Ливел®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЛІВЕЛ®

(LIVEL®)

Состав

действующее вещество: рибавирин(ribavirin);

1 капсула содержит рибавирину 200 мг.

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магнию стеарат, натрию кроскармелоза, целлюлоза микрокристаллическая, капсула(желатин, диоксид титана(Е 171), патентованный синей V(Е 131), бриллиантовый черный BN(Е 151)).

Врачебная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы номер 1. Корпус белого, а крышка голубого цвета. Содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтична группа. Противовирусные средства прямого действия. Код АТХ J05A B04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Рибавірин является синтетическим аналогом нуклеозидив, активный in vitro относительно некоторых РНК- и вирусов ДНК. Механизм, благодаря какому рибавирин в комбинации из пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b влияет на вирус гепатита С, неизвестный. Монотерапия рибавирином хронического гепатита С не приводит к элиминации вируса(РНК-вирусу гепатита С) или улучшению гистологической картины печенки после 6-12 месяцев терапии и в течение 6 месяцев периода дальнейшего наблюдения. Однако комбинация рибавирину из пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b в клинических испытаниях привела к повышению уровня ответа на лечение сравнительно с монотерапией пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b.

Фармакокинетика.

Рибавірин легко всасывается после приема внутренне разовой дозы(Тmax=3D1,5 часы) и быстро распределяется по организму. Фаза выведения из организма достаточно длилась. Полупериоды всасывания, распределения и выведения разовой дозы представляют 0,05; 3,73 и 79 часы соответственно. Рибавірин всасывается интенсивно; лишь около 10 % меченой дозы выводится с фекалиями. Однако абсолютная биодоступность представляет приблизительно 45-65 %, что, возможно, связано с метаболизмом первого прохождения. Существует линейная зависимость между дозой и показателем биодоступности(AUCtf) при приеме разовых доз рибавирину в количестве от 200 мг до 1 200 мг. Объем распределения представляет приблизительно 5 000 л. Рибавірин не связывается с белками плазмы крови.

Перенос рибавирину неплазменным путем был исследован особенно детально относительно эритроцитов; было показано, что в целом транспорт происходит при участии уравновешивающего нуклеозидного переносчика типа еs. Этот вид переносчика присутствующий практически во всех типах клеток и может быть фактором, который предопределяет большой объем распределения рибавирину. Соотношение концентрации рибавирину цельная кровь : плазма представляет приблизительно 60: 1; излишек рибавирину в цельной крови существует в виде нуклеотидов рибавирину, изолированных в эритроцитах.

Рибавірин метаболизуеться двумя путями: 1) оборотное фосфорилирование и 2) деградацийне превращение, куда входят дерибозилювання и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболиту. Сам рибавирин и его метаболити - триазолкарбоксамид и триазолкарбонова кислота - выводятся из организма с мочой.

Была продемонстрирована высокая фармакокинетична переменчивость рибавирину после него одноразового перорального приложения как у одного пациента, так и между разными пациентами(вариабельнисть величин AUC и Сmax у одного пациента представляет приблизительно 30 %), что может объясняться интенсивным метаболизмом первого прохождения и значительным переносом в кровеносном русле и за его пределами.

При многократном применении рибавирин экстенсивно аккумулируется в плазме крови; соотношение показателей биодоступности(AUC12h) при многократном и одноразовом приеме равняется 6. При пероральном приеме(600 мг 2 разы на день) стационарная концентрация рибавирину в плазме крови достигалась до конца 4-й недели; при этом она представляла приблизительно 2,200 нг/мл. После прекращения приема период полувыведения представлял приблизительно 298 часы, что, возможно, говорит о его медленном выведении из позаплазмових структур.

Способность проникать в семенную жидкость. Изученная способность рибавирину проникать в семенную жидкость. Концентрации рибавирину в семенной жидкости приблизительно в 2 разы выше, чем в сыворотке крови. Однако системная экспозиция рибавирину у женщины после полового контакта с мужчиной, который получает лечение, остается чрезвычайно ограниченной сравнительно с терапевтическими концентрациями рибавирину в плазме крови.

Влияние еды. Биодоступность одноразовой пероральной дозы рибавирину повышается при одновременном употреблении еды с высоким содержанием жиров(оба показателя AUCtf и Сmax увеличиваются на 70 %). Возможно, повышение биодоступности в этом исследовании происходило за счет медленного транзита или измененной рН. Клиническая значимость результатов этого исследования неизвестна. В главном клиническом исследовании относительно эффективности для достижения максимальной плазменной концентрации рибавирину пациентам было предложено принимать рибавирин вместе с едой.

Функция почек. У больных с нарушением функции почек фармакокинетика рибавирину при одноразовом приеме изменяется(показатели AUCtf и Сmax увеличиваются) сравнительно с контролем(клиренс креатинина > 90 мл/хв). Это изменение прежде всего предопределено снижением действительного клиренса у таких больных. Концентрации рибавирину не испытывают существенных изменений при гемодиализе.

Функция печенки. Фармакокинетика одноразовой дозы рибавирину у пациентов с нарушением функции печенки легкой, средней или тяжелой степени тяжести(класс A, B или C по классификации Чайлд-П'ю) аналогичная фармакокинетике рибавирину у здоровых лиц в группе контроля.

Пациенты пожилого возраста(≥ 65 годы). Специального фармакокинетичного анализа для пациентов пожилого возраста не проводили. Однако в популяционном фармакокинетичному исследовании возраст не был одним из основных факторов, которые влияют на кинетику рибавирину; основным таким фактором есть функция почек.

Популяционный фармакокинетичний анализ. Проводили при использовании величин концентрации в сыворотке крови. Разработанная модель клиренса показала, что основными ковариатами есть масса тела, пол, возраст и уровень креатинина в сыворотке крови. У мужчин клиренс оказался приблизительно на 20 % выше, чем у женщин. Клиренс увеличивался в зависимости от веса тела и уменьшался у людей в возрасте от 40 лет. Через существование значительной вариабельности величин, которая не учитывалась в этой модели, влияние этих ковариатив на клиренс рибавирину имеет небольшое клиническое значение.

Дети и подростки.

Рибавірин в комбинации из пегинтерфероном альфа-2b

Фармакокінетичні свойства рибавирину и пегинтерферону альфа-2b при многократном приложении оценивали у детей и подростков с хроническим гепатитом С. За расчетами, у детей и подростков, которым вводят пегинтерферон альфа-2b в дозе 60 мкг/м2 на неделю, корректируемой за площадью поверхности тела, логарифмически трансформируемое соотношение системного действия в течение интервала между введениями на 58 % (90% доверительный интервал: 141-177 %) превышает величину, которая наблюдалась у взрослых людей при дозе 1, 5 мкг/кг на неделю. В этом исследовании фармакокинетика рибавирину(нормализована за дозой) не отличалась от данных, полученных в предыдущем исследовании при применении рибавирину в комбинации с интерфероном альфа-2b как для детей и подростков, так и для взрослых пациентов.

Рибавірин в комбинации с интерфероном альфа-2b

Фармакокинетика рибавирину и интерферону альфа-2b(нормализована за дозой) не различалась у взрослых и детей или подростков в возрасте от 5 до 16 лет.

Клинические характеристики

Показание

Терапия тремя препаратами.

Лівел® в комбинации из боцепревиром и пегинтерфероном альфа-2b показан для лечения хронического гепатита С(генотип 1) у взрослых пациентов(в возрасте 18 лет и старше) с компенсированным заболеванием печенки, которые раньше не получали лечения или если предыдущее лечение было неэффективным.

Следует ознакомиться с инструкциями для применения пегинтерферону альфа-2b и боцепревиру, если препарат Лівел® применяют в комбинации с такими препаратами.

Терапия двумя препаратами.

Лівел® показан для лечения хронического гепатита С у взрослых, подростков и детей в возрасте 3 лет и старше; препарат следует применять только в комбинации из пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. Препарат Лівел® нельзя применять как монотерапию.

Следует ознакомиться с инструкциями для применения пегинтерферону альфа-2b или интерферону альфа-2b, если препарат Лівел® применяют в комбинации с такими препаратами.

Информации о безопасности или эффективности применения Лівел® с другими формами интерферона(то есть кроме альфа-2b) не существует.

Пациенты, которые раньше не получали лечения.

Взрослые(в возрасте 18 лет и старше).

Лівел® показан:

- в схеме лечения тремя препаратами : в комбинации из пегинтерфероном альфа-2b и боцепревиром для лечения хронического гепатита С(генотип 1) у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печенки;

- в схеме лечения двумя препаратами : в комбинации с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b для лечения хронического гепатита С у взрослых пациентов, которые раньше не получали лечения (при отсутствии декомпенсации функции печенки, при повышении уровня АЛТ и при позитивном тесте на РНК вируса гепатита С (РНК-ВГС);

- в схеме лечения двумя препаратами : в комбинации из пегинтерфероном альфа-2b для лечения хронического гепатита С у пациентов с компенсированным циррозом и/или клинически стабильной сопутствующей Вич-инфекцией.

Терапия двумя препаратами.

Деть в возрасте 3 лет и старше, подростки.

Лівел® показан в комбинации из пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b для лечения хронического гепатита С у детей в возрасте 3 лет и старше, а также подростков, которые раньше не получали лечения, при отсутствии декомпенсации функции печенки и при наличии РНК вируса гепатита С.

Если рассматривается вопрос относительно откладывания лечения к достижению взрослого возраста, следует помнить, что комбинированная терапия индуктирует задержку роста, который может иметь необоротный характер у некоторых пациентов. Решение о лечении следует принимать индивидуально для каждого пациента.

Пациенты, которые раньше получали лечение.

Взрослые.

Лівел® показан:

- в схеме лечения тремя препаратами : в комбинации из пегинтерфероном альфа-2b и боцепревиром для лечения хронического гепатита С(генотип 1) у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печенки;

- в схеме лечения двумя препаратами : в комбинации из пегинтерфероном альфа-2b для лечения хронического гепатита С в случае, если предыдущее лечение только интерфероном альфа(пегилеваним или непегилеваним) или его комбинацией из рибавирином было неэффективным;

- в схеме лечения двумя препаратами : в комбинации с интерфероном альфа-2b для лечения хронического гепатита С в случае, если предыдущая монотерапия интерфероном альфа сначала была эффективной(нормализация АЛТ к моменту окончания курса лечения), но впоследствии возник рецидив.

Противопоказание

Гиперчувствительность к рибавирину или к любому компоненту препарата.

Беременность. Терапию не следует начинать, пока непосредственно перед началом лечения не будут получены данные о негативном результате теста на беременность.

Мужчины, женщины которых являются беременными.

Период кормления груддю.

Тяжелые заболевания сердца, включая нестабильные и неконтролируемые формы, которые наблюдаются в течение 6 месяцев до начала лечения.

Тяжелые изнурительные заболевания.

Хроническая почечная недостаточность или клиренс креатинина < 50 мл/хв та/або состояния, которые нуждаются проведения гемодиализа.

Тяжелые нарушения функции печенки(степень В или С за классификацией Чайлд-П'ю) или декомпенсированный цирроз печенки.

Гемоглобинопатии(например талассемия, серпообразно-клеточная анемия).

Назначение пегинтерферону альфа-2b противопоказано пациентам, коинфикованим вирусом гепатита С /ВИЧ с циррозом печенки и нарушением функции печенки > 6 баллы за классификацией Чайлд-П'ю.

Наличие анамнестических или клинических данных о тяжелом психическом расстройстве, в частности тяжелую депрессию, суицидальни мысли или попытку самоубийства у детей и подростков.

Аутоімунний гепатит или другие аутоимунни заболевание в анамнезе(в связи с комбинацией из пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействий проводились при участии только взрослых пациентов.

По результатам исследований in vitro на микросомальних препаратах печенки человека, ферменты цитохрома Р450 не берут участия в метаболических превращениях рибавирину. Рибавірин не подавляет ферменты цитохрома Р450. Токсикологические испытания не дают основания считать, что рибавирин стимулирует ферментативную активность печенки. Поэтому существует минимальная вероятность для взаимодействия с цитохромом Р450.

Рибавірин, ингибуючи инозин монофосфат дегидрогеназу, может влиять на метаболизм азатиопрену с дальнейшим накоплением 6-метилтиоинозину монофосфата, который ассоциирует из миелотоксичнистю у пациентов, которые получают лечение азатиоприном. Следует избегать применения пегилеваного альфа интерферона и рибавирину одновременно с азатиоприном. В индивидуальных случаях, когда преимущество применения рибавирину одновременно с азатиоприном превышает потенциальный риск, рекомендовано часто контролировать гематологические показатели в период одновременного применения азатиоприну, чтобы идентифицировать признаки миелотоксичности, а при их наличии - применение этих препаратов следует прекратить.

Не проводилось исследование взаимодействия препарата Лівел® с другими лекарственными средствами, кроме пегинтерферону альфа-2b, интерферону альфа-2b и антацидов.

Интерферон альфа-2b. В фармакокинетичних исследованиях с применением многократных доз не наблюдалось фармакокинетичних взаимодействий между препаратом Лівел® и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b.

Антациды. Биодоступность рибавирину в дозе 600 мг снижалась при одновременном приеме антацидного препарата, который содержал соединения магния и алюминия или симетикон; показатель AUCtf уменьшился на 14 %. Возможно, снижение биодоступности в этом исследовании было вызвано задержкой транспортировки рибавирину или изменением рН. Считается, что это взаимодействие не имеет клинического значения.

Аналоги нуклеозидив. Применение нуклеозидних аналогов отдельно или в комбинации с другими нуклеозидами может привести к развитию лактоацидозу. Рибавірин in vitro повышает содержимое фосфорилированных метаболитив пуриновых нуклеозидив. Этот эффект может потенцировать риск возникновения лактоацидозу, вызванного пуриновыми аналогами нуклеозидив(например диданозином или абакавиром). Не рекомендовано одновременное применение препарата Лівел® и диданозину. Зафиксированы случаи митохондриальной токсичности(лактоацидоз и панкреатит), некоторые из них были летальными.

Сообщалось об обострении анемии, вызванной рибавирином, когда зидовудин применялся как часть схемы лечения ВИЧ, хотя точный механизм еще не изучен. Через повышенный риск развития анемии рибавирин не рекомендуется применять вместе с зидовудином. Следует пересмотреть схему совместимого приема зидовудину и препарата Лівел® на фоне ВААРТ, если наблюдается анемия. Это особенно важно для пациентов, в которых уже возникала анемия при применении зидовудину.

Возможность взаимодействия с препаратом Лівел® хранится в течение 2 месяцев(5 периоды полувыведения рибавирину) после прекращения применения в связи с длительным периодом полувыведения.

Не наблюдалось взаимодействия рибавирину с ненуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази или ингибиторами протеазы.

Опубликованы противоречивые данные относительно одновременного применения абакавиру и рибавирину. Некоторые данные указывают на риск меньшего ответа на лечение пегилеваним интерфероном/рибавирином у пациентов из коинфекциею вируса гепатита С и ВИЧ, которые получают абакавир при антиретровирусной терапии. Следует принять меры предосторожностей при одновременном применении этих препаратов.

Особенности применения

Смотрите также информацию относительно особенностей применения пегинтерферону альфа-2b или интерферону альфа-2b.

Применение рибавирину как монотерапии не является эффективным, потому Лівел® не следует применять как единственное терапевтическое средство лечения гепатита С. Эффективность и безопасность применения комбинированной терапии были установлены только для препарата Лівел® в комбинации из пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, раствором для инъекций. Отличия в дозировании, пути введения и побочных эффектах существуют для разных торговых марок интерферонов. Поэтому только пегинтерферон альфа-2b или интерферон альфа-2b следует применять в комбинации из рибавирином.

Всем пациентам, избранным для участия в исследованиях при хроническом гепатите С, проводили биопсию печенки перед включением в исследование, но в отдельных случаях(то есть для пациентов с вирусом генотипа 2 и 3) лечение можно начинать без гистологического подтверждения. Следует руководствоваться действующими рекомендациями относительно лечения при решении вопроса о необходимости биопсии печенки перед началом терапии.

Психические заболевания и расстройства со стороны центральной нервной системы(ЦНС). У некоторых пациентов во время комбинированной терапии препарата Лівел® и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b и даже в течение 6-месячного периода наблюдения после прекращения такого лечения отмечались тяжелые нарушения со стороны ЦНС, в частности депрессия, суицидальни мысли и попытки самоубийства. Среди детей и подростков, которым проводили лечение препаратом ЛІВЕЛ® в комбинации с интерфероном альфа-2b, суицидальни мысли или попытки самоубийства в течение лечения и
6-месячного периода наблюдения после лечения отмечались чаще, чем среди взрослых пациентов(2, 4 % сравнительно с 1 %). У детей и подростков, равно как и у взрослых пациентов, возникали другие психические расстройства(например депрессия, эмоциональная лабильность и сонливость). При применении альфа-интерферонов также наблюдались другие расстройства со стороны ЦНС, включая агрессивное поведение(иногда направленную против других людей, например мысли об убийстве), биполярное расстройство, мании, спутывание сознания и нарушения ментального статуса.

Пациентам необходимо тщательное наблюдение для выявления любых признаков или симптомов психических расстройств. В случае появления таких симптомов врач, который назначил лечение, должен оценить потенциальную серьезность таких нежелательных эффектов и потребность в проведении соответствующего лечения. Если психиатрические симптомы не исчезнут или даже усилятся, а также если появятся суицидальни мысли или мысли об убийстве, рекомендуется прекратить лечение препаратом Лівел® в комбинации из пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b и, в случае необходимости оказать пациенту соответствующую психиатрическую помощь.

Пациенты с наличием в анамнезе или клиническими проявлениями тяжелых психических состояний. Если решено, что комбинированная терапия Лівел® и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b является необходимой для взрослых пациентов с клиническими или анамнестическими данными о тяжелых психических состояниях, ее следует начинать только после проведения соответствующей индивидуальной диагностики и на фоне терапевтического ведения психического состояния.

Применение препарата Лівел®и пегинтерферону альфа-2b или интерферону альфа-2b для лечения детей и подростков с клиническими или анамнестическими данными о тяжелом психическом расстройстве противопоказанное.

Пациенты, которые употребляют/злоупотребляют психоактивными веществами. У пациентов с вирусным гепатитом С, которые одновременно употребляют психоактивные вещества(алкоголь, марихуану, и др. ), высокий риск развития нарушений со стороны психики или обострения существующего нарушения психики при лечении интерфероном альфа. Если для таких пациентов лечения интерфероном альфа является необходимым, наличие психических сопутствующих заболеваний и потенциал для применения других веществ следует тщательным образом оценить и принять соответствующие меры перед началом терапии. Если необходимо, для оценки состояния, лечения и дальнейшего наблюдения следует рассмотреть вопрос о междисциплинарном подходе, включая психолога или нарколога. Состояние пациента следует тщательным образом контролировать во время терапии, а также после прекращения лечения. Рекомендовано раннее вмешательство относительно повторного возникновения или развития психических нарушений и применения психоактивных веществ.

Гемолиз. Снижение уровня гемоглобина < 10 г/дл наблюдалось в 14 % взрослых пациентов и в 7 % детей и подростков, которые лечились препаратом Лівел® в комбинации из пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b во время клинических испытаний. Хотя рибавирин не имеет непосредственного влияния на сердечно-сосудистую систему, анемия, связанная с приемом препарата Лівел®, может влиять на функцию сердца та/або заострять симптомы коронарного заболевания. Поэтому Лівел® назначают с осторожностью пациентам с заболеваниями сердца. Следует оценивать состояние сердечно-сосудистой системы перед началом лечения и в течение терапии. В случае любых признаков ухудшения со стороны сердечно-сосудистой системы терапию необходимо прекратить.

Сердечно-сосудистая система. Взрослые пациенты, которые имеют или имели застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда та/або аритмию, должны находиться под постоянным надзором врача. Пациентам с заболеваниями сердца перед началом и во время лечения рекомендуется проводить электрокардиографию. Аритмии(в основном наджелудочковые), как правило, поддаются обычной терапии, но могут требовать прекращения лечения. Нет данных относительно применения комбинированной терапии детям и подросткам с сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе.

Гиперчувствительность немедленного типа. При развитии острой реакции гиперчувствительности(например крапивницы, ангионевротического отека, бронхоспазма, анафилаксии) применения препарата Лівел® следует немедленно прекратить и назначить соответствующее лечение. Транзиторные высыпания не являются основанием для прекращения лечения.

Офтальмологические изменения. Рибавірин применяют в комбинации с альфа-интерферонами. В редких случаях при проведении комбинированного лечения за помощью альфа интерферонов отмечались случаи ретинопатии, включая кровотечение в сетчатке, экссудаты сетчатки, папиллярный отек, нейропатию зрительного нерва и окклюзию артерии или вены сетчатки, которая может привести к ухудшению зрения. Всем пациентам необходимо провести офтальмологическое обследование перед началом лечения. Для пациента, в которого появились признаки заболевания глаз или ухудшилось зрение, нужно безотлагательно провести полное офтальмологическое обследование. Для пациентов с существующими офтальмологическими заболеваниями(например диабетическая или гипертензивная ретинопатия) во время комбинированного лечения с помощью альфа-интерферонов необходимо периодически проводить офтальмологическое обследование. Пациентам, в которых появятся новые или усилятся существующие офтальмологические заболевания, необходимо прекратить комбинированное лечение из альфа интерферонами.

Функция печенки. Все пациенты, в которых в течение лечения выявили признаки значительного ухудшения функции печенки, должны находиться под тщательным надзором. Следует прекратить терапию пациентам, в которых было выявлено повышение коагуляции, которая может указывать на декомпенсацию печенки.

Потенциал усиления иммуносупрессии. Опубликовано сообщение о панцитопении и притеснениях костного мозга, которые возникали на протяжении 3-7 недель после применения пегинтерферону и рибавирину одновременно с азатиоприном. Такая миелотоксичнисть исчезала через 4 - 6 недели потом отмены антивирусной терапии вируса гепатита С и одновременно азатиоприну, а также не возникала опять после повторного индивидуального приложения любого из препаратов.

Коінфекція ВИЧ и вирусом гепатита С.

Митохондриальная токсичность и лактоацидоз. Необходимая осторожность относительно пациентов с Вич-инфекцией и сопутствующей инфекцией вирусного гепатита С, которым проводится лечение нуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази(особенно диданозином и ставудином) в комплексе с комбинацией рибавирину и интерферону альфа-2b. У ВИЧ-инфицированных пациентов, которые применяют нуклеозидни ингибиторы обратной транскриптази, врачи при лечении рибавирином должны тщательным образом контролировать маркеры митохондриальной токсичности и лактоацидозу. В частности, Лівел® не рекомендуется принимать вместе с диданозином и ставудином через риск митохондриальной токсичности и для ограничения риска дублирования митохондриальной токсичности соответственно.

Декомпенсация функции печенки у пациентов с коинфекциею ВИЧ и вирусом гепатита С и прогрессирующим циррозом. У пациентов с сопутствующей Вич-инфекцией и прогрессирующим циррозом, которые получают высокоактивную антиретровирусную терапию(ВААРТ), может увеличиваться риск развития декомпенсации функции печенки и летального следствия. Дополнительное применение альфа-интерферонов отдельно или в комбинации из рибавирином повышает вышеупомянутый риск у данной категории пациентов. Другие начальные факторы у пациентов с сопутствующей инфекцией, которые могут увеличивать риск развития декомпенсации функции печенки, включают лечение диданозином и увеличение концентрации билирубина в сыворотке крови. По состоянию пациентов с сопутствующей инфекцией, которым проводится как антиретровирусная терапия, так и лечение против гепатита, следует проводить тщательное наблюдение и оценивать во время лечения степень нарушений за классификацией Чайлд-П'ю. В случае возникновения печеночной декомпенсации, необходимо немедленно прекратить лечение против гепатита и провести повторную оценку схемы антиретровирусной терапии.

Гематологические нарушения у пациентов с коинфекциею ВИЧ и вирусом гепатита С. У пациентов с сопутствующей Вич-инфекцией, которые получают высокоактивную антиретровирусную терапию(ВААРТ) и лечение рибавирином в комбинации из пегинтерфероном альфа-2b, может увеличиваться риск развития гематологических нарушений(например нейтропения, тромбоцитопения и анемия) в сравнении с риском у пациентов с вирусом гепатита С. Большинство таких нарушений исчезают при снижении дозы, но необходимо проводить тщательное наблюдение по гематологическим параметрам у таких пациентов. У пациентов, которых лечат рибавирином и зидовудином, увеличивается риск развития анемии, потому рибавирин не рекомендуется применять вместе с зидовудином.

Пациенты с уменьшенным количеством CD4- клеток. Даны относительно эффективности и безопасности лечения пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, с уровнем CD4- клеток < 200/мкл ограничены. Лечение пациентов с низким уровнем CD4- клеток необходимо проводить осторожно.

Следует руководствоваться инструкцией для медицинского применения соответствующих антиретровирусных препаратов, которые применяются вместе с лечением вирусного гепатита С, для получения информации о токсичности каждого препарата и возможном усилении токсичности при совместимом применении Лівел®и пегинтерферону альфа-2b.

Дентальные и периодонтальные нарушения. Сообщалось о развитии дентальных и периодонтальных нарушений(какие могут приводить к выпадению зубов) у пациентов, которые получали комбинированную терапию препаратом Лівел® и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. К тому же, сухость в рту может негативно вливать на зубы и слизистую оболочку рта во время долговременной комбинированной терапии препаратом Лівел® и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. Пациентам следует рекомендовать тщательным образом чистить зубы 2 разы на день и регулярно проходить стоматологическое обследование. Кроме этого, у некоторых пациентов может возникать блюет, после которого они должны тщательным образом споласкивать ротовую полость.

Лабораторные исследования. Всем больным к началу терапии рекомендуется проводить общий анализ крови(развернутый анализ с определением лейкоцитарной формулы) и биохимический анализ крови(электролиты, сывороточный креатинин, печеночные пробы, мочевая кислота). К началу комбинированной терапии приемлемыми являются такие исходные значения показателей крови :

· гемоглобин взрослые: ³ 120 г/л(женщины) и ³ 130 г/л(мужчины);

дети и подростки : ³ 110 г/л(девушки) и ³ 120 г/л(ребята);

· тромбоциты ³ 100 ´109/л;

· нейтрофилы ³ 1, 5 ´109/л.

Лабораторные исследования необходимо проводить на 2-й и 4-й неделе лечения, а в дальнейшем - согласно клиническим показаниям. Периодически в течение лечения необходимо определять уровень РНК-ВГС.

Женщины репродуктивного возраста. Женщины, которые получают лечение, и женщины - половые партнерши мужчин, которые получают лечение, имеют ежемесячно в течение всего периода лечения и в течение 4 месяцев и 7 месяцы соответственно по завершению лечения проводить тесты на беременность, поскольку Лівел® нельзя применять беременным.

При применении Лівел® возможное увеличение концентрации мочевой кислоты через гемолиз; поэтому необходимо тщательным образом наблюдать за склонными к этому заболеванию пациентами для выявления возможных признаков подагры.

Пациенты с жидкими наследственными расстройствами. Каждая капсула препарата Лівел® содержит 40 мг лактозы. Не следует применять препарат пациентам с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность. Применение препарата Лівел® противопоказано в период беременности.

Кормление груддю. Неизвестно, или выделяется рибавирин в грудное молоко человека. Через возможное развитие побочных реакций у ребенка кормления груддю необходимо прекратить к началу лечение.

Фертильность(доклинические данные)

- Фертильность: в исследованиях на животных рибавирин оборотно влиял на сперматогенез.

- Тератогенность: наблюдался выраженный тератогенный и/или ембриоцидальний потенциал рибавирину у всех видов животных, на которых проводились соответствующие исследования, при применении в дозе, которая представляет 1/20 рекомендованной дозы для человека.

- Генотоксичность: рибавирин индуктирует генотоксичность.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин.

Женщины(пациентки). Лівел® нельзя применять беременным. Для предупреждения беременности пациентки должны применять чрезвычайно очень надежные средства контрацепции. Терапию не следует начинать, пока не будет получен негативный результат теста на беременность. Женщины репродуктивного возраста и их половые партнеры должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время лечения и в течение 4 месяцев по завершению лечения; а в течение этого периода нужно ежемесячно проводить стандартный тест на беременность. Если женщина забеременеет во время лечения или в течение 4 месяцев по завершению лечения, то ей нужно предоставить информацию о значительном риске тератогенного действия рибавирину на плод.

Мужчины(пациенты) и их партнерши. Следует придерживаться эффективных средств контрацепции для предупреждения беременности у партнерш мужчин, которые лечатся препаратом Лівел®. Рибавірин накапливается в клетках и очень медленно выводится из организма. Остается неизвестным возможен тератогенный или генотоксичний влияние рибавирину, который содержится в сперме, на эмбрион/плод. Хотя даны относительно значительного количества беременностей(родители применяли рибавирин), которые проспективно наблюдались, не указывают на повышенный риск развития мальформаций в сравнении с общей популяцией или на какую-либо специфическую модель мальформаций, мужчины-пациенты и их партнерши репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время лечения препаратом Лівел® и в течение 7 месяцев по завершению лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Рибавірин не влияет или оказывает лишь незначительное влияние на способность руководить автотранспортом и механическими устройствами; но при его комбинации из пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b может изменяться такая способность. Поэтому пациентам, в которых во время лечения появились повышенная утомляемость, сонливость или спутывание сознания, необходимо помнить о возможном развитии головокружение и рекомендуется избегать управления автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Терапию должен проводить врач, который имеет опыт лечения больных гепатитом С.

Лівел® необходимо применять в комбинации или из пегинтерфероном альфа-2b, или с интерфероном альфа-2b(схема лечения двумя препаратами), или - взрослым пациентам с хроническим гепатитом С(генотип 1) - в комбинации из боцепревиром и пегинтерфероном альфа-2b(схема лечения тремя препаратами).

При назначении комбинированной терапии следует руководствоваться также инструкциями для медицинского применения боцепревиру, пегинтерферону альфа-2b или интерферону альфа-2b.

Дозирование.

Доза препарата Лівел® зависит от массы тела пациента. Лівел®, капсулы, принимают внутренне, с едой, ежедневно, за 2 приемы(утром и вечером).

Взрослые пациенты.

Доза препарата Лівел® зависит от массы тела пациента(см. таблицу 1).

Лівел® необходимо применять в комбинации или из пегинтерфероном альфа-2b(1,5мкг/кг/тиждень), или с интерфероном альфа-2b(3 млн МО 3 разы на неделю). Режим комбинированной терапии определяют индивидуально, с учетом ожидаемой эффективности и безопасности избранной комбинации.

Длительность терапии у пациентов, которые раньше не получали лечения.

Схема лечения тремя препаратами.

Следует ознакомиться с инструкциями для медицинского применения боцепревиру и пегинтерферону альфа-2b.

Схема лечения двумя препаратами(из пегинтерфероном альфа-2b).

Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа. У пациентов, инфицированных вирусом гепатита С генотипа 1, в которых не происходило уменьшения РНК-ВГС до уровня, ниже уровня определения, или в которых не достигался адекватный вирусологический ответ после 4 или 12 недели лечение, достоверность развития стойкого вирусологического ответа является очень низкой, потому таким пациентам рекомендуется прекратить это лечение.

Генотип 1

Пациентам, в которых достигнутое отсутствие РНК вируса гепатита С через 12 недели лечения, терапию следует продолжать следующие 9 месяцы(в целом 48 недели).

Для пациентов, в которых через 12 недели лечения уровень РНК-ВГС уменьшился на ≥2 log сравнительно с начальным периодом, нужно провести повторную оценку на 24 недели лечения и если уровень РНК-ВГС будет ниже уровня определения, необходимо провести полный курс лечения(то есть в целом 48 недели). Однако если через 24 недели лечения уровень РНК-ВГС будет все еще превышать уровень определения, необходимо прекратить лечение.

Для подгруппы пациентов с инфекцией генотипа 1 и низким вирусным нагрузкам(< 600000 МО/мл), в которых через 4 недели лечения не оказывается РНК-ВГС и через 24 недели лечения результат анализа на выявление РНК-ВГС остается негативным, лечение можно или прекратить после этих 24 недель, или продолжить в течение еще 24 недель(то есть общая длительность лечения - 48 недели). Но при 24-недельной общей длительности лечения может увеличиваться риск рецидива в сравнении с 48-недельной длительностью лечения.

Генотип 2 или 3. Рекомендованная длительность лечения представляет 24 недели для всех пациентов, кроме пациентов с сопутствующей Вич-инфекцией, лечение которых нужно проводить в течение 48 недель.

Генотип 4. Считается, что пациенты, инфицированные вирусом генотипа 4, тяжелее поддаются лечению; однако ограниченные клинические данные выявили сходство в лечении этих пациентов и пациентов с генотипом 1.

Длительность терапии у пациентов, коинфикованих вирусом гепатита С и ВИЧ, которые раньше не получали лечения.

Схема лечения двумя препаратами. Для пациентов с сопутствующей Вич-инфекцией рекомендованная длительность лечения препаратом Лівел® в дозе, зависимой от массы тела(см. таблицу 1), представляет 48 недели независимо от генотипа.

Прогнозирование развития или отсутствия ответа у пациентов из коинфекциею вируса гепатита С и ВИЧ, которые раньше не получали лечения.

Ранний вирусологический ответ на 12-й неделе лечения(снижение вирусологической нагрузки на 2 log или уровень РНК-ВГС ниже уровня определения) является прогностическим фактором относительно развития стойкого вирусологического ответа. В группе негативного прогноза(пациенты, которые не продемонстрировали ранний вирусологический ответ) 99 % пациенты(67 пациенты с 68) не получили стойкого вирусологического ответа при применении комбинированной терапии рибавирином из пегинтерфероном альфа-2b. В группе позитивного прогноза(пациенты, которые продемонстрировали ранний вирусологический ответ) 50 % пациенты(52 пациенты с 104) получили стойкий вирусологический ответ при применении комбинированной терапии.

Длительность лечения при повторном лечении.

Схема лечения тремя препаратами. Следует ознакомиться с инструкциями для медицинского применения боцепревиру и пегинтерферону альфа-2b.

Схема лечения двумя препаратами(из пегинтерфероном альфа-2b).

Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа. Всем пациентам независимо от генотипа вируса, в которых через 12 недели лечения состоялось уменьшение РНК-ВГС до уровня, ниже уровня определения, необходимо провести 48-недельный курс лечения. При проведении повторного лечения у пациентов, в которых через 12 недели лечения отсутствует вирусологический ответ(то есть величина РНК-ВГС не уменьшилась до уровня ниже уровня определения), вероятность развития стойкого вирусологического ответа через 48 недели лечения является очень низкой.

Для пациентов с вирусом генотипа 1, в которых отсутствующая реакция на лечение, целесообразность повторного лечения длительностью свыше 48 недель не изучали при проведении комбинированную терапию с помощью пегилеваного интерферона альфа-2b и рибавирину.

Применение препарата Лівел® (капсулы) в комбинации с интерфероном альфа-2b(только в схеме лечения двумя препаратами).

Длительность терапии при применении интерферона альфа-2b.

На основании результатов клинических исследований рекомендованная длительность лечения представляет не менее 6 месяцев. Во время клинических исследований, в которых лечение длилось в течение 1 года, у пациентов, в которых не достигался вирусологический ответ после 6 месяцев лечения(РНК вируса гепатита С ниже уровня выявления), вероятность развития стойкого вирусологического ответа(РНК вируса гепатита С ниже уровня выявления на протяжении 6 месяцев после окончания курса терапии) была очень низкой.

Генотип 1. Для пациентов, в которых после 6 месяцев лечения не оказывается РНК-ВГС, необходимо продолжать лечение в течение следующих 6 месяцы(то есть в целом в течение 1 года).

Любой другой генотип. Для пациентов, в которых после 6 месяцев лечения не оказывается РНК-ВГС, решение о продолжении лечения до 1 года базируется на других прогностических факторах(например возраст пациента > 40 годы, мужской пол, мостоподибний фиброз печенки).

Деть(схема лечения двумя препаратами)

Примечание: пациентам, масса тела которых менее 47 кг, или тем, кто не может глотать капсулы, назначают рибавирин 40 мг/мл в виде раствора для внутреннего приложения.

Дозу препарата Лівел® для детей и подростков определяют за массой тела, а дозу пегинтерферону альфа-2b и интерферону альфа-2b определяют за площадью поверхности тела.

Дозирование для детей при комбинированном лечении из пегинтерфероном альфа-2b.

Лівел® в дозе 15 мг/кг на сутки рекомендуется применять в комбинации из пегинтерфероном альфа-2b для подкожного введения в дозе 60 мкг/м2 на неделю(таблица 2).

Дозирование для детей при комбинированном лечении с интерфероном альфа-2b.

В клинических исследованиях, проведенных для этой группы пациентов, рибавирин и интерферон альфа-2b применяли соответственно в дозах 15 мг/кг на сутки и 3 млн МО/м2 3 разы на неделю(таблица 2).

Длительность лечения детей и подростков.

Генотип 1. Рекомендованная длительность лечения представляет 1 год. На основании экстраполяции клинических данных, полученных в педиатрии при комбинированном лечении стандартным интерфероном(достоверность негативного прогноза представляет 96 % для интерферона альфа-2b в комбинации из рибавирином), у пациентов, в которых не возникло вирусологического ответа через 12 недели лечения, вряд ли позже возникнет стойкий вирусологический ответ. Поэтому детям и подросткам, которым проводится лечение интерфероном альфа-2b(пегилеваним или непегилеваним) в комбинации с препаратом Лівел®, рекомендуется отменить такое лечение, если через 12 недели лечения равные РНК вируса гепатита Со снижены на <2 log10 сравнительно с начальным показателем или если через 24 недели лечения все еще оказывается РНК-ВГС.

Генотип 2 или 3. Рекомендованная длительность лечения представляет 24 недели.

Генотип 4. В клиническом исследовании лечения пегинтерфероном альфа-2b в комбинации из рибавирином проводили только 5 детям и подросткам с вирусом генотипа 4. Рекомендованная длительность лечения представляет 1 год. Детям и подросткам, которым проводится лечение пегинтерфероном альфа-2b в комбинации с препаратом Лівел®, рекомендуется отменить такое лечение, если через 12 недели лечения уровень РНК-ВГС уменьшился на <2log10 сравнительно с начальным показателем или если через 24 недели лечения все еще оказывается РНК-ВГС.

Модификация дозы для всех пациентов

Комбинированная терапия.

При возникновении тяжелой формы побочных реакций или патологических отклонений в лабораторных показателях во время проведения комбинированной терапии препаратом Лівел® и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b или препаратом Лівел®, пегинтерфероном альфа-2b и боцепревиром следует модифицировать дозу(как указано в таблице 3) к исчезновению побочных реакций. Снижение дозы боцепревиру не рекомендовано. Указания относительно модификации доз были разработаны в ходе клинических исследований(см. таблицу 3). Поскольку соблюдение схемы лечения может быть важным для результата терапии, доза должна быть сохранена максимально близкой к рекомендованной стандартной дозе. Нельзя исключить потенциальное негативное действие снижения дозы рибавирину на результаты эффективности.

* ВМН - верхний предел нормы.

** Следует руководствоваться инструкциями для медицинского приложения для пегинтерферону альфа-2b или интерферону альфа-2b относительно рекомендаций относительно изменения дозы и прекращения применения интерферона альфа-2b и пегилеваного интерферону альфа-2b.

Примечание 1. Для взрослых пациентов первый раз дозу Лівел® уменьшают на 200 мг на сутки(за исключением пациентов, которые принимают дозу 1400 мг, для них дозу необходимо уменьшить на 400 мг на сутки). При необходимости дозу следует уменьшить еще на 200 мг на сутки. Пациенты, которым уменьшило дозу Лівел® до 600 мг на сутки, должны принимать 1 капсулу 200 мг утром и 2 капсулы по 200 мг вечером.

Для детей и подростков, которым проводится лечение препаратом Лівел® в комбинации из пегинтерфероном альфа-2b, первый раз дозу препарата Лівел® уменьшают до 12 мг/кг на сутки, а второй раз - до 8 мг/кг на сутки. Для детей и подростков, которым проводится лечение препаратом Лівел® в комбинации с интерфероном альфа-2b, дозу Лівел® уменьшают до 7, 5 мг/кг на сутки.

Примечание 2. Для взрослых пациентов, которым проводится лечение препаратом Лівел® в комбинации из пегинтерфероном альфа-2b, первый раз дозу пегинтерферону альфа-2b уменьшают до 1 мкг/кг на неделю. При необходимости дозу пегинтерферону альфа-2b уменьшают до 0, 5 мкг/кг на неделю.

Для детей и подростков, которым проводится лечение препаратом Лівел® в комбинации из пегинтерфероном альфа-2b, первый раз дозу пегинтерферону альфа-2b уменьшают до 40 мкг/м2 на неделю, а второй раз дозу пегинтерферону альфа-2b уменьшают к

20 мкг/м2 на неделю.

Для взрослых пациентов, а также для детей и подростков, которым проводится лечение препаратом Лівел® в комбинации с интерфероном альфа-2b, дозу интерферона альфа-2b уменьшают вдвое.

Отдельные группы пациентов

Применение при нарушении функции почек. В связи со снижением видимого клиренса креатинина у пациентов с нарушением функции почек фармакокинетика рибавирину у таких пациентов изменяется. Поэтому рекомендовано оценивать функцию почек у всех пациентов к началу терапии препаратом Лівел®. Пациентам с клиренсом креатинина ниже 50 мл/хв не следует лечиться препаратом Лівел®. Пациентам с нарушением почечной функции следует проводить тщательный обзор относительно развития анемии. Если концентрация креатинина в сыворотке крови увеличится к > 2, 0 мг/дл(таблица 3), необходимо прекратить применение Лівел® и пегинтерферону альфа-2b или интерферону альфа-2b.

Применение при нарушении функции печенки. Фармакокінетичного влияния рибавирину на функцию печенки не выявлено. Поэтому для пациентов с нарушением функции печенки модификация дозы препарата Лівел® не нужна. Применение рибавирину противопоказано при тяжелой дисфункции печенки или при декомпенсированном циррозе печенки.

Применение пациентам пожилого возраста(³ 65 годы). Явной зависимости фармакокинетики рибавирину от возраста нет. Однако, как и у младших пациентов, рекомендовано оценивать функцию почек к началу терапии препаратом Лівел®.

Применение пациентам в возрасте до 18 лет. Лівел® в комбинации из пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b назначают детям в возрасте от 3 лет и подросткам. Выбор схемы лечения зависит от индивидуальных характеристик пациента. Безопасность и эффективность препарата Лівел® в комбинации с другими формами интерферона(то есть кроме альфа-2b) для этой категории пациентов не оценивали.

Применение пациентам с сопутствующей Вич-инфекцией. У пациентов, которые получают терапию нуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази в комплексе с комбинацией рибавирину из пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, может расти риск митохондриальной токсичности, лактоацидозу и печеночной недостаточности. При назначении такой терапии следует также руководствоваться инструкцией для медицинского применения соответствующих антиретровирусных препаратов.

Деть

Рост и развитие(дети и подростки).

На протяжении курса комбинированного лечения интерфероном(стандартным и пегилеваним) / рибавирином длительностью 48 недели у пациентов в возрасте от 3 до 17 лет часто наблюдались снижения массы тела и замедления роста. Имеются даны за длительный период относительно лечения детей комбинацией пегилеваного интерферона/рибавирину также свидетельствуют о существенном замедлении роста. В трети пациентов наблюдалось снижение процентиля роста, который отвечает возраста на > 15 процентиля через

5 годы по завершению терапии.

Имеются данные за более длительный период лечения детей комбинацией стандартного интерферона/рибавирину также свидетельствуют о существенном замедлении роста(снижение процентиля роста на >15 сравнительно с начальным показателем) у пятой части детей, даже если лечение завершилось больше 5 лет назад, в большинстве из которых во взрослом возрасте хранился дефицит показателя роста > 15 процентиля через 10-12 годы после окончания лечения.

Индивидуальная оценка пользы/риска у детей.

Ожидаемую пользу при лечении следует тщательным образом сопоставить с данными из безопасности, полученными в клинических исследованиях при участии детей и подростков.

- Важно учитывать, что комбинированная терапия индуктирует задержку роста, который приводит к сниженному показателю роста у некоторых пациентов.

- Риск следует сопоставить с такими характеристиками заболевания у ребенка, как признаки прогресса заболевания(особенно фиброз), сопутствующие заболевания, которые могут негативно влиять на прогресс заболевания(например сопутствующая Вич-инфекция), а также с прогностическими факторами относительно вирусологического ответа(генотип вируса гепатита С и вирусная нагрузка).

Если возможно, лечение ребенка следует проводить после пубертатного прыжка роста, чтобы снизить риск задержки роста. Хотя данные ограничены, не наблюдалось признаков отдаленных последствий относительно полового дозревания в течение 5 лет дальнейшего наблюдения.

Дополнительный мониторинг функции щитовидной железы у детей и подростков.

Приблизительно у 12-21 % детей, которые получали лечение препаратом ЛІВЕЛ® и интерфероном альфа- 2b(пегилеваним и непегилеваним), наблюдалось повышение уровня ТТГ. Приблизительно у 4% пациентов наблюдалось транзиторное снижение уровня гормона(ниже нижнего предела нормы). Перед началом применения интерферона альфа-2b следует определить уровни ТТГ. При выявлении любой патологии со стороны щитовидной железы провести стандартное лечение. Если уровень ТТГ удается поддерживать медикаментозной терапией на нормальном уровне, можно начать лечение интерфероном альфа-2b(пегилеваним и непегилеваним). Наблюдалось нарушение функции щитовидной железы в ходе лечения препаратом ЛІВЕЛ® и интерфероном альфа-2b, а также препаратом ЛІВЕЛ® и пегинтерфероном альфа-2b. При выявлении патологии со стороны щитовидной железы следует определить тиреоидный статус и провести соответствующее лечение. У детей и подростков следует контролировать функцию щитовидной железы каждые 3 месяцы(в частности определять уровень ТТГ).

Передозировка

Схема лечения тремя препаратами. Смотри инструкцию на боцепревир.

Схема лечения двумя препаратами. Известный максимальный уровень передозировки препаратом ЛІВЕЛ® во время проведения клинических исследований представлял 10 г(50 капсулы по 200 мг) вместе с 39 млн МО интерферона альфа-2b в виде раствора для инъекций(13 подкожные инъекции по 3 млн МО). Такое количество с целью самоубийства принял пациент на протяжении дня. Пациент наблюдался

2 дни в отделении неотложной терапии; за это время никаких побочных реакций, связанных с передозировкой, отмечено не было.

Побочные реакции

Взрослые пациенты.

Схема лечения тремя препаратами.

Следует ознакомиться с инструкцией для медицинского применения боцепревиру.

Схема лечения двумя препаратами.

У пациентов, которым проводили лечение рибавирином в комбинации с интерфероном альфа-2b через рецидив после предыдущего лечения интерфероном, или которым проводили лечение в течение более короткого периода, может наблюдаться лучший профиль безопасности, чем тот, который описывается ниже.

Инфекции и инвазия. Вирусная инфекция, фарингит, назофарингит, стрептококковый фарингит. Бактериальная инфекция(включая сепсис), грибковая инфекция, грипп, инфекция респираторных путей, легочная инфекция, бронхит, пневмония, простой герпес, синусит, средний отит, ринит, инфекция мочевыводящих путей, вагинит. Инфекция в месте инъекции, инфекция нижних респираторных путей. Оральный кандидоз, абсцесс зуба, оральный герпес, простой герпес, гастроэнтерит. Аскаридоз, энтеробиоз, оперизувальний лишай, целлюлит.

Новообразования доброкачественны, злокачественны и неопределенны(включая кисты и полипы). Новообразование неопределенно.

Со стороны крови и лимфатической системы. Анемия, нейтропения. Гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, лимфопения. Апластична анемия. Настоящая эритроцитарная аплазия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, тромботична тромбоцитопеническая пурпура. Снижение количества лимфоцитов CD4.

Со стороны иммунной системы. Медикаментозная гиперчувствительность. Саркоидоз, ревматоидный артрит(впервые или обострение). Синдром Фогта-Коянагі-Харади, системная красная волчанка, васкулит, реакции острой гиперчувствительности, включая крапивницу, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксию.

Со стороны эндокринной системы. Гипотиреоз, гипертиреоз, вирилизм.

Со стороны метаболизма и питания. Анорексия. Гипергликемия, гиперурикемия, подагра, гипокальциемия, дегидратация, усиление аппетита, снижения аппетита, молочнокислый ацидоз, митохондриальная токсичность. Сахарный диабет, гипертриглицеридемия. Приобретенная липодистрофия.

Психические расстройства. Депрессия/депрессивное настроение, беспокойство, тревога, эмоциональная нестабильность, бессонница, сонливость. Суїцидальні мысли, психоз, агрессия, агрессивное поведение, спутывание сознания, склонность к аффекту, ажитация, гнев, изменение поведения, изменение настроения, эмоциональная нестабильность, эмоциональные расстройства, необычное поведение, нервозность, нарушение сна, сомнамбулизм, снижение либидо, апатия, страх, ночные кошмары, необычные сны, плаксивость. Попытка самоубийства, нападение паники, галлюцинации. Биполярное расстройство. Суицид. Мысли об убийстве, мании, изменение умственного статуса.

Со стороны нервной системы. Головная боль, синкопе, головокружение, сухость в рту, снижение концентрации внимания. Амнезия, нарушение памяти, головокружения, мигрень, атаксия, парестезия, дисфония, потеря вкусовых ощущений, гипестезия, гиперестезия, гиперкинезия, гипертония, сонливость, плохое качество сна, ухудшения внимания, тремор, дисгевзия. Нейропатия, периферическая нейропатия. Судороги. Цереброваскулярная геморагия, цереброваскулярная ишемия, энцефалопатия, полинейропатия. Лицевой паралич, мононейропатия. Невралгия, летаргия, психомоторная гиперактивность.

Со стороны органов зрения. Ухудшение зрения, нечеткость зрения, конъюнктивит, раздражение глаз, боль в глазах, нарушение остроты зрения, патологические изменения остроты зрения, нарушения со стороны слезных желез, сухость глаз. Кровотечение в сетчатке, ретинопатии(включая макулярный отек), окклюзия артерии сетчатки, окклюзия вены сетчатки, неврит зрительного нерва, папиллярный отек, снижение остроты зрения или сужения поля зрения, экссудаты сетчатки. Геморагія в конъюнктиве, зуд глаз, кератит, фотофобия. Серозное отслаивание сетчатки.

Со стороны органов слуха. Вертиго, ослабление/потеря слуха, шум в ушах, боль в ушах.

Со стороны сердца. Пальпітація, тахикардия. Инфаркт миокарда. Кардиомиопатия, аритмия. Ишемическая болезнь сердца. Перикардиальное потовыделение, перикардит.

Сосудистые расстройства. Артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, бледность, приливы. Васкулит. Периферическая ишемия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Одышка, тахипное, кашель. Носовое кровотечение, нарушение дыхания, тяжелое дыхание, застой в дыхательных путях, застой в синусах, заложенность носа, дискомфорт в носу, раздражение в носу, чихание, ринорея, усиление секреции верхних дыхательных путей, боль в горле и глотци, непродуктивный кашель. Легочный инфильтрат, пневмонит, интерстициальный пневмонит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Диарея, блюет, тошнота, желудочно-кишечное расстройство, боль в животе, боль в верхней части живота, дискомфорт в желудке. Язвенный стоматит, стоматит, афтозный стоматит, язвы в рту, колит, боль в правом верхнем квадранте живота, диспепсия, гастроезофагеальний рефлюкс, глоссит, хейлит, хейлоз, вздутие живота, кровотечение десен, гингивит, частые жидкие стулья, зубные нарушения, зубная боль, боль в рту, закреп, ректальное нарушение, метеоризм. Панкреатит. Ишемический колит. Язвенный колит. Нарушение со стороны периодонту, стоматологические нарушения, пигментация языка.

Со стороны гепатобилиарной системы. Нарушение функции печенки, гепатомегалия, желтуха, гипербилирубинемия, цитолитический гепатит. Гепатотоксичность(включая летальные случаи).

Со стороны кожи и подкожных тканей. Облысение, зуд, сухость кожи, сыпь. Псориаз, усиление псориаза, экзема, реакция фоточувствительности, макулопапулезни высыпания, эритематозная сыпь, ночная потливость, гипергидроз, дерматит, акнет, фурункул, эритема, крапивница, кровоподтек, повышенная потливость, патологические изменения структуры волос, нарушения со стороны ногтей, нарушение со стороны кожи. Изменение цвета кожи, пигментация, атопический дерматит, эксфолиация кожи. Кожный саркоидоз. Синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз, мультиформна эритема.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Артралгия, миалгия, скелетно-мышечная боль. Артрит, боль в спине, судороги мышц, боль в конечностях, контрактура мышцы. Боль в костях, слабость мышц. Рабдоміоліз, миозит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей. Частое мочеиспускание, полиурия, патологические изменения цвета мочи. Энурез, нарушение мочеиспускания, недержания мочи, протеинурия. Почечная недостаточность, нарушение функции почек. Нефротичний синдром.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Женщины: аменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, дисменорея, боль в груди, нарушение со стороны яичников, влагалищные нарушения. Мужчины: боль в тестикулах, импотенция, простатит, эректильная дисфункция. Половая дисфункция(без уточнения).

Системные расстройства и реакции в месте инъекции. Воспаление в месте инъекции, реакция в месте инъекции, боль в месте инъекции, зуд в месте инъекции, сыпь в месте инъекции, сухость в месте инъекции, затвердения в месте инъекции. Повышенная утомляемость, ощущение холода, озноб, пирексия, гриппоподобные симптомы, астения, раздражительность. Боль в грудной клетке, дискомфорт в грудной клетке, отек, периферический отек, боль, недомогание, необычное самочувствие, жажда. Отек лица, боль лица. Эритема или некроз в месте инъекции.

Результаты обследований. Уменьшение массы тела. Уменьшение скорости роста(сниженный рост и/или масса тела для данного возраста). Задержка роста(уменьшенный окончательный показатель роста во взрослом возрасте). Сердечный шум. Увеличение уровня гамма-глютамилтрансферази, увеличения уровня амилазы в крови, увеличение уровня молочной кислоты у крови, увеличения уровня липазы. Увеличение уровня ТСГ у крови, увеличения уровня тироглобулину. Наличие антитиреоидных антител.

Травмы, отравления и процедуральни осложнения. Царапины на коже, контузия, забой.

Некоторые побочные реакции, которые являются характерными для лечения интерфероном, и о которых сообщалось в контексте лечения гепатита С(в комбинации из рибавирином), также были вышеприведены. Кроме того, побочные реакции, которые могут быть связаны с монотерапией интерфероном, указаны в соответствующих разделах в инструкциях для медицинского применения препаратов пегинтерферон альфа-2b и интерферон альфа-2b.

С применением альфа-интерферонов связывают возникновения и других нежелательных эффектов со стороны ЦНС, включая агрессивное поведение, спутывание сознания и нарушения ментального статуса.

Тяжелые нарушения со стороны ЦНС, особенно депрессия, суицидальни мысли и попытки самоубийства наблюдаются у некоторых пациентов во время комбинированной терапии рибавириноми пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b.

С применением рибавирину и интерферону альфа-2b редко связывают возникновение панкреатита, очень редко - апластичной анемии.

Мультиформна эритема, синдром Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз могут возникать при применении комбинированной терапии из пегинтерфероном альфа-2b.

При снижении гемоглобина, количества лейкоцитов, тромбоцитов, нейтрофилов, а также при увеличении уровня билирубина может понадобиться снижение дозы или прекращение лечения.

Снижение концентрации гемоглобина больше чем на 40 г/дл наблюдается в 30 % пациентов, которым проводили лечение рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b, и в 37 % пациентов, которым проводится лечение рибавирином и интерфероном альфа-2b. Снижение концентрации гемоглобина до уровня ниже 100 г/дл наблюдается в 14 % взрослых пациентов и в 7 % детей и подростков, которым проводится лечение рибавирином в комбинации из пегинтерфероном альфа-2b или с интерфероном альфа-2b.

Большинство случаев анемии, нейтропении и тромбоцитопении являются слабо выраженными(І-ІІ степень за классификацией ВОЗ). Несколько случаев более выраженной нейтропении наблюдались у пациентов, которым проводили лечение рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b(21 % - ІІІ степень;7 % - ІV степень за классификацией ВОЗ); а в 7 % пациентов наблюдалась лейкопения ІІІ степени.

Связанное с гемолизом повышение уровня мочевой кислоты и непрямого билирубина во время клинических исследований наблюдается у незначительного количества пациентов, которым проводили лечение рибавирином в комбинации из пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, но через 4 недели по завершению лечения эти параметры возвращаются к начальным величинам. Среди пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты у очень небольшого количества пациентов, которым проводили комбинированное лечение, появились клинические признаки подагры, но в ни одном такому случаю не нужно было изменять дозу или прекращать лечение.

Пациенты с сопутствующей Вич-инфекцией.

У пациентов с сопутствующей Вич-инфекцией, которые принимали рибавирин в комбинации из пегинтерфероном альфа-2b, другими побочными реакциями(что не наблюдались у пациентов с моноинфекцией вирусного гепатита С) были следующими: оральный кандидоз, приобретенная липодистрофия, снижение количества лимфоцитов CD4, снижения аппетита, увеличения уровня гамма-глютамилтрансферази, боль в спине, увеличение уровня амилазы в крови, увеличение уровня молочной кислоты в крови, цитолитический гепатит, увеличение уровня липазы и боль в конечностях.

Митохондриальная токсичность.

У ВИЧ-инфицированных пациентов, которым проводится лечение нуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази(НІЗТ) и рибавирином для устранения сопутствующей инфекции, вызванной вирусом гепатита С, отмечены случаи митохондриальной токсичности и молочнокислого ацидоза.

Лабораторные показатели у пациентов с сопутствующей Вич-инфекцией.

У пациентов с сопутствующей Вич-инфекцией чаще возникают такие признаки гематологической токсичности как нейтропения, тромбоцитопения и анемия, но в большинстве случаев такие нарушения исчезают при изменении дозы и не требуют досрочного прекращения лечения. Гематологические нарушения чаще возникают у пациентов, какие приймаютьрибавирин в комбинации из пегинтерфероном альфа-2b, сравнительно с пациентами, какие приймаютьрибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2b.

Сообщалось об уменьшении абсолютного количества нейтрофилов к величине ниже 500 клетки/мм3, а уменьшение количеству тромбоцитов до уровня ниже 50000 клетки/мм3, а также об анемии(гемоглобин < 9, 4 г/дл) у пациентов, которые принимали рибавирин в комбинации из пегинтерфероном альфа-2b.

Уменьшение количеству лимфоцитов CD4.

Лечение рибавирином в комбинации из пегинтерфероном альфа-2b в течение первых 4 недель сопровождается уменьшением абсолютного количества клеток CD4+, но при этом процентная часть клеток CD4+ не уменьшается. Такое уменьшение абсолютного количества клеток CD4+ является оборотным после снижения дозы или прекращения лечения. Применение рибавирину в комбинации из пегинтерфероном альфа-2b не сопровождается заметным негативным влиянием на контроль виремии ВИЧ в течение периода лечения или дальнейшего наблюдения. Данных относительно безопасности у пациентов с сопутствующей ВИЧ инфекцией с показателем CD4 < 200 клетки/мкл очень мало.

Для получения информации о токсичности каждого антиретровирусного препарата и возможном усилении токсичности при применении последнего вместе с рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b, следует обратиться к инструкциям для медицинского применения соответствующих антиретровирусных препаратов, которые применяются при сопутствующей терапии вирусного гепатита С.

Дети и подростки(исключительно схема лечения двумя препаратами).

Профиль побочных реакций у детей в основном похож с профилем таких у взрослых, но некоторые побочные реакции являются специфическими для детского возраста: задержка в увеличении роста и массы тела; чаще, чем у взрослых, возникали побочные эффекты со стороны ЦНС, лихорадка, анорексия, тошнота, эмоциональная лабильность. Очень редко у детей наблюдаются астения, повышение аппетита, нарушения поведения и внимания, нарушения сна, сомнамбулизм, боль в грудной клетке, неспецифические новообразования, отеки, недержания мочи, энурез, нарушение мочеиспускания, бактериальные инфекции, вирилизм, гастроэнтерит, гастроезофагеальний рефлюкс, зубная боль, зубной абсцесс, менструальные нарушения, тестикулярная боль, акнет, нарушение со стороны ногтей, нарушение со стороны кожи(трофики, расцветки), нарушения зрения.

В комбинации из пегинтерфероном альфа-2b.

У детей и подростков(в возрасте от 3 до 17 лет), которым проводится комбинированное лечение пегинтерфероном альфа-2b и рибавирином, изменение схемы дозирования может понадобиться приблизительно у четвертой части пациентов преимущественно через анемию, нейтропению и уменьшение массы тела. Профиль побочных реакций у детей и подростков в основном похож по профилю побочных реакций у взрослых пациентов, но некоторые побочные реакции являются специфическими для детского возраста и касаются задержки роста. В течение комбинированного лечения длительностью до 48 недель с помощью пегилеваного интерферона альфа-2b и рибавирину наблюдают задержку роста, который приводит к сниженным показателям роста у некоторых пациентов. Во время лечения снижения массы тела и задержка роста является очень частыми явлениями(в конце лечения процентили массы тела и роста в среднем уменьшаются соответственно на15 и 8 сравнительно с начальным периодом), а также наблюдается торможение скорости роста(< 3-го процентиля у подавляющего большинства пациентов).

В конце 24-недельного периода наблюдения после лечения процентили массы тела и роста остаются уменьшенными в среднем соответственно на3 и 7 сравнительно с начальным периодом, а упъятой части детей и в дальнейшем наблюдают задержку роста(скорость роста < 3-го процентиля). По результатам исследований, влияние на рост менее выражено у детей, которые получают лечение на протяжении 24 недель, сравнительно с теми, кто получает лечение на протяжении 48 недель. Процентиль массы тела, процентиль роста и процентиль индекса массы тела(ІМТ), которое отвечает возраста, снижается менее выраженно у детей, которые получают лечение на протяжении 24 недель поривняноз теми, кто получает лечение на протяжении 48 недель. Снижение среднего показателя процентиля вырасту на протяжении 1 года - бильшвиражений у детей препубертатного возраста. Снижение Z- показателей роста, массы тела и ІМТ, что наблюдаются на протяжении фазы лечения, при сравнении с нормативной популяцией, не полностью исчезают до конца длительного периода наблюдения у детей, которые получают лечение на протяжении 48 недель.

Для пациентов данной группы характерные следующие побочные реакции:пирексия, головная боль, нейтропения, повышенная утомляемость, анорексия и эритема в месте инъекции. В редких случаях пациенты нуждаются отмены лечения(тромбоцитопения). Большинство побочных реакций, имеют легкую или умеренную степень тяжести. Тяжелые побочные реакции: боль в месте инъекции, боль в конечности, головная боль, нейтропения и пирексия. Важные побочные реакции: нервозность, агрессия, гнев, депрессия/депрессивное настроение тагипотиреоз, при этом для определенной части пациентов необходимое лечение левотироксином через гипотиреоз/увеличения уровня ТСГ.

В комбинации с интерфероном альфа-2b.

В клинических исследованиях с участием детей и подростков в возрасте от 3 до 16 лет, которым проводили комбинированное лечение интерфероном альфа-2b и рибавирином, незначительная часть пациентов нуждалась прекращения лечения через побочные реакции. Профиль побочных реакций в такой небольшой группе детей и подростков в целом был похожим по профилю побочных реакций у взрослых пациентов, но некоторые побочные реакции были специфическими для детского возраста и касались задержки роста, поскольку в течение периода лечения наблюдалось снижение процентилю роста(снижение среднего процентилю роста на 9) и снижение процентиля массы тела(снижение среднего процентиля массы тела на 13). В течение 5-летнего периода наблюдения после лечения рост детей в среднем отвечает 44-у процентилю, что ниже среднего нормального процентиля и ниже среднего процентиля роста в начальный период(48-й процентиль). В период от начала лечения до завершения периода наблюдения(5 годы) у пятой части детей процентиль роста в среднем уменьшается больше чем на15, а в половины из данных детей процентиль роста в среднем уменьшается больше чем на30. В течение 48-недельного комбинированного лечения интерфероном альфа-2b и рибавирином наблюдается задержка роста, что у некоторых пациентов приводит к уменьшенному окончательному показателю роста во взрослом возрасте. В частности в период от начала лечения до завершения периода длительного наблюдения степень снижения среднего процентиля роста наибольшая у детей препубертатного возраста.

Кроме того, в течение периода лечения и 6-месячного периода наблюдения после лечения у детей и подростков чаще отмечаются мысли о самоубийстве и попытках самоубийства, чем у взрослых пациентов(2, 4 % сравнительно с 1 %). У детей и подростков, равно как и у взрослых пациентов, также наблюдаются другие психические расстройства(например, депрессия, эмоциональная нестабильность и сонливость). Кроме того, у детей и подростков чаще, чем у взрослых пациентов, возникают реакции в месте инъекции, пирексия, анорексия, блюет и эмоциональная нестабильность. Изменения схемы дозирования требуют 30 % пациентов преимущественно через анемию и нейтропению.

В клиническом исследовании из применения рибавирину в комбинации из пегинтерфероном альфа-2b большинство изменений лабораторных показателей есть слабо или умеренно выраженными. При снижении гемоглобина, количества лейкоцитов, тромбоцитов, нейтрофилов, а также при увеличении уровня билирубина может понадобиться снижение дозы или прекращение лечения. В клиническом исследовании изменения лабораторных показателей наблюдаются у некоторых пациентов, которым проводили лечение рибавирином в комбинации из пегинтерфероном альфа-2b, но в пределах нескольких недель по завершению лечения лабораторные показатели возвращаются к начальным величинам.

Срок пригодности. 2 годы.

Не применять лекарственное средство после окончания срока пригодности, отмеченного на упаковке.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 капсулы в блистере; 5 или 10 блистеры в пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. ООО "ВАЛАРТІН ФАРМА".

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 08135, Киевская обл., Киево-святошинский р-н, с. Чайки, ул. Грушевского, конур. 60.