Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

КУТЕРН

(QTERN)

Состав

действующие вещества: саксаглиптин, дапаглифлозин;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит саксаглиптину гидрохлорид 5,95 мг в пересчете на саксаглиптин 5 мг и дапаглифлозину пропандиол 12,3 мг в пересчете на дапаглифлозин 10 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза безводная, натрию кроскармелоза, кремнию диоксид/кремния диоксид стоматологический, магнию стеарат, Опадрай ІІ белый, кислота хлористоводородная 1N, натрию гидроксид, Опадрай ІІ буттерскотч, чернило Опакод синей.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: от светло-коричневого к коричневому цвету двояковыпуклая круглая покрыта пленочной оболочкой таблетка с надписью 5/10 на одной стороне и надписью 1122 на другой стороне синими чернилами.

Фармакотерапевтична группа. Препараты, которые применяют при сахарном диабете; комбинации пероральных гипогликемизуючих препаратов. Саксагліптин и дапаглифлозин. Код АТХ A10B D21.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия препарата Кутерн

В препарате Кутерн соединено саксаглиптин и дапаглифлозин, которые имеют взаимодополняющие механизмы действия, для улучшения гликемичного контроля. Саксагліптин путем селективного притеснения дипептидилпептидази- 4(ДПП- 4) усиливает глюкозозалежну секрецию инсулина(инкретиновий эффект). Дапагліфлозин, селективный ингибитор натрийзалежного ко-транспортера глюкозы 2-го типа(НЗКТГ2), подавляет реабсорбцию глюкозы в почках независимо от инсулина. Действие обоих лекарственных средств регулируется уровнем глюкозы в плазме крови.

Механизм действия саксаглиптину

Саксагліптин - высокомощный(Кі: 1,3 нМ), селективный, оборотный и конкурентный ингибитор ДПП- 4, ферменту, который отвечает за распад инкретинових гормонов. Это приводит к глюкозозалежного повышению секреции инсулина, и, таким образом, к снижению концентрации глюкозы в крови натощак и после приема еды.

Механизм действия дапаглифлозину

Дапагліфлозин - высокомощный(Kі: 0,55 нМ), селективный и оборотный ингибитор натрийзалежного ко-транспортера глюкозы 2-го типа(НЗКТГ2). Дапагліфлозин блокирует реабсорбцию отфильтрованной глюкозы из сегмента S1 почечных канальцив, эффективно снижая уровень глюкозы крови за глюкозозалежним и независимым от инсулина типом. Дапагліфлозин улучшает уровни глюкозы натощак и после приема еды в плазме крови путем уменьшения реабсорбции глюкозы в почках, что приводит к выведению глюкозы с мочой. Усиленное выведение глюкозы с мочой путем притеснения НЗКТГ2 приводит к осмотическому диурезу и может вызывать снижение систолического АО.

Фармакодинамічні эффекты

У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа применения саксаглиптину приводило к притеснению активности фермента ДПП- 4 в течение 24-часового периода. Притеснение саксаглиптином активности ДПП- 4 в плазме в течение по меньшей мере 24 часов после перорального применения саксаглиптину обеспечивается благодаря высокой мощности, высокой афинности и длительному связыванию с активными участками. После пероральной нагрузки глюкозой это приводит к росту в 2 − 3 разы циркулирующих уровней глюкагоноподибного пептиду- 1(ГПП- 1) и глюкозозалежного инсулинотропного полипептида(ГІП), снижение концентраций глюкагону и усиление реактивности бета-клеток, в результате чего повышаются концентрации инсулина и С-пептиду. Повышение выделения инсулину бета-клетками поджелудочной железы и снижения выделения глюкагону альфа-клитинами поджелудочной железы ассоциировалось с низшими концентрациями глюкозы натощак и уменьшением колебаний уровней глюкозы после пероральной нагрузки глюкозой или приему еды.

Глюкозуретичний эффект дапаглифлозину наблюдается после первой дозы препарата, длится в течение 24-часового интервала дозирования и хранится в течение лечения. У здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 2-го типа после применения дапаглифлозину наблюдалось увеличение количества глюкозы, выведенной с мочой. У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа приблизительно 70 г глюкозы на сутки выводилось с мочой(что отвечает 280 ккал/сутки) при применении дапаглифлозину в дозе 10 мг на сутки в течение 12 недель. Подтверждения стойкой экскреции глюкозы наблюдались у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, которые получали дапаглифлозин в дозе 10 мг на сутки в течение периода до 2 лет. Выделение с мочой мочевой кислоты также было временно(в течение 3-7 дней) повышено и сопровождалось стойким снижением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Через 24 недели снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови варьировало от - 48,3 к - 18,3 мкмоль/л(от - 0,87 к - 0,33 мг/дл).

Клиническая эффективность и безопасность

Безопасность и эффективность фиксированной комбинации доз 5 мг саксаглиптину/ 10 мг дапаглифлозину оценивали в трех рандомизированных, двойных слепых, контролируемых по плацебо и по активному препарату клинических исследованиях 3 фазы при участии 1169 взрослых пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Одно клиническое исследование с одновременным применением саксаглиптину и дапаглифлозину дополнительно к метформину проводилось в течение 24 недель. Два клинических исследования дополнительной терапии, в которых добавляли или дапаглифлозин к комбинации саксаглиптин + метформин, или саксаглиптин к комбинации дапаглифлозин + метформин, также проводились в течение 24 недель, после чего следовал период удлинения лечения в течение 28 недель. Профиль безопасности комбинированного применения саксаглиптину и дапаглифлозину в этих клинических исследованиях в течение 52 недель был сравним с профилями безопасности отдельных компонентов.

Глікемічний контроль

Сопутствующая терапия саксаглиптином и дапаглифлозином пациентов с недостаточным гликемичним контролем при применении метформину

В целом 534 взрослых пациенты с сахарным диабетом 2-го типа и недостаточным гликемичним контролем при применении только метформину(HbA1c ≥ 8 % и ≤ 12 %) участвовали в этом 24-недельном рандомизированном, двойном слепом клиническом исследовании с активным контролем препаратом сравнения для доказательства преимущества препарата, что проводилось с целью сравнения комбинации саксаглиптину и дапаглифлозину, прибавленной к метформину, из саксаглиптином(ингибитор ДПП- 4) или дапаглифлозином(ингибитор НЗКТГ2), прибавленным к метформину. Пациенты были рандомизированы к одной из трех двойных слепых групп лечения, в которых они получали саксаглиптин 5 мг и дапаглифлозин 10 мг дополнительно к метформину, саксаглиптин 5 мг и плацебо дополнительно к метформину или дапаглифлозин 10 мг и плацебо дополнительно к метформину.

В группе применения саксаглиптину и дапаглифлозину было достигнуто более значительное снижение HbA1c сравнительно с группой применения саксаглиптину или дапаглифлозину в течение 24 недель(см. таблицу 1).

Таблица 1. HbA1c через 24 недели исследования с активным контролем, в котором сравнивали комбинацию саксаглиптину и дапаглифлозину при добавлении к метформину из саксаглиптином или дапаглифлозином при добавлении к метформину

1поздовжні повторные измерения(с использованием показателей к лечению)

2Рандомізовані и пролеченные пациенты с наличием исходных показателей и по крайней мере 1 измерение эффективности после начала лечения.

3Середньоквадратичне среднее, откорректированное для исходного значения.

4р-значення ˂0,0001.

5р-значення =3D0,0166.

Большинство пациентов в этом исследовании имели исходное значение HbA1c ˃ 8 % (см. таблицу 2). При применении комбинации саксаглиптину и дапаглифлозину при добавлении к метформину было продемонстрировано стабильно большее снижение HbA1c независимо от исходного уровня HbA1c в сравнении с применением отдельно саксаглиптину или дапаглифлозину из метформином. В отдельном анализе предварительно определенных подгрупп среднее снижение HbA1c от исходного уровня было в целом больше у пациентов с высшими исходными уровнями HbA1c.

Таблица 2. Анализ подгрупп HbA1c за исходным уровнем HbA1c через 24 недели у рандомизированных пациентов

n - количество пациентов с имеющимся исходным уровнем и показателем через 24 недели

Часть пациентов, у которых был достигнутый уровень HbA1c ˂ 7 %

В 41,4 % (95 % ДІ [34,5; 48,2]) пациентов в группе применения комбинации саксаглиптину и дапаглифлозину были достигнуты уровни HbA1c ниже 7 % сравнительно с 18,3 % (95 % ДІ [13,0; 23,5]) пациенты в группе применения саксаглиптину и 22,2 % (95 % ДІ [16,1; 28,3]) пациенты в группе применения дапаглифлозину.

Дополнительная терапия дапаглифлозином у пациентов с недостаточным контролем гликемии при применении комбинации саксаглиптин + метформин

В 24-недельном рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании сравнивали последовательное добавление 10 мг дапаглифлозину до 5 мг саксаглиптину и метформину и добавление плацебо до 5 мг саксаглиптину(ингибитор ДПП- 4) и метформину у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и недостаточным гликемичним контролем(HbA1c ≥ 7 % и ≤ 10,5 %). Триста двадцать(320) пациентов были поровну рандомизированы в группу лечения дапаглифлозином при добавлении к саксаглиптину и метформину или в группу лечения плацебо + саксаглиптин + метформин. Пациенты, которые завершили начальный 24-недельный период исследования, могли участвовать в контролируемом 28-недельном долговременном продолжении исследования(52 недели).

Через 24 недели в группе применения дапаглифлозину при последовательном добавлении к саксаглиптину и метформину было достигнуто статистически значимо(р-значення ˂ 0,0001) большее снижение HbA1c сравнительно с группой применения плацебо при последовательном добавлении к саксаглиптину и метформину(см. таблицу 3). Влияние на уровень HbA1c, который наблюдался на 24 недели, хранилось и на 52 недели.

Дополнительная терапия саксаглиптином пациентов с недостаточным контролем гликемии при применении комбинации дапаглифлозин + метформин

В 24-недельном рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании, проведенном при участии пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и недостаточным гликемичним контролем(HbA1c ≥ 7 % и ≤ 10,5 %) при применении только метформину и дапаглифлозину, сравнивали последовательное добавление 5 мг саксаглиптину до 10 мг дапаглифлозину и метформину и добавление плацебо до 10 мг дапаглифлозину и метформину; 153 пациенты были рандомизированы в группу лечения саксаглиптином при добавлении к дапаглифлозину и метформину и 162 пациенты были рандомизированы в группу применения плацебо при добавлении к дапаглифлозину и метформину. Пациенты, которые завершили начальный 24-недельный период исследования, могли участвовать в контролируемом 28-недельном долговременном продолжении исследования(52 недели). Профиль безопасности саксаглиптину при добавлении к дапаглифлозину и метформину в долговременном периоде лечения отвечал такому, что предварительно наблюдался в клинических исследованиях сопутствующей терапии, а также такому, который наблюдался в 24-недельном периоде лечения в данном исследовании.

Через 24 недели в группе применения саксаглиптину при последовательном добавлении к дапаглифлозину и метформину было достигнуто статистически значимо(р-значення ˂ 0,0001) большее снижение HbA1c сравнительно с группой применения плацебо при последовательном добавлении к дапаглифлозину и метформину(см. таблицу 3). Влияние на уровень HbA1c, который наблюдался на 24 недели, хранилось и на 52 недели.

Таблица 3. Изменение HbA1c от исходного уровня на 24 недели, за исключением данных после вынужденной интенсификации терапии рандомизированных пациентов(исследование MB102129 и CV181168)

* продольные повторные измерения(с использованием показателей к лечению).

† N - количество рандомизированных и пролеченных пациентов с наличием исходного уровня и по крайней мере 1 измерению эффективности после начала лечения.

‡ Среднеквадратичное среднее, откорректированное для исходного значения.

Часть пациентов, у которых был достигнутый уровень HbA1c ˂ 7 %

Часть пациентов, у которых был достигнутый уровень HbA1c ˂ 7,0 % через 24 недели исследования дополнительной терапии с применением дапаглифлозину дополнительно к комбинации саксаглиптин + метформин, была более высока в группе дапаглифлозин + саксаглиптин + метформин и представляла 38,0 % (95 % ДІ [30,9; 45,1]) сравнительно с 12,4 % (95 % ДІ [7,0; 17,9]) в группе плацебо + саксаглиптин + метформин. Влияние на уровень HbA1c, который наблюдался на 24 недели, хранилось и на 52 недели. Часть пациентов, у которых был достигнутый уровень HbA1c ˂ 7,0 % через 24 недели исследования дополнительной терапии с применением саксаглиптину дополнительно к комбинации дапаглифлозин + метформин, была более высока в группе саксаглиптин + дапаглифлозин + метформин и представляла 35,3 % (95 % ДІ [28,2; 42,2]) сравнительно с 23,1 % (95 % ДІ [16,9; 29,3]) в группе плацебо + дапаглифлозин + метформин. Влияние на уровень HbA1c, который наблюдался на 24 недели, хранилось и на 52 недели.

Масса тела

В сопутствующем исследовании откорректировано среднее изменение массы тела от исходного уровня через 24 недели(за исключением данных после вынужденной интенсификации лечения) представляла - 2,05 кг(95 % ДІ [- 2,52; - 1,58]) в группе саксаглиптин 5 мг + дапаглифлозин 10 мг + метформин и - 2,39 кг(95 % ДІ [- 2,87; - 1,91]) в группе дапаглифлозин 10 мг + метформин, тогда как в группе саксаглиптин 5 мг + метформин изменения массы тела не наблюдалось(0,00 кг) (95% ДІ [- 0,48; 0,49]).

Артериальное давление

Лечение препаратом Кутерн приводило к изменению систолического артериального давления от исходного уровня в диапазоне от ˗1,3 мм рт. ст. к - 2,2 мм рт. ст. и диастоличного артериального давления в диапазоне от - 0,5 мм рт. ст. к - 1,2 мм рт. ст. в результате легкого диуретического эффекта препарата Кутерн. Умеренный эффект снижения АО хранился со временем, и подобное количество пациентов в группах лечения имели систолический АО ˂ 130 мм рт. ст. или диастоличний АО ˂ 80 мм рт. ст. через 24 недели лечения.

Безопасность применения препарата для сердечно-сосудистой системы

Дапагліфлозин. В рамках клинической программы был проведенный метаанализ сердечно-сосудистых явлений. В ходе клинической программы 34,4 % пациентов на выходном уровни имели в анамнезе сердечно-сосудистое заболевание(кроме артериальной гипертензии) и 67,9 % имели артериальную гипертензию. Отношение рисков при сравнении дапаглифлозину с препаратом сравнения представляло 0,79(95 % ДІ: 0,58; 1,07), что в этом анализе свидетельствовало о том, что применение дапаглифлозину не связано с увеличением риска развития сердечно-сосудистых явлений у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, ІМ и инсульт наблюдались с отношением рисков 0,77(95 % ДІ: 0,54; 1,10).

Оценка сосудистых последствий, которые наблюдались у пациентов с сахарным диабетом при применении саксаглиптину(исследование тромболизиса при инфаркте миокарда(SAVOR))

SAVOR - это исследование сердечно-сосудистых(СС) последствий при участии 16492 пациентов с уровнем HbA1c ≥ 6,5 % и ˂ 12 % (12959 с установленным СС заболеванием; 3533 только с множественными факторами риска), которые были рандомизированы для получения саксаглиптину(n=3D8280) или плацебо(n=3D8212) дополнительно к местным стандартам лечения по поводу HbA1c и СС факторов риска. К популяции исследования были включенные пациенты возрастом ≥ 65 годы(n=3D8561) и ≥ 75 годы(n=3D2330), с нормальной функцией почек или нарушением функции почек легкой степени(n=3D13916), а также пациенты с нарушением функции почек средней(n=3D2240) или тяжелой(n=3D336) степени.

Первичной конечной точкой безопасности(не хуже контроля) и эффективности(преимущество над контролем) была комбинированная конечная точка, которая состояла из времени до первого возникновения одного из таких серьезных побочных СС явлений(СПССЯ), : СС смерть, нелетальный инфаркт миокарда или нелетальный ишемический инсульт.

После дальнейшего наблюдения в среднем в течение 2 лет в исследовании была достигнута первичная конечная точка безопасности, которая продемонстрировала, что применение саксаглиптину не повышает сердечно-сосудистый риск у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа сравнительно с плацебо при добавлении к текущей основной терапии.

Преимуществ относительно СПССЯ или смертности по любым причинам не наблюдалось.

Один компонент вторичной комбинированной конечной точки, госпитализация по поводу сердечной недостаточности, наблюдался с большей частотой в группе саксаглиптину(3,5 %) сравнительно с группой плацебо(2,8 %) с номинальной статистической значимостью в пользу плацебо [ВР=3D1,27; (95 % ДІ 1,07; 1,51); Р=3D0,007]. Невозможно окончательно установить клинически значимые факторы, за которыми можно было бы предусмотреть повышенный относительный риск при лечении саксаглиптином. Пациентов с высшим риском госпитализации по поводу сердечной недостаточности, независимо от назначенного лечения, можно установить за известными факторами риска сердечной недостаточности, такими как сердечная недостаточность в анамнезе или нарушение функции почек. Однако пациенты, которые получали саксаглиптин, с сердечной недостаточностью в анамнезе или нарушением функции почек на выходном уровни не имели повышенного риска сравнительно с плацебо относительно первичной или вторичной комбинированной конечной точки или смертности по любым причинам.

Другая вторичная конечная точка, смертность по любым причинам, наблюдалась с частотой 5,1 % в группе саксаглиптину и 4,6 % в группе плацебо. Смерть от СС заболеваний в группах лечения наблюдалась с одинаковой частотой. Численное преимущество случаев смерти от СС заболеваний наблюдалось при применении саксаглиптину(1,8 %) сравнительно с плацебо(1,4 %) [ВР=3D1,27; (95 % ДІ 1,00; 1,62); Р=3D0,051].

Деть

Европейское агентство из лекарственных средств отказалось от обязательства относительно предоставления результатов исследований препарата Кутерн во всех подгруппах педиатрической популяции при лечении диабета 2-го типа(информацию относительно применения детям см. в разделе "Способ применения и дозы").

Фармакокинетика.

Комбинация саксаглиптин/дапаглифлозин. В целом применение саксаглиптину и дапаглифлозину в составе препарата Кутерн не изменяло их фармакокинетику в сравнении с применением саксаглиптину и дапаглифлозину отдельно.

Отмечена ниже информация отображает фармакокинетични свойства препарата Кутерн, если не отмечено, что представленные данные характеризуют применение саксаглиптину или дапаглифлозину.

Была подтвержденная биоэквивалентность таблеток Кутерн 5 мг/10 мг и таблетки саксаглиптину 5 мг и дапаглифлозину 10 мг при применении разовой дозы натощак здоровыми добровольцами. Фармакокинетика дапаглифлозину, саксаглиптину и его основного метаболиту у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 2-го типа была подобной.

Применение препарата Кутерн с едой с высоким содержанием жиров снижает Cmax на 35 % и продлевает Tmax приблизительно на 1,5 часы, но не изменяет AUC сравнительно с приемом препарата натощак. Эти изменения не считаются клинически значимыми. Влияния еды на фармакокинетику саксаглиптину не наблюдалось. Препарат Кутерн можно применять независимо от приема еды.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами

Комбинация саксаглиптин/дапаглифлозин. Исследований взаимодействия препарата Кутерн с другими лекарственными средствами не проводилось. Такие исследования были проведены для действующих веществ отдельно.

Саксагліптин. В исследованиях in vitro саксаглиптин и его основные активные метаболит не вызывали ни ингибування CYP1A2, 2A6, 2B6, 2С8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A4, ни индукции CYP1A2, 2B6, 2C9 или 3A4.

Дапагліфлозин. В исследованиях in vitro дапаглифлозин не вызывал ни ингибування изоферментов цитохрома P450(CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ни индукции CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. Таким образом, не ожидается, что дапаглифлозин будет изменять метаболический клиренс одновременно применяемых лекарственных средств, что метаболизуються этими ферментами.

Всасывание

Саксагліптин. Саксагліптин быстро всасывался после перорального приема натощак с достижением максимальных плазменных концентраций(Cmax) саксаглиптину и его основного метаболиту в течение 2 и 4 часов(Tmax) соответственно. Значение Cmax и AUC саксаглиптину и его основных метаболиту росли пропорционально к величине увеличения дозы саксаглиптину; такая пропорциональность дозе наблюдалась в диапазоне до 400 мг. После одноразового перорального приема саксаглиптину в дозе 5 мг здоровыми добровольцами средние значения AUC плазмы для саксаглиптину и его основных метаболиту представляли 78 нг год/мл и 214 нг год/мл соответственно. Соответствующие значения плазменной Cmax равнялись 24 нг/мл и 47 нг/мл. Коэффициенты вариации для Cmax и AUC саксаглиптину у одного пациента были менее 12 %.

Дапагліфлозин. Дапагліфлозин быстро и хорошо всасывался после перорального приложения. Максимальная концентрация дапаглифлозину в плазме крови(Cmax) обычно достигалась в течение 2 часов после применения препарата натощак. Средние геометрические значения Cmax и AUCτ дапаглифлозину при достижении равновесной концентрации после применения дапаглифлозину в дозе 10 мг один раз на сутки представляли 158 нг/мл и 628 нг год/мл соответственно. Абсолютная биодоступность дапаглифлозину после перорального применения препарата в дозе 10 мг представляет 78 %.

Распределение

Саксагліптин. Связывание саксаглиптину и его активного метаболиту с белками in vitro в сыворотке крови человека незначительное. Таким образом, не ожидается, что изменения уровней белка в крови в результате разных патологических состояний(например в результате нарушения функции почек или печенки) будут влиять на распределение саксаглиптину. Объем распределения саксаглиптину представлял 205 л.

Дапагліфлозин. Дапагліфлозин связывается с белками приблизительно на 91 %. При разных заболеваниях связывания препарата с белками не изменялось(например при нарушении функции почек или печенки). Средний объем распределения дапаглифлозину при достижении равновесной концентрации представлял 118 л.

Биотрансформация

Саксагліптин. Биотрансформация саксаглиптину происходит преимущественно при участии цитохрома P450 3A4/5(CYP3A4/5). Основной метаболит саксаглиптину, 5-ОН-саксаглиптин, также является селективным, оборотным, конкурентным ингибитором ДПП- 4, мощность которого равняется половине мощности саксаглиптину.

Дапагліфлозин. Дапагліфлозин широко метаболизуеться, в первую очередь с образованием дапаглифлозину 3 - O- глюкурониду, что есть неактивным метаболитом. Дапагліфлозин 3‑O- глюкуронид или другие метаболити не обеспечивают глюкозознижувальну действую. Образование дапаглифлозину 3 - O- глюкурониду опосредствовано UGT1A9, ферментом в печенке и почках, а метаболизм, опосредствованный CYP, у людей был незначительным путем для клиренса.

Выведение

Саксагліптин. Средний период полувыведения из плазмы крови(t1/2) саксаглиптину и его основного метаболиту представляет 2,5 часы и 3,1 часы соответственно, а среднее значение t1/2 для ингибування ДПП- 4 плазмы крови равнялись 26,9 часы. Саксагліптин выводится как почечным, так и печеночным метаболическими путями. После разового перорального приема дозы 50 мг 14C-саксаглиптину 24 %, 36 % и 75 % дозы выводилось с мочой в виде саксаглиптину, его активного метаболиту и общего радиоактивного материала соответственно. Средний почечный клиренс саксаглиптину(~230 мл/хв) был выше от средней рассчитанной скорости клубочковой фильтрации(~120 мл/хв), которая свидетельствует об определенной роли активного выведения почками.

Дапагліфлозин. Средний конечный период полувыведения из плазмы крови(t1/2) для дапаглифлозину у здоровых участников исследования представлял 12,9 часы после разового перорального приема дапаглифлозину в дозе 10 мг. Средний общий системный клиренс дапаглифлозину при внутривенном приложении представлял 207 мл/мин. Дапагліфлозин и связаны с ним метаболити в основном выводятся путем экскреции с мочой, причем менее 2 % дапаглифлозину выводится в неизмененном виде.

Линейность

Саксагліптин. Cmax и AUC саксаглиптину и его основных метаболиту росли пропорционально к дозе саксаглиптину. Существенного накопления саксаглиптину или его основного метаболиту на фоне многократного приема 1 раз в сутки для ни одной из доз не наблюдалось. Зависимость клиренса саксаглиптину и его основного метаболиту от дозы и времени в течение 14-дневного приема саксаглиптину 1 раз в сутки в диапазоне доз от 2,5 мг до 400 мг не наблюдалась.

Дапагліфлозин. Экспозиция дапаглифлозину увеличивалась пропорционально дозе в диапазоне от 0,1 до 500 мг, а его фармакокинетика не изменялась со временем при повторном суточном дозировании в течение периода до 24 недель.

Особенные группы пациентов

Нарушение функции почек

Саксагліптин. У пациентов с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени(или с терминальной стадией почечной недостаточности), что определялось на основе клиренса креатинина, после применения разовой дозы значения AUC саксаглиптину были у 1,2, 2,1 и 4,5 раза более высокими соответственно, чем значение AUC у пациентов с нормальной функцией почек. Значения AUC 5-ОН-саксаглиптину также были повышены. Степень нарушения функции почек не влияла на Cmax саксаглиптину или его основного метаболиту.

Дапагліфлозин. Средняя системная экспозиция дапаглифлозину в равновесном состоянии(20 мг дапаглифлозину один раз на сутки в течение 7 суток) у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степеней(что определяется за плазменным клиренсом йогексолу) была на 32 %, 60 % и 87 % соответственно выше такой у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с нормальной функцией почек. Суточная экскреция глюкозы с мочой при равновесной концентрации препарата в значительной степени зависела от функции почек и представляла 85, 52, 18 и 11 г глюкозы/сутки у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и нормальной функцией почек или с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени соответственно. Влияние гемодиализа на экспозицию дапаглифлозину неизвестно.

Нарушение функции печенки

Саксагліптин. У пациентов с нарушением функции печенки легкой(класс А за классификацией Чайлда-П'ю), средней(класс В классификацией Чайлда-П'ю) или тяжелой степени(класс С за классификацией Чайлда-П'ю) экспозиция саксаглиптину была в 1,1; 1,4 и 1,8 раза более высокой соответственно, а экспозиция BMS - 510849(метаболит саксаглиптину) - на 22 %, 7 % и 33 % более низкой соответственно, чем у здоровых добровольцев.

Дапагліфлозин. У пациентов с нарушением функции печенки легкой или средней степени(класс Но и класс В за классификацией Чайлда-П'ю) средние значения Cmax и AUC дапаглифлозину были на 12 % и 36 % более высокими соответственно, чем у здоровых участников исследования в контрольной группе. Такие отличия не считаются клинически значимыми. У пациентов с нарушением функции печенки тяжелой степени(класс С за классификацией Чайлда-П'ю) средние показатели Cmax и AUC дапаглифлозину были на 40 % и 67 % соответственно выше, чем у здоровых участников исследования в контрольной группе.

Пациенты пожилого возраста

Саксагліптин. У пациентов пожилого возраста(65 − 80 годы) показатель AUC саксаглиптину был на 60 % выше, чем у молодых пациентов(18 − 40 годы). Это не считается клинически значимым, потому коррекция дозы саксаглиптину на основе только возраста не рекомендуется.

Дапагліфлозин. У пациентов в возрасте до 70 лет клинически значимого увеличения экспозиции препарата зависимо только от возраста не наблюдается. Однако можно ожидать повышенную экспозицию препарата в связи со снижением функции почек с возрастом. Недостаточно данных для того, чтобы сделать выводы относительно экспозиции у пациентов возрастом ˃ 70 годы.

Пол

Саксагліптин. У женщин показатели системной экспозиции саксаглиптину были выше приблизительно на 25 %. Клинически значимых отличий в фармакокинетике саксаглиптину у мужчин и женщин не наблюдалось.

Дапагліфлозин. Средний показатель AUCss дапаглифлозину у женщин был приблизительно на 22 % выше, чем у мужчин.

Расовая принадлежность

Саксагліптин. Было установлено, что расовой принадлежности нет статистически значимой ковариатой для имеющегося клиренса саксаглиптину и его активного метаболиту.

Дапагліфлозин. Никаких клинически значимых отличий в системной экспозиции препарата между представителями европеоидной, негроидной или азиатской расы не наблюдалось.

Масса тела

Дапагліфлозин. Экспозиция дапаглифлозину снижалась при увеличении массы тела. Следовательно, пациенты с низкой массой тела могут иметь кое-что повышенную экспозицию препарата, а пациенты с высокой массой тела - кое-что сниженную экспозицию препарата. Однако отличия в экспозиции не считались клинически значимыми.

Саксагліптин. Масса тела имела небольшое и клинически незначительное влияние на экспозицию саксаглиптину. У женщин показатели системной экспозиции саксаглиптину были выше приблизительно на 25 %, но эта разница не считается клинически значимой.

Клинические характеристики

Показание

Препарат Кутерн, фиксированная комбинация доз саксаглиптину и дапаглифлозину, показан взрослым пациентам(в возрасте от 18 лет) с сахарным диабетом 2-го типа :

- для улучшения гликемичного контроля, когда метформин та/або сульфонилсечевина, а также монотерапия одним из компонентов препарата Кутерн не обеспечивают достаточный гликемичний контроль;

- когда для лечения уже применяется произвольная комбинация дапаглифлозину и саксаглиптину.

( Даны относительно исследованных комбинаций см. в разделах "Способ применения и дозы", "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", "Фармакодинамика".)

Противопоказание

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ, или наличие в анамнезе серьезных реакций гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию, анафилактический шок и ангионевротический отек, к любому ингибитору дипептидилпептидази- 4(ДПП- 4) или к любому ингибитору натрийзалежного ко-транспортера глюкозы 2-го типа(НЗКТГ2) (см. разделы "Особенности применения", "Побочные реакции" и "Состав").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакодинамічні взаимодействия

Диуретики

Применение дапаглифлозину может увеличить диуретический эффект тиазидних и петлевых диуретиков, а также может увеличить риск развития дегидратации и артериальной гипотензии(см. раздел "Особенности применения").

Применение с лекарственными средствами, способными вызывать гипогликемию

При применении препарата Кутерн в комбинации со стимуляторами секреции инсулина(сульфонилсечевиной) может быть нужное уменьшение дозы сульфонилсечевини, чтобы возвести к минимуму риск гипогликемии(см. раздел "Особенности применения").

Фармакокінетичні взаимодействия

Саксагліптин. Метаболизм саксаглиптину происходит преимущественно при участии цитохрома P450 3A4/5(CYP3A4/5).

Дапагліфлозин. Метаболизм дапаглифлозину происходит в основном путем конъюгации из глюкуронидом, опосредствованной УДФ-глюкуронілтрансферазою 1А9(UGT1A9).

Взаимодействия с другими пероральными противодиабетическими препаратами или лекарственными средствами, которые влияют на сердечно-сосудистую систему

Саксагліптин. Саксагліптин не влиял значительным образом на фармакокинетику дапаглифлозину, метформину, глибенкламиду, пиоглитазону, дигоксину, дилтиазему или симвастатину. Эти лекарственные средства не влияли на фармакокинетику саксаглиптину или его основного активного метаболиту.

Дапагліфлозин. Дапагліфлозин не влиял значительным образом на фармакокинетику саксаглиптину, метформину, пиоглитазону, ситаглиптину, глимепириду, воглибозу, гидрохлоротиазиду, буметаниду, валсартану или симвастатину. Эти лекарственные средства не влияли на фармакокинетику дапаглифлозину.

Влияние других лекарственных средств на саксаглиптин или дапаглифлозин

Саксагліптин. Одновременное применение саксаглиптину с умеренным ингибитором CYP3A4/5 дилтиаземом приводило к увеличению Сmax саксаглиптину на 63 % и AUC саксаглиптину в 2,1 раза, а соответствующие показатели для активного метаболиту снижались на 44 % и 34 %. Эти фармакокинетични эффекты не являются клинически значимыми и не требуют коррекции дозы.

Одновременное применение саксаглиптину с мощным ингибитором CYP3A4/5 кетоконазолом приводило к увеличению Сmax саксаглиптину на 62 % и AUC саксаглиптину в 2,5 разы, а соответствующие показатели для активного метаболиту снижались на 95 % и 88 % соответственно. Эти фармакокинетични эффекты не являются клинически значимыми и не требуют коррекции дозы.

Одновременное применение саксаглиптину с мощным индуктором CYP3A4/5 рифампицином приводило к снижению Сmax и AUC саксаглиптину на 53 % и 76 % соответственно. Рифампіцин не влиял на экспозицию активного метаболиту и притеснение активности ДПП- 4 в плазме в диапазоне доз(см. раздел "Особенности применения").

Одновременное применение саксаглиптину с другими индукторами CYP3A4/5, кроме рифампицину,(такими как карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал и фенитоин) не исследовалось и может приводить к снижению концентрации саксаглиптину в плазме крови и повышения концентрации его основного метаболиту.

При одновременном применении саксаглиптину с мощным индуктором CYP3A4/5 следует тщательным образом контролировать уровень глюкозы крови.

В исследованиях, проведенных при участии здоровых добровольцев, метформин, глибенкламид, пиоглитазон, дигоксин, симвастатин, омепразол, антацидные средства и фамотидин не влияли значительным образом ни на фармакокинетику саксаглиптину, ни на фармакокинетику его основного активного метаболиту.

Дапагліфлозин. После одновременного применения дапаглифлозину из рифампицином(индуктором разных активных переносчиков и ферментов, которые метаболизують лекарственные средства) наблюдалось снижение на 22 % системной экспозиции(АUC) дапаглифлозину, но без клинически значимого действия на суточную экскрецию глюкозы с мочой. Коррекция дозы не рекомендуется. Клинически значимого эффекта при применении с другими индукторами(например карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом) не ожидается.

После одновременного применения дапаглифлозину с мефенамовой кислотой(ингибитором UGT1A9) наблюдалось увеличение системной экспозиции дапаглифлозину на 55 %, но без клинически значимого действия на суточную экскрецию глюкозы с мочой.

Влияние саксаглиптину или дапаглифлозину на другие лекарственные средства

Саксагліптин. Саксагліптин не влиял значительным образом на фармакокинетику метформину, глибенкламиду(субстрат CYP2C9), пиоглитазону [субстрат CYP2С8(основной) и CYP3А4(второстепенный)], дигоксину(субстрат P - gp), симвастатину(субстрат CYP3А4), действующих веществ комбинированных пероральных контрацептивов(етинилестрадиолу и норгестимату), дилтиазему или кетоконазолу.

Дапагліфлозин. В исследованиях взаимодействия, проведенных при участии здоровых добровольцев, с применением в основном одной дозы препарата, дапаглифлозин не изменял фармакокинетику метформину, пиоглитазону [субстрат CYP2С8(основной) и CYP3А4(второстепенный)], ситаглиптину, глимепириду(субстрат CYP2C9), гидрохлоротиазиду, буметаниду, валсартану, дигоксину(субстрату P - gp) или варфарину(S‑варфарину, субстрату CYP2C9) или антикоагулянтные эффекты варфарину, что оценивались за МНВ. Сочетание разовой дозы дапаглифлозину 20 мг и симвастатину(субстрату CYP3A4) приводило к увеличению AUC симвастатину на 19 % и увеличение AUC симвастатиновой кислоты на 31 %. Увеличение экспозиции симвастатину и симвастатиновой кислоты не считается клинически значимым.

Другие взаимодействия

Влияние тютюнопалиння, диеты, продуктов растительного происхождения и употребления алкоголя на фармакокинетику саксаглиптину, дапаглифлозину или фиксированной комбинации доз во врачебной форме таблеток не изучался.

Влияние на результаты анализа на 1,5-ангидроглуцитол(1,5 - AG)

Мониторинг гликемичного контроля за помощью анализа на 1,5 - AG не рекомендуется, поскольку показатели 1,5 - AG является недостоверными для оценки контроля гликемии у пациентов, которые принимают ингибиторы НЗКТГ2. Для мониторинга гликемичного контроля рекомендуется использовать альтернативные методы.

Особенности применения.

Острый панкреатит

Применение ингибиторов ДПП- 4 было связано с риском развития острого панкреатита. Пациентов следует поинформировать о характерных симптомах острого панкреатита; стойкая, сильная боль в животе. При наличии подозрения на панкреатит следует прекратить применение этого лекарственного средства; при подтверждении диагноза острого панкреатита не следует возобновлять применения препарата. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с панкреатитом в анамнезе.

При применении саксаглиптину в писляреестрацийний период были спонтанные сообщения о такой побочной реакции, как острый панкреатит.

Мониторинг почечной функции

Эффективность применения дапаглифлозину зависит от функции почек; эффективность препарата снижается у пациентов с нарушением функции почек средней степени и, вероятно, отсутствующая у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек(см. раздел "Способ применения и дозы"). У пациентов с нарушением функции почек средней степени(КК < 60 мл/хв или рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2) побочные реакции в виде повышения уровней креатинина, фосфора, паратиреоидного гормона(ПТГ) и появления артериальной гипотензии наблюдались чаще у пациентов, которые принимали дапаглифлозин, чем в тех, кто получал плацебо. Не следует применять препарат Кутерн пациентам с нарушением функции почек средней и тяжелой степеней(КК < 60 мл/хв или рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2). Применение этого лекарственного средства не изучалось у пациентов с тяжелым нарушением функции почек(КК < 30 мл/хв или рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м2) или терминальной стадией почечной болезни(ESRD).

Мониторинг почечной функции рекомендуется в таких случаях:

- перед началом лечения этим лекарственным средством и по крайней мере один раз на год после начала лечения(см. разделы "Способ применения и дозы", "Побочные реакции", "Фармакодинамика" и "Фармакокинетика");

- перед началом применения сопутствующих лекарственных средств, которые могут ухудшить почечную функцию, а также периодически после начала применения препаратов;

- в случае такого состояния почечной функции, которая приближается к нарушению почечной функции средней степени, по крайней мере от 2 до 4 раз на год. Если показатели почечной функции снижаются к уровням КК < 60 мл/хв или рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2, применение препарата Кутерн следует прекратить.

Применение пациентам с риском уменьшения объему межклеточной жидкости, развития артериальной гипотензии та/або электролитного дисбаланса

Благодаря механизму действия дапаглифлозину препарат Кутерн увеличивает уровень диуреза, который сопровождается умеренным снижением артериального давления(см. раздел "Фармакодинамика"), которое может быть более выраженно у пациентов с очень высокими уровнями глюкозы в крови.

Это лекарственное средство не рекомендуется применять пациентам с риском уменьшения объему межклеточной жидкости(например пациентам, которые получают петлевые диуретики) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий") и пациентам с уменьшением объему межклеточной жидкости, например, в связи с острыми заболеваниями(такими как острые заболевания желудочно-кишечного тракта с тошнотой, блюет или диареей).

Следует соблюдать осторожность пациентам, для которых падение артериального давления, вызванное применением дапаглифлозину, может представлять опасность, например пациентам с установленным сердечно-сосудистым заболеванием, пациентам с артериальной гипотензией в анамнезе, которые принимают антигипертензивные лекарственные средства, или пациентам пожилого возраста.

Пациентам, которые получают Кутерн, в случае наличия сопутствующих заболеваний, которые могут привести к уменьшению объему межклеточной жидкости, рекомендуется проводить тщательный мониторинг степени уменьшения объему межклеточной жидкости(например физикальне обследование, измерение артериального давления, лабораторные анализы, включая уровень гематокрита) и уровней электролитов. Пациентам, в которых возникает уменьшение объему межклеточной жидкости, рекомендуется временное прекращение лечения этим лекарственным средством до той поры, пока уменьшение объему межклеточной жидкости не будет устранено(см. раздел "Побочные реакции").

Применение пациентам с нарушением функции печенки

Опыт применения препарата в клинических исследованиях при участии пациентов с нарушением функции печенки ограничен. Экспозиция дапаглифлозину и саксаглиптину увеличивается у пациентов с нарушением функции печенки тяжелой степени(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика"). Препарат Кутерн можно применять пациентам с нарушением функции печенки легкой и средней степеней. Пациентов с нарушением функции печенки средней степени следует обследовать перед началом и во время лечения. Это лекарственное средство не рекомендуется для применения пациентам с тяжелым нарушением функции печенки(см. раздел "Способ применения и дозы").

Диабетический кетоацидоз

Были полученные сообщения о жидких случаях диабетического кетоацидоза(ДКА), в том числе угрожающие для жизни и летальные, у пациентов, которые получали ингибиторы натрийзалежного ко-транспортера глюкозы 2-го типа(НЗКТГ2), включая дапаглифлозин. В ряде случаев состояние проявлялось атипичный, только умеренным повышением уровня глюкозы в крови не более чем до 14 ммоль/л(250 мг/дл). Неизвестно, или возникает ДКА чаще при применении высших доз дапаглифлозину.

Если у пациента наблюдаются неспецифические симптомы, такие как тошнота, блюет, анорексия, боль в животе, чрезмерная жажда, затрудненное дыхание, спутывание сознания, повышенная утомляемость или сонливость, cлід учитывать риск развития диабетического кетоацидоза. При возникновении таких симптомов независимо от уровня глюкозы крови необходимо немедленно обследовать пациента относительно наличия кетоацидоза.

При наличии подозрения на ДКА или при его диагностировании лечения препаратом Кутерн следует немедленно прекратить.

Пациентам, госпитализированным для проведения больших хирургических вмешательств или по поводу серьезных острых заболеваний, лечения следует приостановить. В обоих случаях лечения дапаглифлозином можно возобновить после стабилизации состояния пациента.

Перед началом лечения препаратом Кутерн следует выучить анамнез пациента относительно наличия факторов, которые могут содействовать развитию кетоацидоза.

К пациентам, которые могут иметь повышенный риск развития ДКА, принадлежат пациенты с низким функциональным резервом бета-клеток(например пациенты с сахарным диабетом 2-го типа с низким уровнем С-пептиду или с латентным автоиммунным диабетом взрослых(LADA) или пациенты с панкреатитом в анамнезе), пациенты с состояниями, которые приводят к ограниченному употреблению еды или тяжелому обезвоживанию, пациенты, дозы инсулина для которых снижены, и пациенты с увеличенной потребностью в инсулине в результате острого заболевания, хирургического вмешательства или злоупотребления алкоголем. Применять ингибиторы натрийзалежного ко-транспортера глюкозы 2-го типа(НЗКТГ2) таким пациентам следует с осторожностью.

Возобновлять лечение ингибиторами натрийзалежного ко-транспортера глюкозы 2-го типа(НЗКТГ2) пациентам из предварительно перенесенным ДКА, что возник во время лечения ингибиторами натрийзалежного ко-транспортера глюкозы 2-го типа(НЗКТГ2), не рекомендуется, кроме случаев, когда выявлен и устранен другой четкий фактор развития ДКА.

Безопасность и эффективность применения дапаглифлозину пациентам с сахарным диабетом 1-го типа установлены не были, а потому не следует применять препарат Кутерн для лечения пациентов с сахарным диабетом 1-го типа. Ограниченные даны, полученные в ходе клинических исследований дапаглифлозину, свидетельствуют о том, что ДКА возникает с большей частотой у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа, которые получают ингибиторы НЗКТГ2.

Реакции гиперчувствительности

Препарат Кутерн нельзя применять пациентам с любыми серьезными реакциями гиперчувствительности к ингибитору ДПП- 4 или ингибитору НЗКТГ2 в анамнезе(см. раздел "Противопоказания").

В период писляреестрацийного применения саксаглиптину, а также в спонтанных сообщениях и в ходе клинических исследований сообщалось о таких побочных реакциях при применении саксаглиптину : серьезные реакции гиперчувствительности, в том числе анафилактическая реакция, анафилактический шок и ангионевротический отек. Если возникает подозрение на серьезную реакцию гиперчувствительности, следует прекратить применение препарата Кутерн. Необходимо провести обследование и назначить альтернативное лечение сахарного диабета(см. раздел "Побочные реакции").

Инфекции сечевидильних путей

Согласно объединенным данным из безопасности, инфекции сечевидильних путей чаще наблюдались у пациентов 3 групп лечения : 5,7 % в группе лечения комбинацией саксаглиптин + дапаглифлозин + метформин, 7,4 % в группе лечения комбинацией саксаглиптин + метформин и 5,6 % в группе лечения комбинацией дапаглифлозин + метформин через 52 недели(см. раздел "Побочные реакции"). Кроме того, об инфекциях сечевидильних путей часто сообщали в клинических программах применение саксаглиптину и дапаглифлозину.

Уросепсис и пиелонефрит

В писляреестрацийний период сообщали о серьезных инфекциях сечевидильних путей, в том числе уросепсис и пиелонефрит, которые требовали госпитализации, у пациентов, которые получали дапаглифлозин и другие ингибиторы НЗКТГ2. Лечение ингибиторами НЗКТГ2 повышает риск развития инфекций сечевидильной системы. Пациентов с проявлениями и симптомами инфекций сечевидильних путей следует обследовать и в случае необходимости немедленно лечить(см. раздел "Побочные реакции").

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста чаще имеют нарушение почечной функции и могут иметь высший риск уменьшения объему межклеточной жидкости. Кроме того, пациенты пожилого возраста чаще получают лечение антигипертензивными лекарственными средствами, которые могут вызывать уменьшение объему межклеточной жидкости та/або изменения почечной функции [например, ингибиторы ангиотензин-перетворювального фермента(АПФ- 1) и блокаторы рецепторов ангиотензину-ИИ типа 1(БРА)]. Поэтому перед началом лечения препаратом Кутерн следует учитывать почечную функцию и риск уменьшения объему межклеточной жидкости. Для пациентов пожилого возраста предоставляются те же рекомендации относительно мониторинга почечной функции, как и для всех пациентов(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения", "Побочные реакции" и "Фармакодинамика").

У пациентов возрастом ≥ 65 годы, которые получали лечение дапаглифлозином, чаще, чем в группе плацебо, наблюдались побочные реакции, связанные с уменьшением объему межклеточной жидкости и нарушением функции почек или почечной недостаточностью(см. раздел "Побочные реакции"). Наиболее частой побочной реакцией, о которой сообщалось и которая была связана с почечной функцией, было повышение уровней креатинина в сыворотке крови; большинство из побочных реакций были транзиторными и оборотными(см. раздел "Побочные реакции").

Терапевтический опыт применения препарата Кутерн пациентам возрастом свыше 65 лет ограничен, а пациентам возрастом свыше 75 лет - очень ограничен. Начинать лечение данным лекарственным средством этой популяции(> 75 годы) не рекомендуется(см. разделы "Способ применения и дозы", "Побочные реакции" и "Фармакокинетика").

Нарушение со стороны кожи

В доклинических токсикологических исследованиях саксаглиптину сообщалось о язвенных и некротических поражениях кожи на конечностях у обезьян. В ходе клинических исследований саксаглиптину не было отмечено увеличение частоты поражения кожи. Были писляреестрацийни сообщения о случаях кожной сыпи при применении препаратов класса ингибиторов ДПП- 4. Кожная сыпь отмечалась также как побочная реакция при применении этого лекарственного средства(см. раздел "Побочные реакции"). Таким образом, при проведении регулярного присмотра за пациентами с сахарным диабетом рекомендуется мониторинг относительно поражений кожи, таких как образование пузырей, язв или сыпи.

Сердечная недостаточность

Опыт применения дапаглифлозину пациентам из I - II классом сердечной недостаточности за классификацией NYHA ограничен. Опыт применения дапаглифлозину в рамках клинических исследований пациентам из III - IV классом сердечной недостаточности за классификацией NYHA отсутствует.

Опыт применения саксаглиптину пациентам из III - IV классом сердечной недостаточности за классификацией NYHA ограничен.

В исследовании SAVOR наблюдалось небольшое повышение частоты госпитализации по поводу сердечной недостаточности в группе лечения саксаглиптином сравнительно с группой плацебо, хотя причинно-следственная связь не была установлена(см. раздел "Фармакодинамика"). Дополнительный анализ не отметил разницу между классами сердечной недостаточности за классификацией NYHA.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Кутерн пациентам, которые имеют факторы риска относительно госпитализации по поводу сердечной недостаточности, такие как сердечная недостаточность или нарушение функции почек средней или тяжелой степени в анамнезе. Пациентам следует рассказать о характерных симптомах сердечной недостаточности и попросить их немедленно сообщать о таких симптомах.

Артралгия

В писляреестрацийний период при применении ингибиторов ДПП- 4 сообщалось о случаях боли в суставах, иногда тяжелые(см. раздел "Побочные реакции"). Потом отмены лекарственного средства у пациентов наблюдалось облегчение симптомов, у некоторых пациентов развивался рецидив симптомов после возобновления лечения тем же препаратом или другим ингибитором ДПП- 4. Развитие симптомов после начала терапии может наблюдаться сразу или потом более длительных периодов лечения. Если у пациента возникает тяжелая боль в суставах, следует индивидуально решать вопрос о продолжении терапии.

Применение пациентам, которые получали лечение пиоглитазоном

Хотя причинно-следственная связь между применением дапаглифлозину и развитием рака мочевого пузыря является маловероятной(см. разделы "Побочные реакции"), в порядке меры пресечения Кутерн не рекомендуется применять пациентам, которые одновременно получают пиоглитазон. Имеются данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о незначительном риске развития рака мочевого пузыря у пациентов с сахарным диабетом, которые получали лечение пиоглитазоном.

Пациенты с ослабленным иммунитетом

Пациенты с ослабленным иммунитетом, например пациенты, которые перенесли трансплантацию органов, или пациенты, в которых диагностирован синдром иммунодефицита, не брали участия в исследованиях в рамках клинической программы применения саксаглиптину. Поэтому профиль эффективности и безопасности препарата Кутерн у таких пациентов не установлен.

Повышенный уровень гематокрита

При лечении дапаглифлозином наблюдались случаи повышенного уровня гематокрита(см. раздел "Побочные реакции"); поэтому необходимо соблюдать осторожность при применении препарата пациентам с уже повышенным уровнем гематокрита.

Ампутация нижних конечностей

В долговременных клинических исследованиях другого ингибитора НЗКТГ2, что продолжаются, наблюдалось увеличение частоты случаев ампутации нижних конечностей(преимущественно пальцев ступни). Неизвестно, или этот эффект характерен для данного класса лекарственных средств. Как и всем больным сахарным диабетом, важно рекомендовать пациентам рутинный профилактический присмотр за нижними конечностями.

Применение с лекарственными средствами, способными вызывать гипогликемию

И саксаглиптин, и дапаглифлозин отдельно могут повышать риск гипогликемии при одновременном приложении в комбинации со стимуляторами секреции инсулина. При применении препарата Кутерн в комбинации со стимуляторами секреции инсулина(сульфонилсечевиной) может быть нужно уменьшить дозу сульфонилсечевини, чтобы возвести к минимуму риск гипогликемии(см. раздел "Побочные реакции").

Оценка лабораторных анализов мочи

Учитывая механизм действия препарата, пациенты, которые получают препарат Кутерн, будут иметь позитивные результаты анализа на глюкозу в моче.

Применение с мощными индукторами CYP3A4

Применение таких индукторов CYP3A4, как карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал, фенитоин и рифампицин, может уменьшать эффективность препарата Кутерн относительно снижения уровня глюкозы крови. При одновременном приложении с мощным индуктором CYP3A4/5 следует контролировать уровень глюкозы крови(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Лактоза

Таблетки содержат лактозу(1 таблетка содержит 40 мг). Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Данных относительно применения саксаглиптину и дапаглифлозину беременным женщинам нет. Исследования саксаглиптину на животных выявили репродуктивную токсичность при применении высоких доз. Исследования дапаглифлозину на крысах выявили токсичное влияние препарата на почки в ходе их развития в период времени, которое отвечает второму и третьему триместру беременности у человека. Поэтому не следует применять препарат Кутерн во время беременности. При установлении факта беременности лечения препаратом Кутерн следует прекратить.

Кормление груддю

Неизвестно, или выделяется саксаглиптин и дапаглифлозин та/або их метаболити в грудное молоко человека. Исследования на животных продемонстрировали экскрецию саксаглиптину та/або его метаболиту в молоко. Имеются даны, полученные в ходе фармакодинамичних/токсикологических исследований на животных, продемонстрировали экскрецию дапаглифлозину/метаболитив в молоко, а также фармакологически-опосредствованные эффекты в потомства во время грудного выкармливания. Риск для новорожденных/младенцев не может быть исключен. Кутерн не следует применять во время кормления груддю.

Репродуктивная функция

Влияние саксаглиптину и дапаглифлозину на репродуктивную функцию у человека не изучался. У самцов и самок крыс применения дапаглифлозину не влияло на фертильность при применении препарата в любой исследуемой дозе. Влияние на репродуктивную функцию наблюдалось при применении саксаглиптину самцам и самкам крыс в высоких дозах, которые вызывали явные признаки токсичности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Кутерн не влияет или незначительно влияет на способность руководить транспортными средствами и работать с другими механизмами. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать, что в ходе исследований комбинированного применения саксаглиптину и дапаглифлозину сообщали о головокружении. Кроме того, пациентов следует предупредить о риске возникновения гипогликемии в случае применения препарата в комбинации с другими противодиабетическими лекарственными средствами, способными вызывать гипогликемию(например из сульфонилсечевиной).

Способ применения и дозы.

Дозирование

Рекомендованная доза - одна таблетка, которая содержит 5 мг саксаглиптину/ 10 мг дапаглифлозину, один раз на сутки(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Побочные реакции").

Особенные группы пациентов

Нарушение функции почек

Кутерн можно применять пациентам с нарушением функции почек легкой степени.

Это лекарственное средство не следует применять пациентам с нарушениями почечной функции средней и тяжелой степеней(клиренс креатинина [КК] < 60 мл/хв или рассчитанная скорость клубочковой фильтрации [рШКФ] < 60 мл/хв/1,73 м2; см. разделы "Особенности применения", "Побочные реакции", "Фармакодинамика" и "Фармакокинетика"). Препарат также не следует применять пациентам с терминальной стадией почечной болезни(ESRD) (см. разделы "Особенности применения", "Побочные реакции" и "Фармакокинетика").

Нарушение функции печенки

Это лекарственное средство можно применять пациентам с нарушением функции печенки легкой и средней степеней. Пациентов с нарушением функции печенки средней степени следует обследовать перед началом и во время лечения. Препарат не рекомендуется для применения пациентам с тяжелым нарушением функции печенки(см. раздел "Особенности применения").

Пациенты пожилого возраста

Отдельных ограничений в связи с возрастом нет. Однако у пациентов пожилого возраста(≥ 65 годы) следует учитывать функцию почек и риск развития уменьшения объему межклеточной жидкости. Через ограниченный терапевтический опыт применения препарата пациентам возрастом свыше 75 лет начинать лечение препаратом Кутерн этой группе пациентов не рекомендуется(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Способ применения

Препарат Кутерн следует принимать внутренне один раз на сутки в любое время суток, независимо от приема еды. Таблетку следует глотать целой.

Если прием дозы пропустили, а к приему следующей дозы ≥ 12 часы, дозу следует принимать. Если дозу пропустили, а к приему следующей дозы < 12 часы, пропущенную дозу не следует принимать, а следующую дозу принимать в обычное время.

Деть

Профиль безопасности и эффективность применения данного лекарственного средства детям(в возрасте от 0 до ˂ 18 лет) теперь не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

Комбинация саксаглиптин/дапаглифлозин. Информация относительно передозировки препарата Кутерн отсутствует. В случае передозировки следует начать соответствующее поддерживающее лечение, которое определяется клиническим состоянием пациента. Саксагліптин и его основные метаболит выводятся с помощью гемодиализа(23% дозы в течение четырех часов). Выведение дапаглифлозину с помощью гемодиализа не изучалось.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности комбинации саксаглиптин + дапаглифлозин

Комбинацию саксаглиптину 5 мг и дапаглифлозину 10 мг оценивали в 1169 взрослых пациентов с сахарным диабетом 2-го типа(ЦД2Т) и недостаточным гликемичним контролем при применении метформину в ходе трех рандомизированных, двойных слепых, активный компонент/плацебо-контролируемых, многоцентровых клинических исследований фазы 3 в параллельных группах в течение 52 недель(см. раздел "Фармакодинамика"). Объединенный анализ безопасности включал 3 группы лечения : саксаглиптин + дапаглифлозин + метформин(492 пациенты), саксаглиптин + метформин(336 пациенты) и дапаглифлозин + метформин(341 пациент). Профиль безопасности применения комбинации саксаглиптин + дапаглифлозин + метформин был сравним с таким при применении соответствующих компонентов отдельно.

Частота гипогликемии в группе пациентов, которые получали саксаглиптин + дапаглифлозин + метформин, была низкой(1,4 %). О случаях тяжелой гипогликемии не сообщали, и ни один из пациентов не прекратил исследуемое лечение через развитие гипогликемии.

Табличный перечень побочных реакций

Побочные реакции препарата Кутерн представлены в таблице 4 и основываются на объединенных данных из безопасности, полученных в ходе клинических исследований комбинации саксаглиптин/дапаглифлозин. Побочные реакции классифицированы за системами органов и частотой. Категории частоты определялись согласно таким критериям: очень часто(≥ 1/10); часто(от ≥ 1/100 к < 1/10); нечасто(от ≥ 1/1000 к < 1/100) и редко(от ≥ 1/10000 к < 1/1000).

Таблица 4. Возведенная таблица побочных реакций при применении препарата Кутерн

АПобічні реакции, которые наблюдались в ходе объединенного анализа безопасности у ≥ 2 % пациентов, которые получали комбинацию саксаглиптин + дапаглифлозин, или у ˂ 2 % пациентов в ходе объединенного анализа безопасности и основывались на данных для отдельных компонентов.

БЧастота всех побочных реакций, которые наблюдались нечасто, определенная на основе данных для отдельных компонентов.

ВПобічна реакция, данные о которой получены в период писляреестрацийного применения саксаглиптину или дапаглифлозину.

ГПобічні реакции, которые наблюдались у ≥ 2 % пациентов при применении одного из компонентов препарата отдельно и чаще на ≥ 1%, чем в группе плацебо, но получены не в ходе объединенного анализа.

ДЗначення гематокрита ˃ 55 % наблюдалось в 1,3 % пациентов, которые получали дапаглифлозин в дозе 10 мг, сравнительно с 0,4 % пациенты группы плацебо.

ЕДив. соответствующие подразделения ниже относительно программы применения дапаглифлозину.

1До инфекций верхних дыхательных путей принадлежат(за сроками подавляющего использования) : назофарингит, грипп, инфекции верхних дыхательных путей, фарингит, ринит, синусит, бактериальный фарингит, тонзиллит, острый тонзиллит, ларингит, вирусный фарингит и вирусные инфекции верхних дыхательных путей.

2До инфекций сечевидильних путей принадлежат(за сроками подавляющего использования) : инфекция сечевидильних путей, ешерихиозна инфекция сечевидильних путей, пиелонефрит и простатит.

3До вульвовагинита, баланита и сопутствующих инфекций половых органов принадлежат(за сроками подавляющего использования) : вульвовагинальна грибковая инфекция, баланопостит, грибковая инфекция половых органов, влагалищная инфекция и вульвовагинит.

4До дислипидемии принадлежат(за сроками подавляющего использования) : дислипидемия, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия и гиперглицеридемия.

5До полиурии принадлежат(за сроками подавляющего использования) : полиурия и полакиурия.

6Про сыпь сообщали при применении саксаглиптину и дапаглифлозину в писляреестрацийний период. В ходе клинических исследований дапаглифлозину сообщали о(за частотой) : сыпь, генерализуемая сыпь, сверблячий сыпь, макулезний сыпь, макульозно-папульозний сыпь, пустулезная сыпь, везикулярний сыпь и эритематозная сыпь.

СС - сульфонилсечевина

Описание отдельных побочных реакций

Гипогликемия

Комбинация саксаглиптин/дапаглифлозин. Частота гипогликемии в группе пациентов, которые получали саксаглиптин + дапаглифлозин + метформин, была низкой(1,4 %), в группе применения саксаглиптину + метформину - 0,3 %, в группе применения дапаглифлозину + метформину - 1,8 %. О случаях тяжелой гипогликемии не сообщали, и ни один из пациентов не прекратил исследуемое лечение через развитие гипогликемии(см. разделы "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Уменьшение объему внеклеточной жидкости

Комбинация саксаглиптин/дапаглифлозин. Реакции, связанные с уменьшением объему внеклеточной жидкости(артериальная гипотензия, дегидратация и гиповолемия), отображали побочные реакции при применении дапаглифлозину и наблюдались у двух пациентов(0,4 %) из группы лечения комбинацией саксаглиптин + дапаглифлозин + метформин(серьезные побочные реакции [СПЯ] в виде синкопе и ПЯ в виде снижения диуреза) и у трех пациентов(0,9 %) из группы лечения комбинацией дапаглифлозин + метформин(2 ПЯ в виде синкопе и 1 - в виде артериальной гипотензии).

Реакции, связанные со сниженной функцией почек

Комбинация саксаглиптин/дапаглифлозин: В объединенном анализе безопасности частота побочных реакций, связанных со сниженной функцией почек, представляла 2,0 % пациентов в группе саксаглиптин + дапаглифлозин + метформин, 1,8 % пациенты в группе саксаглиптин + метформин и 0,6 % пациенты в группе дапаглифлозин + метформин. Пациенты, в которых наблюдались побочные реакции в виде нарушения функции почек, имели низшие показатели средней рШКФ на начальном уровне - 61,8 мл/хв/1,73м2 сравнительно с 93,6 мл/хв/1,73м2 в общей популяции. Большинство реакций считались несерьезными, легкими или средней степени за интенсивностью и впоследствии проходили. Изменение средней рШКФ от исходного уровня через 24 недели представляло - 1,17 мл/хв/1,73м2 в группе саксаглиптин + дапаглифлозин + метформин, - 0,46 мл/хв/1,73м2 в группе саксаглиптин + метформин и 0,81 мл/хв/1,73м2 в группе дапаглифлозин + метформин.

Дапагліфлозин. В объединенных данных 13 короткодлительных плацебоконтролеваних исследований извещаются побочные реакции, связанные со снижением почечной функции, были сгруппированы(например, снижение почечного клиренса креатинина, нарушения функции почек, повышения уровня креатинина крови и снижения скорости клубочковой фильтрации). Реакции этой группы наблюдались в 3,2 % и 1,8 % пациенты, которые получали дапаглифлозин в дозе 10 мг и плацебо соответственно. У пациентов с нормальной функцией почек или нарушением функции почек легкой степени(исходная рШКФ ≥ 60 мл/хв/1,73м2) явления, связанные со снижением почечной функции, наблюдались в 1,3 % и 0,8 % пациенты, которые получали дапаглифлозин в дозе 10 мг и плацебо соответственно. У пациентов с исходной рШКФ ≥ 30 и < 60 мл/хв/1,73м2 эти явления наблюдались в 18,5 % и 9,3 % пациенты, которые получали дапаглифлозин в дозе 10 мг или плацебо соответственно. Дальнейшее измерение креатинина в плазме крови у пациентов с побочными реакциями, связанными со снижением функции почек, показало, что в большинстве из них повышение уровня креатинина сыворотки крови сравнительно с исходным уровнем представляло ≤ 0,5 мг/дл. Повышение уровня креатинина в большинстве случаев было транзиторным на фоне продолжения лечения препаратом или оборотным потом отмены лечения.

Вульвовагинит, баланит и сопутствующие инфекции половых органов

Комбинация саксаглиптин/дапаглифлозин. Такие побочные реакции, как вульвовагинит, баланит и сопутствующие инфекции половых органов, данные о которых были получены из объединенного анализа безопасности, отображали профиль безопасности дапаглифлозину. Побочные реакции в виде инфекций половых органов наблюдались в 3,0 % пациентов группы саксаглиптин + дапаглифлозин + метформин, в 0,9 % пациентов группы саксаглиптин + метформин и в 5,9 % пациентов группы дапаглифлозин + метформин. Большинство случаев инфекции половых органов наблюдалось у женщин(84 % пациентов с инфекцией половых органов), были легкой или средней степени тяжести, возникали одноразово, и большинство пациентов продолжали терапию.

Инфекции мочевыводящих путей

Комбинация саксаглиптин/дапаглифлозин. В ходе объединенного анализа безопасности инфекции мочевыводящих путей(ІСШ) наблюдались с одинаковой частотой в 3 группах лечения : в 5,7 % пациентов из группы саксаглиптин + дапаглифлозин + метформин, в 7,4 % пациентов из группы саксаглиптин + метформин и в 5,6 % пациентов из группы дапаглифлозин + метформин. У одного пациента из группы саксаглиптин + дапаглифлозин + метформин наблюдалось СПЯ в виде пиелонефрита и лечения было прекращено. В большинстве случаев инфекции сечевидильних путей наблюдались у женщин(81 % пациента из ІСШ), были легкой или средней степени тяжести, возникали одноразово и большинство пациентов продолжали терапию.

Безопасность применения препарата для сердечно-сосудистой системы

Комбинация саксаглиптин/дапаглифлозин. Сердечно-сосудистые(СС) явления, которые были рассмотрены и подтверждены как СС побочные реакции, наблюдались в целом в 1,0 % пациентов группы саксаглиптин + дапаглифлозин + метформин, в 0,6 % пациентов группы саксаглиптин + метформин и в 0,9 % пациентов группы дапаглифлозин + метформин.

Злокачественные опухоли

Комбинация саксаглиптин/дапаглифлозин. В объединенных данных из безопасности у 3 пациентов отмечались злокачественные и неуточненные опухоли. К ним принадлежали такие побочные реакции, как опухоли желудка, рак поджелудочной железы с метастазами в печенку и инвазивная протокова карцинома молочной железы в группе саксаглиптин + дапаглифлозин + метформин. Учитывая короткий период времени от первого применения исследуемого препарата к установлению диагноза опухоли причинно-следственная связь считается маловероятной.

Дапагліфлозин. В объединенных данных, полученных из 21 активно- и плацебо-контролируемого исследования, общая доля пациентов с злокачественными опухолями или опухолями неуточненного характера была подобной в тех, кто получал дапаглифлозин(1,50 %), и тех, кто получал плацебо/препарат сравнения(1,50 %); признаков канцерогенности или мутагенности в исследованиях на животных выявлено не было. По результатам рассмотрения случаев опухолей, которые наблюдались в разных системах органов, относительный риск, ассоциируемый из дапаглифлозином, в некоторых случаях был выше за 1(опухоли мочевого пузыря, предстательной железы и молочной железы), а в иных случаях более низким от 1(например, опухоли системы крови и лимфатической системы, яичников и сечевидильних путей), не предопределяя общего роста риска опухолей, ассоциируемого из дапаглифлозином. Повышенный/сниженный риск не был статистически значимым для ни одной из систем органов. Учитывая отсутствие выявления опухолей в доклинических исследованиях, а также короткий период времени от первого применения исследуемого препарата к установлению диагноза опухоли, причинно-следственная связь считается маловероятным. Численное преимущество в частоте опухолей молочной железы, мочевого пузыря и предстательной железы необходимо оценивать с осторожностью; проблема дополнительно будет изучаться в писляреестрацийних исследованиях.

Лабораторные анализы

Снижение количества лимфоцитов

Саксагліптин. Согласно объединенным данным 5 плацебо-контролируемые исследования, наблюдалось незначительное уменьшение абсолютного количества лимфоцитов, которое представляло приблизительно 100 клетки/мкл, относительно плацебо. Среднее абсолютное количество лимфоцитов оставались стабильным при применении препарата каждого дня в течение 102 недель. Такое снижение среднего абсолютного количества лимфоцитов не ассоциировалось с клинически значимыми побочными реакциями.

Липиды

Комбинация саксаглиптин/дапаглифлозин. Данные, полученные в группах лечения комбинацией саксаглиптин + дапаглифлозин + метформин в 3 клинических исследованиях 3 фазы, продемонстрировали тенденцию к росту от исходного уровня среднего процентного показателя(округленного к ближайшей десятой) общего холестерина(в диапазоне от 0,4 % до 3,8 %), холестерина ЛПНЩ(в диапазоне от 2,1 % до 6,9 %) и холестерину ЛПВЩ(в диапазоне от 2,3 % до 5,2 %), а также снижения от исходного уровня среднего процентного показателя триглицеридов(в диапазоне от - 3,0 % к - 10,8 %).

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Комбинация саксаглиптин/дапаглифлозин. В объединенных данных из безопасности, полученных в ходе 3 клинических исследований, среди 1169 пациентов 1007 пациенты(86,1 %) были возрастом ˂ 65 годы, 162 пациенты(13,9 %) были возрастом ≥ 65 годы и 9 пациенты(0,8 %) были возрастом ≥ 75 годы. В целом, наиболее частые побочные реакции, что наблюдались у пациентов возрастом ≥ 65 годы, были подобными таким у пациентов возрастом ˂ 65 годы. Терапевтический опыт у пациентов в возрасте от 65 лет ограничен, а у пациентов в возрасте от 75 лет - очень ограничен.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным. Это дает возможность продолжать контроль за соотношением польза/риск лекарственного средства. Просьба к медицинским работникам сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Данное лекарственное средство не нуждается специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 таблетки в блистере, по 2 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

1. АстраЗенека АБ.

2. АстраЗенека ЮКК Лімітед.

3. АстраЗенека ГмбХ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

1. Гертуневеген, Содертал'є, 151 85, Швеция.

2. Сілк Роад Бизнес Парк, Макклсфілд, SK10 2NA, Великая Британия.

3. Тінсдалер Вег 183, Ведель, Шлезвіг-Гольштейн, 22880, Германия.