/кг каждые 8 часов. Все пациенты до 7 дней должны получать дозу 10 мг/кг каждые 8 часов.

Указания по применению. Не использовать упаковки, целостность в которых нарушена.

Инфузия осуществляется в течение 30-120 минут.

При одновременном введении препарата Линезолидин для внутривенных инъекций со вторым лекарственным средством каждый препарат следует вводит отдельно, в соответствии с рекомендованной дозой и способом применения каждого лекарственного средства.

При использовании одной внутривенной системы для последовательного ввода нескольких препаратов эту систему к и после введения препарата Линезолидин для внутривенных инфузий следует промыть инфузионным раствором, совместимым с Линезолидином и со вторым препаратом, который вводится через эту систему.

Совместимые растворы для инфузий 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций, 5 % раствор декстрозы для инъекций, раствор Рингера лактатный для инъекций.

Основные случаи несовместимости

Возникала физическая несовместимость, когда линезолид для внутривенных инъекций вводили через Y - образный соединитель совместно с такими препаратами: амфотерицин В, хлорпромазина гидрохлорид, диазепам, пентамидина изотионат, эритромицина лактобионат, фенитоин натрия и триметоприм-сульфаметоксазол. Кроме того, линезолид для внутривенных инъекций был химически несовместим с цефтриаксоном натрия.

Применение пациентам пожилого возраста. Коррекция дозы не требуется.

Применение пациентам с почечной недостаточностью(в частности с клиренсом креатинина <30 мл/мин). Фармакокинетика линезолида не изменяется в пациентов с какой-либо степенью почечной недостаточности; однако два основных метаболита линезолида кумулируются в пациентов с почечной недостаточностью с увеличенным их накоплением в пациентов с большей степенью тяжести почечной дисфункции. Независимо вот функции почек достигались одинаковые концентрации линезолида в плазме крови, поэтому для пациентов с почечной недостаточностью не рекомендуется проводит коррекцию дозы. Однако, учитывая отсутствие информации о клинической значимости накопления основных метаболитов, следует взвесить применение линезолида пациентам с почечной недостаточностью и потенциальные черточки накопления таких метаболитов. И линезолид, и два метаболита выводятся путем гемодиализа. Информация о влиянии перитонеального диализа на фармакокинетику линезолида отсутствует. Поскольку через 3 часа после введения препарата примерно 30 % дозы выводится в течение 3-часового сеанса гемодиализа, пациентам, которые получали подобное лечение, линезолид следует назначат после гемодиализа.

Применение пациентам с печеночной недостаточностью. Клинические данные по этому вопросу ограничены, поэтому рекомендуется назначат линезолид только тогда, когда ожидаемое преимущество вот лечения выше потенциального черточка.

Дети.

Применять с первых дней жизни.

В детей с 12 до 17 течение фармакокинетика линезолида аналогична таковой во взрослых при применении препарата в дозе 600 мг. Таким образом, в детей, получающих препарат в дозе 600 мг каждые 12 часов ежедневно, будет наблюдаться такая же экспозиция, как и во взрослых пациентов при приеме препарата в тот же дозе.

В детей с 1 недели до 12 течение назначение препарата в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов ежедневно обеспечивает экспозицию, которая приближается к достигаемой во взрослых при назначении препарата в дозе 600 мг дважды в сутки.

В новорожденных до 1 недели системный клиренс линезолида(из расчета на 1 кг массы тела) быстро возрастает в течение первой недели жизни. Таким образом, в новорожденных, получающих препарат в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов ежесуточно, наблюдается более высокая системная экспозиция препарата в первый день после рождения. Однако не ожидается чрезмерной кумуляции препарата в организме при такой дозировке в течение первой недели жизни младенца(вследствие быстро повышающегося клиренса препарата в течение первых 7 дней жизни) (см. раздел "Способ применения и дозы").

Передозировка

Специфического антидота нет.

Не было зарегистрировано случаев передозировки.

В случае передозировки показано симптоматическое лечение с проведением мероприятий по поддержке уровня клубочковой фильтрации. Около 30 % принятой дозы препарата выводится в течение 3 часов гемодиализа, но нет данных относительно выведения линезолида во время процедур перитонеального диализа или гемоперфузии. Два первичных метаболита линезолида также выводятся путем гемодиализа.

Побочные реакции

Частота побочных реакций определена следующим образом: очень часто(> 1/10), часто(> 1/100, <1/10), нечасто(> 1/1 000, <1/100), единичные(> 1/10 000,<1/1 000), редко(<1/10 000) и частота неизвестна(нельзя установит на основании имеющихся данных).

Таблица 2

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке к использования. Не хранить в холодильнике и не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 300 мл в бутылке, по одной бутылке в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ПАО "Галичфарм".

Местонахождение производителя и эго адресов места осуществления деятельности.

Украина, 79024, г. Львов, ул. Опрышковская, 6/8.

Заявитель. ПАО "Галичфарм".

Местонахождение заявителя.

Украина, 79024, г. Львов, ул. Опрышковская, 6/8.