Левицитам

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЛЕВІЦИТАМ

(LEVICITAM)

Состав

действующее вещество: levetiracetam;

1 мл раствора содержит леветирацетаму 100 мг;

вспомогательные вещества: глицерол, пропилпарагидроксибензоат(Е 216), метилпарагидроксибензоат(Е 218), аммонию глициризат, кислоты лимонной моногидрат, натрию цитрат дигидрат, калию ацесульфам(Е 950), мальтит(Е 965), ароматизатор грейпфрут, вода очищена.

Врачебная форма. Раствор оральный.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтична группа. Противоэпилептические средства. Леветирацетам.

Код ATХ N03A Х14.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Леветирацетам есть производным пиролидону(S- энантиомер альфа-етил-2-оксо-1-пиролидин-ацетамиду), за химической структурой отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств.

Механизм действия леветирацетаму недостаточно изучен, но установлено, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов. На основании проведенных исследований in vitro и in vivo допускают, что леветирацетам не изменяет основные характеристики нервной клетки и нормальную нейротрансмиссию. Исследование іn vitro показали, что леветирацетам влияет на внутришненейрональни уровни Са2+ путем частичного притеснения тока через Са2+ каналы N- типа и снижения высвобождения Ca2+ из интранейрональних депо. Он также частично нивелирует притеснение ГАМК- и глицин-регулеваного току, предопределенное действием цинка и β-карболинами. Кроме того, в процессе исследований in vitro леветирацетам звяъзувався со специфическими участками в тканях мозга грызунов. Местом связывания является белок синаптичних везикул 2А, что участвует в слиянии везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. Родство леветирацетаму и соответствующих аналогов к белка синаптичних везикул 2А коррелировала с мощностью их противосудорожного действия в моделях аудиогенной эпилепсии у животных. Эти результаты дают возможность допустить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптичних везикул 2А может частично объяснять механизм противоэпилептического действия препарата.

Леветирацетам обеспечивает защиту от судорог в широком спектре моделей парциальных и первинногенерализованих нападений у животных, не вызывая просудомного эффекта.

Основной метаболит неактивный.

У человека активность препарата подтверждена как относительно фокальных, так и генерализуемых эпилептических нападений(эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция), что свидетельствует о широком спектре фармакологического профиля леветирацетаму.

Фармакокинетика.

Леветирацетам характеризуется высокой растворимостью и проницаемостью. Фармакокинетика носит линейный характер, не зависит от времени и характеризуется низкой миж- и интрасубъектной переменчивостью. После повторного применения препарата клиренс не изменяется. Признаков влияния пола, расы или циркадного ритма на фармакокинетику не отмечалось. Профиль фармакокинетики был подобным у здоровых добровольцев и больных эпилепсией.

Благодаря полному и линейному всасыванию уровни препарата в плазме можно предусмотреть, исходя из пероральной дозы леветирацетаму, выраженной в миллиграммах на килограмм массы тела. Поэтому контролировать плазменные уровни леветирацетаму нет потребности.

У взрослых и детей отмечалась значительная корреляция между концентрацией препарата в слюне и плазме(соотношение концентраций в слюне/плазме колебалось от 1 до 1,7 для таблеток и через 4 часы после приема орального раствора).

Взрослые и подростки

Всасывание. Леветирацетам быстро всасывается после перорального приложения. Абсолютная пероральная биодоступность близка до 100 %. Пиковые концентрации в плазме(Cmax) достигаются через 1,3 часы после приема препарата. Равновесное состояние достигается через два дня применения препарата 2 разы на сутки. Cmax обычно представляет 31 и 43 мкг/мл после разовой дозы 1000 мг и повторной дозы 1000 мг 2 разы на день соответственно. Степень всасывания не зависит от дозы и не изменяется под действием еды.

Распределение. Данных относительно распределения препарата в тканях человека нет. Ни леветирацетам, ни его основной метаболит значительным образом не связываются с белками плазмы крови(< 10 %). Объем распределения леветирацетаму приблизительно представляет от 0,5 до 0,7 л/кг, который приблизительно равняется общему объему воды в организме.

Метаболизм. Метаболизм леветирацетаму у человека незначителен. Основным путем метаболизма(24 % дозы) является ферментный гидролиз ацетамидной группы. Ізоформи печеночного цитохрома Р450 не берут участия в образовании основного метаболиту - ucb L057. Гидролиз ацетамидной группы наблюдался у большого количества клеток, включая клетки крови. Метаболіт ucb L057 фармакологически неактивный.

Также были определены два второстепенных метаболити. Один образовывался в результате гидроксилирования пиролидонового кольца(1,6 % от дозы), второй - в результате размыкания пиролидонового кольца(0,9 % от дозы). Другие неопределенные компоненты представляли лишь 0,6 % от дозы.

Взаимного превращения энантиомеров леветирацетаму или его основного метаболиту в условиях in vivo не наблюдалось.

В процессе исследований іn vitro леветирацетам и его основные метаболит не подавляли активность основных изоформ цитохрома Р450(CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферази(UGT1A1 и UGT1A6) и епоксидгидроксилази. Также леветирацетам не подавляет глюкуронидацию вальпроевой кислоты in vitro.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам обнаруживал слабое влияние или же вовсе не влиял на CYP1A1/2, SULT1E1 или UGT1A1. В высоких концентрациях(680 мкг/мл) леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3A4, однако в концентрациях, подобных к Cmax после повторного приложения 1500 мг 2 разы на сутки, это влияние не было биологически значимым. Даны in vitro и in vivo относительно взаимодействия с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином указывают на то, что в условиях in vivo значимой индукции ферментов не ожидается. Поэтому взаимодействие леветирацетаму с другими веществами маловероятно.

Выведение. Период полувыведения препарата из плазмы у взрослых представлял 7±1 час и не зависел от дозы, пути введения или повторного приложения. Средний общий клиренс представлял 0,96 мл/хв/кг.

Основное количество препарата, в среднем 95 % дозы, выводилось почками(приблизительно 93 % дозы выводились в течение 48 часов). С калом выводится лишь 0,3 % дозы.

Кумулятивное выведение с мочой леветирацетаму и его основного метаболиту представляло 66 % и 24 % от дозы соответственно в первые 48 часы. Почечный клиренс леветирацетаму и ucb L057 представляет 0,6 и 4,2 мл/хв/кг соответственно, что свидетельствует о выведении леветирацетаму путем гломерулярной фильтрации с дальнейшей реабсорбцией в канальцях и что основной метаболит также выводится путем активной канальцевой секреции в придачу к гломерулярной фильтрации. Выведение леветирацетаму коррелирует с клиренсом креатинина.

Пациенты пожилого возраста.

У летних пациентов период полувыведения растет приблизительно на 40 % (10-11 часы). Это связано с ухудшением функции почек у этой популяции.

Деть возрастом 4-12 годы.

После применения разовой дозы(20 мг/кг) у детей, больных эпилепсией, период полувыведения леветирацетаму представлял 6 часы. Видимый клиренс представлял 1,43 мл/хв/кг. После повторного перорального приложения(20-60 мг/кг/сутки) у больных эпилепсией детей(4-12 годы) леветирацетам всасывался быстро. Пиковые концентрации в плазме крови достигались через 0,5-1 час после приема дозы. Пиковые концентрации и площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени росли линейно и зависели от дозы. Период полувыведения представлял приблизительно 5 часы, видимый общий клиренс - 1,1 мл/хв/кг.

Младенцы и дети(в возрасте до 4 лет).

После разовой дозы(20 мг/кг) орального раствора 100 мг/мл у больных эпилепсией детей леветирацетам всасывался быстро, пиковые концентрации в плазме наблюдались приблизительно через 1 час после приема дозы препарата. Фармакокінетичні показатели свидетельствовали, что период полураспада был короче(5,3 часы), чем у взрослых(7,2 часы), а видимый клиренс быстрее(1,5 мл/хв/кг), чем у взрослых(0,96 мл/хв/кг).

Результаты популяционного анализа фармакокинетики, проведенного у пациентов в возрасте от 1 месяца до 16 лет, свидетельствовали о значительной корреляции массы тела с видимым клиренсом(клиренс рос при увеличении массы тела) и видимым объемом распределения. Возраст также влиял на оба параметра. Этот эффект был более выражен у младенцев, с возрастом уменьшался и был незначительным у детей возрастом приблизительно 4 годов.

Данные обоих популяционных фармакокинетичних анализов свидетельствовали о росте видимого клиренса леветирацетаму приблизительно на 20 % при сопутствующем применении фермент-индукуючих противоэпилептических препаратов.

Нарушение функции почек.

Видимый общий клиренс леветирацетаму и его основного метаболиту коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек рекомендуется корректировать пидтримуючу суточную дозу леветирацетаму в соответствии с клиренсом креатинина(см. раздел "Способ применения и дозы").

У ануричних пациентов с терминальной стадией болезни почек период полувыведения представлял приблизительно 25 и 3,1 часы соответственно в период между сеансами диализа и во время его проведения. В течение типичного 4-часового сеанса диализа выводился 51 % леветирацетаму.

Нарушение функции печенки.

Фармакокинетика леветирацетаму не изменялась у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печенки(класс А и В за шкалой Чайлда-П'ю). У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печенки(класс С за шкалой Чайлда-П'ю) общий клиренс был на 50 % ниже, чем у пациентов с нормальной функцией печенки, но это было обусловленно преимущественно сопутствующим снижением почечного клиренса.

Пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печенки коррекция дозы не нужна. У пациентов с тяжелыми нарушениями печеночных функций клиренс креатинина может не в полной мере отображать тяжесть почечной недостаточности. Тому, если клиренс креатинина представляет <60 мл/хв/1,73 м2, пидтримуючу суточную дозу рекомендуется уменьшить на 50 %.

Клинические характеристики

Показание

Монотерапия(препарат первого выбора) при лечении:

- парциальных нападений со вторичным генерализованием или без такой у взрослых и подростков в возрасте от 16 лет, в которых впервые диагностирована эпилепсия.

Как дополнительная терапия при лечении:

- парциальных нападений со вторичным генерализованием или без такой у взрослых и детей с массой тела от 7 кг, больных эпилепсией(в этой врачебной форме);

- миоклоничних судорог у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет, больных ювенильной миоклоничну эпилепсией;

- первинногенерализованих судорожных(тоніко-клонічних) нападений у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет, больных идиопатической генерализуемой эпилепсией.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или к другим производным пиролидону, а также к любым компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Противоэпилептические препараты.

Известно, что в процессе клинических исследований, проведенных при участии взрослых пациентов, указывают на то, что леветирацетам не оказывает влияния на другие противоэпилептические препараты(фенитоин, карбамазепин, вальпроева кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин и примидон), а они, в свою очередь, не влияют на фармакокинетику леветирацетаму.

Отсутствующие даны относительно клинически значимого взаимодействия лекарственного средства у пациентов детского возраста, как и у взрослых, которые получали до 60 мг/кг/время леветирацетаму.

Ретроспективная оценка фармакокинетичной взаимодействия у детей и подростков с эпилепсией(в возрасте от 4 до 17 лет) подтвердила, что вспомогательная терапия с пероральным применением леветирацетаму не влияла на равновесные сывороточные концентрации одновременно примененных карбамазепину и вальпроату. Однако данные свидетельствуют, что клиренс леветирацетаму на 20 % более высок у детей, которые принимают ферментовмисни противосудорожные средства. Коррекция дозы не нужна.

Пробенецид.

Пробенецид(500 мг 4 разы на сутки) - препарат, который блокирует секрецию почечных канальцив, подавляет почечный клиренс основного метаболиту, но не самого леветирацетаму. Однако концентрации этого метаболиту остаются низкими. Ожидается, что другие препараты, которые выводятся с помощью активной канальцевой секреции, также способны снижать почечный клиренс метаболиту. Влияние леветирацетаму на пробенецид не исследовалось, влияние леветирацетаму на другие препараты, которые активно секретируются, например НПЗП, сульфонамид неизвестен.

Метотрексат.

Сообщалось, что одновременное применение леветирацетаму и метотрексату снижает клиренс метотрексату, что приводит к увеличению/удлинения концентрации метотрексату в крови к потенциально токсичным уровням. Уровни метотрексату и леветирацетаму в крови следует тщательным образом контролировать у пациентов, которые получают лечение двумя препаратами одновременно.

Пероральные контрацептивы и фармакокинетични взаимодействия с другими препаратами.

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных противозачаточных средств(етинилестрадиолу и левоноргестрелу); эндокринные показатели(уровни ЛГ и прогестерону) не изменялись. Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарину; значения протромбинового времени оставались неизмененными. Дигоксин, пероральные противозачаточные средства и варфарин, в свою очередь, не влияют на фармакокинетику леветирацетаму при одновременном приложении.

Слабительные средства.

В отдельных случаях сообщали о снижении эффективности леветирацетаму при одновременном применении осмотического слабительного средства макроголу с пероральным леветирацетамом. Поэтому не следует принимать макрогол перорально в течение одного часа до и в течение одного часа после приема леветирацетаму.

Антациды.

Нет данных о влиянии антацидных препаратов на всасывание леветирацетаму.

Еда и алкоголь.

Степень всасывания леветирацетаму не зависит от употребления еды, но скорость всасывания несколько снижена в случае приема вместе с едой. Нет данных о взаимодействии леветирацетаму с алкоголем.

Особенности применения

Прекращение лечения.

Если необходимо прекратить прием препарата, отмену рекомендуется проводить постепенно(например, для взрослых и подростков с массой тела 50 кг и больше, уменьшая дозу 500 мг 2 разы на сутки каждые 2-4 недели; для младенцев в возрасте от 6 месяцев, детей и подростков с массой тела от 10 до 50 кг следует снижать дозу не более чем на 10 мг/кг 2 разы на сутки каждые 2 недели; для младенцев в возрасте до 6 месяцев с массой тела от 7 кг дозу следует снижать не более чем на 7 мг/кг 2 разы на сутки каждые 2 недели).

Следует применять с осторожностью пациентам пожилого возраста(свыше 65 лет); при тяжелых нарушениях функции печенки или почечной недостаточности.

Почечная недостаточность.

Пациенты с почечной недостаточностью могут нуждаться коррекции дозы леветирацетаму. У пациентов с тяжелыми нарушениями печеночной функции рекомендуется провести оценку функции почек перед тем, как назначать дозу препарата(см. раздел "Способ применения и дозы").

Острое поражение почек.

Применение леветирацетаму очень редко сопровождалось острым поражением почек, время до возникновения которого колебалось от нескольких дней до несколько месяцев.

Общий анализ крови.

Были описаны жидкие случаи снижения количества клеток крови(нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения) в связи с применением леветирацетаму, обычно в начале лечения. Рекомендуется проводить полный анализ крови пациентам, в которых наблюдается значительная слабость, лихорадка, рецидивные инфекции или нарушения свертывания крови(см. раздел "Побочные реакции").

Суицид.

Случаи суицида, попыток суицида и суицидальних мыслей отмечались у пациентов, которые получали лечение противоэпилептическими препаратами(в т. ч. леветирацетамом). Цель-анализ результатов рандомизированных, плацебоконтролеваних исследований показал незначительное увеличение риску возникновения суицидальних мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска не изучен. В связи с наличием такого риска, пациентов следует контролировать относительно признаков депрессии та/або суицидальних мыслей и при необходимости проводить корректировку лечения. Пациентов(или их опекунов) следует предупредить о необходимости сообщать о любых симптомах депрессии та/або суицидальних мыслей своему врачу.

Деть.

Имеются даны относительно пациентов детского возраста не указывают на наличие влияния на рост, половое дозревание. Но отдаленные последствия относительно возможностей учебы, интеллекта, роста, эндокринных функций, полового дозревания, репродуктивного потенциала у детей не изучены.

Не достаточно данных относительно безопасности применения препарата детям с эпилепсией в возрасте до 1 года: лишь 35 дети в возрасте до 1 года с парциальными судорогами участвовали в клинических исследованиях и только 13 из них были в возрасте до 6 месяцев.

Вспомогательные вещества.

Препарат содержит пропилпарагидроксибензоат(E 216) и метилпарагидроксибензоат(E 218), что могут вызывать аллергические реакции(возможно, замедленные). Препарат также содержит мальтит(Е 965), потому пациентам, в которых установленная непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом, прежде чем применять этот препарат.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Результаты опытов на животных свидетельствуют о наличии репродуктивной токсичности.

Анализ данных около 1000 женщин из реестров беременных, которым применяли монотерапию леветирацетамом в течение И триместру беременности, не подтвердил существенное увеличение риска тяжелых аномалий развития, хотя такой риск не может быть полностью исключен. Применение нескольких противоэпилептических средств потенциально увеличивает вероятность возникновения аномалий развития плода, сравнительно с монотерапией.

Леветирацетам не следует применять в период беременности кроме случаев абсолютной необходимости, а также женщинам детородного возраста, которые не применяют контрацепцию. Как и в случае с другими противоэпилептическими препаратами, физиологичные изменения в период беременности могут изменять концентрацию леветирацетаму. Снижение концентрации леветирацетаму наиболее выражено в ІІІ триместре беременности(до 60 % от начальной концентрации к беременности). Следует обеспечить надлежащий клинический надзор за беременными женщинами, которые получают леветирацетам. Прекращение применения противоэпилептических средств может привести к обострению болезни, которая может навредить матери и плоду.

Период кормления груддю.

Леветирацетам проникает в грудное молоко. Поэтому кормление груддю не рекомендовано. Если леветирацетам необходимо применять в период кормления груддю, следует взвесить пользу и риски лечения, а также важность кормления груддю.

Влияние на детородную функцию.
Не выявлено влиянию на детородную функцию в исследованиях на животных. Потенциальный риск для человека неизвестен, потому что нет доступных клинических данных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Леветирацетам незначительно или умеренно влияет на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами. Через возможную индивидуальную чувствительность некоторые пациенты могут отмечать сонливость и другие симптомы, связанные с влиянием на центральную нервную систему, особенно в начале лечения или в процессе увеличения дозы. Поэтому таким пациентам следует воздерживаться от деятельности, которая нуждается скорости психомоторных реакций, например при управлении автомобилем или работе с механизмами. Пациентам рекомендуется воздерживаться от управления автотранспортными средствами и работы с другими механизмами до тех пор, пока не будет установлено, что их способность заниматься такой деятельностью не нарушена.

Способ применения и дозы

Препарат применяют внутренне, независимо от употребления еды. Раствор оральный можно принимать непосредственно или разведши в стакане воды. Суточную дозу распределяют на два одинаковых приема.

Монотерапия

Взрослые и подростки в возрасте от 16 лет.

Монотерапию у взрослых и подростков в возрасте от 16 лет следует начинать с дозы 500 мг(по 250 мг 2 разы на сутки). Через 2 недели дозу можно увеличить к терапевтической - 1000 мг(по 500 мг 2 разы на сутки). В дальнейшем дозу можно увеличивать на 250 мг 2 разы на сутки каждые 2 недели в зависимости от клинического ответа. Максимальная суточная доза представляет 3000 мг(1500 мг 2 разы на сутки).

Дети и подростки в возрасте до 16 лет.

Безопасность и эффективность применения леветирацетаму как монотерапии детям и подросткам в возрасте до 16 лет не установлены.

Данные отсутствуют.

Дополнительная терапия

Врач должен назначить наиболее соответствующую врачебную форму, способ применения и количество приемов препарата в зависимости от массы тела и дозы.

Взрослые и дети(12-17 годы) с массой тела 50 кг или больше

Начальная терапевтическая доза представляет 1000 мг/сутки. Из этой дозы можно начинать в первый день лечения.

В зависимости от клинического ответа и переносимости суточную дозу можно увеличить до 3000 мг/сутки(1500 мг 2 разы на сутки). Дозу можно увеличивать или уменьшать на 1000 мг/сутки(500 мг 2 разы на сутки) каждые 2-4 недели.

Младенцы возрастом 6-23 месяцы, дети(2-11 годы) и подростки(12-17 годы) с массой тела менее 50 кг

Начальная терапевтическая доза представляет 10 мг/кг 2 разы на сутки.

В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу можно увеличивать до 30 мг/кг 2 разы на сутки. Дозу нельзя увеличивать или уменьшать больше чем на 10 мг/кг 2 разы на сутки каждые 2 недели. Следует применять наименьшую эффективную дозу.

Детям с массой тела 50 кг и больше применять те же дозы, что и взрослым.

Рекомендованные дозы для детей с массой тела > 10 кг и возрастом свыше 6 месяцев:

( 1) Детям с массой тела 25 кг или меньшее лечение следует начать леветирацетамом, 100 мг/мл, раствор оральный.

( 2) Детям с массой тела 50 кг и больше применять те же дозы, что и взрослым.

Младенцы в возрасте до 6 месяцев и с массой тела от 7 кг

Начальная терапевтическая доза представляет 7 мг/кг 2 разы на сутки.

В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу можно увеличивать до 21 мг/кг 2 разы на сутки. Дозу нельзя увеличивать или уменьшать больше чем на 7 мг/кг 2 разы на сутки каждые 2 недели. Следует применять наименьшую эффективную дозу.

Дозы, рекомендованные для младенцев в возрасте до 6 месяцев, :

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы у летних пациентов необходима только в случае имеющихся нарушений функции почек(см. раздел "Пациенты с нарушениями функции почек").

Пациенты с нарушениями функции почек

Суточную дозу леветирацетаму необходимо подбирать индивидуально.

Взрослым пациентам дозу препарата следует корректировать, как показано в таблицах ниже. Для корректировки дозы за таблицей необходимо определить клиренс креатинина(КК) пациента в миллилитрах на минуту.

У взрослых и подростков с массой тела 50 кг и больше КК в мл/хв можно рассчитать за уровнем креатинина в сыворотке крови(мг/дл) за такой формулой:

[ 140 ─ веки(в годах)] × масса тела(кг)

КК(мл/хв) =3D -------------------------------------------------------------- × 0,85(для женщин).

72 × КК сыворотки крови(мг/дл)

Потом КК откорректировать в соответствии с площадью поверхности тела(ППТ), как показано дальше:

КК(мл/хв)

КК(мл/хв/1,73м2) =3D --------------------------- ×1,73.

ППТ пациента(м2)

Рекомендации относительно коррекции дозы для взрослых пациентов и подростков с массой тела 50 кг и больше с нарушениями функции почек.

( 1) В первый день лечения рекомендуется применить погрузочную дозу леветирацетаму 750 мг.

( 2) После диализа рекомендуется применить дополнительную дозу 250-500 мг.

Для детей с почечной недостаточностью дозу леветирацетаму необходимо корректировать в соответствии с почечной функцией, поскольку клиренс леветирацетаму связан с почечной функцией. Эта рекомендация основывается на исследовании при участии взрослых пациентов с нарушениями почечной функции.

Для подростков, детей и младенцев КК в мл/хв/1,73 м2 можно рассчитать, исходя из концентрации креатинина в сыворотке(мг/дл), применяя такую формулу(формула Шварца) :

Рост(см) × ks

КК(мл/хв/1,73 м2) =3D ---------------------------------.

КК сыворотки крови(мг/дл)

У доношенных младенцев в возрасте до 1 года ks =3D 0,45; у детей в возрасте до 13 лет и подростков-девочек ks =3D 0,55; у подростков-ребят ks =3D 0,7.

Рекомендации относительно коррекции дозы для младенцев, детей и подростков с массой тела менее 50 кг с нарушениями функции почек.

( 1) Для дозирования до 250 мг, для доз, не кратные 250 мг, когда рекомендованное дозирование невозможно получить приемом нескольких таблеток, а также для пациентов, которые не могут проглотить таблетку, следует применять леветирацетам, раствор оральный.

( 2) В первый день лечения рекомендуется применить погрузочную дозу леветирацетаму 10,5 мг/кг(0,105 мл/кг).

( 3) В первый день лечения рекомендуется применить погрузочную дозу леветирацетаму 15 мг/кг(0,15 мл/кг).

( 4) После диализа рекомендуется применить дополнительную дозу 3,5-7 мг/кг(0,035-0,07 мл/кг).

( 5) После диализа рекомендуется применить дополнительную дозу 5-10 мг/кг(0,05-0,1 мл/кг).

Пациенты с нарушениями функции печенки

Коррекция дозы не нужна для пациентов со слабым и умеренным нарушением функции печенки. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печенки клиренс креатинина может не в полной мере отображать степень почечной недостаточности. Поэтому пациентам с клиренсом креатинина <60 мл/хв/1,73м2 суточную пидтримуючу дозу рекомендовано уменьшить на 50 %.

Деть

Врач должен назначать наиболее соответствующую врачебную форму, дозирование и форму выпуска в зависимости от возраста, массы тела и дозы.

Младенцам и детям в возрасте до 6 лет желательно применять леветирацетам в форме раствора орального. Кроме того, имеющиеся дозирования таблеток не подходят для начального лечения детей с массой тела до 25 кг, для пациентов, которые не могут проглотить таблетку, или для применения доз до 250 мг. В этих случаях следует применять леветирацетам в форме раствора орального.

Метод применения раствора орального

Дозирование осуществлять с помощью мерного шприца|шприц-машины|, что добавляется в упаковке.

Шприцы|шприц-машины| номинальной емкости|вместимости|:

· 10 мл(отвечает 1000 мг леветирацетаму) с подилкой 0,25 мл(отвечает 25 мг) для детей в возрасте от 4 лет, подростков и взрослых;

· 3 мл| (отвечает 300 мг|миллиграммовых эквивалентов|) из|с| подилкой 0,1 мл| (отвечает 10 мг|миллиграммовых эквивалентов|) для младенцев и детей младшего возраста от 6 месяцев до < 4 годов;

· 1 мл(отвечает 100 мг) с подилкой 0,05 мл(отвечает 5 мг) для младенцев в возрасте от 1 к < 6 месяцы.

Отмеряющую дозу разводить в стакане воды(200 мл|) или в бутылке для кормления.

Способ применения раствора орального

Дозирования осуществляют с помощью мерного шприца, что добавляется в упаковке.

Шприц номинальной емкости 10 мл(отвечает 1000 мг леветирацетаму) с подилкой 0,25 мл(отвечает 25 мг). Отмеряющую дозу разводят в стакане воды(200 мл) или в бутылке для кормления.

Инструкция из дозирования раствора с помощью мерного шприца:

- Открыть флакон, нажав на колпачок и повернув его против часовой стрелки(рис. 1).

- Вставить переходник для шприца в шейку флакона. Убедиться в том, что он надежно закреплен, после чего вставить шприц в переходник(рис. 2).

- Перевернуть флакон дном кверху(рис. 3).

- Набрать в шприц|шприц-машину| небольшое количество раствора, потянув поршень вниз(рис. 4), потом нажать на поршень, чтобы|если бы| удалить|уничтожать| пузырьки воздуха(рис. 5).

- Наполнить шприц|шприц-машину| раствором, потянув поршень к подилки, который отвечает необходимому количеству раствора, назначенный врачом|врачом| (рис. 6).

- Перевернуть|переворачивать| флакон дном книзу. Вынуть шприц|шприц-машину| из|из| переходника.

- Ввести|вводить| содержимое шприца|шприц-машины| в стакан|стакан| из|с| водой или бутылку для кормления, нажав|нажимать| на поршень к упору(рис. 7).

- Выпить полностью|полностью| содержимое стакана|стакана|.

- Промыть шприц|шприц-машину| водой(рис. 8).

- Закрыть флакон пластиковым колпачком.

Деть.

В этой врачебной форме препарат предназначен для применения детям с массой тела от 7 кг. Врач проводит подбор оптимальной врачебной формы, силы действия в зависимости от возраста, массы тела и дозы. Вековые ограничения, предопределенные формой заболевания, предоставленные в разделе "Показания".

Необходимо иметь в виду, что нельзя применять препарат в форме таблеток для начального лечения детей с массой тела ниже 25 кг в случаях назначения высоких доз; у пациентов, которые не могут глотать таблетку; для применения в дозах, ниже 250 мг; в таких случаях необходимо применять в форме раствора для перорального приложения. Безопасность и эффективность применения препарата как монотерапия для детей в возрасте до 16 лет не изучались.

Передозировка

Симптомы. Сонливость, возбуждение, агрессия, притеснение дыхания, спутывание сознания, запятая.

Лечение. В случае острой передозировки необходимо промыть желудок или вызывать блюет. Специального антидота нет. При необходимости проводят симптоматическое лечение в условиях стационара с использованием гемодиализа(выводится до 60 % леветирацетаму и 74 % первичного метаболиту).

Побочные реакции

Общая информация из безопасности.

К самым частым побочным реакциям при применении леветирацетаму принадлежат назофарингит, сонливость, головная боль, усталость и головокружение. Профиль безопасности леветирацетаму обычно похож за возрастными группами(взрослые и дети) относительно установленных показаний эпилепсии.

Деть.

Известно, что самыми частыми побочными реакциями, связанными с леветирацетамом, в группе детей в возрасте до 4 лет были раздражительность, судороги, сонливость, психомоторная гиперактивность, нарушение сна и агрессия.

Сообщалось, что у детей в возрасте от 4 до 16 лет с первичными парциальными судорожными нападениями препарат не отличается от плацебо относительно изменения уровня внимания и памяти на фоне общей оценки популяции.

Результаты из оценки поведенческих и эмоциональных функций показали некоторое усиление у пациентов, которые применяли леветирацетам, агрессивного поведения, что определялось стандартизировано, с использованием видвалидованих средств(CBCL - Achenbach Контрольный список детского поведения). Однако у пациентов, которые принимали леветирацетам в долгосрочных исследованиях, не отмечали ухудшения в их поведенческих и эмоциональных функциях, в частности показатели агрессивного поведения были не хуже, чем базовые.

Побочные реакции, о которых сообщалось при применении леветирацетаму, отмечены ниже за классификацией органов и систем с указанием их частоты : очень часто(≥ 1/10); часто(≥ 1/100 - < 1/10); нечасто(≥ 1/1000 - < 1/100); редко(≥ 1/10 000 - < 1/1000); очень редко(< 1/10 000).

Инфекции и инвазия : очень часто - назофарингит; редко - инфекции.

Со стороны системы крови : нечасто - тромбоцитопения, лейкопения; редко - нейтропения, панцитопения(в некоторых случаях - с притеснением костного мозга), агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: редко - реакция на лекарственное средство с эозинофилией и синдромом гиперчувствительности к лекарственному средству(DRESS- синдром), гиперчувствительность(включая ангионевротический отек и анафилаксию).

Со стороны метаболизма: часто - анорексия (риск анорексии растет при сопутствующем приложении из топираматом; нечасто - увеличение массы тела, уменьшения массы тела; редко - гипонатриемия.

Со стороны психики: часто - депрессия, враждебность, агрессия, тревожность, бессонница, раздражительность, нервозность; нечасто - попытки суицида и суицидальни мысли, психотические расстройства, aномальна поведение, галлюцинации, гнев, спутывание сознания, панические атаки, эмоциональная лабильность/изменения настроения, возбуждения; редко - суицид, расстройства личности, аномальные мысли.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость, головная боль; часто - судороги, нарушения равновесия, головокружения, летаргия, тремор; нечасто - амнезия, нарушение памяти, атаксия, нарушение координации, парестезия, расстройства внимания; редко - гиперкинезия, хореоатетоз, дискинезия.

Со стороны органов зрения : нечасто - диплопия, размытость зрения.

Со стороны органов слуха и равновесия : часто - вертиго.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, блюет; редко - панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто -видхилення от нормы результатов печеночных проб; редко - гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны почек и сечевидильной системы : редко - острое поражение почек.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : часто - высыпание; нечасто - экзема, зуд, аллопеция(в некоторых случаях аллопеции отмечалось возобновление волосяного покрова после прекращения применения леветирацетаму); редко - токсичный эпидермальный некролиз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна эритема.

Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани : нечасто - миалгия, мышечная слабость; редко - рабдомиолиз и повышение уровня креатинфосфокинази в крові*.

Общие расстройства: астения, усталость.

Травмы, отравления и процедурные осложнения : травмы.

* Распространенность значимо более высока у японцев сравнительно с пациентами не японского происхождения.

Редко наблюдались случаи энцефалопатии, которая возникала после применения леветирацетаму. Эти нежелательные эффекты, как правило, возникали в начале лечения(от нескольких дней до несколько месяцев) и были оборотными после прекращения лечения.

Описание отдельных побочных реакций.

Риск анорексии растет при одновременном применении леветирацетаму из топираматом.
При проявлениях аллопеции в некоторых случаях отмечалось возобновление волосяного покрова после прекращения применения леветирацетаму.

При проявлениях панцитопении в некоторых случаях наблюдалось притеснение костного мозга.

Возможны проявления аллергических реакций на леветирацетам или вспомогательные вещества, которые содержатся в препарате.

Деть.

Известно, что в процессе писляреестрацийного исследования безопасности лечения препаратом получали младенцы в возрасте до 12 месяцев. Новых данных из безопасности относительно применения леветирацетаму младенцам с эпилепсией в возрасте до 12 месяцев получено не было.

Профиль побочных реакций леветирацетаму в целом похож в разных возрастных группах и при всех утвержденных показаниях эпилепсии. Результаты относительно безопасности применения препарата детям, полученные в процессе плацебо-контролируемых клинических исследований, отвечали профилю безопасности леветирацетаму у взрослых, кроме побочных реакций со стороны поведения и психики, которые у детей были чаще, чем у взрослых. Сообщалось, что в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании из безопасности для детей, которое проводилось с целью довести не низшую эффективность препарата сравнительно с активным контролем, оценивали влияние леветирацетаму на когнитивные и нейропсихологические показатели у детей в возрасте от 4 до 16 лет с парциальными нападениями. Леветирацетам не отличался(не был менее эффективным) от плацебо относительно изменения от исходного уровня внимания и памяти. Результаты, связанные с поведенческими и эмоциональными функциями, указывали на усиления у пациентов, которых лечили леветирацетамом, агрессивного поведения, которое определялось стандартизировано и систематически, с использованием валидизованих средств. Однако у пациентов, которые получали леветирацетам в процессе долгосрочного открытого исследования дальнейшего наблюдения, в среднем не наблюдалось ухудшения поведенческих и эмоциональных функций; в частности показатели агрессивного поведения не были хуже исходного уровня.

Срок пригодности

3 годы.

Срок пригодности после первого открытия флакона - 7 месяцы.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке, в недоступном для детей месте, при температуре не выше 25 °С.

Упаковка

По 300 мл в флаконе №1, в комплекте с мерным пластиковым шприцем в картонной пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

1. Блуфарма - Індустріа Фармасьютіка, С.А.

2. ООО "Фарма Старт".

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

1. С. Мартінью ду Бішпу, Коімбра, 3045-016, Португалия.

2. Украина, 03124, г. Киев, бул. І. Лепсе, 8.

Заявитель

ООО "Фарма Старт".

Местонахождение заявителя

Украина, 03124, г. Киев, бульв. І. Лепсе, 8.

В случае возникновения побочных эффектов и вопросов относительно безопасности применения лекарственного средства просим обращаться к отделу фармаконагляду ООО "Фарма Старт" за адресом: бул. Ивана Лепсе, 8, г. Киев, 03124

тел/факс:+38 044 281 2333.