Дуплекор®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ДУПЛЕКОР®

(DUPLECOR®)

Состав

действующие вещества: аторвастатин(в виде аторвастатину L- лизина) и амлодипин(в виде амлодипину бесилату);

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит:

10 мг аторвастатину и 5 мг амлодипину или

10 мг аторвастатину и 10 мг амлодипину или

20 мг аторвастатину и 5 мг амлодипину или

20 мг аторвастатину и 10 мг амлодипину;

вспомогательные вещества:

ядро: кальцию карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизований, натрию кроскармелоза, кальцию оксид, натрию крохмальгликолят(тип A), гидроксипропилцеллюлоза, полисорбат 80, кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат;

оболочка: опадри II белый, спирт поливиниловий, титану диоксид(E 171), макрогол 4000, тальк.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки Дуплекор® 10 мг/5 мг:

белые, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки; с одной стороны таблетки нанесена гравировка "СЕ3";

таблетки Дуплекор® 10 мг/10 мг:

белые, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки; с одной стороны таблетки нанесена гравировка "СЕ5";

таблетки Дуплекор® 20 мг/5 мг:

белые, вытянутые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки; с одной стороны таблетки нанесена гравировка "CE4";

таблетки Дуплекор® 20 мг/10 мг:

белые, вытянутые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки; с одной стороны таблетки нанесена гравировка "CE6".

Фармакотерапевтична группа. Гіполіпідемічні средства, комбинации. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, комбинации(аторвастатин и амлодипин).

Код АТХ C10B X03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Аторвастатин

Аторвастатин является селективным, конкурентным ингибитором ГМГ-Ко-А-редуктази, швидкисть-лимитуючего фермента, ответственного за превращение 3-гидрокси-3-метилглутарил-коензиму А в мевалонат, прекурсор стерола, включая холестерин. Триглицериды и холестерин в печенке встраиваются в липопротеиды очень низкой плотности(ЛПДНЩ) и выделяются в плазму для перенесения к периферическим тканям. Липопротеиды низкой плотности(ЛПНЩ) образуются из ЛПДНЩ и связываются рецепторами ЛПНЩ, что характеризуется высоким родством с данными липопротеидами. Аторвастатин снижает уровень холестерина и липопротеидов в плазме крови путем ингибування редуктази ГМГ-Ко-А и синтезу холестерина в печенке и увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНЩ на поверхности клетки для улучшения увлечения и катаболизма ЛПНЩ. Аторвастатин снижает образование ЛПНЩ и количество молекул ЛПНЩ. Аторвастатин обеспечивает значительное и длительное увеличение активности рецептора ЛПНЩ, которое сочетает с благоприятным изменением качества циркулирующих молекул ЛПНЩ.

В рамках исследований зависимости "доза-отзыв" аторвастатину было показано, что он снижает уровень общего холестерина(30-46 %), холестерина ЛПНЩ(41-61 %), аполипопротеину В(34-50 %) и триглицеридов(14-33 %), при этом приводя к разному увеличению концентраций холестерина липопротеидов высокой плотности(ЛПВЩ) и аполипопротеину А1.

Данные результаты одинаковы для пациентов с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемиею, ненаследственными формами гиперхолестеринемии, а также смешанной гиперлипидемией, включая пациентов из инсулинонезалежним сахарным диабетом 2 типа.

Аторвастатин эффективный для снижения концентрации холестерина ЛПНЩ у пациентов с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемиею, то есть в популяции, в которой обычно не отмечается отзыв на гиполипидемични лекарственные средства.

Амлодипін

Амлодипін является ингибитором ионов кальция дигидропиридиновой группы(блокатор медленных каналов или антагонист ионов кальция), который блокирует поступление ионов кальция через клеточную мембрану в гладкую мускулатуру сердца и сосудов.

Антигипертензивное действие амлодипину связано с его способностью делать розслаблювальну действую непосредственно на гладкую мускулатуру сосудов. Точный механизм действия амлодипину при стенокардии полностью не установлен, однако известно, что в снижении общей ишемической нагрузки задействованы два фактора:

- Амлодипін расширяет периферические артериолы и, таким образом, снижает общее периферическое сопротивление(постнагрузка). Поскольку амлодипин не вызывает рефлекторную тахикардию, то в результате снижения нагрузки на сердце миокард потребляет меньшую энергию и испытывает меньшую потребность в кислороде.

- Амлодипін, вероятно, также делает дилатуючу действую на основные коронарные артерии и коронарные артериолы как в пораженных, так и в не пораженных ишемией зонах. В результате их расширения у пациентов со спазмом коронарных артерий(стенокардией Принцметала или вариантной стенокардией) увеличивается объем кислорода, который поставляется к миокарду.

У пациентов с артериальной гипертензией режим дозирования один раз на сутки обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления в течение 24 часов как в положении, лежа, так и в положении, стоя. В связи с тем, что амлодипин характеризуется медленным началом действия, его прием не сопровождается резким снижением артериального давления.

У пациентов со стенокардией, которые принимают амлодипин один раз на сутки, увеличивается общий период времени переносимости физической нагрузки, период времени к развитию нападения стенокардии, период времени к депрессии сегмента ST на 1 мм, а также снижается частота нападений стенокардии и сокращается потребность в приеме таблеток нитроглицерина.

Прием амлодипину не сопровождается нежелательными метаболическими явлениями и не приводит к изменению содержимого липидов в плазме крови, потому подходит для применения пациентам с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Фармакокинетика.

Аторвастатин

Всасывание

Аторвастатин быстро всасывается после приема внутренне. Максимальная концентрация в плазме(Cmax) достигается в течение 1-2 часов. Степень всасывания аторвастатину увеличивается пропорционально дозе. Биодоступность аторвастатину после приема внутренне в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, представляет от 95 до 99 % сравнительно с раствором для приема внутренне. Абсолютная биодоступность аторвастатину представляет приблизительно 12 %, а системная доступность для притеснения активности ГМГ-КоА-редуктази представляет приблизительно 30 %. Низкая системная доступность предопределена пресистемним клиренсом в слизистой желудочно-кишечного тракта и/или пресистемним печеночным метаболизмом.

Распределение

Средний объем распределения аторвастатину представляет приблизительно 381 л. Аторвастатин на 98 % и больше связывается с белками плазмы.

Биотрансформация

Аторвастатин метаболизуеться изоферментом 3A4 системы цитохрома P450 с образованием орто- и парагидроксилеваних производных и разных продуктов бета-окисает. Данные продукты потом поддаются дальнейшему метаболизму путем конъюгации с глюкуроновой кислотой. В условиях in vitro степень притеснения активности ГМГ-КоА-редуктази орто- и парагидроксилеваними метаболитами эквивалентный такому для аторвастатину. Притеснение активности ГМГ-КоА-редуктази в системном кровотоци приблизительно на 70 % происходит за счет активных метаболитив.

Выведение

Аторвастатин в основном выводится с желчью, предварительно пиддаючись печеночному и/или внепеченочному метаболизму. При этом аторвастатин, вероятно, не испытывает значительную кишечно-печеночную рециркуляцию. Средний период полувыведения аторвастатину из человеческой плазмы представляет приблизительно 14 часы. Двукратное снижение ингибуючеи активности относительно ГМГ-КоА-редуктази наблюдается приблизительно через 20-30 часы благодаря присутствию активных метаболитив.

Особенные популяции пациентов

Пациенты пожилого возраста

Плазменные концентрации аторвастатину и его активных метаболитив является выше(приблизительно 40 % для Cmax и 30 % для AUC) у здоровых пациентов пожилого возраста(в возрасте от 65 лет), чем у молодых взрослых людей. Клинические данные свидетельствуют о большей степени снижения ЛПНЩ при применении любой дозы препарата у пациентов пожилого возраста сравнительно с молодыми людьми.

Пациенты детского возраста

Данных о фармакокинетике препарата у пациентов детского возраста нет.

Половые отличия

У женщин и мужчин наблюдаются отличия в концентрации аторвастатину и его активных метаболитив: у женщин значения Cmax приблизительно на 20 % выше, а AUC приблизительно на 10 % ниже. Данный факт не имеет клинической значимости и не приводит к клинически значимым отличиям в гиполипидемичний действии у мужчин и женщин.

Пациенты с почечной недостаточностью

Заболевание почек не влияет на плазменные концентрации или гиполипидемичну действую аторвастатину и его активных метаболитив.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Плазменные концентрации аторвастатину и его активных метаболитив значительно повышаются(Cmax приблизительно в 16 разы и AUC ‒ приблизительно в 11 разы) у пациентов с хроническим алкогольным поражением печенки(класс В за шкалой Чайлда-П'ю).

Полиморфизм транспортного белка SLOC1B1

Поглощение печенкой всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, включая аторвастатин, происходит при участии транспортного белка OATP1B1. Пациенты с полиморфизмом транспортного белка SLCO1B1 склонные к риску увеличения содержимого аторвастатину в организме, который может повысить риск развития рабдомиолизу. Полиморфизм гена, который кодирует белок OATP1B1(SLCO1B1 c.521CC), ассоциируется с увеличением экспозиции(значение AUC) аторвастатину в 2,4 раза сравнительно с соответствующим показателем у лиц, в которых данный генотип отсутствует(c.521TT). У таких пациентов также может наблюдаться генетически обусловленное нарушение процесса поглощения аторвастатину печенкой. Возможные последствия этого явления для эффективности лечения неизвестны.

Амлодипін

Всасывание

Амлодипін быстро всасывается после приема внутренне, AUC в плазме достигается в течение 6-12 часов. Его абсолютная биодоступность оценивается на уровне 64-80 %. Прием еды не влияет на биодоступность амлодипину.

Распределение

Объем распределения представляет приблизительно 21 л/кг. Приблизительно 97 % циркулирующий в крови амлодипину связано с белками плазмы. Равновесная концентрация в плазме достигается через 7-8 дни ежедневного приема.

Метаболизм и выведение

Амлодипін поддается интенсивному метаболизму в печенке с образованием неактивных метаболитив, при этом 10 % исходного соединения и 60 % метаболитив выводятся почками. Клиренс из плазмы имеет двухфазный характер с терминальным периодом полувыведения, которое представляет приблизительно 30-50 часы.

Особенные популяции пациентов

Влияние возраста и сопутствующих заболеваний на фармакокинетику амлодипину

Пациенты пожилого возраста

Время до достижения максимальной концентрации амлодипину в плазме является сравнимым у лиц пожилого и более молодого возраста. У пациентов пожилого возраста наблюдается тенденция к снижению клиренса амлодипину и, как следствие ‒ к увеличению значения AUC и периоду полувыведения. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью наблюдалось увеличение значений AUC и периоду полувыведение, ожидаемое для данной возрастной исследуемой группы.

Пациенты с нарушением функции почек

Нарушение функции почек не имеет значительного влияния на фармакокинетику амлодипину, потому пациенты с почечной недостаточностью могут принимать его в обычной начальной дозе.

Пациенты с нарушением функции печенки

Период полувыведения амлодипину, как и любых других антагонистов кальция, увеличивается у пациентов с нарушением функции печенки, однако рекомендаций из дозирования нет. В связи с этим препарат следует применять с осторожностью таким пациентам.

Клинические характеристики

Показание

Для предотвращения сердечно-сосудистым нарушением у пациентов с артериальной гипертензией с тремя сопутствующими факторами сердечно-сосудистого риска : с уровнями холестерина от нормальных к умеренно повышенным, без клинических проявлений ишемической болезни сердца, когда согласно действующим указаниям относительно лечения считается соответствующим комбинированное применение амлодипину и низкой дозы аторвастатину.

В случае недостаточной эффективности гиполипидемичной диеты и других нефармакологических мероприятий.

Противопоказание

- Гиперчувствительность к действующим веществам, дигидропиридина или статинив, или к любому из вспомогательных веществ;

- тяжелая артериальная гипотензия;

- шоковое состояние(включая кардиогенный шок);

- обструкция путей оттока левого желудочка(например, аортальный стеноз высокой степени);

- гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;

- заболевание печенки в острой форме или стойкие повышения трансаминаз незʼясованой этиологии, что превышают верхний предел нормы в 3 разы;

- комбинации из итраконазолом, кетоконазолом и телитромицином;

- нестабильная стенокардия, а также первые 8 сутки после инфаркта миокарда.

Нельзя применять беременным женщинам, женщинам, которые планируют беременность, или женщинам репродуктивного возраста, которые не используют соответствующие контрацептивные средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Взаимодействия, связанные с комбинированным препаратом

Данные относительно исследования взаимодействия лекарственных препаратов, которое включало прием 10 мг амлодипину и 80 мг аторвастатину здоровыми добровольцами, свидетельствуют, что фармакокинетика амлодипину не изменяется, когда эти препараты принимают совместимо. Не было продемонстрировано ни одного влияния амлодипину на Сmах аторвастатину, но AUC аторвастатину в присутствии амлодипину росла на 18 % (ДІ 90% [109-127 %]). Исследования врачебного взаимодействия Дуплекору® с другими препаратами не проводились, хотя были проведенные исследования из отдельно взятыми амлодипиновим и аторвастатиновим компонентами, как описано ниже.

Взаимодействия, связанные с амлодипином

Ингибиторы CYP3A4 : одновременное применение амлодипину с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4(ингибиторы протеазы, антимикотики группы азола, такие макролиды, как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может повлечь значительное увеличение концентрации амлодипину, что также может привести к повышению риска возникновения артериальной гипотензии.

Клинический сдвиг этих изменений фармакокинетики может быть выраженнее у пациентов пожилого возраста. Поэтому может возникнуть необходимость клинического мониторинга и коррекции дозы.

Не рекомендуется применять амлодипин одновременно с грейпфрутами или грейпфрутовым соком, поскольку у некоторых пациентов может расти его биодоступность, которая также может привести к усилению гипотензивного эффекта.

Индукторы CYP3A4 : нет данных о влиянии индукторов CYP3A4 на амлодипин.

Одновременное применение индукторов CYP3A4(таких как рифампицин, зверобой продырявлен) может вызывать сниженную концентрацию амлодипину в плазме. Амлодипін следует применять с осторожностью с индукторами CYP3A4.

Дантролен(инфузия) : после введения верапамилу и дантролену внутривенно у животных наблюдалась летальная желудочковая фибрилляция и сердечно-сосудистая недостаточность в сочетании с гиперкалиемией. Через риск гиперкалиемии у пациентов со склонностью к злокачественной гипертермии и во время лечения злокачественной гипертермии рекомендуется избегать одновременного применения блокаторов кальциевых каналов, например амлодипину.

Такролімус: существует риск повышения уровня такролимусу в крови при одновременном приложении из амлодипином, однако фармакокинетичний механизм такого взаимодействия полностью не установлен. Для избежания токсичности такролимусу при сопутствующем применении амлодипину нужно регулярное наблюдение за уровнем такролимусу в крови и, при необходимости ‒ коррекция дозирования.

Циклоспорин: исследование взаимодействия циклоспорина и амлодипину при применении здоровым добровольцам или в других группах не проводились, за исключением применения пациентам с трансплантированной почкой, в которых наблюдалось переменчивое повышение остаточной концентрации циклоспорина(в среднем на 0-40 %). Для пациентов с трансплантированной почкой, которые применяют амлодипин, следует рассмотреть возможность мониторинга концентрации циклоспорина и, при необходимости, снизить дозу циклоспорина.

Симвастатин: одновременное многократное применение амлодипину в дозе 10 мг из симвастатином в дозе 80 мг приводило к увеличению концентрации симвастатину на 77 % сравнительно с монотерапией симвастатином. Рекомендуется ограничить дозу симвастатину у пациентов, которые принимают амлодипин, до 20 мг на сутки.

Влияние амлодипину на другие лекарственные средства

Гипотензивный эффект амлодипину усиливает действие других лекарственных средств по антигипертензивным свойствам.

Во время клинических исследований взаимодействия лекарственных средств амлодипин не показал влиянию на фармакокинетику аторвастатину, дигоксину, варфарину, этанолу.

Влияние лекарственных средств, которые вводятся вместе с аторвастатином

Аторвастатин метаболизуеться с помощью цитохрома Р450 ЗА4(СУРЗА4) и является субстратом для транспортных протеинов, например транспортера печеночного поглощения ОАТР1В1. Одновременное применение лекарственных средств, которые являются ингибиторами СУРЗА4, или транспортных протеинов может привести к повышению концентрации аторвастатину в плазме и увеличения риска миопатии. Риск может также увеличиваться при одновременном введении аторвастатину с другими лекарственными средствами, которые имеют потенциал относительно причинения миопатии, такими как производные фибриновой кислоты и езетимиб(см. раздел "Особенности применения").

Ингибиторы СУРЗА4

Сильные ингибиторы СУРЗА4 приводят к значительно увеличенной концентрации аторвастатину в плазме(см. таблицу 1 и конкретную информацию ниже). Если возможно, следует избегать одновременного назначения сильных ингибиторов СУРЗА4(например, циклоспорину, телитромицину, кларитромицину, делавирдину, стирипентолу, кетоконазолу, вориконазолу, итраконазолу, позаконазолу и ингибиторов протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир). Если невозможно избежать одновременного назначения этих лекарственных средств из аторвастатином, следует рассмотреть снижение начальной и максимальной дозы аторвастатину, а также рекомендуется соответствующий клинический мониторинг(см. таблицу 1).

Умеренные ингибиторы СТРЗА4(например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) : могут увеличивать концентрацию аторвастатину в плазме(см. таблицу 1). При комбинированном применении эритромицина из статинами наблюдался повышенный риск миопатии. Исследования взаимодействия лекарственных средств, которые оценивают влияние амиодарону или верапамилу на аторвастатин, не проводились. Как амиодарон, так и верапамил ингибують действую СУРЗА4, и их одновременное приложение из аторвастатином может привести к увеличению влияния аторвастатину. Таким образом, при одновременном приложении с умеренными ингибиторами СУРЗА4 нужно рассмотреть уменьшение максимальной дозы аторвастатину и рекомендуется соответствующий клинический мониторинг. Надлежащий клинический мониторинг рекомендован после начала или после коррекции дозы ингибитора.

Индукторы СУРЗА4

Одновременное применение аторвастатину с индукторами цитохрома Р450 ЗА(такими как ефавиренц, рифампин, зверобой продырявлен) может приводить к снижению концентрации аторвастатину в плазме. Через двойной механизм взаимодействия рифампину(индукция цитохрома Р450 ЗА и ингибування транспортера печеночного поглощения ОАТР1В1) рекомендовано вводить аторвастатин одновременно с рифампицином, поскольку отложенное введение аторвастатину после введения рифампину было связано со значительным снижением концентрации аторвастатину в плазме. Однако влияние рифампину на аторвастатин в гепатоцитах неизвестно, и если невозможно избежать одновременного назначения, следует тщательным образом наблюдать за эффективностью препарата у таких пациентов.

Ингибиторы транспортного протеина

Ингибиторы транспортных протеинов(например, циклоспорин) могут усиливать системное влияние аторвастатину(см. таблицу 1). Влияние ингибування транспортеров печеночного поглощения на концентрацию аторвастатину в гепатоцитах неизвестно. Если невозможно избежать одновременного назначения, рекомендуется снижение дозы и клинический мониторинг эффективности(см. таблицу 1).

Гемфіброзил/производные фибриновой кислоты

Применение фибратив в монотерапии иногда повʼязано с развитием явлений со стороны мʼязовой системы, включая рабдомиолиз. Риск развития этих явлений может расти при одновременном назначении производных фибриновой кислоты и аторвастатину. Если невозможно избежать их одновременного назначения, следует применять наименьшую дозу аторвастатину для достижения терапевтической цели и проводить надлежащий мониторинг состояния пациентов(см. раздел "Особенности применения").

Езетиміб

Применение езетимибу как монотерапии иногда повʼязано с развитием явлений со стороны мʼязовой системы, включая рабдомиолиз. Поэтому риск развития этих явлений может расти при одновременном применении езетимибу и аторвастатину.

Рекомендовано проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов.

Холестипол

При одновременном применении холестиполу из аторвастатином уровень концентрации аторвастатину в плазме и его активных метаболитив был ниже(приблизительно на 25 %). Однако влияние на липиды было больше при одновременном применении аторвастатину и холестиполу сравнительно с монотерапией каждым из этих препаратов.

Фусидова кислота

Исследования взаимодействия аторвастатину с фусидовой кислотой не проводились. В писляреестрацийних исследованиях при одновременном применении аторвастатину с фусидовой кислотой сообщалось о развитии явлений со стороны мʼязовой системы, в том числе рабдомиолизу, так же, как и с другими статинами. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Необходимо проводить тщательный мониторинг состояния пациентов и временно прекратить прием аторвастатину.

Влияние аторвастатину на лекарственные средства, которые вводятся одновременно

Дигоксин

При одновременном применении многократных доз дигоксина и 10 мг аторвастатину стойкая концентрация дигоксина несколько увеличивалась. Необходимо проводить надлежащий мониторинг состояния пациентов, которые принимают дигоксин.

Пероральные контрацептивы

Одновременное применение аторвастатину с пероральными контрацептивами вызывало увеличение концентрации норэтиндрона и етинилестрадиолу в плазме.

Варфарин

Во время клинического исследования пациентов, которые в течение длительного времени принимали варфарин, ежедневное приложение 80 мг аторвастатину одновременно с варфарином вызывало незначительное(1,7 секунды) уменьшение протромбинового времени в течение первых 4 суток применения, которое вернулось к норме в течение 15 суток лечения аторвастатином. Невзирая на очень жидкие сообщения о случаях клинически значимого взаимодействия с антикоагулянтами, чтобы удостовериться в отсутствии значительных изменений протромбинового времени у пациентов, которые принимают кумариновые антикоагулянты, нужно определять протромбиновий время до начала и часто после начала лечения аторвастатином. После подтверждения достижения стабильного протромбинового времени его можно проверять с обычно рекомендованными интервалами для пациентов, которые принимают кумариновые антикоагулянты. Если изменяется доза аторвастатину или прекращается его приложение, должна быть повторена такая же процедура. Лечение аторвастатином не связано с кровотечением или с изменениями протромбинового времени у пациентов, которые не принимают антикоагулянты.

Таблица 1

Влияние одновременного применения лекарственных средств на фармакокинетику аторвастатину

* Содержит один или больше компоненты, что ингибують СУРЗА4, и может повышать концентрацию в плазме лекарственных средств, какие метаболизуються СУРЗА4. Прием одного стакана(240 мл) грейпфрутового сока также привел к снижению площади под кривой на 20,4 % для активного орто-гидроксиметаболиту. Большие количества грейпфрутового сока(свыше 1,2 л на сутки в течение 5 дней) увеличили площадь под кривой аторвастатину в 2,5 раза и площадь под кривой активных веществ(аторвастатину и его метаболитив).

^ 3агальна эквивалентная активность аторвастатину.

Увеличение показано как "↑", уменьшение - как "↓".

Таблица 2

Влияние аторвастатину на фармакокинетику лекарственных средств, которые применяются одновременно

& Даны, представленные в виде %, показывают разницу относительно монотерапии аторвастатином(то есть 0 % =3D отсутствие изменений).

* Одновременное применение многократных доз аторвастатину и феназона показало незначительное влияние или не показало влиянию на клиренс феназона.

Увеличение показано как "↑", уменьшение - как "↓".

Особенности применения

Сердечная недостаточность.

Пациентам с сердечной недостаточностью препарат следует назначать с осторожностью. Даны, что у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью(класс III и IV согласно классификации Нью-йоркской кардиологической ассоциации) частота возникновения отека легких у пациентов, которых лечили амлодипином, была выше, чем у пациентов, которые принимали плацебо(см. раздел "Фармакологические свойства"). Блокаторы кальциевых каналов, в том числе амлодипин, следует применять с осторожностью пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они могут повышать риск возникновения будущих сердечно-сосудистых осложнений и летальных случаев.

Влияние на функцию печенки

Перед началом лечения аторвастатином и периодически во время лечения необходимо проводить пробы функции печенки. Пациентам, в которых в процессе лечения препаратом Дуплекор® развились признаки или симптомы, которые подтверждают повреждение печенки, необходимо провести пробы функции печенки. Пациенты, в которых было отмечено повышение активности трансаминазы, должны находиться под пристальным надзором к моменту нормализации показателей. Если активность аланин-або аспартат-аминотрансферази превышает верхний предел нормы(ВМН) в 3 разы, прием препарата следует прекратить.

Амлодипін метаболизуеться в печенке. У пациентов с нарушенной функцией печенки период полувыведения амлодипину продлен и более высок, рекомендации относительно дозирования не исследовались, потому назначать Дуплекор® таким пациентам нужно с особенной осторожностью.

Пациенты, которые злоупотребляли алкоголем и/или имеют в анамнезе заболевание печенки, должны принимать Дуплекор® с осторожностью.

Исследование профилактики инсульта с помощью агрессивной терапии, направленной на снижение уровня холестерина(SPARCL)

Вторичный анализ подтипов инсульта у пациентов без коронарной болезни сердца(КХС), которые недавно перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку(ТІА), показал, что у пациентов, которые начали терапию аторвастатином в дозе 80 мг, частота геморрагических инсультов была выше сравнительно с такой у пациентов, которые получали плацебо. Риск был заметно более высок у пациентов, которые перенесли геморрагический инсульт или лакунарный инфаркт к началу участия в исследовании. У пациентов с перенесенным геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом соотношения риска и пользы лечения аторвастатином 80 мг остается неопределенными, потому перед началом лечения следует особенно учитывать потенциальный риск геморрагического инсульта.

Влияние на скелетные мышцы

Подобно другим ингибиторам ГМГ-КоА-редуктази, аторвастатин в одиночных случаях может влиять на скелетные мышцы, приводя к развитию миалгии, миозита и миопатии, которые могут прогрессировать в рабдомиолиз, - состояние, которое потенциально угрожает жизни и характеризуется значительным повышением активности креатинкинази(КК) (больше чем в 10 разы превышает ВМН), миоглобинемией и миоглобинурией, которые в конечном результате могут привести к почечной недостаточности.

Перед началом лечения

Дуплекор®, а также аторвастатин как монотерапию следует назначать с осторожностью пациентам, склонным к развитию рабдомиолизу. Перед началом лечения статинами в отмеченных ниже случаях необходимое измерение активности КК :

- нарушение функции почек;

- гипотиреоз;

- наследственные заболевания мышц в личном или семейном анамнезе;

- токсичные явления со стороны мышц в анамнезе при применении статинив или фибратив;

- заболевание печенки в анамнезе и/или злоупотребления алкоголем;

- у пациентов пожилого возраста(больше 70 лет) необходимость проведения данного анализа зависит от наличия других факторов риска рабдомиолизу;

- возможное увеличение плазменных концентраций препарата, например, в случае врачебных взаимодействий и в особенных популяциях пациентов, включая субпопуляции пациентов с определенными генетическими особенностями.

В отмеченных выше случаях связанные с лечением риски следует сопоставлять с возможной пользой, кроме того, рекомендовано проведение клинического мониторинга. Лечения не следует начинать в том случае, если уровень КК в исходный момент значительно превышает нормальные значения(больше чем в 5 разы превышает ВМН).

Измерение уровня креатинкинази

Активность креатинкинази(КК) не следует измерять после интенсивной физической нагрузки или при наличии любой другой вероятной причины повышения данного показателя, поскольку это затруднит интерпретацию результатов измерения. В случае значительно повышенной активности КК в исходный момент(> 5 разы выше ВМН) данный результат необходимо подтвердить еще одним анализом, выполненным повторно через 5-7 дни.

В период лечения

- Пациенты должны знать, что им следует немедленно сообщать врачу обо всех случаях возникновения мышечной боли, слабости или спазмов, особенно таких, которые сопровождаются недомоганием или жаром.

- В случае развития у пациента данных симптомов в период лечения Дуплекором® необходимо измерять активность КК. Если этот показатель будет значительно превышать нормальные значения(> 5 разы выше ВМН), лечения следует прекратить.

- В случае, если мышечные симптомы значительно выражены и являются источником ежедневного дискомфорта, а также если активность КК превышает ВМН в 5 и больше раз, то следует рассмотреть необходимость прекращения лечения Дуплекором®.

- В случае исчезновения симптомов и нормализации активности КК можно рассматривать вопрос о возобновлении лечения Дуплекором® из минимальной дозы и при условии постоянного клинического мониторинга.

- Лечение аторвастатином нужно прекратить в случае клинически значимого повышения активности КК(к значениям, что больше чем в 10 разы превышают ВМН) или в случае выявления рабдомиолизу или подозрения на него.

Сопутствующее лечение другими лекарственными средствами

Риск рабдомиолизу увеличивается в случае применения аторвастатину одновременно с определенными лекарственными препаратами, которые могут повышать концентрацию аторвастатину в плазме, например с мощными ингибиторами системы цитохрома CYP3A4 или транспортных белков(циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир). Риск миопатии может быть также повышен при сопутствующем применении гемфиброзилу и других производных фиброевой кислоты, боцепревиру, эритромицину, ниацину и езетимибу. Вместо вышеупомянутых лекарственных средств следует назначать альтернативные(что не проявляют взаимодействия) препараты. Зафиксированы одиночные случаи имуноопосередкованой некротизирующей миопатии(IMNM) под время или после лечения статинами, в том числе аторвастатином. Імуноопосередкована некротизирующая миопатия имеет такие клинические характеристики: слабость проксимальных мʼязей и повышенный уровень креатинкинази в сыворотке, которые хранятся даже после прекращения лечения статинами.

При необходимости одновременного применения данных лекарственных средств и аторвастатину следует тщательным образом оценивать пользу и риск такого лечения. В тех случаях, когда пациенты принимают лекарственные средства, которые повышают концентрацию аторвастатину в плазме, рекомендуется назначать низшую максимальную дозу аторвастатину.

Аторвастатин не рекомендуется применять одновременно с фузидовой кислотой, потому терапию аторвастатином рекомендуется прерывать на период лечения фузидовой кислотой.

Интерстициальное заболевание легких

В исключительных случаях при приеме некоторых статинив, особенно в случае длительного лечения, наблюдались случаи интерстициального заболевания легких. Симптомы могут выражаться одышкой, непродуктивным кашлем и ухудшением общего положения здоровья(усталостью, снижением массы тела и лихорадкой). В случае подозрения на развитие у пациента интерстициального заболевания легких лечения статинами следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые данные свидетельствуют о том, что статини как класс повышают уровень глюкозы крови и у некоторых пациентов с высоким риском возникновения диабета могут вызывать такой уровень гипергликемии, при котором уместным является соответствующее лечение диабета. Однако этот риск перевешивается снижением сосудистого риска в результате применения статинив и потому не является основанием для прекращения лечения статинами. Согласно государственным стандартам нужно проводить клинический и биохимический мониторинг пациентов группы риска(уровень глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 моль/л, индекс массы тела > 30кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия).

Применение в период беременности или кормления груддю.

Дуплекор® противопоказанный в период беременности и кормления груддю.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные средства контрацепции в период лечения препаратом.

Беременность

Безопасность аторвастатину и амлодипину для беременных женщин не установлена.

Аторвастатин противопоказанный во время беременности и женщинам, которые могут забеременеть.

Статини могут наносить вред плода при применении беременным женщинам. Дуплекор® можно применять женщинам репродуктивного возраста, только если очень маловероятно, что такие пациентки забеременеют и они были проинформированы о потенциальных факторах риска. Если женщина забеременела в период лечения препаратом Дуплекор®, следует немедленно прекратить прием препарата и повторно проконсультироваться относительно потенциальных факторов риска для плода и отсутствию известной клинической пользы от продолжения приема препарата в период беременности.

При нормальном ходе беременности ровные сывороточного холестерина и триглицеридов повышаются. Прием гиполипидемичних лекарственных средств в период беременности не будет иметь полезного эффекта, поскольку холестерин и его производные необходимы для нормального развития плода. Атеросклероз - это хронический процесс, а, следовательно, перерыв в приеме гиполипидемичних препаратов в период беременности не должен иметь значительного влияния на результаты долгосрочного лечения первичной гиперхолестеринемии.

Период кормления груддю

Неизвестно, или проникают амлодипин, аторвастатин и их метаболити в грудное молоко у человека. Небольшое количество других статинив, как известно, выделяется в грудное молоко и поскольку они могут потенциально вызывать серьезные негативные последствия у младенцев, которые находятся на грудном выкармливании, женщины, которые нуждаются применения препарата, не должны кормить своих детей груддю(см. раздел "Противопоказания").

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование влияния препарата на способность руководить автомобилем и механизмами не проводились. Амлодипін может обнаруживать незначительное или умеренно выраженное влияние на способность руководить автомобилем и механизмами. Если при приеме амлодипину наблюдается головокружение, головная боль, утомляемость или тошнота, то возможное снижение скорости психомоторных реакций у пациентов, что необходимо учитывать при управлении автомобилем и механизмами.

Способ применения и дозы

Применять Дуплекор® для первичного лечения не рекомендуется. Дозирование препарата Дуплекор® необходимо определять путем титрования дозы отдельных компонентов, основываясь на данных о дозировании и методах введения амлодипину и аторвастатину.

В соответствии с результатами титрования, рекомендованные такие дозы, : 1 таблетка Дуплекору® 10 мг/5 мг, 1 таблетка Дуплекору® 10 мг/10 мг, 1 таблетка Дуплекору® 20 мг/5 мг или 1 таблетка Дуплекор® 20 мг/10 мг один раз на сутки. Максимальная суточная доза представляет 1 таблетку Дуплекору® 20 мг/10 мг один раз на сутки.

Дуплекор® можно принимать в любое время суток и независимо от приема еды.

Дуплекор® можно применять как отдельно, так и в комбинации с гипотензивными средствами, но его нельзя применять с другим блокатором кальциевых каналов или с другим статином.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста корректировки дозы лекарственного средства Дуплекор® не нужно.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Дуплекор® противопоказанный пациентам с заболеваниями печенки в острой форме или непонятным стойким повышением активности трансаминаз в сыворотке крови, которая превышает верхнюю границу нормы в 3 разы.

Пациенты с почечной недостаточностью

Корреляции между изменениями концентрации амлодипину в плазме крови и уровнем почечной недостаточности не отмечены, при этом заболевание почек не влияет ни на концентрацию амлодипину в плазме, ни на его влияние на липиды. Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатину или снижение уровня ЛПНЩ в плазме крови, потому коррекция дозы не нужна.

Одновременная гиполипидемична терапия

Дуплекор® можно применять с секвестрантом желчных кислот. Необходимо избегать комбинаций Дуплекору® из фибратами(см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Дозирования для пациентов, которые принимают циклоспорин, тиранавир или ритонавир, талапревир

При одновременном приложении с циклоспорином, талапревиром(тиранавир или ритонавир) доза аторвастатину не должна превышать 10 мг(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Деть.

Поскольку недостаточно данных о безопасности и эффективности применения лекарственного средства Дуплекор®, пациентам детского возраста не рекомендуется применять его.

Передозировка

О случаях передозировка не сообщалась.

Амлодипін

Симптомы. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что передозировка очень большими дозами может повлечь чрезмерное расширение периферических сосудов и существует вероятность возникновения рефлекторной тахикардии. Отмечалось возникновение длительной системной артериальной гипотензиеи, что могла привести к шоку с дальнейшим летальным следствием.

Лечение. Лечение клинически значимой артериальной гипотензии, которая развилась в результате передозировки амлодипину, требует принятия активных мер из поддержки сердечно-сосудистой деятельности, что включают постоянный контроль дыхания и работы сердца, контроль объема циркулирующей крови и объема мочи; при этом необходимо положить пациента в горизонтальное положение с поднятием нижних конечностей. Для возобновления сосудистого тонуса и нормализации артериального давления показано введение сосудосуживающего средства при условии отсутствия противопоказаний к его приложению. Для устранения блокады кальциевых каналов показаны внутривенное введение глюконату кальция.

В некоторых случаях может быть эффективным промывание желудка. Назначение активированного угля здоровым добровольцам в дозе 10 мг сразу или на протяжении 2 часов после приема амлодипину приводило к значительному снижению всасывания препарата. Поскольку амлодипин активно связывается с белками плазмы, диализ будет неэффективен.

Аторвастатин

Специфического лечения при передозировке аторвастатином нет. В случае передозировки показано симптоматическое лечение и принятие пидтримуючих мер в зависимости от конкретного случая. Необходимое проведение функциональных печеночных проб и контроль активности КК. Учитывая, что аторвастатин активно связывается с белками плазмы, значительного ускорения клиренса аторвастатину в результате гемодиализа не ожидается.

Побочные реакции

Нежелательные явления, которые могут наблюдаться при приеме аторвастатину или амлодипину отдельно, можно рассматривать как потенциальные побочные эффекты при приеме препарата Дуплекор®.

Нежелательные явления, нижеприведенные в таблице 3, разбиты на группы в соответствии с классом систем органов.

Таблица 3

* При применении некоторых статинив сообщалось о случаях сахарного диабета : частота будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска(глюкоза в крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м2, повышения уровня триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Упаковка

10 таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг/5 мг или 10 мг/10 мг, или 20 мг/5 мг, или 20 мг/10 мг в блистере; по 3 блистеры в картонной упаковке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

1. Гедеон Рихтер Румыния А.Т.

2. ОАО "Гедеон Рихтер"(место выпуска серии).

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

1. ул. Куза Воде, 99-105, Тиргу-Муреш, жудець Муреш, 540306, Румыния.
2. Н- 1103, Будапешт, ул. Демреї, 19-21, Венгрия.