Лизолид- 600

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЛІЗОЛІД- 600

(LIZOLID-600)

Состав

действующее вещество: linezolid;

1 таблетка содержит линезолиду 600 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, повидон, натрию крохмальгликолят(тип А), магнию стеарат, гипромелоза, дибутилфталат, полиетиленгликоль, тальк, титану диоксид(Е 171).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые, капсулоподибни таблетки, покрытые оболочкой, с линией разлома с одной стороны и гладкие из другого.

Фармакотерапевтична группа. Антибактериальные средства для системного приложения. Код АТХ J01X Х08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Лізолід- 600 - это антибактериальный препарат.

Во время исследования не выявлено значительного его влияния на интервал QTc при максимальной концентрации препарата в плазме крови и в любое другое время.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Лінезолід интенсивно всасывается после применения перорально. Максимальные концентрации в плазме крови достигаются приблизительно через 1-2 часы после применения, а абсолютная биодоступность препарата представляет около 100 %. Потому линезолид можно применять перорально или внутривенно без коррекции дозы.

Лінезолід можно применять независимо от приема еды. Время до достижения максимальной концентрации увеличивается с 1,5 до 2,2 часа, и Сmах снижается приблизительно на 17 % при применении линезолиду с едой с высоким содержанием жиров. Однако общая экспозиция, которая оценивается за AUC0, -∞, подобная в обоих случаях.

Распределение

Исследования фармакокинетики показали, что линезолид быстро распределяется в тканях с доброй перфузией. Приблизительно 31 % линезолиду связывается с белками плазмы крови, и это не зависит от концентрации препарата. Объем распределения линезолиду в равновесном состоянии у здоровых взрослых добровольцев представляет в среднем 40-50 л.

Отношение концентрации линезолиду в слюне к концентрации в плазме крови представляло 1,2 : 1, а отношение концентрации линезолиду в поте к концентрации в плазме крови - 0,55 : 1.

Метаболизм

Лінезолід преимущественно метаболизуеться путем окисления морфолинового кольца с образованием двух неактивных производных карбоновой кислоты с разомкнутым кольцом: метаболиту аминоетоксиоцтовой кислоты(А) и метаболиту гидроксиетилглицину(В). Предусматривается, что метаболит А образуется ферментативным путем, тогда как образование метаболиту В опосредствует неферментативным механизмом, который включает химическое окисление в условиях in vitro. Исследование in vitro продемонстрировали, что линезолид минимально метаболизуеться с возможным участием в этом процессе системы цитохрома человека Р450. Однако метаболические пути для линезолиду до конца не изучены.

Выведение

Непочечный клиренс представляет приблизительно 65 % от общего клиренса линезолиду. В равновесном состоянии приблизительно 30 % дозы препарата оказывается в моче в виде линезолиду, 40 % - в виде метаболиту В и 10 % - в виде метаболиту А. Средний почечный клиренс линезолиду представляет 40 мл/хв, что указывает на канальцеву реабсорбцию. Лінезолід в калении практически не определяется, тогда как приблизительно 6 % дозы препарата оказывается в калении в виде метаболиту В и 3 % - в виде метаболиту А.

Незначительная нелинейность клиренса наблюдалась при повышении дозы линезолиду, что, очевидно, является следствием низшего почечного и непочечного клиренса этого препарата при его высших концентрациях. Однако эта разница в клиренсе была незначительна и не влияла на мнимый период полувыведения.

Клинические характеристики

Показание

Лечение инфекций, вызванных чувствительными штаммами анаэробных или аэробных грамположительных микроорганизмов, включая инфекции, которые сопровождаются бактериемией, такие как:

- госпитальная пневмония;

- негоспитальная пневмония;

- усложненные инфекции кожи и ее структур, в частности инфекции на фоне диабетической стопы без сопутствующего остеомиелита, вызванные Staphylococcus aureus(метицилинчутливими и метицилинрезистентними изолятами), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae;

- неускладнени инфекции кожи и ее структур, вызванные Staphylococcus aureus(только метицилинчутливими изолятами) или Streptococcus pyogenes;

- инфекции, вызванные энтерококками, включая резистентные в ванкомицину штаммы Enterococcus faecium и faecalis.

Если возбудители инфекции включают грамотрицательные микроорганизмы, клинически показано назначение комбинированной терапии.

Противопоказание

Известная гиперчувствительность к линезолиду или к любому другому компоненту препарата.

Лізолід- 600 не следует применять пациентам, которые принимают любые медицинские препараты, которые подавляют моноаминоксидазу А и В(например, фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид), или в течение двух недель после приема таких препаратов.

За исключением случаев, когда есть возможность тщательного наблюдения и мониторинга артериального давления, Лізолід- 600 не следует назначать пациентам с такими сопутствующими клиническими состояниями или сопутствующим приемом нижеозначенных препаратов :

- неконтролируемая артериальная гипертензия, феохромоцитома, карциноид, тиреотоксикоз, биполярная депрессия, шизоаффективное расстройство, острые эпизоды головокружения;

- ингибиторы обратного увлечения серотонину, трициклични антидепрессанты, агонисты 5-НТ1 рецептор серотонину(триптан), прямые и непрямые симпатомиметики(включая адренергические бронходилататори, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин), вазопресори(эпинефрин, норэпинефрин), допаминергични соединения(допамин, добутамин), петидин или буспирон.

Особенные меры безопасности

Мієлосупресія

Сообщалось о возникновении миелосупресии(включая анемию, лейкопению, панцитопению и тромбоцитопению) у пациентов, которые принимают линезолид. Потом отмены линезолиду показатели измененных параметров крови возвращались к значениям, которые наблюдались к началу лечения. Вероятно, риск развития этих эффектов связан с длительностью лечения. У пациентов пожилого возраста применения линезолиду может сопровождаться высшим риском возникновения патологических изменений крови сравнительно с младшими пациентами. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(независимо от того, или проходят они процедуры диализа) возможное повышение частоты развития тромбоцитопении. Таким образом, тщательный мониторинг формулы крови необходим у таких пациентов: пациенты с уже существующей анемией, гранулоцитопенией или тромбоцитопенией; пациенты, которые получают сопутствующие препараты, способные снижать уровни гемоглобина, уменьшать количество форменных элементов крови или негативно влиять на количество или функциональную активность тромбоцитов; пациенты с тяжелой формой почечной недостаточности; пациенты, курс лечения которых длится больше 10-14 дней. Применять линезолид для лечения таких пациентов желательно лишь в сочетании с тщательным контролем уровня гемоглобина, общего анализа крови и, в случае возможности, количества тромбоцитов.

Если во время лечения линезолидом развивается значительная миелосупресия, лечение необходимо остановить. Исключением являются случаи, когда продолжение лечения признано абсолютно необходимым. В таких ситуациях необходимо проводить тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и внедрять соответствующие стратегии лечения.

Кроме того, рекомендовано еженедельно проводить мониторинг показателей общего анализа крови(включая определение уровней гемоглобина, количества тромбоцитов, общего количества лейкоцитов и развернутой лейкоцитарной формулы) у пациентов, которые проходят лечение линезолидом, независимо от исходных показателей анализа крови.

У пациентов, которые получали линезолид в течение больше 28 дней(максимальная рекомендованная длительность лечения), наблюдали повышение частоты возникновения серьезной анемии. Такие пациенты чаще нуждались переливания крови. О случаях анемии с потребностью в переливании крови также сообщали в постмаркетинговом периоде. Такая анемия чаще возникала у пациентов, которые получали линезолид в течение больше 28 дней.

Также в постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях сидеробластной анемии. Среди случаев, для которых было известное время начала лечения, большинство пациентов получали линезолид в течение больше чем 28 дни. После прекращения применения линезолиду большинство пациентов полностью или частично выздоравливали в результате проведения лечения анемии или даже без лечения.

Диарея и колит, связанные с применением антибиотиков

При применении почти всех антибиотиков, включая линезолид, сообщалось о возникновении диареи и колита, связанных с применением антибиотиков, включая псевдомембранозный колит, и связанную с Clostridium difficile диарею(CDAD), тяжесть проявлений которых может варьировать от умеренной диареи к колиту с летальным результатом. Таким образом, важно учитывать возможность этого диагноза у пациентов, в которых под время или после применения линезолиду развивается диарея. В случае подозрения на диарею или колит, связанный с применением антибиотиков, или подтверждение этого диагноза необходимо прекратить текущее лечение антибактериальными препаратами(включая линезолид) и немедленно начать соответствующие терапевтические мероприятия. В таких ситуациях противопоказанное применение препаратов, которые подавляют перистальтику.

Потенциальные взаимодействия, которые вызывают повышение артериального давления

Кроме случаев, когда возможное наблюдение за пациентами относительно возможного повышения артериального давления, линезолид не следует назначать пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, феохромоцитомой, тиреотоксикозом та/або сопутствующим приемом таких типов лекарственных средств как: прямые и непрямые симпатомиметики(например псевдоэфедрин), вазопресори(например эпинефрин, норэпинефрин), дофаминергични средства(например дофамин, добутамин).

Лактоацидоз

При применении линезолиду сообщали о развитии лактоацидозу. Пациенты, в которых во время применения линезолиду возникают симптомы и проявления метаболического ацидоза, включая рецидивирующую тошноту или блюет, боль в животе, низкий уровень бикарбонатов или гипервентиляцию, должны немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае развития молочнокислого ацидоза необходимо взвесить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.

Дисфункция митохондрий

Лінезолід подавляет митохондриальный синтез белков. В результате этого притеснения могут развиваться такие побочные реакции как лактоацидоз, анемия и нейропатия(периферическая и зрительного нерва). Эти явления более распространены при применении препарата в течение больше чем 28 дни.

Серотоніновий синдром

Приходили спонтанные сообщения о развитии серотонинового синдрома, связанного с одновременным применением линезолиду и серотонинергичних препаратов, включая антидепрессанты(такие как селективные ингибиторы обратного увлечения серотонину(СІЗЗС)). Таким образом, одновременное применение линезолиду и серотонинергичних препаратов противопоказанное(см. "Противопоказание"), за исключением случаев, когда применение как линезолиду, так и одновременное с ним применение серотонинергичних препаратов имеет решающее значение. В таких случаях пациент должен находиться под пристальным наблюдением с целью выявления симптомов серотонинового синдрома, таких как нарушение когнитивной функции, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушение координации движений. В случае возникновения таких симптомов врач должен рассмотреть возможность отмены того или другого препарата. Потом отмены серотонинергичного препарата возможное возникновение симптоматики отмены.

Периферическая нейропатия и нейропатия зрительного нерва

Сообщалось о развитии периферической нейропатии, а также нейропатии зрительного нерва, которая иногда прогрессировала к потере зрения у пациентов, которые получали лечение линезолидом. Такие сообщения, в первую очередь, касались пациентов, которые получали лечение в течение больше чем 28 дни(максимальная рекомендованная длительность лечения). Всем пациентам необходимо рекомендовать сообщать о симптомах нарушение зрения, такие как изменения остроты зрения, изменения цветного восприятия, нечеткость зрения или выпадения части поля зрения. В подобных случаях рекомендовано срочно провести обзор с направлением к офтальмологу, если необходимо. Если пациент принимает Лізолід- 600 в течение больше чем рекомендованные 28 дни, необходимо регулярно проверять зрение.

В случае развития периферической нейропатии или нейропатии зрительного нерва необходимо взвесить пользу дальнейшего лечения Лізолід- 600 и потенциальные риски.

Возможный рост рисков развития нейропатий при применении линезолиду для лечения пациентов, которые получают или недавно получали терапию антибактериальными препаратами для лечения туберкулеза.

Судороги

Сообщалось о случаях судорог у пациентов, которые получали терапию препаратом Лізолід- 600. В большинстве случаев сообщали о таком факторе риска как судорогах в анамнезе. Пациентам необходимо сообщать врачей, если у них раньше возникали судороги.

Ингибиторы моноаминоксидази

Лінезолід является неселективным ингибитором моноаминоксидази(МАО) обратного действия. Однако в дозах, которые применяют для антибактериальной терапии, он не проявляет пригничувального влияния. В ходе исследований взаимодействия лекарственных препаратов и исследований безопасности линезолиду были получены очень ограниченное количество данных о применении линезолиду для лечения пациентов с основными заболеваниями та/або сопутствующим лечением препаратами, при которых возникают определенные риски в результате притеснения МАО. Поэтому применение линезолиду при таких обстоятельствах не рекомендовано, если невозможно проводить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента(см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Применение в сочетании с насыщенными тирамином продуктами

Пациентам следует рекомендовать избегать потребления большого количества продуктов, обогащенных тирамином(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Суперинфекция

Влияние линезолиду на нормальную микрофлору не изучали во время клинических испытаний. Применение антибиотиков иногда может приводить к чрезмерному росту нечувствительных организмов. Например, приблизительно у 3 % пациентов, которые получали линезолид в рекомендованных дозах, в течение клинических исследований наблюдали возникновение кандидоза, связанного с применением препарата. В случае возникновения суперинфекций во время лечения следует принимать соответствующие меры.

Особенные группы пациентов

Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует с осторожностью и лишь в ситуациях, когда ожидаемая польза является больше теоретического риска(см. раздел "Способ применения и дозы").

Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендовано лишь в ситуациях, когда ожидаемая польза является больше теоретического риска(см. раздел "Способ применения и дозы").

Пол

Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента.

Нарушение фертильной функции

О возможности влияния линезолиду на репродуктивную функцию мужчин неизвестно.

Клинические испытания

Безопасность и эффективность линезолиду при применении его в течение больше чем 28 дни не установлены.

В контролируемых клинических испытаниях не участвовали пациенты с диабетическими поражениями стоп, пролежнями или ишемическими поражениями, тяжелыми ожогами или гангреной. Соответственно, опыт применения линезолиду для лечения таких состояний ограничен.

Появление бактерий, резистентных к лекарственному средству

Маловероятно, что назначение препарата Лізолід- 600 в случае отсутствия диагностированной бактериальной инфекции или с профилактической целью нанесет вред пациенту или увеличит риск появления бактерий, резистентных к лекарственному средству.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Ингибиторы моноаминоксидази

Лінезолід является неселективным ингибитором моноаминоксидази(МАО) обратного действия. В исследованиях взаимодействия лекарственных препаратов и исследованиях безопасности линезолиду были получены очень ограниченное количество данных о применении линезолиду для лечения пациентов, которые получают сопутствующую терапию препаратами, которые создают определенные риски в результате притеснения МАО. Поэтому применение линезолиду при таких обстоятельствах не рекомендовано, если невозможно проводить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента(см. разделы "Противопоказания" и "Особенные меры безопасности").

Потенциальные взаимодействия, которые приводят к повышению артериального давления

У здоровых добровольцев с нормальным артериальным давлением линезолид увеличивает повышение артериального давления, вызванное псевдоэфедрином и фенилпропаноламиду гидрохлоридом. Комбинированное введение линезолиду и псевдоэфедрину или фенилпропаноламиду гидрохлориду приводит к росту систолического артериального давления в среднем на 30-40 мм рт. ст. сравнительно с ростом на 11-15 мм рт. ст. под воздействием исключительно линезолиду, на 14-18 мм рт. ст. под воздействием исключительно псевдоэфедрина или фенилпропаноламину, и на 8-11 мм рт. ст. при применении плацебо. Аналогичных исследований с участием пациентов с артериальной гипертензией не проводили. Рекомендовано тщательным образом подбирать дозы препаратов, которые обнаруживают вазопрессорное влияние, включая дофаминергични препараты, чтобы получить желательный результат при комбинированном применении линезолиду с этими препаратами.

Потенциальные серотонинергични взаимодействия

Потенциальные взаимодействия лекарственных препаратов изучали в исследовании с участием здоровых добровольцев. Участники получали декстрометорфан(две дозы по 20 мг с интервалом в 4 часы) в комбинации из линезолидом или без него. У здоровых добровольцев, которые получали линезолид и декстрометорфан, не наблюдали проявлений серотонинового синдрома(спутывание сознания, бреда, обеспокоенности, тремор, патологический румянец, усиленное потовыделение, гиперпирексия).

Применение в сочетании с насыщенными тирамином продуктами

У пациентов, которые получали линезолид и тирамин в количестве менее чем 100 мг, не наблюдали значительного вазопрессорного эффекта. Это свидетельствует о необходимости избегать лишь избыточного потребления продуктов и напитков с большим содержимым тирамина(а именно - зрелых сыров, дрожжевых экстрактов, недистиллированных алкогольных напитков и ферментированных продуктов из соевых бобов, таких как соевый соус).

Препараты, какие метаболизуються с помощью цитохрома Р450

Лінезолід не является индуктором цитохрома Р450(CYP450). Кроме того, линезолид не ингибуе активность клинически значимых изоформ CYP(например 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, ЗА4) у человека. Поэтому не ожидается влиянию линезолиду на фармакокинетику других лекарственных средств, какие метаболизуються этими основными ферментами.

Одновременное применение линезолиду существенно не влияет на фармакокинетични характеристики(S) -варфарину, который активно метаболизуеться с помощью CYP2C9. Такие лекарственные средства как варфарин и фенитоин, которые являются субстратами CYP2C9, можно применять вместе с линезолидом без изменения режима дозирования.

Сильные индукторы CYP ЗА4

Рифампін: одновременное применение рифампину и линезолиду приводило к снижению Сmах линезолиду на 21 % и снижение AUC0 - 12 линезолиду на 32 %. Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена. Механизм этого взаимодействия полностью не изучен и может быть связан с индукцией печеночных ферментов. Другие сильные индукторы печеночных ферментов(например карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) могут повлечь подобное или менее сильное снижение экспозиции линезолиду.

Антибиотики

Азтреонам: фармакокинетика линезолиду или азтреонаму не изменяется при одновременном применении этих препаратов.

Гентамицин: фармакокинетика линезолиду или гентамицину не изменяется при одновременном применении этих препаратов.

Антиоксиданты

При одновременном применении препарата с витамином С или витамином Е проводить коррекцию дозы линезолиду не рекомендуется.

Особенности применения

Применение в период беременности или кормления груддю.

Применение в период беременности. Нет адекватных данных относительно применения препарата Лізолід- 600 беременным женщинам. Результаты исследований на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Существует потенциальный риск для человека. Лізолід- 600 не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Применение в период кормления груддю. Результаты исследований на животных показали, что линезолид и его метаболити могут проникать в грудное молоко. Следовательно, следует прекратить кормление груддю в течение лечения препаратом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или симптомов нарушения зрения(см. раздел "Особенные меры безопасности" и "Побочные реакции") во время приема линезолиду и рекомендовать им не руководить автомобилем и не работать с другими механизмами в случае возникновения названных симптомов.

Способ применения и дозы

Пациенты, лечение которых было начато с назначения линезолиду в виде внутривенных инфузий, могут быть переведены на лечение Лізолід- 600 в форме для перорального приложения. В таком случае подбор дозы не нужен, поскольку биодоступность линезолиду при приеме внутренне представляет почти 100 %.

Таблица 1

Длительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинического эффекта.

Максимальная доза для взрослых и детей не должна превышать 600 мг 2 разы на сутки.

Применение пациентам пожилого возраста : нет потребности в коррекции дозы.

Применение пациентам с почечной недостаточностью(в частности с клиренсом креатинина < 30 мл/хв). Фармакокинетика линезолиду не изменяется у пациентов с любой степенью почечной недостаточности; однако два основные метаболити линезолиду кумулюються у пациентов с почечной недостаточностью с увеличенным их накоплением у пациентов с большей степенью тяжести почечной дисфункции. Независимо от функции почек достигались одинаковые концентрации линезолиду в плазме крови, потому для пациентов с почечной недостаточностью не рекомендуется проводить коррекцию дозы. Однако, учитывая отсутствие информации о клинической значимости накопления основных метаболитив, следует взвесить применение линезолиду пациентам с почечной недостаточностью и потенциальные риски накопления таких метаболитив. И линезолид, и два метаболити выводятся путем гемодиализа. Информация о влиянии перитонеального диализа на фармакокинетику линезолиду отсутствует. Поскольку через 3 часы после введения препарата приблизительно 30 % дозы выводится в течение 3-часового сеанса гемодиализа, пациентам, которые получали подобное лечение, линезолид следует назначать после гемодиализа.

Применение пациентам с печеночной недостаточностью. Клинические данные по этому вопросу ограничены, потому рекомендуется назначать линезолид лишь тогда, когда ожидаемое преимущество от лечения более высоко потенциального риска.

Деть.

Препарат в данной врачебной форме назначать детям в возрасте от 12 лет.

Передозировка

Специфического антидота нет.

Не было зарегистрировано случаев передозировки.

В случае передозировки показано симптоматическое лечение с проведением мероприятий относительно поддержки уровня клубочковой фильтрации. Приблизительно 30 % принятой дозы препарата выводится в течение 3 часов гемодиализа, но нет данных относительно выведения линезолиду во время процедур перитонеального диализа или гемоперфузии. Два первичных метаболити линезолиду также выводятся путем гемодиализа.

Побочные реакции

Отмеченная информация основывается на данных, полученных в ходе клинических исследований, во время которых больше 2000 взрослых пациентов получало рекомендованные дозы препарата Лізолід- 600 в течение периода до 28 дней.

Приблизительно у 22 % пациентов развивались побочные реакции; чаще всего сообщалось о головной боли(2,1 %), диарее(4,2 %), тошноте(3,3 %) и кандидозе(в частности оральный 0,8 % и влагалищный 1,1 % кандидоз, см. перечень ниже). Самыми частыми побочными реакциями, которые приводили к отмене препарата, были головная боль, диарея, тошнота и блюет. Приблизительно 3 % пациентов прекратили лечения через развитие предопределенных препаратом побочных реакций. Частота побочных реакций определена таким образом: очень часто(> 1/10), часто(> 1/100, < 1/10), нечасто(> 1/1000, < 1/100), одиночные(> 1/10000, < 1/1 000), редкие(< 1/10000) и частота неизвестна(нельзя установить на основании имеющихся данных).

Срок пригодности

2 годы.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 4 или 10 таблетки в стрипи, по 1 стрипу в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Гленмарк Фармасьютикалз Лтд./Glenmark Pharmaceuticals Ltd.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

1. Участок № Е- 37/39, Ем.Ай.Ді.Сі., Сатпур, Насек - 422 007, Индия /

Plot No E-37/39, M.I.D.C., Industrial Estate, Satpur, Nasik - 422 007, India.

2. Село Кішанпура, Бадді-Налагарх Роуд, техсил Бадьи, р-н Солан,(Х.П.) 173 205, Индия /

Village Kishanpura, Baddi-Nalagarh Road, Tehsil Baddi, Distt. Solan (H.P.) 173 205, India.