Лензетто®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЛЕНЗЕТТО®

(LENZETTO®)

Состав

действующее вещество: эстрадиол;

1 доза спрею(90 мкл) содержит эстрадиолу 1,53 мг(в виде эстрадиола гемигидрату 1,58 мг);

вспомогательные вещества: октисалат(2-етилгексилсалицилат), этанол 96 %.

Врачебная форма. Спрей трансдермальний, раствор.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или свитло-жовтий раствор.

Фармакотерапевтична группа. Половые гормоны и модуляторы половой системы. Естрогени. Естественные и полусинтетические естрогени. Код АТХ G03С A03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Лензетто® − препарат для системной заместительной терапии естрогенами, при применении которого происходит высвобождение эстрадиола, основного эстрогена, который секретируется яичниками. Действующее вещество, синтетический 17β-естрадиол, химически и биологически идентичный эндогенному эстрадиолу человека. Замещает недостаток естрогенив у женщин в период постменопаузы и смягчает симптомы менопаузы.

Фармакокинетика.

Абсорбция

При распиловке препарата Лензетто® на кожу среднее время высыхания представляет 90 секунды(медиана 67 секунды). В исследовании многократных доз препарата Лензетто® женщины в постменопаузе получали лечение в течение 14 дней в виде одно-, дво- или трехкратных орошений(по 90 мкл) кожи внутренней поверхности предплечья. Концентрация эстрадиола в сыворотке крови достигала равновесного состояния после 7 − 8 дни применение препарата Лензетто®.

После утреннего приложения в терапевтическом диапазоне доз концентрация в крови оставалась на относительно стабильном уровне в течение 24 часов с максимальными значениями в период между 2 часами ночи и 6 часами утра.

В ходе клинического исследования женщины в постменопаузе получали лечение препаратом Лензетто® в течение 12 недель в виде одно-, дво- и трехкратных орошений(по 90 мкл) на кожу внутренней поверхности предплечья. Концентрацию эстрадиола в крови определяли на 4, 8 и 12 неделях. Экспозиция эстрадиола росла с увеличением дозы(одно-, дво- и трехкратное орошение соответственно), однако повышение экспозиции было несколько меньше, чем пропорциональное изменение дозы.

Фармакокінетичні показатели эстрадиола и эстрона при одно-, дво- и трехкратном орошении препаратом Лензетто® (по 90 мкл) были дополнительно изучены в ходе клинического исследования. Полученные результаты представлены в таблице 1.

Таблица 1. Значение фармакокинетичних показателей к 14 дню применения(неоткорректированы относительно исходного значения)

Во втором фармакокинетичному исследовании была проведена оценка концентрации эстрадиола в сыворотке 20 женщины в период постменопаузы, которые получали в течение 18 дней по три дозы(по 90 мкл) препарата Лензетто® на кожу внутренней поверхности предплечья. В данном исследовании нанесения солнцезащитного средства за один час до применения препарата Лензетто® не оказывало существенного влияния на степень всасывания эстрадиола. В случае нанесения солнцезащитного средства через один час после применения препарата Лензетто® степень всасывания эстрадиола снижалась приблизительно на 10%(см. раздел "Особенности применения").

Результаты исследований степени всасывания препарата в зависимости от места нанесения показывают, что всасывание эстрадиола при нанесении препарата Лензетто® на участки кожи бедер можно сравнить со степенью всасывание из поверхности кожи предплечья, однако оно является ниже, чем при нанесении препарата на кожу живота.

Оценка перенесения эстрадиола при применении препарата Лензетто®

В ходе клинического исследования 20 женщины в период постменопаузы получали лечение эстрадиолом в форме трансдермального спрею путем трехкратных орошений по 90 мкл(1,53 мг/дозу) участков кожи внутренней поверхности предплечья один раз на сутки. В рамках данного исследования оценивали риск перенесения эстрадиола в результате прикосновения в течение 5 минут внутренними поверхностями предплечья женщин и мужчин через один час после применения препарата. В ходе исследования значимой передачи эстрадиола выявлено не было. Отсутствующая информация о выраженности перенесения эстрадиола в пределах одного часа после применения препарата(см. раздел "Особенности применения").

Повышение температуры кожных покровов

В рамках исследований сравнения биодоступности проводилась оценка влияния температуры окружающей среды на степень всасывания эстрадиола у 24 женщин в период постменопаузы при двукратной распыленности препарата на кожу внутренней поверхности предплечья. В данном исследовании при повышении температуры окружающей среды до 35 °C в течение 4 часов было зарегистрировано значение скорости и степени всасывания эстрадиола, сравнении(расхождения на уровне 10 %) с данными, полученными при комнатной температуре.

Сравнение биодоступности с оценкой влияния ожирения на степень всасывания при одноразовом приложении

Исследование было проведено для сравнения скорости и степени всасывания эстрадиола в форме спрею 1,53 мг/дозу(90 мкл) у женщин с ожирением и с нормальной массой тела при нормальной температуре после двух распыленности препарата на кожу внутренней поверхности предплечья. Учитывая точечные оценки откорректированных относительно исходных значений уровней неконъюгированного эстрадиола и неконъюгированного эстрона, степень и скорость всасывания приблизительно на 33 − 38 % и 15 − 17 % были ниже, тогда как медианный максимальный уровень всасывания был достигнут раньше на 12 − 14 часы. С учетом откорректированного за исходным значением общего уровня эстрона степень всасывания была приблизительно на 7 % более низким, а скорость − на приблизительно на 22 % более высокой у женщин с ожирением в период постменопаузы. Показатель Tmax был больше на 6 часы у женщин с ожирением в периоде постменопаузы.

Распределение

Естрогени в крови преимущественно связаны с глобулином, который связывает половые гормоны(SHBG), и альбумином.

Биотрансформация

Эстрадиол оборотно конвертируется к эстрону, а оба соединения могут превращаться в эстриол(основной метаболит, который выводится с мочой). Естрогени также поддаются ентерогепатичний рециркуляции путем сульфатирования и конъюгации с глюкуроновой кислотой в печенке, секреции конъюгатив с желчью в тонкую кишку с дальнейшим гидролизом в кишечнике и реабсорбцией. У женщин в период постменопаузы значительная часть циркулирующих в крови естрогенив представлена ​​сульфатными конъюгатами, в частности сульфатом эстрона, которые являются циркулирующим резервуаром для формирования более активных естрогенив.

Выведение

Эстрадиол, эстрон и эстриол выводятся с мочой в форме сульфатных конъюгатив и конъюгатив с глюкуроновой кислотой. Концентрации в сыворотке крови эстрадиола, эстрона и сульфата эстрона возвращаются к исходным уровням в пределах больше чем одной недели потом отмены препарата когда состояние равновесия было достигнуто.

Клинические характеристики

Показание

Непрерывная заместительная гормональная терапия(ЗГТ) при наличии симптомов эстрогенной недостаточности у женщин в период постменопаузы(у женщин с отсутствием менструальных кровотечений в течение не менее 6 месяцев или женщин с хирургической менопаузой с сохраненной или удаленной маткой).

Опыт лечения женщин возрастом свыше 65 лет ограничен.

Противопоказание

- Диагностирован или подозреваемый рак молочной железы или наличие данного заболевания в анамнезе;

- установлена или подозреваемая естрогензалежна злокачественная опухоль или наличие данного заболевания в анамнезе(в т.ч. рак эндометрия);

- влагалищное кровотечение неустановленной этиологии;

- неизлечимая гиперплазия эндометрия;

- венозные тромбоэмболические заболевания в анамнезе или в настоящее время(тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии);

- диагностированы тромбофилични расстройства(например дефицит протеина С, протеина S или антитромбину, см. раздел "Особенности применения");

- артериальные тромбоэмболические осложнения в анамнезе или в настоящее время(в т.ч. стенокардия, инфаркт миокарда);

- острые заболевания печенки или заболевания печенки в анамнезе, при которых показатели функции печенки не нормализовались;

- порфирия;

- повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Метаболизм естрогенив и прогестагенив может расти при сопутствующем применении веществ, которые являются индукторами ферментов врачебного метаболизма, в частности ферментов Р450, таких как противоэпилептические средства(например фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) и антибиотики(например рифампицин, рифабутин, невирапин, ефавиренз) .

Ритонавір и нелфинавир, известные как мощные ингибиторы, при сопутствующем приложении со стероидными гормонами обнаруживают индуктирующие свойства. Растительные препараты, которые содержат зверобоя продырявленный(Hypericum perforatum), могут стимулировать метаболизм естрогенив и прогестагенив.

Поскольку при трансдермальному приложении отсутствующий эффект "первого прохождения" через печенку, то назначены подобным образом естрогени и прогестагени при заместительной гормональной терапии(ЗГТ) в меньшей мере поддаются влиянию индукторов ферментов, чем при применении перорально.

Клинически повышенный метаболизм естрогенив и прогестагенив может привести к снижению эффективности препарата и изменения характера маточного кровотечения.

Исследование врачебных взаимодействий с препаратом Лензетто® не проводилось.

Особенности применения

Для лечения симптомов постменопаузы ЗГТ назначают только тогда, когда имеющиеся симптомы существенно влияют на качество жизни женщины. Во всех случаях необходима тщательная оценка риска и преимуществ как минимум один раз на год. ЗГТ следует продолжать до тех пор, пока преимущества от применения перевешивают риски.

Ограничены данные о рисках, связанных с ЗГТ при лечении ранней менопаузы. Поскольку абсолютный риск у молодых женщин ниже, соотношения пользы и риска для них может быть более благоприятным, чем для женщин старшего возраста.

Медицинское обследование/динамическое наблюдение

Перед началом или возобновлением ЗГТ следует собрать полный медицинский и семейный анамнез и провести медицинское обследование(включая обследование органов малого таза и молочных желез) с целью выявления возможных противопоказаний и состояний, которые требуют соблюдения мер предосторожностей. В ходе лечения рекомендуется проводить периодические обзоры, частоту и характер которых необходимо подбирать индивидуально для каждой пациентки. Женщинам нужно сообщать врача об изменениях в молочных железах(см. ниже раздел "Рак молочной железы"). В соответствии с принятыми нормами скрининга следует проводить специальные исследования, в т.ч. маммографию, с учетом индивидуальных клинических показаний.

Состояния, которые требуют наблюдения

Пациентки должны находиться под тщательным надзором врача при наличии в прошлом и/или в случае обострения во время беременности или предыдущей гормональной терапии нижеозначенных состояний. Необходимо принимать во внимание, что при лечении препаратом Лензетто® отмеченные состояния могут возобновляться или становиться выраженнее, особенно.

- Лейомиома(миома матки) или эндометриоз;

- факторы риска развития тромбоэмболических заболеваний(см. ниже);

- факторы риска естрогензалежних опухолей, например рак молочной железы И степени у родственников;

- артериальная гипертензия;

- заболевание печенки(в т.ч. гепатоцеллюлярная аденома);

- сахарный диабет из ангиопатиею или без нее;

- желчнокаменная болезнь;

- мигрень или сильные головные боли;

- системная красная волчанка;

- гиперплазия эндометрия в анамнезе(см. ниже);

- эпилепсия;

- бронхиальная астма;

- отосклероз.

Причины немедленного прекращения терапии

Терапию следует прекратить при выявлении противопоказаний и при таких состояниях:

- желтуха или нарушение функции печенки;

- значительное повышение артериального давления;

- появление мигренеподибного головной боли;

- беременность.

Гиперплазия и рак эндометрия

У женщин с сохраненной маткой риск развития гиперплазии и рака эндометрия повышается в случае длительного приема естрогенив как монотерапии. При этом в зависимости от длительности лечения и дозы эстрогена риск рака эндометрия повышается в 2 − 12 разы в сравнении с таким у женщин, которые не получали гормоны(см. раздел "Побочные реакции"). После прекращения терапии риск может оставаться высоким в течение 10 лет.

Добавление прогестагенив в течение минимум 12 дни на месяц/28-дневной цикл или непрерывная комбинированная терапия эстрогеном и прогестогеном у женщин с сохраненной маткой может предупредить повышение риска, связанного только с монотерапией естрогенами.

Уменьшение риску поражения эндометрия при дополнительном назначении прогестагенив на фоне применения препарата Лензетто® не изучалось.

Прорывное кровотечение и мажучи выделение иногда наблюдаются в первые несколько месяцев лечения. Если прорывное кровотечение и мажучи выделение отмечаются через некоторое время после начала терапии или продолжаются после прекращения лечения, то необходимо провести обследование для выявления причины, которое может включать биопсию эндометрия для исключения злокачественного новообразования в эндометрии.

Эстрогенная стимуляция в режиме монотерапии может приводить к передракових или злокачественным трансформациям очагов эндометриоза, которые остались. Таким образом, необходимость дополнительного включения прогестагенив в схемы заместительной терапии естрогенами следует рассматривать для женщин, которым проведено гистеректомию, поскольку возможное наличие очагов эндометриоза, которые остались.

Рак молочной железы

Известно, что у женщин, которые принимают эстроген в комбинации из прогестагеном и, возможно, только эстроген для ЗГТ, существует повышенный риск рака молочной железы, который зависит от длительности терапии.

Комбинированная естроген-прогестаген терапия

Результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования WHI(Инициатива из здравоохранения женщин), а также эпидемиологических исследований показали повышение риску развития рака молочной железы у женщин, которые принимают комбинированные естроген-прогестаген препараты с целью ЗГТ. Существенное увеличение риска отмечалось через 3 годы после начала лечения(см. раздел "Побочные реакции").

Применение естрогенив как монотерапии

В ходе исследования WHI не было отмечено повышение риска развития рака молочной железы у женщин с удаленной маткой, которые получают ЗГТ только на основе эстрогена. В большинстве наблюдательных исследований было отмечено небольшое повышение риска выявления рака молочной железы, который был значительно ниже, чем у женщин, которые получали естроген-прогестаген терапию(см. раздел "Побочные реакции").

Повышение риска проявляется в течение нескольких лет терапии, но он возвращается до начального уровня в течение нескольких лет(не больше пяти) после прекращения лечения.

При ЗГТ, особенно при комбинированном применении эстрогена и прогестагену, наблюдается увеличение мамографичной плотности на снимках, что может усложнять рентгенологическую диагностику рака молочной железы.

Рак яичников

Частота рака яичников намного ниже частоты рака молочной железы.

Эпидемиологические данные большого метаанализа выявили кое-что повышенный риск у женщин, которые принимают как ЗГТ только эстроген или комбинированные естроген-прогестаген препараты. Такой риск растет в течение 5 лет применения и постепенно уменьшается после прекращения лечения.

Некоторые другие исследования, включая WHI, дают возможность допустить, что длительное применение комбинированных препаратов ЗГТ может быть связано с таким же или немного меньшим риском(см. раздел "Побочные реакции").

Венозная тромбоэмболия

- При ЗГТ риск развития венозной тромбоэмболии(ВТЕ), то есть тромбозу глубоких вен и легочной тромбоэмболии, повышается в 1,3 − 3 разы. Вероятность такого осложнения в первый год ЗГТ более высока, чем в следующие(см. см. раздел "Побочные реакции").

- Пациентки с диагностированными тромбофиличними состояниями имеют повышенный риск ВТЕ. ЗГТ может повысить этот риск. Поэтому ЗГТ противопоказанная данной группе пациенток(см. раздел "Противопоказания").

- К общепризнанным факторам риска ВТЕ принадлежат: применение естрогенив, пожилой возраст, большие хирургические операции, длительная иммобилизация, ожирение(индекс массы тела > 30 кг/м2), беременность/послеродовой период, системная красная волчанка(СЧВ) и онкологические заболевания. Не существует единственной мысли относительно возможной ​​роли варикозного расширения вен в развитии ВТЕ.

Необходимо принимать меры относительно предотвращения ВТЕ у всех пациенток в послеоперационный период. Если предусматривается длительная иммобилизация после планового оперативного вмешательства, рекомендуется прекратить ЗГТ за 4 − 6 недели к операции. Возобновление лечения возможно только после полного возобновления двигательной активности.

- Женщинам, в которых нет ВТЕ в личном анамнезе, но родственнике I степени роднящего имеют в анамнезе тромбоз в молодом возрасте, следует предложить обследование после подробной консультации относительно его ограничений(при скрининге оказывается только часть тромбофиличних нарушений).

ЗГТ противопоказанная, если было выявлено тромбофиличне нарушение, не связанное с тромбозами, у других членов семьи или если это тяжелое нарушение(например дефицит антитромбина, дефицит протеина S, протеина С или комбинация нарушений).

- При решении вопроса о назначении ЗГТ нужна тщательная оценка соотношения польза/риск у женщин, которые постоянно получают антикоагулянтную терапию.

- При развитии ВТЕ после начала лечения прием препарата нужно прекратить. При появлении первых возможных симптомов тромбоэмболии(например, болезненный отек нижних конечностей, внезапная боль в груди, одышка) пациентка должна немедленно обратиться к врачу.

Ишемическая болезнь сердца(ІХС)

В рандомизированных контролируемых исследованиях не было получено доказательств, что ЗГТ(эстроген как монотерапия или в комбинации из прогестагенами) защищает от развития инфаркта миокарда у женщин из ІХС или без нее.

Комбинированная естроген-прогестаген терапия

Относительный риск ІХС в период лечения комбинированными препаратами для ЗГТ незначительно повышается. Поскольку исходный абсолютный риск развития ІХС в значительной степени зависит от возраста пациента, частота дополнительных случаев ІХС у женщин, которые получают ЗГТ комбинированными препаратами, очень низкая в группе здоровых женщин в возрасте, близком к началу менопаузы, но растет с возрастом.

Применение естрогенив как монотерапии

В ходе рандомизированных контролируемых исследований не было отмечено повышение риска развития ІХС у женщин потом гистеректомии, которые получают ЗГТ только на основе естрогенив.

Ишемический инсульт

Риск ишемического инсульта при терапии комбинированными естроген-прогестагеновими препаратами и только естрогенами повышается в 1,5 раза. Относительный риск не зависит от возраста пациента или длительности менопаузы. Однако известно, что исходный риск инсульта в значительной степени зависит от возраста, потому общий риск инсульта у женщин, которые принимают ЗГТ, повышается с возрастом(см. раздел "Побочные реакции").

Нарушение зрения

У женщин, которые получают лечение естрогенами, были описанные случаи тромбоза сосудов сетчатки. Применение препарата нужно немедленно прекратить, если зависимо по результатам объективного обследования было выявлено, внезапную полную или частичную потерю зрения или внезапное развитие проптозу, диплопии или мигрени. В случае выявления отека диска зрительного нерва или повреждения сосудов сетчатки лечения естрогенами следует полностью отменить.

Другие состояния

Естрогени способствуют задержке жидкости, потому пациентки с сердечной или почечной недостаточностью нуждаются пристального надзора.

Женщинам с гипертриглицеридемией нужно тщательное наблюдение в течение заместительной терапии естрогенами или комбинированной ЗГТ, поскольку в случае применения естрогенив при гипертриглицеридемии наблюдались одиночные случаи значительного повышения уровня триглицеридов в плазме крови с дальнейшим развитием панкреатита.

Естрогени повышают уровень тироксинзвъязуючего глобулина(ТЗГ), который приводит к повышению суммарного уровня в крови тиреоидных гормонов, который измеряется за уровнями связанного с белками йода(PBI), Т4(колонковой хроматографии или методом радиоиммуноанализа) или Т3(методом радиоиммуноанализа). Снижение интенсивности увлечения Т3 смолой отображает повышение уровня ТЗГ. Концентрации свободного Т4 и свободного Т3 не изменяются. Возможное повышение уровней других связывающих протеинов в плазме, например кортикостероидзвъязуючего глобулину(КЗГ), глобулину, который связывает половые гормоны(ГЗСГ), что приводит к повышению уровня циркулирующих кортикостероидных и половых гормонов соответственно. Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются. Могут повышаться уровни других белков плазмы(субстрату ангиотензина/ренину, альфа-1-антитрипсину, церулоплазмину).

ЗГТ не улучшает когнитивные функции. Существуют некоторые доказательства риска развития деменции у женщин, которые начали непрерывную комбинированную ЗГТ или ЗГТ только эстрогеном в возрасте свыше 65 лет.

Жидкости, что содержат этиловый спирт, являются огнеопасными

Следует избегать контакта с открытым огнем и не курить к полному высыханию спрею.

Нанесение солнцезащитных средств на кожу

В случае нанесения солнцезащитных средств на кожу приблизительно через один час после применения препарата Лензетто® степень всасывания эстрадиола может снизиться на 10%. В случае нанесения солнцезащитных средств на кожу примерно за один час до применения препарата Лензетто® влияния на степень всасывания эстрадиола выявлено не было(см. раздел "Фармакологические свойства").

Повышение температуры кожи

Было изучено влияние повышения температуры окружающей среды при применении препарата Лензетто®, для степени всасывания эстрадиола было зарегистрировано отличие на уровне 10 %. Данный эффект не был клинически значимым в случае ежедневного применения препарата Лензетто® (см. раздел "Фармакологические свойства"). Препарат Лензетто® следует применять с осторожностью при повышенной температуре окружающей среды(сауна, засмага).

Дети и подростки до 18 лет

В пострегистрационных сообщениях были описанные случаи набухания и увеличения молочных желез у девушек препубертатного возраста, признака преждевременного полового дозревания, гинекомастии и увеличения размеров грудных желез у мальчиков препубертатного возраста после неумышленного вторичного влияния препарата Лензетто®. В большинстве случаев выявлении изменения исчезали после прекращения влияния препарата Лензетто®.

Врачу следует уделять особенное внимание неумышленному вторичному влиянию препарата Лензетто®. Врач должен установить причины аномального полового развития ребенка. В случае выявления изменений молочных желез, которые возникли в результате неумышленного влияния препарата Лензетто® врач должен дополнительно проконсультировать женщин о правилах использования и обращения с препаратом Лензетто® при контакте с детьми. Женщины должны закрывать зону нанесения спрею одеждой, если существует вероятность контакта другого лица из данной зоной(особенно детей). При невозможности обеспечения безопасности применения препарата Лензетто® следует рассмотреть вопрос о его отмене.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Препарат Лензетто® не показан для применения в период беременности. Если беременность наступила во время терапии препаратом Лензетто®, лечения следует немедленно прекратить.

Результаты большинства проведенных на сегодня эпидемиологических исследований, которые принадлежат к случайному влиянию естрогенив на плод, свидетельствуют об отсутствии тератогенного и фетотоксичного эффектов.

Кормление груддю. Препарат Лензетто® не показан для применения в период кормления груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Исследование влияния препарата на способность руководить транспортным средством или работать с другими механизмами не проводились.

Способ применения и дозы

Дозы

Лензетто® применяется 1 раз в сутки в режиме монотерапии или в непрерывном последовательном режиме(в сочетании с прогестагеном).

Одну фиксированную дозу спрею наносят 1 раз в сутки(начальная доза) на сухую и невредимую кожу предплечья. Дозу можно увеличить до два нанесения на сутки на кожу предплечья в зависимости от выраженности клинического ответа пациентки. Повышение дозы должно основываться на степени выраженности симптомов постменопаузы, при этом это возможно как минимум через 4 недели непрерывного лечения препаратом Лензетто®. Максимальная суточная доза − 3 нанесения(4,59 мг/сутки) на кожу предплечья. Решение о повышении дозы принимает врач. Пациенткам, которые чувствуют трудности при нанесении препарата в назначенной дозе на отдельные, участки предплечье, не перекрывающее их, препарат Лензетто® можно наносить на участки кожи другого предплечья или на участки кожи внутренней поверхности бедра.

Для начала и продолжение лечения симптомов постменопаузы следует назначить самую низкую эффективную дозу на кратчайший срок(см. раздел "Особенности применения").

Если симптомы постменопаузы не уменьшаются после повышения дозы, пациентке следует вернуться к применению препарата в предыдущей дозе.

Пациентки должны периодически проходить клиническое обследование(например, каждые 3 или 6 месяцы) для определения целесообразности продолжения лечения(см. раздел "Особенности применения").

В случае назначения препарата, который содержит эстроген, женщинам в период постменопаузы с сохраненной маткой следует также начинать лечение прогестогеном, утвержденным как средство для комбинированной естроген-прогестаген терапии, для снижения риска развития рака эндометрия. Следует назначать только прогестагени, которые зарегистрированы как средства для комбинированной естроген-прогестаген терапии.

Женщины с сохраненной маткой

Женщинам с сохраненной маткой препарат следует назначать в комбинации из прогестагеном, который утвержден как средство для естроген-прогестаген терапии в непрерывном последовательном режиме лечения с непрерывным применением эстрогена. Прогестаген применяют не менее 12 − 14 дни в ходе каждого 28-дневного цикла в последовательном режиме дозирования.

Пациенткам, которые раньше не получали заместительную гормональную терапию, а также пациенткам, которые переходят из других видов ЗГТ(циклической, непрерывной или постоянной), нужно предоставить рекомендации относительно правильного начала лечения.

В период применения эстрогена в комбинации из прогестагеном могут возникать прорывные кровотечения. Новый 28-дневной цикл лечения начинают без перерыва в применении препаратов.

Женщины с удаленной маткой

Если у женщины раньше не было диагностированного эндометриоза, то дополнительное приложение прогестагену женщинам с удаленной маткой не рекомендуется.

При пропуске дозы пациентка должна применить препарат на следующий день в обычное время. Если пациентка забывает применить препарат, то это повышает риск возникновения прорывных кровотечений и мажучих кровъянистих выделений.

Способ применения

При нанесении препарата флакон следует удерживать в вертикальном положении. Для заполнения насоса перед первым приложением необходимо трижды нажать на кнопку(активатор), розпиляючи раствор в крышку апликатора.

Суточная доза − одно нанесение фиксированной дозы спрею на внутреннюю поверхность предплечья. Если назначенная суточная доза представляет две или три фиксированных дозы, наносить их след на соседние участки кожи внутренней поверхности предплечья(одна за второй, не перекрывая их) площадью около 20 см2. Следует подождать приблизительно 2 минуты для полного высыхания раствора. После высыхания спрею женщины должны закрыть одеждой обработанные участки кожи для невозможности контакта с ними других лиц. Зоны нанесения не должны поддаваться влиянию воды как минимум в течение 60 минут. Другим лицам не следует касаться участков нанесения в течение 60 минут после нанесения препарата.

Не позволяйте детям касаться к участкам предплечья с нанесенным спреем Лензетто®. Если ребенок дотронулся до той части руки, куда был нанесенный препарат Лензетто®, нужно как можно быстрее вымыть с мылом участок кожи ребенка с которой происходил контакт.

Не позволяйте домашним животным облизывать или кусать участок кожи, обработанный препаратом Лензетто®. Небольшие домашние животных могут быть особенно восприимчивыми к действию естрогенив, что содержатся в препарате Лензетто®. Обратитесь к ветеринару в случае выявления у своего домашнего животного признаков увеличения молочных желез/сосков и/или отечности вульви или других нарушений.

В исследованиях степени всасывания эстрадиола в зависимости от места нанесения было выявлено, что при нанесении препарата Лензетто® на внутреннюю поверхность предплечья степень всасывания была похожей с таким при нанесении на внутреннюю поверхность бедер, но был ниже, чем после нанесения на кожу живота.

Повышение температуры кожи

Было изучено влияние повышения температуры окружающей среды при применении препарата Лензетто®, однако клинически значимых отличий в степени всасывания Лензетто® выявлено не было. Препарат Лензетто® следует применять с осторожностью при повышенной температуре окружающей среды(сауна, засмага).

Нанесение солнцезащитных средств на кожу

При нанесении солнцезащитных средств на место аппликации препарата приблизительно через один час после применения препарата Лензетто® степень всасывания эстрадиола может снизиться на 10 %. У женщин, которые используют солнцезащитные средства через один час после нанесения препарата Лензетто®, может снижаться общее количество всасываемого через кожу эстрадиола.

Избыточная масса тела и ожирения

Ограничены данные, которые указывают на то, что степень всасывания препарата Лензетто® может снижаться у женщин с чрезмерной массой тела и у женщин с ожирением. В ходе лечения может возникнуть потребность в регулировании дозы препарата Лензетто®. Изменение дозы следует согласовать с врачом.

Деть. Препарат Лензетто® не показан для применения детям.

Передозировка

После приема высоких доз препаратов, которые содержат естрогени, выраженных эффектов зарегистрировано не было. При передозировке естрогенив у женщин могут возникать тошнота и блюет, болючисть молочных желез, головокружение, боль в животе, сонливость/чувства усталости и кровотечения отмены. Лечение передозировки заключается в отмене препарата Лензетто® и назначении соответствующей симптоматической терапии.

Побочные реакции

В ходе 12-недельного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования препарата Лензетто® при участии 454 женщин 80 − 90 % женщины было рандомизировано для применения активного препарата как минимум в течение 70 дней, а 75 − 85 % женщины - на получение плацебо как минимум в течение 70 дней .

Наиболее частыми побочными реакциями были набухание молочных желез и боль в груди, зарегистрированные в 26(5,7 %) пациенток, а также головную боль, зарегистрированную в 11(2,4 %) пациенток, которые получали препарат Лензетто®. Метрорагія и тошнота(также, как известно, связанные с применением естрогенив) были зарегистрированы в 8(1,8 %) и 5(1,1 %) пациентки соответственно. Частота развития данных побочных реакций указала на отсутствие явной зависимости эффекта от дозы.

Побочные реакции, зарегистрированные с частотой менее 10 % в ходе всего исследования, представлены в таблице 2.

Побочные реакции приведены по системе классов и органов и частотой за MedDRA: частые(от ≥1/100 к <1/10), нечастые(от ≥1/1 000 к <1/100), одиночные(от ≥1/10 000 к <1/1 000).

Таблица 2. Зарегистрированные побочные реакции

Кроме того, в рамках постмаркетингового наблюдения были зарегистрированы нижеследующие побочные реакции.

Нарушение со стороны кожи и подкожных тканей : аллопеция, хлоазма, изменение цвета кожи.

Риск развития рака молочной железы

- У женщин, которые принимают комбинированные препараты эстрогена и прогестагену больше 5 лет, риск развития рака молочной железы в 2 разы более высок.

- Повышение риска развития рака молочной железы у женщин, которые принимают эстроген как монотерапию, значительно ниже, чем при применении комбинированных естроген-прогестаген препаратов.

- Степень риска зависит от длительности лечения(см. раздел "Особенности применения").

Результаты наибольшего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования(WHI) и наибольшего эпидемиологического(MWS) исследования нижеприведены.

Таблица 3 MWS(Исследование миллиону женщин) ожидаемый дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет лечения

Таблица 4 Исследование WHI в США дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет лечения

Риск развития рака эндометрия

Женщины в период постменопаузы с сохраненной маткой

Риск рака эндометрия представляет приблизительно 5 случаи на каждые 1000 женщины с сохраненной маткой, которые не получают ЗГТ.

Женщинам с сохраненной маткой не рекомендуется применение препаратов ЗГТ, которые содержат только эстроген, поскольку это повышает риск развития рака эндометрия(см. раздел "Особенности применения").

В зависимости от длительности монотерапии естрогенами и дозы эстрогена повышения риска рака эндометрия по результатам эпидемиологических исследований варьирует от 5 до 55 дополнительно диагностированных случаев на каждые 1000 женщины в возрасте 50 − 65 годы.

Добавление прогестагенив к монотерапии естрогенами в течение минимум 12 дни за цикл может предотвратить это повышение риска. В исследовании MWS применения комбинированной(последовательной или непрерывной) ЗГТ в течение пяти лет не повышало риск рака эндометрия(ОР 1,0 [0,8-1,2]).

Рак яичников

Применение монотерапии естрогенами или комбинированная терапия естрогенами и прогестагенами связана с небольшим повышением риска выявления рака яичников(см. раздел "Особенности применения").

Метаанализ 52 эпидемиологических исследований указывает на повышенный риск развития рака яичников у женщин, которые применяют ЗГТ, в сравнении с женщинами, которые никогда не использовали ЗГТ(1,43 RR, 95 % ДІ 1,31 − 1,56). Для женщин в возрасте от 50 до 54 лет, которые применяют ЗГТ в течение 5 лет, это приводит приблизительно до 1 дополнительного случая на 2000 лица. У женщин в возрасте от 50 до 54 лет, которые не применяют ЗГТ, приблизительно у 2 женщин из 2000 лиц был диагностирован рак яичников в течение 5 лет.

Риск возникновения венозной тромбоэмболии

При ЗГТ относительный риск развития венозной тромбоэмболии(ВТЕ), то есть тромбозу глубоких вен и легочной тромбоэмболии, повышается в 1,3 − 3 разы. Достоверность такого осложнения более высокий в первый год применения ЗГТ(см. раздел "Особенности применения"). Результаты исследования WHI приведены ниже.

Таблица 5 Исследование WHI - дополнительный риск ВТЕ после 5 лет лечения

Риск ишемической болезни сердца

Риск ишемической болезни сердца незначительно повышен у женщин, которые получали комбинированную ЗГТ в возрасте свыше 60 лет(см. раздел "Особенности применения").

Риск развития ишемического инсульта

- Относительный риск ишемического инсульта при монотерапии естрогенами и естроген-прогестаген терапии повышается в 1,5 раза. Риск геморрагического инсульта при ЗГТ не повышается.

- Относительный риск не зависит от возраста или длительности терапии, но поскольку исходный риск в значительной степени зависит от возраста, то общий риск инсульта у женщин, которые принимают ЗГТ, повышается с возрастом(см. раздел "Особенности применения").

Таблица 6 Объединенные исследования WHI - дополнительный риск ишемического інсультe6 после 5 лет применения

6 Не проводилось дифференцирование между ишемическим и геморрагическим инсультом.

Дополнительные побочные реакции, которые также были зарегистрированы на фоне проведения терапии естрогенами и/или прогестагенами, : ангионевротический отек, анафилактоидни/анафилактические реакции, нарушения толерантности к глюкозе, депрессия, нарушение настроения, раздражительность, обострение хореи, обострения эпилепсии, деменция(см. раздел "Особенности применения"), обострение бронхиальной астмы, холестатическая желтуха, повышение риска развития заболевания желчного пузыря, панкреатит, увеличение размера гемангиомы печенки, хлоазма или мелазма, которые могут храниться и потом отмены лекарственного средства; мультиформна эритема, геморрагическая сыпь, выпадение волос на голове, боль в суставах, галакторея, кистозно-фиброзные изменения тканей молочных желез, увеличения в размере лейомиомы матки, изменения количества цервикального слизи, эрозия шейки матки, влагалищный кандидоз, гипокальциемия(раньше выявленная ​​патология).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Важным является получение отчетности о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это дает возможность осуществлять контроль за соотношением польза/риск для лекарственного средства. Работники сферы здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок пригодности. 3 годы.

Срок пригодности после начала применения - 56 дни.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 оС. Не охлаждать и не замораживать! Хранить в недоступном для детей месте.

После начала применения хранить при температуре не выше 25 оС. Не охлаждать и не замораживать!

Огнеопасно! Хранить подальше от открытого пламени и нагревательных приборов.

Упаковка. 8,1 мл раствора(56 дозы) в стеклянном флаконе, который обеспечен дозирующим насосом с распылителем и активатором и помещен в апликатор с коническим купольным отверстием, которое закрывается крышкой, которая имеет с внутренней стороны поглощающую прокладку; 1 апликатор в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Гедеон Рихтер Румыния А.Т.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

ул. Куза Воде, 99-105, Тиргу-Муреш, жудець Муреш, 540306, Румыния.