Ливазо

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЛІВАЗО

(LIVAZO)

Состав

действующее вещество: кальцию питавастатин;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 1,045 мг питавастатину кальция эквивалентно 1 мг питавастатину, или

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 2,09 мг питавастатину кальция эквивалентно 2 мг питавастатину, или

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 4,18 мг питавастатину кальция эквивалентно 4 мг питавастатину;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, гидроксипропилцеллюлоза низькозамищена, гипромелоза, магнию-алюминию силикат, магнию стеарат, титану диоксид(Е 171), триетилцитрат, кремнию диоксид коллоидный безводен.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые белые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с одной стороны которых тисненые буквы "КС", а с другой стороны - "1"(для Лівазо 1 мг), или "2"(для Лівазо 2 мг), или "4"(для Лівазо 4 мг).

Фармакотерапевтична группа. Гіполіпідемічні средства. Ингибиторы ГМГ КоА-редуктази.

Код АТХ С10А А08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Пітавастатин конкурентно ингибуе ГМГ КоА-редуктазу, ограничивая скорость действия фермента в биосинтезе холестерина, и ингибуе синтез холестерина в печенке. Вследствие этого экспрессия рецепторов ЛПНЩ в печенке повышается, способствуя увлечению циркулирующих ЛПНЩ из крови, снижению общего холестерина(ХС) и холестерину-ЛПНЩ(ХC- ЛПНЩ) в крови. Его стойкое ингибування печеночного синтеза холестерина снижает секрецию ЛПНЩ в кровь, снижая уровни триглицеридов в плазме крови(ТГ).

Лівазо снижает повышенный уровень ХС-ЛПНЩ, общего холестерина и триглицеридов и увеличивает уровень холестерина липопротеина высокой плотности(ХС-ЛПВЩ). Препарат снижает Apo - B и приводит к вариабельному увеличению Аро- A1(см. таблицу ниже).

Доза-ответ у пациентов с первичной гиперхолестеринемиею(откорректированное среднее изменение в процентах от начального уровня в течение 12 недель)

* не откорректированный

Клиническая эффективность

В контролируемых клинических исследованиях, в которые были включены в целом 1687 пациенты с первичной гиперхолестеринемиею и смешанной дислипидемиею, Лівазо последовательно снижал уровни ЛПНЩ, общего холестерина(ЗХ), не-ЛПВЩ, триглицеридов(ТГ) и аполипопротеину- B, и повышал уровни ЛПВЩ и аполипопротеину- A1. Соотношение ТГ/ЛПВЩ и апо- B/апо- A1 были снижены. Лівазо в дозе 2 мг снижало содержимое ЛПНЩ на 38-39 %, а в дозе 4 мг - на 44-45 %. В большинстве пациентов, которые принимали 2 мг Лівазо, было достигнуто "целевое значение" ЛПНЩ (согласно рекомендаций Европейского Общества из Изучения Атеросклероза (ЄТВА)< 3 ммоль/л.

В контролируемых клинических испытаниях с 942 пациентами в возрасте ≥ 65 лет с первичной гиперхолестеринемиею и смешанной дислипидемиею(средний начальный уровень ЛПНЩ около 4,2 ммоль/л), которые принимали Лівазо в дозах 1 мг, 2 мг или 4 мг, содержимое ЛПНЩ было снижено на 31 %, 39 % и 44,3 %, соответственно, и близко 90 % пациенты группы Лівазо достигли целевого значения этого параметра согласно рекомендаций ЄТВА. Больше 80 % пациентов принимало сопутствующие средства, однако частота побочных реакций была одинаковой во всех группах лечения, и менее 5 % пациентов исключило из исследования через побочные реакции. Результаты из безопасности и эффективности были подобными у пациентов разных вековых подгрупп(65-69, 70-74 и ≥ 75 годы).

В контролируемых клинических исследованиях с участием 761 пациент с первичной гиперхолестеринемиею или смешанной дислипидемиею, с двумя или больше факторами сердечно-сосудистого риска(средний начальный уровень ЛПНЩ около 4,1 ммоль/л), или смешанной дислипидемиею с сахарным диабетом ІІ типа(средний начальный уровень ЛПНЩ около 3,6 ммоль/л), около 80 % пациентов группы Лівазо достигло целевого значения ЛПНЩ согласно рекомендациям ЄТВА(3 или 2,5 ммоль/л, в зависимости от степени риска). В группах пациентов значения ЛПНЩ было снижено на 44 % и 41 %, соответственно.

В долгосрочных исследованиях, что длились около 60 недель, первичной гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемии достижению целевого значения по ЄТВА способствовало постоянное и стабильное снижение ЛПНЩ, а уровень ЛПВЩ продолжал расти. В исследовании с 1346 пациентами потом 12-тижневной статиновой терапии с результатами - снижение уровня ЛПНЩ на 42,3 %, достижение целевого значения по ЄТВА на 69 %, повышение уровня ЛПВЩ на 5,6 %, после дальнейшего лечения питавастатином 4 мг длительностью 52 недели уровень ЛПНЩ снизился на 42,9 %, целевое значение по ЄТВА достигнуто на 74 %, а уровень ЛПВЩ вырос на 14,3 %.

В добавление к двухгодичному наблюдательному исследованию(LIVES - 01), 6582 пациента с гиперхолестеринемиею, которые получали лечение питавастатином(1, 2 или 4 мг), продолжили лечение еще в течение 3 лет(всего 5 годы лечение). В течение этого 5-летнего исследования сниженное значение ЛПНЩ(- 30,5 %) воздерживалось от 3-х месяцев и в течение всего исследования, значения ЛПВЩ увеличились на 1,7 %, за 3 месяцы до 5,7 % в течение 5 лет, причем у пациентов с меньшими начальными значениями ЛПВЩ(< 40 мг/дл), этот параметр вырос в большей степени, а именно уровень в сыворотке крови повысился на 11,9 % за 3 месяцы, и до 28,9 % через 5 годы.

Атеросклероз

В исследовании JAPAN - ACS сравнивали влияние 8-12-месячного лечения питавастатином(4 мг) или аторвастатином(20 мг) на объем коронарной атеросклеротической бляшки в 251 пациента, которые перенесли чрескожную коронарную ангиопластику при остром коронарном синдроме, с помощью внутрисосудистого ультразвука. Это исследование продемонстрировало снижение объема бляшек приблизительно на 17 % для обеих схем. Была доказана эффективность как питавастатину, так и аторвастатину. В обоих случаях регрессия бляшки была связана с негативным ремоделированием сосудов(от 113,0 до 105,4 мм3). В данном исследовании не было никакой существенной корреляции между снижением ЛПНЩ и регрессией бляшек, в отличие от результатов, полученных в ходе плацебо-контролируемых исследований.

Позитивные эффекты на летальность и заболеваемость еще не оценивали.

Сахарный диабет

В открытом проспективном контролируемом исследовании 1269 японские пациенты с нарушенной толерантностью к глюкозе, которые были отобраны за изменением качества жизни благодаря приему Лівазо(1 мг или 2 мг за сутки) и контрольная группа без приема Лівазо; в течение 2,8 года в 45,7 % пациентов контрольной группы развился сахарный диабет сравнительно с 39,9 % пациенты группы Лівазо.

Цель-анализ 4815 недиабетические пациенты, включенные к рандомизированным контролируемым двойным слепым исследованиям, длительностью по меньшей мере 12 недели показал, что препарат Лівазо не влияет на риск возникновения первичного сахарного диабета(развился сахарный диабет в 0,98 % пациентов контрольной группы и 0,50 % пациентов из Лівазо). 6,5 % пациенты контрольной группы были леченые плацебо, другие пациенты получали статини включительно из аторвастатином, правастатином и симвастатином.

Деть

В двойном слепом рандомизированном, мультицентровом плацебо-контролируемом исследовании NK - 104-4.01EU, в котором участвовали 106 пациенты - дети и подростки возрастом ≥ 6 годы и < 17 годы(48 пациенты мужского пола и 58 женской), с высоким риском возникновения гиперлипидемии(уровни в плазме крови ХС-ЛПНЩ ≥160 мг/дл(4,1 ммоль/л) или ХС-ЛПНЩ ≥ 130 мг/дл(3,4 ммоль/л) с дополнительными факторами риска), которые получали питавастатин в дозе 1 мг, 2 мг, 4 мг или плацебо ежедневно в течение 12 недель. В большинстве пациентов перед исследованием диагностировали гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию, приблизительно 41% больных были в возрасте от 6 до 10 лет и приблизительно 20%, 9%, 12% и 9% находились на стадии II, III, IV и V за шкалой Таннера соответственно. Средний уровень ХС-ЛПНЩ был снижен на 23,5%, 30,1% и 39,3% после приема питавастатину в дозах 1, 2 и 4 мг соответственно в сравнении из 1,0% в группе плацебо.

В 52-недельном открытом дополнительном исследовании и исследовании безопасности NK - 104-4.02EU(общее количество пациентов - 113, в том числе 87 пациенты из 12-недельного плацебо-контролируемого исследования, из них 55 пациенты мужского пола, 58 - женской), в котором участвовали дети и подростки возрастом ≥ 6 годы и < 17 годы с высоким риском возникновения гиперлипидемии, принимали питавастатин в течение 52 недель. Все пациенты начали лечение питавастатином в дозе 1 мг на сутки с возможностью повышения дозы препарата до 2 мг и 4 мг для достижения оптимальной цели лечения ХС-ЛПНЩ < 110 мг/дл(2,8 ммоль/л), базируясь на уровнях ХС-ЛПНЩ на 4 и на 8 неделю лечения. Приблизительно 37% пациентов, которые участвовали в исследовании, были возрастом 6 - 10 годы и приблизительно 22%, 11%, 12% и 13% находились на стадии II, III, IV и V за шкалой Таннера соответственно. Большинству пациентов(n =3D 103) дозу питавастатину титровало до 4 мг на сутки. Средний показатель ХС-ЛПНЩ снизился на 37,8% на 52 недели лечения. В целом, 47 пациенты(42,0%) достигли минимального уровня ХС-ЛПНЩ < 130 мг/дл согласно рекомендаций Американской Ассоциации Сердця(АНА), а 23 пациенты(20,5%) достигли оптимального уровня ХС-ЛПНЩ < 110 мг/дл согласно рекомендаций AHA на 52 недели лечения . Значение ХС-ЛПНЩ в конце 52 недели у пациентов в возрасте от ≥ 6 к < 10 годы(n =3D 42) снизилось на 40,2%, у пациентов возрастом ≥ 10 к < 16 годы(n =3D 61) - на 36,7% и на 34,5% у пациентов в возрасте от 16 до 17 лет(n =3D 9). Пол пациента не влиял на ответ на лечение. Кроме того, среднее значение ЗХ было снижено на 29,5%, а среднее значение ТГ в крови снизилось на 7,6% в конечной точке 52 недели лечения.

Комитет по педиатрии Европейского агентства из лекарственных средств отказался от обязательства предоставить результаты исследований применения детям в возрасте до 6 лет и лечения детей любого возраста с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею.

Фармакокинетика.

Всасывание: питавастатин быстро всасывается из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, и пек концентрации в плазме крови достигается в течение 1 часа после приема внутренне. Всасывание не зависит от приема еды. Препарат в неизмененном виде проходит ентерогепатичну циркуляцию и хорошо всасывается из тонкой кишки и подвздошной кишки. Абсолютная биодоступность питавастатину представляет 51 %.

Распределение: питавастатин больше чем на 99 % связывается с белками в плазме крови человека, в основном с альбумином и альфа 1-кислотным гликопротеином, а средний объем распределения представляет приблизительно 133 л. Пітавастатин активно транспортируется в гепатоциты, место действия и метаболизма, многими печеночными носителями, в том числе ОATP1B1 и OATP1B3. Плазменная AUC является переменной с приблизительно 4-кратным диапазоном между наивысшими и самыми низкими значениями. Исследования из SLCO1B1(ген, который кодирует OATP1B1) дают возможность допустить, что полиморфизм данного гена может объяснить большое колебание в AUC. Пітавастатин не является субстратом для р-глікопротеїну.

Метаболизм: питавастатин в неизмененном виде является преобладающей частью препарата в плазме крови. Основной метаболит - неактивный лактон, который формируется через конъюгат глюкурониду питавастатину эфирного типа UDP глюкуронозилтрансферазой(UGT1A3 и 2B7). Исследование in vitro, с использованием 13 изоформ человеческого цитохрома P450(CYP) показывают, что метаболизм питавастатину с помощью CYP является минимальным; CYP2C9(и меньшей мерой CYP2C8) отвечает за метаболизм питавастатину к незначительным метаболитив.

Выведение из организма: питавастатин в неизмененном виде быстро выводится из печенки в желчь, но поддается ентерогепатичний рециркуляции, которая предопределяет длительность его действия. Менее 5 % питавастатину выводится с мочой. Период полувыведения из плазмы колеблется от 5,7 часа(одна доза) до 8,9 часа(равновесное состояние), и очевидное среднее геометрическое перорального клиренса представляет 43,4 л/час после одноразовой дозы.

Влияние еды : максимальная концентрация питавастатину в плазме крови снижалась на 43 % при применении с едой с высоким содержанием жиров, но AUC оставалась неизменной.

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста : AUC питавастатину в 1,3 раза более высокий у пациентов пожилого возраста от 65 лет. Это не влияло на безопасность и эффективность применения Лівазо пациентам пожилого возраста.

Пол: AUC питавастатину увеличена в 1,6 раза у женщин. Это не влияло на безопасность и эффективность применения Лівазо женщинам.

Раса: не отмечалась никакая разница между фармакокинетичними профилями питавастатину у здоровых добровольцев монголоидной и европеоидной рас.

Деть. Существуют ограниченные данные исследования фармакокинетичних взаимодействий у детей и подростков. В исследовании NK - 104-4.01EU при выборочном взятии образцов выявили дозозависимое влияние на концентрацию питавастатину в плазме через 1 час после приема. Также было выявлено, что концентрация через 1 час после приема была(обратно пропорциональный) связана с массой тела и может быть выше у детей, чем у взрослых.

Почечная недостаточность: для пациентов с почечной недостаточностью средней степени и пациентов на гемодиализе значения AUC увеличивалось в 1,8 раза и 1,7 раза соответственно.

Печеночная недостаточность: у пациентов с легкой(класс А за классификацией Чайлда-П'ю) печеночной недостаточностью AUC была в 1,6 раза выше, чем у здоровых добровольцев, а у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени(класс В за классификацией Чайлда-П'ю) AUC была в 3,9 раза более высокой. Ограничение дозы рекомендуется пациентам с печеночной недостаточностью легкой и средней степени. Лівазо противопоказанный пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Клинические характеристики

Показание

Для снижения повышенного общего холестерина(ЗХС) и холестерина липопротеина низкой плотности(ХС-ЛПНЩ) у взрослых пациентов, подростков и детей возрастом свыше 6 лет с первичной гиперхолестеринемиею, в том числе гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею и комбинированной(смешанной) дислипидемиею, когда ответ на диету и другую немедикаментозную терапию является недостаточным.

Противопоказание

• Известная гиперчувствительность к питавастатину или к любому из вспомогательных веществ или других статинив;
• печеночная недостаточность тяжелой степени, заболевания печенки в активной стадии или стойкое повышение сывороточных трансаминаз незъясованой этиологии(больше чем в 3 разы выше верхнего предела нормы [ВМН]);
• миопатия;
• одновременная терапия циклоспорином;
• беременность, период кормления груддю(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Пітавастатин активно транспортируется в гепатоциты несколькими путями(в том числе полипептидом, который транспортирует органические анионы, OATP), которые могут быть привлечены в некоторые из нижеследующих взаимодействий.

Циклоспорин: одновременное применение одной дозы циклоспорина из Лівазо в равновесном состоянии привело к 4,6-кратному увеличению AUC питавастатину. Влияние равновесного состояния циклоспорина на равновесное состояние Лівазо неизвестно. Лівазо противопоказанный пациентам, которые получают циклоспорин.

Эритромицин: одновременное приложение с препаратом Лівазо приводило к 2,8-кратному увеличению AUC питавастатину. Временная приостановка лечения Лівазо рекомендуется на время лечения эритромицином или другими макролидними антибиотиками.

Гемфіброзил и другие фибрати: применение монотерапии фибратами иногда ассоциируется с развитием миопатии. Одновременное применение фибратив из статинами ассоциировалось с повышенным риском миопатии и рабдомиолизом. Лівазо следует с осторожностью назначать одновременно с фибратами. Во время фармакокинетичних исследований одновременное применение препарата Лівазо из гемфиброзилом приводило к 1,4-кратному увеличению AUC питавастатину, а AUC фенофибрату увеличилось в 1,2 раза.

Ниацин: исследования взаимодействия препарата Лівазо и ниацину не проводили. Монотерапия ниацином ассоциировалась с развитием миопатии и рабдомиолизом. Таким образом, Лівазо следует с осторожностью назначать одновременно с ниацином.

Фузидієва кислота: риск миопатии, включая рабдомиолиз, повышается во время сопутствующего применения системной фузидиевой кислоты и статинив. Механизм такого взаимодействия(фармакодинамика или фармакокинетика, или оба) на сегодня неизвестен. Были сообщения о рабдомиолиз(включая летальные последствия) у пациентов, которые применяли эту комбинацию. Если считается необходимым применением фузидиевой кислоты, лечения препаратом Лівазо следует прекратить на период лечение фузидиевой кислотой(см. раздел "Особенности применения").

Рифампіцин: одновременное назначение с препаратом Лівазо приводило к 1,3-кратному увеличению AUC питавастатину в результате снижения поглощения печенкой.

Ингибиторы протеазы : одновременное назначение с препаратом Лівазо может привести к незначительным изменениям AUC питавастатину.

Езетиміб и его метаболит глюкуронид ингибують всасывания холестерина из продуктов питания и желчи. Одновременное назначение с препаратом Лівазо не влияет на уровень концентрации езетимибу или его метаболиту глюкурониду в плазме, а езетимиб не влияет на концентрацию питавастатину в плазме крови.

Ингибиторы CYP3A4 : исследование взаимодействия из итраконазолом и грейпфрутовым соком, известными ингибиторами CYP3A4, не выявили клинически значимого эффекта на плазменные концентрации питавастатину.

Дигоксин, известный Р- gp субстрат, не взаимодействует из Лівазо. При одновременном назначении не наблюдалось ни одного значительного изменения в концентрации питавастатину или дигоксину.

Варфарин: равновесные фармакокинетични и фармакодинамични свойства(INR и PT) варфарину у здоровых добровольцев не зависели от одновременного применения Лівазо по 4 мг на сутки. Однако, как и в случае применения других статинив, у пациентов, которые получали варфарин, следует контролировать протромбиновий время или международное нормализационное соотношение(МЧС) при включении препарата Лівазо в схему терапии.

Деть

Взаимодействую с другими лекарственными средствами исследовали только у взрослых. Степень взаимодействия у педиатрических пациентов неизвестна.

Особенности применения

Влияние на мышцы

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ КоА-редуктази(статинив), существует вероятность развития миалгии, миопатии и реже - рабдомиолизу. Пациентам следует рекомендовать сообщать о любом дискомфорте со стороны мышц. Следует определять уровни креатинкинази(КК) у любого пациента, который сообщает о боли, чувствительности или слабости в мышцах, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

Креатинкіназу не следует определять после энергичных упражнений или при наличии любой другой причины повышения КK, которое может вносить путаницу в интерпретацию результата. При повышенных концентрациях КK(> 5 разы выше ВМН) пидтверджувальний тест необходимо провести в течение 5-7 дней.

Очень редко сообщалось о случаях имуноопосередкованой некротической миопатии(ІОНМ) под время или после лечения некоторыми статинами. ІОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением в сыворотке крови уровня креатинкинази, который хранится, невзирая на прекращение лечения статинами.

Лівазо не следует одновременно применять с системной фузидиевой кислотой или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидиевой кислотой. Пациентам, для которых применение системной фузидиевой кислоты является жизненно важным, необходимо прекратить лечение статинами в течение всего периода применения фузидиевой кислоты. Были сообщения о развитии рабдомиолизу(включая сообщение с летальным следствием) у пациентов, которые одновременно получали комбинацию фузидиевой кислоты и статинив(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Всем пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу при появлении любых симптомов слабости мышц, мышечной боли или болючести мышц.

Терапия статинами может быть обновлена через 7 дни после последней примененной дозы фузидиевой кислоты. В исключительных случаях, когда пациент нуждается длительного лечения системной фузидиевой кислотой, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения препарата Лівазо и фузидиевой кислоты следует рассматривать в каждом конкретном случае, и пациент должен находиться под тщательным надзором.

К началу лечения

Как и в случае применения других статинив, Лівазо следует назначать с осторожностью пациентам со склонностью к развитию рабдомиолизу. Следует определять уровень креатининкинази для установления начального уровня в таких ситуациях:

• почечная недостаточность;
• гипотиреоз;
• личный или семейный анамнез наследственных мышечных нарушений;
• мышечная токсичность во время применения фибрату или другого статину в анамнезе;
• заболевание печенки или злоупотребление алкоголем в анамнезе;
• пациенты пожилого возраста(от 70 лет) с другими определенными факторами риска развития рабдомиолизу.

В таких ситуациях рекомендуется клинический мониторинг, следует оценить соотношение возможного риска и ожидаемой пользы от лечения. Не рекомендуется начинать лечения препаратом Лівазо, если значение клиренса креатинина(КК) больше чем в 5 разы превышает верхний предел нормы.

Во время лечения

Пациентам рекомендуется сообщать о болях, слабости или судорогах в мышцах сразу после их возникновения. Следует определять уровни креатинкинази(КК) и прекратить лечение при повышении уровней КК больше чем в 5 разы выше верхнего предела нормы. Следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения, если мышечные симптомы являются тяжелыми, даже если ровные КК не более чем в 5 разы превышают верхний предел нормы. Если симптомы исчезают и ровные КК возвращаются к норме, то может рассматриваться вопрос о возобновлении лечения препаратом Лівазо в дозе 1 мг и при тщательном мониторинге.

Влияние на печенку

Как и в случае применения других статинив, препарат Лівазо следует с осторожностью назначать пациентам с заболеванием печенки в анамнезе или тем, кто регулярно потребляет чрезмерное количество алкоголя. К началу лечения препаратом Лівазо и периодически в ходе лечения необходимо контролировать показатели функции печенки. Лечение Лівазо необходимо прекратить пациентам со стойким повышением сывороточных трансаминаз(АЛТ и АСТ), которое превышает в 3 разы ВМН.

Влияние на почки

Лівазо следует с осторожностью назначать пациентам с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени. Повышение дозы следует проводить только при тщательном мониторинге функции почек после постепенного титрования дозы. Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени не рекомендуется применять дозу 4 мг.

Сахарный диабет

Определенные данные указывают на то, что статини как класс лекарственных средств повышают уровень глюкозы в крови, а у некоторых пациентов с повышенным риском развития диабета могут повлечь гипергликемию, которая будет нуждаться надлежащего лечения. Однако этот риск не должен быть причиной прекращения лечения статинами, принимая к сведению более значительный терапевтический эффект статинив на снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. У пациентов, которые имеют повышенный риск развития гипергликемии(уровень глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м2, повышенная концентрация триглицеридов в крови, артериальная гипертензия) необходимо контролировать клинические и биохимические показатели согласно национальным наставлениям. Однако, нет ни одного подтвержденного факта о риске развития диабета во время применения питавастатину по результатам постмаркетинговых наблюдательных исследований безопасности или проспективных исследований(см. раздел "Фармакологические свойства").

Интерстициальные заболевания легких

Сообщалось об интерстициальном заболевании легких во время применения некоторых статинив, особенно при долгосрочной терапии. Выраженные признаки могут включать одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего положения здоровья(повышенная утомляемость, потеря массы тела и лихорадка). В случае подозрения на развитие интерстициального заболевания легких у пациента терапию статинами необходимо прекратить.

Деть

Существуют ограниченные данные о долгосрочном влиянии на развитие и половое дозревание педиатрических пациентов в возрасте от 6 лет, которые принимают Лівазо. Подростков женского пола нужно проинформировать о соответствующих противозачаточных мероприятиях во время лечения Лівазо.

Другие эффекты

Временная приостановка терапии Лівазо рекомендуется на время лечения эритромицином, другими макролидними антибиотиками или фузидиевой кислотой. Лівазо следует с осторожностью назначать пациентам, которые принимают препараты, которые приводят к развитию миопатии(например фибрати или ниацин).

Лактоза

Таблетки содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Препарат Лівазо противопоказан в период беременности(см. раздел "Противопоказания"). Женщины репродуктивного возраста должны применять соответствующие мероприятия контрацепции во время лечения препаратом Лівазо. Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина имеют важное значение для развития плода, потенциальный риск ингибування ГМГ КоА-редуктази перевешивает пользу от лечения во время беременности. Исследования на животных свидетельствуют о репродуктивной токсичности, но отсутствие тератогенного потенциала. Если пациентка планирует забеременеть, лечение необходимо прекратить как минимум за месяц до зачатия. Если беременность наступает во время применения препарата Лівазо, лечения необходимо немедленно прекратить.

Кормление груддю. Препарат Лівазо противопоказан в период кормления груддю(см. раздел "Противопоказания"). Пітавастатин проникает в грудное молоко животных. Неизвестно, или проникает препарат в грудное молоко у человека.

Фертильность. На сегодня данные отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Учитывая возможность возникновения головокружения и сонливости во время лечения препаратом Лівазо необходимо воздержаться от управления автотранспортом и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Дозы.

Пациенты должны соблюдать диету со сниженным содержанием холестерина к началу лечения. Важно, чтобы пациенты продолжали соблюдать диету во время лечения.

Обычно начальная доза представляет 1 мг 1 раз в сутки. Коррекцию дозы следует проводить с интервалом 4 недели или больше. Дозирование необходимо подбирать индивидуально, в соответствии с уровнем ХС-ЛПНЩ, схемой терапии и состояния пациента. Максимальная суточная доза представляет 4 мг.

Пациенты пожилого возраста.

Нет потребности у коррекции дозы пациентам возрастом свыше 70 лет.

Пациенты с нарушениями функции почек.

При нарушении функции почек легкой степени коррекция дозы не нужна, однако питавастатин следует применять с осторожностью. Данные относительно применения дозы 4 мг пациентам с нарушением функции почек от легкой степени к тяжелому ограничены. Поэтому дозу 4 мг при легкой и средней степенях нарушения функции почек следует применять ТОЛЬКО при тщательном мониторинге функции почек после постепенного титрования дозы.

Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью не рекомендуется применять дозу, которая представляет 4 мг.

Пациенты с нарушениями функции печенки легкой и средней степени.

Доза 4 мг не рекомендуется пациентам с нарушениями функции печенки легкой и средней степени. Максимальную суточную дозу 2 мг можно применять при тщательном мониторинге функции печенки.

Деть

Деть в возрасте от 6 лет.

Лечение детей в возрасте от 6 лет и подростков следует проводить лишь под надзором врача, который имеет опыт в лечении гиперлипидемии, с постоянным мониторингом состояния пациента. Для детей в возрасте от 6 лет и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею обычно начальная доза препарата представляет 1 мг 1 раз в сутки. Коррекцию дозы следует проводить с интервалом 4 недели или больше. Дозы необходимо подбирать индивидуально, в соответствии с уровнем ХС-ЛПНЩ, схемой терапии и состояния пациента. Для детей в возрасте от 6 до 9 лет максимальная суточная доза представляет 2 мг. Для детей от 10 лет максимальная суточная доза представляет 4 мг(см. разделы "Побочные реакции", "Фармакодинамика", "Фармакокинетика").

Деть в возрасте до 6 лет.

Эффективность и безопасность применения препарата Лівазо детям в возрасте до 6 лет не исследовали.

Способ применения.

Только для перорального приложения, таблетку следует глотать целой. Таблетки Лівазо можно принимать независимо от приема еды. Желательно, чтобы пациент принимал таблетки в одно и то же время каждого дня. Терапия статинами, как правило, является эффективнее при применении вечером, принимая во внимание суточный ритм липидного метаболизма.

Если ребенок или подросток не может проглотить таблетку целой, если необходимо, таблетку можно растворить в стакане воды, который следует выпить сразу же.

Для обеспечения полной дозы еще один объем воды должен быть использован для промывания стакана и выпит сразу ж. Таблетку не следует растворять в кислых фруктовых соках или в молоке.

Деть

Деть от 6 лет.

Лечение детей в возрасте от 6 лет препаратом Лівазо следует проводить лишь под надзором врача, который имеет опыт в лечении гиперлипидемии, с постоянным мониторингом состояния пациента.

Деть в возрасте до 6 лет.

Эффективность и безопасность применения препарата Лівазо детям в возрасте до 6 лет не исследовали.

Передозировка

При передозировке возможное усиление симптомов побочных реакций. Специальной терапии в случае передозировки нет. Лечение должно быть симптоматическим, в случае необходимости следует проводить пидтримуючу терапию. Следует контролировать функцию печенки и ровные КК. Гемодиализ неэффективен. Антидота нет.

Побочные реакции

По обобщенным данным контролируемых клинических исследований через побочные реакции было исключено менее 4 % пациентов, которые принимали Лівазо в рекомендованных дозах. Самой частой документируемой побочной реакцией после приема питавастатину во время проведения контролируемых клинических испытаний была миалгия.

Побочные реакции и их частота, что наблюдались при применении Лівазо в рекомендованных дозах в ходе контролируемых клинических исследований и в постмаркетинговый период, отмеченные ниже в соответствии с классами систем органов. Частота определяется таким образом:

- очень часто(≥ 1/10);

- часто(≥ 1/100, < 1/10);

- нечасто(≥ 1/1000, < 1/100);

- одиночные(1/10000, < 1/1 000);

- редкие(меньше < 1/10000) и частота неизвестна.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Нечасто: анемия.

Нарушение обмена веществ, метаболизма

Нечасто: анорексия.

Психические расстройства

Нечасто: бессонница.

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль.

Нечасто: головокружение, дисгевзия, сонливость, гипестезия.

Со стороны органов зрения

Одиночные: снижение остроты зрения.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата

Нечасто: звон в ушах.

Желудочно-кишечные расстройства

Часто: запор, диарея, диспепсия, тошнота.

Нечасто: боль в животе, сухость в рту, блюет.

Одиночные: глосодиния, острый панкреатит.

Редкие: желудочно-кишечный дискомфорт.

Со стороны гепатобилиарной системы

Нечасто: повышение активности трансаминаз(аспартатаминотрансферази, аланинаминотрансферази).

Одиночные: холестатическая желтуха, отклонение от нормы показателей функции печенки, заболевания печенки.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Нечасто: зуд, высыпание.

Одиночные: крапивница, эритема.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей

Часто: миалгия, артралгия.

Нечасто: мышечные спазмы.

Одиночные: миопатия, рабдомиолиз.

Частота неизвестна: имуноопосередкована некротическая миопатия (см. раздел "Особенности применения".

Со стороны сечевидильной системы

Нечасто: полакиурия.

Общие расстройства

Нечасто: астения, недомогание, повышенная утомляемость, периферический отек.

Повышение уровня креатининкинази в крови в > 3 разы выше верхнего предела нормы(ВМН) отмечалось в 49 из 2800(1,8 %) пациентов, которые получали препарат Лівазо во время контролируемых клинических исследований. Уровни, что в ³ 10 разы превышали ВМН и сопровождались симптомами со стороны мышц(миалгия, миопатия и, реже, рабдомиолиз) были одиночными.

Деть

База данных из клинической безопасности содержит информацию о безопасности применения 142 педиатрическим пациентам, которые принимали питавастатин, из которых 87 пациенты были в возрасте от 6 до 11 лет, а 55 пациенты - в возрасте от 12 до 17 лет. В целом, 91 пациент принимал питавастатин в течение одного года, 12 пациенты принимали питавастатин в течение 2,5 года и 2 пациенты - в течение 3 лет. Меньше чем 3% пациенты, которые лечились питавастатином, были исключены через возникновение побочных реакций. Наиболее распространенными побочными реакциями, связанными с приемом питавастатину, о которых сообщалось в течение клинической программы, были: головная боль(4,9%), миалгия(2,1%) и боль в животе(4,9%). На основании имеющихся данных ожидается, что частота, тип и степень тяжести побочных реакций у детей и подростков будут подобными таким, которые возникали у взрослых.

Постмаркетинговый опыт

Во время двухгодичного проспективного пост-маркетингового исследования, в котором принимали участие 20000 японские пациенты, подавляющее большинство которых получали по 1 мг или 2 мг питавастатину, в 10,4 % пациентов отмечались нежелательные явления и 7,4 % пациенты отказались от терапии через развитие нежелательных явлений. Показатель миалгии представлял 1,08 %. Большинство нежелательных явлений были легкими. В течение 2 лет показатель нежелательных явлений был выше у пациентов с врачебной аллергией(20,4 %) или заболеванием печенки или почек(13,5 %) в анамнезе.

Во время пост-маркетингового наблюдения были два сообщения о рабдомиолиз, что нуждался госпитализации(0,01 % пациенты).

Кроме того, имеются спонтанные постмаркетинговые сообщения об эффектах со стороны скелетных мышц, включая миалгию и миопатию, у пациентов, которые получали Лівазо при всех рекомендованных дозах. Были также полученные сообщения о развитии рабдомиолизу, что сопровождался острой почечной недостаточностью и без нее, в том числе летальный рабдомиолиз.

Клас-специфічні эффекты статинив

Сообщалось о следующих побочных реакциях во время применения некоторых статинив :

- нарушение сна, в частности ночные кошмары;

- потеря памяти;

- половая дисфункция;

- депрессия;

- отдельные случаи интерстициального заболевания легких, особенно во время длительной терапии;

- сахарный диабет: частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска(содержимое глюкозы в крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Срок пригодности

5 годы.

Условия хранения

Для защиты от света хранить блистер в упаковке.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Для дозирования 1 мг: по 7 таблетки в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке; или по 14 таблетки в блистере, по 2 блистеры в картонной коробке; или по 15 таблетки в блистере, по 2 блистеры в картонной коробке.

Для дозирования 2 мг: по 7 таблетки в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке; или по 14 таблетки в блистере, по 2 блистеры в картонной коробке; или по 15 таблетки в блистере, по 2 блистеры в картонной коробке; или по 20 таблетки в блистере, по 5 блистеры в картонной коробке.

Для дозирования 4 мг: по 7 таблетки в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке; или по 14 таблетки в блистере, по 2 блистеры в картонной коробке; или по 15 таблетки в блистере, по 2 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель нерасфасованного продукта.

П'єр Фабре Медікаман Продюксон.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Рю Дю Лісе, 45500 Ж'єн, Франция.

Производитель, который осуществляет первичную и вторичную упаковку, отвечает за контроль качества и выпуск серии

Рекордаті Індастріа Химика е Фармасевтіка С.п.А.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Віа М. Чівіталі 1, 20148, Милан, Италия.