Инструкция по применению

ЛАМІКТАЛÔ

(LAMICTALÔ)

Cклад

действующее вещество: ламотриджин;

1 таблетка содержит ламотриджину 5 мг, 25 мг, 50 мг или 100 мг;

вспомогательные вещества: кальцию карбонат, гидроксипропилцеллюлоза низькозамищена, алюминию магния силикат, натрию крохмальгликолят(тип А), повидон К30, сахарин натрия, ароматизатор черносмородиновий, магнию стеарат.

Врачебная форма. Таблетки, что диспергуються.

Основные физико-химические свойства: белые или белые с оттенком,(для таблеток по 5 мг - вытянутые, двояковыпуклые)(для таблеток по 25 мг, 50 мг, 100 мг - многогранные суперэллиптические с гладкой поверхностью) таблетки с запахом черной смородины. С одной стороны таблеток тиснения GS CL2(для таблеток по 5 мг), GSCL5(для таблеток по 25 мг), GSCX7(для таблеток по 50 мг), GSCL7(для таблеток по 100 мг), с другой стороны - доза препарата, а именно: 5, 25, 50 или 100. На поверхности таблеток допускается мраморность.

Фармакотерапевтична группа. Противоэпилептические средства. Ламотриджин. Код АТХ N03A X09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ламотриджин - это противосудорожный препарат, механизм действия которого связан с блокированием потенциалзалежних натриевых каналов пресинаптических мембран нейронов в фазе медленной инактивации и притеснением избыточного высвобождения глутамата(аминокислоты, которая играет значительную роль в развитии эпилептического нападения).

Фармакокинетика.

После перорального приема препарат быстро и полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме достигается приблизительно через 2,5 часы

Ламотриджин активно метаболизуеться, главным метаболитом есть N- глюкуронид. В среднем период полувыведения у взрослых представляет 29 часы Ламіктал имеет линейный фармакологический профиль. Выводится главным образом в виде метаболитив и частично в неизмененном виде, преимущественно с мочой. У детей период полувыведения меньше, чем у взрослых.

Клинические характеристики

Показание

Эпилепсия.
Взрослые и дети в возрасте от 13 лет.

Дополнительная терапия или монотерапия парциальных и генерализуемых нападений эпилепсии, включая тоніко-клонічні нападения.

Нападения, связанные с синдромом Леннокса-Гасто. Ламіктал назначают как дополнительную терапию, но при синдроме Леннокса-Гасто он может быть назначен как начальный противоэпилептический препарат(ПEП).

Деть в возрасте от 2 до 12 лет.

Дополнительная терапия парциальных и генерализуемых нападений эпилепсии, включая тоніко-клонічні нападения и нападения, ассоциируемые с синдромом Леннокса-Гасто.

Монотерапия типичных абсансив.

Биполярное расстройство.

Взрослые(в возрасте от 18 лет).

Предотвращение депрессивных состояний у больных с биполярным расстройством И типа, которые преимущественно страдают на депрессивные состояния.

Ламіктал не показан для неотложной терапии маниакальных или депрессивных эпизодов.

Противопоказание

Ламіктал противопоказанный пациентам с известной гиперчувствительностью к ламотриджину или любого другого компонента препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Было установлено, что уридин 5 '- дифосфо(УДФ) -глюкуронил трансфераза(УГТ) - это фермент, который отвечает за метаболизм ламотриджину. Таким образом, препараты, которые индуктируют или ингибують глюкуронизацию, могут влиять на клиренс ламотриджину. Индукторы фермента цитохрома Р450 3А4(CYP3A4) сильного или умеренного действия, которые, как известно, индуктируют УГТ, также могут усилить метаболизм ламотриджину.

Те препараты, которые, как доказано, имеют клинически значимое влияние на метаболизм ламотриджину, изложенные в Таблице 1. Специальные рекомендации относительно дозирования этих лекарственных средств представлены в разделе "Способ применения и дозы".

Нет доказательств того, что ламотриджин может повлечь клинически значимую стимуляцию или притеснение ферментов цитохрома Р450. Ламотриджин может индуктировать собственный метаболизм, но этот эффект умерен и не имеет значительных клинических последствий.

Таблица 1.

Влияние других лекарственных средств на печеночные ферменты

* Подробную информацию относительно дозирования см. в подразделении "Общие рекомендации из дозирования для особенных групп пациентов" раздела "Дозы и способ применения".

** Другие пероральные контрацептивы и гормонозамисни препараты не изучались, но они могут аналогично влиять на фармакокинетични свойства ламотриджину(см. подразделение "Общие рекомендации из дозирования для особенных групп пациентов" раздела "Способ применения и дозы" и относительно указаний из дозирования для женщин, которые принимают гормональные контрацептивы и подразделение "Гормональные контрацептивы" раздела "Особенности применения").

Взаимодействие с противоэпилептическими препаратами(ПЕП) (см. раздел "Способ применения и дозы").

Вальпроат, который тормозит глюкуронизацию ламотриджину, снижает метаболизм ламотриджину и увеличивает средний период полувыведения приблизительно в два раза.

Некоторые ПЕП(такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), что индуктируют ферменты цитохрома Р450, также индуктируют УГТ и вследствие этого убыстряют метаболизм ламотриджину.

Есть сообщение о побочных явлениях со стороны центральной нервной системы, которые включали головокружение, атаксию, диплопию, помутнение зрения и тошноту, у пациентов, которые получали карбамазепин одновременно с ламотриджином. Эти явления, конечно, исчезают при уменьшении дозы карбамазепину. Подобный эффект был выявлен при исследовании ламотриджину и окскарбазепину при участии здоровых взрослых добровольцев, но уменьшение дозы изучено не было.

В ходе исследований при участии здоровых взрослых добровольцев, которые принимали дозу ламотриджину 200 мг и доза окскарбазепину 1 200 мг, было выявлено, что окскарбазепин не изменял метаболизм ламотриджину, а ламотриджин, в свою очередь, не изменял метаболизм окскарбазепину.

В ходе исследований при участии здоровых добровольцев было выявлено, что совместимое применение фелбамату в дозе 1200 мг 2 разы на сутки и ламотриджину в дозе 100 мг 2 разы на сутки в течение

10 дни не имело клинически значимого влияния на фармакокинетику последнего.

В соответствии с данными ретроспективного анализа плазменных уровней у пациентов, которые применяли ламотриджин из или без габапентину, было выявлено, что габапентин не изменяет имеющийся уровень клиренса ламотриджину.

Потенциальное медикаментозное взаимодействие между леветирацином и ламотриджином была изучена путем оценивания уровня концентраций обоих препаратов в сыворотке крови во время плацебоконтролеваних клинических исследований. По этим данным, вещества не изменяют фармакокинетику друг друга.

Стойкая концентрация ламотриджину в плазме крови не изменяется при совместимом приложении из прегабалином(200 мг 3 разы на сутки). Фармакокінетичної взаимодействия между ламотриджином и прегабалином нет.

Топірамат не влияет на плазменную концентрацию ламотриджину. Применение ламотриджину на 15 % увеличивает концентрацию топирамату.

По данным исследования, применения зонисамиду(200-400 мг/сутки) вместе с ламотриджином(150-500 мг/сутки) в течение 35 дней для лечения эпилепсии не имело существенного влияния на фармакокинетику ламотриджину.

На концентрацию ламотриджину в плазме не влияло совместимое применение лакозамиду(200, 400 или 600 мг/сутки) в плацебоконтролеваних клинических испытаниях у пациентов с парциальными нападениями судорог. В объединенном анализе данных из трех плацебоконтролеваних клинических исследований, которые исследовали дополнительный одновременный прием перампанелю у пациентов с парциальными и первичными генерализуемыми тоніко-клонічними нападениями, наивысшая исследованная доза перампанелю(12 мг/сутки) увеличила клиренс ламотриджину менее чем на 10 %. Эффект такой величины не считается клинически значимым.

Хотя описанные случаи изменения концентрации других противоэпилептических препаратов в плазме, контрольные исследования показали, что ламотриджин не влияет на концентрацию в плазме сопутствующих противоэпилептических средств. Результаты исследований in vitro засвидетельствовали, что ламотриджин не вытесняет другие противоэпилептические препараты из их связей с белками.

Взаимодействие с другими психотропными веществами(см. раздел "Способ применения и дозы").

При одновременном приеме 100 мг/день ламотриджину и 2 г глюконату лития, который применялся 2 разы на день в течение 6 дней 20 пациентами, фармакокинетика лития не изменилась.

Многократные пероральные дозы бупропиону не имели статистически значимого влияния на фармакокинетику ламотриджину в ходе исследований 12 пациенты, и привели лишь к слабому повышению уровня глюкурониду ламотриджину.

В ходе исследования при участии здоровых взрослых добровольцев 15 мг оланзапину уменьшали площадь под кривой "концентрція-час" и Cmax ламотриджину в среднем на 24% и 20%, соответственно. Такой высокий эффект в клинической практике встречается редко. 200 мг ламотриджину не влияет на фармакокинетику оланзапину.

Многократные пероральные дозы ламотриджину 400 мг на сутки не вызывали клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидону при приеме разовой дозы 2 мг в исследованиях при участии 14 здоровых взрослых добровольцев. При совместимом приложении 2 мг рисперидону из ламотриджином в 12 из 14 добровольцев сообщались о возникновении сонливости сравнительно с

1 на 20 добровольцами при применении лишь рисперидону. Не выявлено ни одного случая сонливости при применении только ламотриджину.

В ходе клинического исследования при участии 18 взрослых пациентов с биполярным расстройством, которые получали ламотриджин(>/=3D100 мг/день), доза арипипразолу была увеличена из 10 мг/день до

30 мг/день в течение 7 дней и применено еще в течение 7 дней. В целом наблюдалось приблизительно 10 % уменьшение Cmax и AUC ламотриджину. Не ожидается, что эффект таких изменений будет иметь клинические последствия.

Эксперименты in vitro показали, что на формирование первичного метаболиту ламотриджину, 2 - N- глюкурониду, лишь минимально может влиять амитриптилин, бупропион, клоназепам, флуоксетин, галоперидол или лоразепам. По данным изучения метаболизма буфуралолу в микросомах печенки человека можно определить, что ламотриджин не уменьшает клиренс препаратов, какие метаболизуються главным образом с помощью CYP2D6. Результаты in vitro экспериментов также дают возможность утверждать, что на клиренс ламотриджину вряд ли могут повлиять клозапин, фенелзин, рисперидон, серталин или тразодон.

Взаимодействие с гормональными контрацептивами

Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджину

В ходе исследования при участии 16 женщин-добровольцев, которые принимали таблетку ламотриджину с комбинацией "етинилестрадиол 30 мкг/левоноргестрель 150 мкг", было отмечено увеличение выведения ламотриджину приблизительно в 2 разы, что, в свою очередь, повлекло уменьшение площади под кривой "концентрация-время" и Cmax ламотриджину в среднем на 52% и 39%, соответственно. При условии недельного перерыва в применении контрацептива(так называемая неделя без контрацептива), концентрация ламотриджину в сыворотке крови постепенно росла, достигая концентрации, которая была приблизительно в 2 разы выше, чем при совместимом применении препаратов(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Влияние ламотриджину на фармакокинетику гормональных контрацептивов

По данным исследований, в 16 женщин-добровольцев неизменная доза ламотриджину 300 мг не влияла на фармакокинетику етинилестрадиолу, который является частью комбинированной таблетки перорального контрацептива. Наблюдалось постоянное небольшое увеличение выведения левоноргестрелю, что, в свою очередь, вызывало уменьшение площади под кривой "концентрация-время" и Cmax левоноргестрелю в среднем на 19% и 12% соответственно. Измерение сывороточного уровня фоликулостимулюючего гормона, лютеинизирующего гормона и эстрадиола в течение исследования показало притеснение яечниковой гормональной активности у некоторых женщин, хотя измерения уровня прогестерона в сыворотке крови выявили, что нет никаких гормональных симптомов овуляции у ни одной из 16 женщин. Влияние изменений уровня сывороточных фоликулостимулюючего и лютеинизирующее гормонов и незначительного увеличения выведения левоноргестрелю на овуляторну активность яичников неизвестен(см. подразделение "Общие рекомендации из дозирования для особенных групп пациентов" раздела "Особенности применения" относительно дозирования для женщин, которые принимают гормональные контрацептивы и подразделение "Гормональные контрацептивы" раздела "Особенности применения"). Влияние ламотриджину в суточной дозе свыше 300 мг не исследовался. Исследования других гормональных контрацептивов также не проводились.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

В ходе исследований при участии 10 мужчины-добровольцы, которые принимали рифампицин, увеличивался уровень выведения и уменьшался период полураспада ламотриджину в результате индукции печеночных ферментов, ответственных за глюкуронизацию. Для пациентов, которые получают сопутствующую терапию рифампицином, нужно придерживаться режима лечения, рекомендованного для лечения ламотриджином и соответствующими индукторами глюкуронизации(см. раздел "Способ применения и дозы").

По данным исследований при участии здоровых добровольцев, лопинавир/ритонавир приблизительно вдвое снижают плазменную концентрацию ламотриджину путем индукции глюкуронизации. Для лечения пациентов, которые уже применяют лопинавир/ритонавир, следует придерживаться режима терапии, рекомендованного при применении ламотриджину и индукторов глюкуронизации(см. раздел "Способ применения и дозы").

По данным исследований при участии здоровых добровольцев, применение атазанавиру/ритонавиру(300 мг/100 мг) уменьшало AUC и Cmax ламотриджину в плазме крови(в дозе 100 мг) в среднем на 32 % и 6 % соответственно(см. подразделение "Общие рекомендации из дозирования для особенных групп пациентов" раздела "Способ применения и дозы").

Данные изучения in vitro влияния ламотриджину на органические катионные транспортеры 2(ОКТ 2) продемонстрировали, что ламотриджин, но не N(2) -глюкуронид метаболит, является ингибитором ОКТ 2 в потенциально клинически значимых концентрациях. Эти данные демонстрируют, что ламотриджин является ингибитором ОКТ 2, из ІС50 показателем 53,8 µМ(см. раздел "Особенности применения").

Взаимодействие с привлечением лабораторных тестов

Сообщалось о взаимодействии ламотриджину с тестами, которые применяются для быстрого определения некоторых лекарственных средств в моче, результатом чего могут стать хибнопозитивни показатели, особенно при определении фенциклидину. Для подтверждения позитивных результатов необходимо применить альтернативный более специфический химический метод.

Особенности применения

Специальные предостережения

Кожные высыпания

В течение первых 8 недели от начала лечения ламотриджином может возникать побочная реакция со стороны кожи в виде высыпаний. В большинстве случаев высыпания умеренные и проходят без лечения, однако сообщалось о возникновении тяжелых кожных реакций, которые нуждались госпитализации и прекращения лечения Ламікталом. К ним принадлежали случаи возникновения высыпаний, которые потенциально угрожали жизни, в частности синдром Стівенса - Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз и реакция на лекарства с эозинофилией и системными проявлениями(DRESS) (см. раздел "Побочные реакции").

Пациентам, в которых возникали синдром Стівенса - Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз и реакция на лекарства с эозинофилией и системными проявлениями(DRESS) после применения ламотриджину, назначать повторно ламотриджин нельзя. У взрослых, которые участвовали в исследованиях с соблюдением современных рекомендаций из дозирования Ламікталу, частота тяжелых кожных высыпаний представляет приблизительно 1 на 500 больных эпилепсией. Приблизительно в половины этих случаев диагностировался синдром Стівенса - Джонсона(1 на 1 000).

Частота тяжелых кожных высыпаний у больных биполярными расстройствами представляет 1 на 1 000.

У детей риск возникновения серьезных кожных высыпаний более высок, чем у взрослых.

По данным исследований из применения Ламікталу, частота случаев высыпаний, которые приводили к госпитализации, у детей варьирует от 1 на 300 до 1 на 100 больных.

У детей первые признаки кожных высыпаний могут быть ошибочно восприняты за инфекцию, потому врачи должны уделить внимание возможности развития побочной реакции на препарат у детей, в которых возникают высыпание и лихорадка в течение первых 8 недели терапии.

Общий риск возникновения кожных высыпаний, очевидно, тесно связан с высокими начальными дозами ламотриджину и превышением рекомендованной схемы увеличения доз при терапии ламотриджином(см. раздел "Способ применения и дозы"), а также с сопутствующим применением вальпроату(см. раздел "Способ применения и дозы").

С осторожностью следует применять ламотриджин для лечения больных, которые имели аллергию или высыпание при применении других противоэпилептических препаратов в анамнезе, поскольку частота появления умеренных высыпаний после лечения ламотриджином у этой группы пациентов была в три раза выше, чем в группе без такого анамнеза.

При появлении высыпаний на коже следует немедленно осмотреть пациента(как взрослого, так и ребенка) и прекратить прием Ламікталу, если нет доказательств, что кожные высыпания не связаны с приемом препарата. Не рекомендуется повторно начинать лечения ламотриджином, когда оно было прекращено через появление высыпаний в результате предыдущего лечения ламотриджином. В таком случае при решении вопроса относительно повторного назначения препарата необходимо взвесить ожидаемую пользу от лечения и возможный риск.

Также сообщалось, что кожные высыпания являются частью синдрома гиперчувствительности, который сопровождается разнообразными системными симптомами, которые включают лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, изменения крови, нарушения функции печенки и асептический менингит(см. раздел "Побочные реакции). Синдром может иметь разные степени тяжести и изредка может приводить к дисеминованого внутрисосудистого свертывания крови и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки гиперчувствительности(например, лихорадка и лимфаденопатия) могут возникать даже при отсутствии кожных высыпаний. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно осмотреть и при отсутствии других причин прекратить прием Ламікталу.

В большинстве случаев потом отмены препарата асептический менингит имеет обратное развитие, но в некоторых случаях может возобновляться при повторном назначении ламотриджину. Повторное назначение ламотриджину вызывает быстрое возвращение симптомов, которые часто имеют более тяжелый характер. Пациентам, каким ламотриджин был отменен в связи с появлением асептического менингита при предыдущем его назначении, назначать ламотриджин повторно нельзя.

Суїцидальний риск

У больных эпилепсией могут возникать симптомы депрессии та/або биполярного расстройства и существуют свидетельства того, что больные эпилепсией и биполярным расстройством имеют повышенный суицидальний риск.

От 25 до 50 % пациентов с биполярными расстройствами имеют по меньшей мере одну суицидальну попытку. Они могут чувствовать ухудшение симптомов депрессии та/або появление суицидальних намерений и поведения(суицидальнисть) независимо от того, применяли они препараты для лечения биполярного расстройства, в частности Ламіктал, или нет.

При лечении больных с разными показаниями, включая эпилепсию, противоэпилептическими препаратами сообщалось о суицидальни намерениях и поведении. По данным метаанализа рандомизированных плацебоконтролеваних клинических исследований с применением пропротитиепилептичних препаратов, включая ламотриджин, было продемонстрировано незначительное увеличение риска суицидальних намерений и поведения. Механизм этого риска неизвестен, но имеющиеся данные не исключают возможность увеличения этого риска из-за применения ламотриджину. Поэтому больных нужно тщательным образом контролировать на наличие у них признаков суицидальних намерений и поведения. В случае появления таких признаков больные и лица, которые присматривают за ними должны обратиться за медицинской помощью.

Клиническое ухудшение при биполярном расстройстве

За пациентами, которые лечатся Ламікталом по поводу биполярного расстройства, необходимо внимательно наблюдать при клиническом ухудшении(что включает появление новых симптомов) и при суицидальности, особенно в начале курса лечения или во время изменения дозирования. У некоторых пациентов, тех, кто имеет в анамнезе суицидальну поведение или мысли, в молодых и пациентов, которые демонстрировали в значительной степени суицидальни намерения к началу лечения может быть больший риск появления суицидальних мыслей или суицидальних попыток, что будет требовать внимательного наблюдения во время лечения.

Пациентов(но лиц, которые присматривают за пациентами) нужно предупредить о необходимости наблюдения за любым ухудшением их состояния(включая появление новых симптомов) та/або появлением суицидальних намерений/поведения или склонностью к самоповреждению для того, чтобы немедленно обратиться за медицинской помощью при возникновении этих симптомов.

При этом следует оценить ситуацию и внести соответствующие изменения к терапевтическому режиму, который включает возможное прекращение лечения в пациентов с проявлениями клинического ухудшения(включая появление новых симптомов) та/або появление суицидальних намерений/поведения, особенно если эти симптомы являются тяжелыми, возникают внезапно и не являются частью уже существующих симптомов.

Гормональные контрацептивы

Влияние гормональных контрацептивов на эффективность ламотриджину

Были получены данные, что комбинация "етинилестрадиол 30 мкг/левоноргестрель 150 мкг" увеличивает выведение ламотриджину приблизительно в два раза, что, в свою очередь, уменьшает уровень ламотриджину(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Для получения максимального терапевтического эффекта в большинстве случаев нужно увеличить(путем титрования) пидтримуючу дозу ламотриджину(в два раза). У женщин, которые еще не применяют препараты-индукторы глюкуронизации ламотриджину и уже применяют гормональные контрацептивы с недельным перерывом между курсами(так называемая неделя без контрацептивов), может наблюдаться постепенное временное повышение уровня ламотриджину во время недельного перерыва. Это повышение будет больше, если дозу ламотриджину увеличить за несколько дней до или в течение недельного перерыва. Подробную информацию относительно дозирования см. в подразделении "Общие рекомендации из дозирования для особенных групп пациентов" раздела "Способ применения и дозы". Поэтому женщины, которые начинают принимать пероральные контрацептивы или заканчивают курс применения пероральных контрацептивов, должны постоянно находиться под надзором врача и в большинстве случаев им нужна будет коррекция дозы ламотриджину.

Другие пероральные контрацептивы и гормонозамисни препараты не были изучены, но они могут аналогично влиять на фармакокинетични свойства ламотриджину.

Влияние ламотриджину на эффективность гормональных контрацептивов

По результатам клинического исследования относительно изучения взаимодействия, в котором участвовали

16 здоровые добровольцы, было выявлено незначительное увеличение выведения левоноргестрелю и изменения уровня фоликулостимулюючего и лютеинизирующее гормонов в сыворотке в случае, когда ламотриджин применялся вместе с гормональными контрацептивами(комбинация "етинилестрадиол 30 мкг /левоноргестрель 150 мкг") (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Влияние этих изменений на овуляцию яичников неизвестно. Но нельзя отбрасывать возможности, что у некоторых пациентов, которые одновременно принимают ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения приводят к снижению эффективности последних. Поэтому пациенты должны своевременно сообщать об изменениях в менструальном цикле, например о появлении внезапного кровотечения.

Влияние ламотриджину на субстраты органических катионных транспортеров 2(ОКТ 2)

Ламотриджин является ингибитором почечной тубулярной секреции через белки органических катионных транспортеров(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Это может вызывать увеличение плазменного уровня некоторых препаратов, что екскретуються главным образом вышеприведенным путем. Поэтому применение Ламікталу с субстратами ОКТ 2, что имеют узкий терапевтический индекс, например из дофетилидом, не рекомендуется.

Дигідрофолатредуктаза

Ламіктал является слабым ингибитором дигидрофолатредуктази, потому при длительном приложении возможно его влияние на метаболизм фолатов. Однако при длительном применении Ламікталу не происходило никаких существенных изменений количества гемоглобина, среднего объема эритроцитов, концентрации фолатов в сыворотке и эритроцитах в течение 1 года и концентрации фолатов в эритроцитах в течение 5 лет.

Почечная недостаточность

В исследованиях одноразовой дозы у пациентов с терминальными стадиями почечной недостаточности концентрации ламотриджину в плазме существенно не изменялись. Однако возможная кумуляция глюкуронидного метаболиту. Поэтому при лечении пациентов с поражениями почек необходимо соблюдать осторожность.

Пациенты, которые принимают другие препараты, которые содержат ламотриджин

Ламіктал не следует назначать пациентам, которые уже лечатся любым другим препаратом, который содержит ламотриджин без консультации врача.

Развитие у детей

Данных относительно влияния ламотриджину на рост, половое дозревание, формирование когнитивных, эмоциональных и поведенческих функций нет.

Эпилепсия

Внезапное прекращение приема Ламікталу, как и других противоэпилептических средств, может спровоцировать увеличение частоты нападений. За исключением тех случаев, когда состояние пациента требует внезапного прекращения приема препарата(как, например, при появлении высыпаний), дозу Ламікталу следует уменьшать постепенно, не менее 2 недель.

По данным литературы, тяжелые эпилептические нападения могут вызывать рабдомиолиз, полиорганную недостаточность и синдром дисеминованого внутрисосудистого свертывания крови, иногда с летальным следствием. Аналогичные случаи возможны и на фоне лечения Ламікталом.

Может наблюдаться существенное клиническое ухудшение в частоте возникновения нападений вместо улучшения состояния. У больных, которые имеют больше чем 1 тип нападений, улучшения контроля за одним типом нападений следует тщательным образом взвесить в сравнении с ухудшением контроля за другим типом нападений. Лечение ламотриджином может заострять миоклонични нападения.

Даны, что ответ на лечение ламотриджином в комбинации с индукторами ферментов является слабее, чем на лечение ламотриджином в комбинации с противоэпилептическими средствами, которые не индуктируют ферменты. Причина этого неизвестна.

При лечении детей с типичными малыми эпилептическими нападениями эффект достигается не у всех пациентов.

Биполярные расстройства

Деть(в возрасте до 18 лет)

Лечение антидепрессантами связано с повышенным риском суицидальних намерений и поведения у детей(в возрасте до 18 лет) с большими депрессивными расстройствами и другими психиатрическими расстройствами.

Фертильность

Применение Ламікталу в репродуктивных исследованиях на животных не нарушало фертильность. Данных о влиянии Ламікталу на фертильность у людей нет.

Тератогенность

Ламіктал является слабым ингибитором дигидрофолат-редуктази. Теоретически существует риск урожденных изъянов плода человека, если женщина во время беременности лечится ингибиторами фолатов. Однако репродуктивные токсикологические исследования Ламікталу на животных в дозах, которые превышали терапевтические дозы для людей, не выявили тератогенного эффекта.

Применение в период беременности или кормления груддю

Общий риск, связанный с приемом противоэпилептических препаратов

Женщинам детородного возраста нужная консультация специалиста. Следует рассмотреть вопрос относительно лечения противоэпилептическими препаратами, когда женщина планирует беременность. У женщин, которые получают лечение по поводу эпилепсии, необходимо избегать резкой отмены противоэпилептических препаратов, поскольку это может привести к рецидиву эпилептических нападений, который может иметь серьезные последствия для женщины и плода. В любых случаях следует предоставлять преимущество монотерапии, поскольку применение комбинированной терапии ПЕП может быть связано с повышением риска развития врожденных пороков в сравнении с монотерапией, в зависимости от примененных ПЕП.

Риск, связанный с приемом ламотриджину

Беременность

Большое количество данных относительно беременных женщин, которые получали монотерапию ламотриджином в течение первого триместру беременности(больше 8700), не указывает на существенное повышение риска возникновения серьезных врожденных пороков развития, в том числе оральных ущелий. Исследования на животных показали ембриофетальну токсичность.

Если терапия Ламікталом считается необходимой во время беременности, рекомендуется его приложение в минимально возможной терапевтической дозе.

Ламотриджин имеет легкое ингибиторний влияние на дигидрофолат редуктазу и потому, теоретически, может приводить к повышенному риску нарушения ембриофетального развития в результате снижения уровня фоллиевой кислоты(см. раздел "Особенности применения"). Следует рассмотреть возможность приема фоллиевой кислоты во время планирования беременности и на ранних стадиях беременности.

Физиологичные изменения во время беременности могут влиять на концентрацию ламотриджину та/або его терапевтический эффект. Существуют сообщения о снижении концентрации ламотриджину в плазме во время беременности с потенциальным риском потери контроля над нападениями. После родов уровень ламотриджину может быстро расти с риском возникновения дозозависимых нежелательных явлений. Поэтому концентрации ламотриджину в сыворотке крови следует контролировать к, под время и после беременности, а также вскоре после родов. При необходимости следует адаптировать дозу для поддержки концентрации ламотриджину в сыворотке на том же уровне, что и к беременности, или адаптировать дозу в соответствии с клиническим ответом. Кроме того, после родов необходимо контролировать возникновение дозозависимых нежелательных явлений.

Период кормления груддю

Сообщается, что ламотриджин в разных концентрациях проникает в грудное молоко, в результате чего общая концентрация ламотриджину у младенца может достигать приблизительно 50 % от концентрации ламотриджину, зарегистрированной у матери. Таким образом, у некоторых детей, которые находятся на грудном выкармливании, сывороточные концентрации ламотриджину могут достигать уровней, при которых оказываются фармакологические эффекты. Среди ограниченного количества младенцев нежелательные явления не наблюдались.

Необходимо соотносить потенциальную пользу от кормления грудным молоком и возможный риск развития нежелательных реакций у младенца. Если женщина, которая получает лечение ламотриджином, решает кормить груддю, необходимо тщательным образом наблюдать за малышом и отслеживать нежелательные явления.

Фертильность

Исследования на животных не выявили влияния ламотриджину на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

По данным двух исследований при участии добровольцев было выявлено, что эффект ламотриджину, связанный с координацией зрения, движения глаз, управления телом, и субъективный седативный эффект не отличаются от такого при применении плацебо. При применении ламотриджину в клинических исследованиях сообщалось о побочных реакциях неврологического характера такие как головокружение и диплопия, потому пациенты должны сначала оценить собственную реакцию на лечение ламотриджином, перед тем как сесть за руль автомобиля или работать с другими механизмами. Поскольку существует индивидуальная реакция на противоэпилептические лекарственные средства, пациенту следует проконсультироваться с врачом относительно особенностей управления автомобилем в этих случаях.

Способ применения и дозы

Ламіктал, таблетки, что диспергуються, можно разжевывать, растворять в небольшом количестве воды(как минимум достаточной, чтобы укрыть всю таблетку) или глотать целыми, запивая небольшим количеством воды.

Если расчетная доза ламотриджину(например, для лечения детей, которые страдают на эпилепсию, или пациентов с нарушением функции печенки) не является кратной целым таблеткам, доза, которая вводится, должна отвечать ближайшему меньшему количеству целых таблеток.

Повторное начало лечения.

Врачам следует оценить необходимость увеличения дозы к пидтримуючеи при возобновлении приема Ламікталу для пациентов, которые по любой причине прекратили прием Ламікталу, поскольку риск развития серьезного высыпания связан с высокими начальными дозами и превышением рекомендованной схемы увеличения дозы ламотриджину(см. раздел "Особенности применения"). Чем больший промежуток времени после приема предыдущей дозы, тем больше внимание следует уделять увеличению дозы к пидтримуючеи. Если интервал от момента прекращения приема ламотриджину превышает пять периодов полувыведения, следует повысить дозу Ламікталу до пидтримуючеи по существующей схеме.

Не рекомендуется возобновление приема Ламікталу для пациентов, которые прекратили прием через сыпь, связанную с предыдущей терапией ламотриджином, за исключением случаев, когда потенциальная польза от лечения явно преобладает риск.

Эпилепсия.

Рекомендации относительно увеличения дозы и пидтримуючи дозы для взрослых и детей в возрасте от 13 лет(таблица 2), а также для детей в возрасте от 2 до 12 лет(таблица 3) приведено ниже. Через риск развития сыпи не следует превышать начальную дозу и темп дальнейшего ее увеличения(см. раздел "Особенности применения").

В случае прекращения применения сопутствующих ПЕП или добавление других ПЕП/лекарственных средств к схемам лечения, которые содержат ламотриджин, следует учитывать влияние, которое они могут иметь на фармакокинетику ламотриджину(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Таблица 2.

Рекомендованные схемы лечения эпилепсии для взрослых и детей в возрасте от 13 лет.

Таблица 3.

Деть в возрасте от 2 до 12 лет: рекомендованная схема лечения эпилепсии(общая суточная доза в мг/кг массы тела/сутки).

Для обеспечения поддержания терапевтической дозы необходимо контролировать массу тела ребенка и изменять дозу в случае изменения массы тела. Вполне вероятно, что пациенты в возрасте от двух до шесть лет нуждаются пидтримуючеи дозы, которая приближается к верхнему пределу рекомендованного диапазона.

Если эпилептический контроль достигается с помощью дополнительной терапии, применение сопутствующих ПЕП можно отменить и продолжить монотерапию Ламікталом.

Деть в возрасте до 2 лет.

Даны относительно эффективности и безопасности применения ламотриджину для дополнительной терапии парциальных нападений у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет(см. раздел "Особенности применения") ограничены. Даны относительно применения ламотриджину детям в возрасте до 1 месяца отсутствуют. Тому, Ламіктал не рекомендуется для применения детям в возрасте до 2 лет. Если на основании клинической потребности принято решение относительно терапии Ламікталом, см. раздел "Особенности применения".

Биполярное расстройство.

Рекомендованное увеличение дозы и пидтримуючи дозы для взрослых в возрасте от 18 лет приведены в таблицах ниже. Схема перехода включает увеличение дозы ламотриджину в пидтримуючеи стабилизационной дозы в течение шести недель(таблица 4), после чего другие психотропные та/або противоэпилептические препараты могут быть отменены в случае клинической целесообразности(таблица 5). Схемы корректировки дозы после дополнительного назначения других психотропных лекарственных средств та/або ПЕП приведены в таблице 6. Через риск развития сыпи начальная доза и темп дальнейшего повышения дозы не должны превышаться(см. раздел "Особенности применения").

Таблица 4.

Взрослые(в возрасте от 18 лет) : рекомендованная схема увеличения дозы к достижению пидтримуючеи стабилизационной суточной дозы при лечении биполярных расстройств

* Целевая стабилизационная доза изменяется в зависимости от клинического ответа.

Таблица 5.

Взрослые(в возрасте от 18 лет) : пидтримуюча стабилизационная суточная доза потом отмены применения сопутствующих лекарственных средств для лечения биполярных расстройств.

После достижения необходимой пидтримуючеи стабилизационной дозы другие психотропные препараты могут быть отменены согласно нижеприведенным схемам.

* При необходимости дозу можно увеличить до 400 мг/сутки.

Таблица 6.

Взрослые(в возрасте от 18 лет) : коррекция суточной дозы при дополнительном назначении других препаратов для пациентов с биполярными расстройствами.

Клинического опыта изменения дозирования ламотриджину при назначении других препаратов нет.

Однако, на основе данных относительно взаимодействия лекарственных средств, могут быть рекомендованы такие схемы.

Отмена ламотриджину у пациентов с биполярными расстройствами.

По данным клинических исследований, не отмечалось повышение частоты, степени тяжести или типа побочных реакций потом скорой отмены ламотриджину сравнительно с плацебо. Поэтому пациенты могут прекращать прием Ламікталу без постепенного уменьшения дозы.

Деть(в возрасте до 18 лет).

Ламіктал не рекомендуется для применения детям с биполярными расстройствами(в возрасте до 18 лет), поскольку рандомизированные исследования отмены не продемонстрировали его значительной эффективности и показали повышение уровня суицидальности(см. раздел "Особенности применения").

Общие рекомендации относительно дозирования Ламікталу для особенных групп пациентов.

Женщины, которые принимают гормональные контрацептивы.

Применение комбинации етинилестрадиол/левоноргестрел(30 мкг/150 мкг) повышает клиренс ламотриджину приблизительно вдвое, что приводит к снижению уровня ламотриджину. После титрования может быть необходимым применения высших пидтримуючих доз ламотриджину(почти вдвое больше) для достижения максимального терапевтического ответа. В течение недели, когда препарат не принимался, наблюдалось двукратное повышение уровня ламотриджину. Дозозависимые побочные реакции не исключаются. Поэтому следует рассмотреть вопрос о применении контрацепции, которая не предусматривает неделю, когда препарат не принимается, как терапии первой линии(например, постоянный прием гормональных контрацептивов или негормональные методы; см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Начало приема гормональных контрацептивов пациентами, которые принимают пидтримуючи дозы ламотриджину и НЕ принимают индукторов его глюкуронизации.

Підтримуючу дозу ламотриджину в большинстве случаев необходимо увеличить вдвое(см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Рекомендуется, чтобы от начала приема гормональных контрацептивов доза ламотриджину увеличивалась на 50 - 100 мг/сутки каждой недели, в соответствии с индивидуальным клиническим ответом. Увеличение дозы не должно превышать отмеченного уровня, если только согласно клиническому ответу на лечение такое превышение не будет необходимым.

Измерением концентрации ламотриджину в сыворотке к и потом началу применения гормональных контрацептивов можно подтвердить, что базовая концентрация ламотриджину поддерживается. При необходимости дозу следует адаптировать. У женщин, которые принимают гормональные контрацептивы, которые предусматривают одну неделю неактивного лечения(неделя без применения таблеток), контроль уровня ламотриджину в сыворотке следует проводить в течение 3-й недели активного лечения, то есть из 15-го по 21-й день цикла приема таблеток. Необходимо рассмотреть возможность применения контрацептивных препаратов, которые не предусматривают неделю без приема таблеток, как терапии первой линии(например, постоянный прием гормональных контрацептивов или негормональные методы; см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Прекращение приема гормональных контрацептивов пациентами, которые уже принимают пидтримуючи дозы ламотриджину и НЕ принимают препараты, которые индуктируют глюкуронизацию ламотриджину.

Підтримуючу дозу ламотриджину в большинстве случаев необходимо снизить на 50 % (см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Рекомендуется постепенно снижать суточную дозу ламотриджину на 50-100 мг еженедельно(не больше 25 % от общей суточной дозы на неделю) в течение 3 недель, если не существует других показаний на основании индивидуального клинического ответа.

Измерением концентрации ламотриджину в сыворотке крови к и потом началу применения гормональных контрацептивов можно подтвердить, что базовая концентрация ламотриджину поддерживается. У женщин, которые желают прекратить прием гормональных контрацептивов, которые предусматривают одну неделю неактивного лечения(неделя без применения таблеток), контроль уровня ламотриджину в сыворотке крови должен проводиться в течение 3-й недели активного лечения, то есть из 15-го по 21-й день цикла приема таблеток. Образцы для оценки уровня ламотриджину после постоянного прекращения приема контрацептива не следует собирать в течение первой недели после прекращения его приема.

Начало терапии ламотриджином у женщин, которые уже принимают гормональные контрацептивы.

Повышение дозы должно отвечать рекомендациям относительно стандартной дозы, приведенным в таблицах .

Начало и прекращение приема гормональных контрацептивов пациентами, которые уже принимают пидтримуючи дозы ламотриджину, а также ПРИНИМАЮТ индукторы глюкуронизации ламотриджину.

Корректировка рекомендованной пидтримуючеи дозы ламотриджину не является обязательной.

Одновременное приложение из атазанавиром/ритонавиром.

Корректировка рекомендованной дозы ламотриджину в случае его добавления к существующей терапии атазанавиром/ритонавиром не является обязательным.

Пациентам, которые уже принимают пидтримуючу дозу ламотриджину и не принимают индукторов глюкуронизации, в случае дополнительного назначения атазанавиру/ритонавиру может быть нужное увеличение дозы ламотриджину, а в случае прекращения приема атазанавиру/ритонавиру, - ее уменьшение.

Контроль уровня ламотриджину в плазме крови следует проводить к и в течение 2 недель после начала или прекращение применения атазанавиру/ритонавиру для определения необходимости корректировки дозы ламотриджину(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Одновременное приложение из лопинавиром/ритонавиром.

Корректировка рекомендованной дозы ламотриджину в случае его добавления к существующей терапии лопинавиром/ритонавиром не является обязательным.

Пациентам, которые уже принимают пидтримуючи дозы ламотриджину и не принимают индукторы глюкуронизации, при дополнительном назначении лопинавиру/ритонавиру может понадобиться увеличение дозы ламотриджину, а в случае прекращения применения лопинавиру/ритонавиру, - ее уменьшение. Мониторинг ламотриджину в плазме следует проводить к и в течение 2-х недель после начала или прекращение применения лопинавиру/ритонавиру для определения необходимости корректировки дозы ламотриджину(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пациенты пожилого возраста(в возрасте от 65 лет).

Корректировка дозы препарата в соответствии с рекомендованной схемой не является обязательной. Фармакокинетика ламотриджину в этой возрастной группе значительно не отличается от фармакокинетики у взрослых пациентов в возрасте до 65 лет.

Почечная недостаточность.

При применении Ламікталу пациентам с почечной недостаточностью следует соблюдать осторожность. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности начальную дозу ламотриджину устанавливают в соответствии с назначенными сопутствующими лекарственными средствами; уменьшение пидтримуючеи дозы может быть эффективным для пациентов со значительными нарушениями функции почек(см. раздел "Особенности применения").

Печеночная недостаточность.

Начальную, растущую и пидтримуючу дозы следует уменьшить приблизительно на 50 % пациентам с умеренным(степень В за классификацией Чайлд-П'ю) и на 75 % пациентам с тяжелой(степень С за классификацией Чайлд-П'ю) степенью печеночной недостаточности. Растущую и пидтримуючу дозы нужно корректировать в зависимости от клинического ответа.

Деть.

Действие ламотриджину как монотерапии для лечения детей в возрасте до 2 лет или дополнительной терапии для лечения детей в возрасте до 1 месяца не изучалась. Эффективность и безопасность ламотриджину как дополнительной терапии парциальных нападений у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет не установлены. Поэтому препарат не рекомендуется применять детям в этой возрастной категории.

Ламотриджин не показан для применения детям(до 18 лет) с биполярным расстройством из-за того, что эффективность препарата не была установлена и в связи с повышенным риском возникновения суицидальних намерений (см. раздел "Особенности применения").

Передозировка

Симптомы и признаки

Есть сообщение о случаях острой передозировки(при приеме доз, что в 10-20 разы превышали максимальные терапевтические дозы), включая летальные случаи. Симптомами передозировки были атаксия, нистагм, нарушение сознания, большие эпилептические нападения и запятая. Также при передозировке сообщалось о расширении комплекса QRS(задержка внутрижелудочкового проведения). Расширение комплекса QRS к больше чем 100 мсек может быть связано с более тяжелой токсичностью.

Лечение

В случае передозировки пациента необходимо госпитализировать для проведения соответствующей пидтримуючеи терапии. Необходимо применить терапию, направленную на снижение абсорбции(активированный уголь), если это необходимо. Дополнительное лечение назначается за клиническими показаниями. Нет опыта применения гемодиализа для лечения передозировки. У шести добровольцев с почечной недостаточностью 20 % ламотриджину было выведено из организма во время 4-часового сеанса гемодиализа.

Побочные реакции

Побочные реакции для показаний к лечению эпилепсии и биполярным расстройствам, которые основываются на имеющихся данных контролируемых клинических исследований и другого клинического опыта, отмеченные в таблице ниже. Частотные категории получены в ходе контролируемых клинических исследований(монотерапии эпилепсии(обозначены как †) и биполярного расстройства(обозначены как §)). Если частотные категории по клиническим данным исследований эпилепсии и биполярного расстройства отличаются, применяется самая низкая частота. При отсутствии данных контролируемых клинических исследований частотные категории были получены из другого клинического опыта.

Нежелательные реакции распределены за частотой таким образом:

очень часто(≥ 1/10); часто(≥ 1/100, < 1/10); нечасто(> 1/1000, < 1/100); редко(> 1/10000, < 1/1000); очень редко(< 1/10000); неизвестно(невозможно оценить по имеющимся данным).

Описание отдельных нежелательных реакций

1 Гематологические отклонения и лимфоденопатия могут быть как связаны, так и не связанные с синдромом гиперчувствительности(см. "Расстройства со стороны иммунной системы").

2 Также сообщалось о сыпи как части синдрома гиперчувствительности, который сопровождался разнообразными системными симптомами, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, отклонения в параметрах крови и нарушения функции печенки. Синдром может иметь разные степени тяжести и в одиночных случаях может приводить к дисеминованого внутрисосудистого свертывания крови и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки гиперчувствительности(например, лихорадка и лимфоаденопатия) могут появляться даже при отсутствии кожной сыпи. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно обследовать и, при отсутствии других причин, отменить прием Ламікталу.

3 Эти реакции наблюдались в клинической практике при других клинических состояниях.

Было отмечено, что ламотриджин может ухудшать симптомы паркинсонизма у пациентов с болезнью Паркинсона, и отдельные сообщения об экстрапирамидных эффектах и хореоатетозе у пациентов без этого состояния.

4 Нарушения функции печенки обычно ассоциируется с реакциями гиперчувствительности, но описаны отдельные случаи без выраженных симптомов гиперчувствительности.

5 В клинических исследованиях среди взрослых кожная сыпь наблюдалась в 8-12 % пациентов, которые принимали ламотриджин, и в 5-6 % пациентов, которые принимали плацебо. Сыпь была причиной отмены препарата у 2 % пациентов. Кожная сыпь имела макуло-папульозний характер, чаще всего возникал в течение восьми недель от начала лечения и исчезал потом отмены Ламікталу(см. раздел "Особенности применения"). Сообщалось о возникновении тяжелых потенциально опасных для жизни кожных реакций, включая синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз(синдром Лаєлла) и реакцию на лекарства с эозинофилией и системными проявлениями(DRESS). Хотя большинство пациентов потом отмены ламотриджину выздоравливают, у некоторых пациентов остаются необратимые рубцы; в редких случаях эти синдромы приводили к смерти(см. раздел "Особенности применения").

Общий риск возникновения кожной сыпи, очевидно, тесно связан из:

- высокими начальными дозами ламотриджину и превышением рекомендованной схемы

увеличение дозы при терапии ламотриджином(см. раздел "Способ применения и дозы");

- параллельным применением вальпроату(см. раздел "Способ применения и дозы").

Также сообщалось, что кожная сыпь является частью синдрома гиперчувствительности, который сопровождается разнообразными системными симптомами(см. "Расстройства со стороны иммунной системы").

Существуют сообщения о снижении минеральной плотности костной ткани, остеопению, остеопороз и переломы у пациентов, которые находятся на длительной терапии ламотриджином. Механизм, с помощью какого ламотриджин влияет на костный метаболизм, не определенно.

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить в сухом и защищенном от света месте при температуре ниже 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 14 таблетки в блистере, по 2 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

ГлаксоСмітКляйн Фармасьютикалз С.А., Польша/

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A., Poland.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

ГлаксоСмітКляйн Фармасьютикалз С.А., 189, вул.Грюнвальдска, 60-322 Познань, Польша/

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A., 189 Grunwaldzka Str., 60-322 Poznan, Poland.