Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

КСІГДУО Пролонг

(XIGDUO Prolong)

Состав

действующие вещества: дапаглифлозину пропандиол; метформину гидрохлорид;

5/1000 мг: 1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, пролонгированного действия содержит дапаглифлозину пропандиолу 6,15 мг, что эквивалентно 5 мг дапаглифлозину и метформину гидрохлориду 1005,04 мг;

10/1000 мг: 1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, пролонгированного действия содержит дапаглифлозину пропандиолу 12,30 мг, что эквивалентно 10 мг дапаглифлозину и метформину гидрохлориду 1005,04 мг;

10/500 мг: 1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, пролонгированного действия содержит дапаглифлозину пропандиолу 12,30 мг, что эквивалентно 10 мг дапаглифлозину и метформину гидрохлориду 502,61 мг;

вспомогательные вещества: натрию карбоксиметилцеллюлоза, гипромелоза 2208, гипромелоза 2910(для 10/500 мг), целлюлоза микрокристаллическая РН102(для 10/500 мг), кремнию диоксид, магнию стеарат, целлюлоза микрокристаллическая РН302, лактоза безводная, кросповидон, краситель Opadry®
II Yellow 85F12372(для 10/1000 мг), краситель Opadry® II Pink 85F94333(для 10/500 мг), краситель Opadry® II Pink 85F94592(для 5/1000 мг).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства:

5/1000 мг: таблетка, покрытая пленочной оболочкой, от розового к темно-розовому цвету, двояковыпуклая, овальная, с гравированием ″1071″ и ″5/1000″ с одной стороны и плоская с другой стороны.

10/500 мг: таблетка, покрытая пленочной оболочкой, розового цвета, двояковыпуклая, капсулоподибна, с гравированием ″1072″ и ″10/500″ с одной стороны и плоская с другой стороны.

10/1000 мг: таблетка, покрытая пленочной оболочкой, от желтого к темно-желтому цвету, двояковыпуклая, овальная, с гравированием ″1073″ и ″10/1000″ с одной стороны и плоская с другой стороны.

Фармакотерапевтична группа. Средства для лечения сахарного диабета. Метформин в комбинации из дапаглифлозином. Код ATX A10B D15.

Фармакологические свойства.

КСІГДУО Пролонг сочетает в себе два гипогликемических средства с механизмами действия, которые дополняют друг друга, для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа : дапаглифлозин, селективный и обратный ингибитор натрийзалежного котранспортера глюкозы 2-го типа(НЗКТГ- 2), и метформину гидрохлорид, бигуанид.

Дапагліфлозин

Натрійглюкозний котранспортер 2-го типа(SGLT2), какой експресуеться в проксимальных почечных канальцях, отвечает за реабсорбцию большей части отфильтрованной глюкозы из просвета канальцив. Дапагліфлозин является селективным и обратным ингибитором SGLT2. Путем ингибування SGLT2 дапаглифлозин уменьшает реабсорбцию отфильтрованной глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы, тем же увеличивает экскрецию глюкозы с мочой.

Метформину гидрохлорид

Метформин улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, снижая базальный и постпрандиальний уровни глюкозы в плазме крови. Метформин снижает синтез глюкозы в печенке, снижает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность до инсулина путем усиления периферического увлечения и утилизации глюкозы. Метформин не вызывает гипогликемию ни у больных сахарным диабетом 2-го типа, ни у здоровых добровольцев, за исключением необычных обстоятельств, и не вызывает гиперинсулинемию. Во время лечения метформином секреция инсулина не изменяется, при этом уровень инсулина натощак и суточное значение плазменного уровня инсулина могут в действительности снизиться.

Фармакодинамика.

Дапагліфлозин

У здоровых участников исследования и пациентов с сахарным диабетом 2-го типа после применения дапаглифлозину наблюдалось увеличение количества глюкозы, выведенной с мочой. Приблизительно 70 г глюкозы выводилось с мочой на сутки при применении дапаглифлозину в дозе 5 или 10 мг на сутки у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа в течение 12 недель. Подобное максимальное выведение глюкозы наблюдалось в случае применения дапаглифлозину в суточной дозе 20 мг. Такая экскреция глюкозы с мочой при применении дапаглифлозину также приводит к увеличению объема мочи.

Кардіоелектрофізіологія

Применение дапаглифлозину не было связано с клинически значимым удлинением интервала QTc в случае применения препарата в суточных дозах до 150 мг(доза, которая 15 разы превышала рекомендованную дозу) в исследовании при участии здоровых добровольцев. Кроме того, клинически значимого влияния на интервал QTc не наблюдалось после применения здоровыми добровольцами дапаглифлозину в разовых дозах до 500 мг(доза, которая в 50 разы превышала рекомендованную дозу).

Фармакокинетика.

Применение КСІГДУО Пролонг считается биоэквивалентным совместимому применению соответствующих доз дапаглифлозину("Форксіга") и оригинального метформину гидрохлорида пролонгированного действия, которые применяются вместе в виде отдельных таблеток.

Применение препарата КСІГДУО Пролонг здоровыми добровольцами после стандартного приема еды и натощак обеспечивает одинаковую экспозицию для дапаглифлозину и метформину замедленного высвобождения. Сравнительно с применением препарата натощак, в случае применения препарата во время стандартного приема еды наблюдаются уменьшение на 35 % и задержка на 1-2 часы в достижении максимальных концентраций дапаглифлозину в плазме крови. Такое влияние приема еды не считается клинически значимым. Прием еды не оказывает существенного влияния на фармакокинетику метформину в случае его приложения в составе препарата КСІГДУО Пролонг.

Всасывание

Дапагліфлозин

После перорального применения дапаглифлозину максимальные концентрации препарата в плазме крови(Cmax), как правило, достигаются в течение 2 часов после применения препарата натощак. Значения Cmax и AUC увеличиваются пропорционально увеличению дозы дапаглифлозину в случае повышения дозы препарата в диапазоне терапевтических доз. Абсолютная биодоступность дапаглифлозину после перорального применения препарата в дозе 10 мг представляет 78 %. Применение препарата с едой с высоким содержанием жиров снижает Cmax дапаглифлозину на 50 % и продлевает показатель Tmax приблизительно на 1 час, но не изменяет показатель AUC сравнительно с приемом препарата натощак. Эти изменения не считаются клинически значимыми и дапаглифлозин может применяться независимо от приема еды.

Метформину гидрохлорид

После одноразового перорального приема метформину замедленного высвобождения медиана достижения Cmax равняется 7 часам и имеет диапазон от 4 до 8 часов. Степень всасывания метформину(по определению по AUC) из метформину замедленного высвобождения в виде таблеток повышается приблизительно на 50 % при приеме с едой.

Влияния еды на Cmax и Tmax метформину не наблюдалось.

Распределение

Дапагліфлозин

Дапагліфлозин связывается с белками приблизительно на 91%. У пациентов с нарушениями функции почек или печенки связывания препарата с белками не изменяется.

Метформину гидрохлорид

Исследования распределения метформину замедленного высвобождения не проводились; однако мнимый объем распределения(V/F) метформину после одноразового перорального применения метформину с немедленным высвобождением в дозе 850 мг представлял в среднем 654 ± 358 л. Метформин незначительной мерой связывается с белками плазмы крови, в отличие от сульфонилсечевини, степень связывания с белками которой равняется больше 90 %. Метформин проникает в эритроциты.

Метаболизм

Дапагліфлозин

Метаболизм дапаглифлозину опосредствует, главным образом, UGT1A9; метаболизм, опосредствованный CYP, у людей незначительный. Дапагліфлозин интенсивно метаболизуеться, в первую очередь с образованием дапаглифлозину 3 - O- глюкурониду, что есть неактивным метаболитом. Дапагліфлозину 3-О-глюкуронид складывает 61 % от дозы [14С]-дапаглифлозину 50 мг и преобладает в плазме крови человека компонентом, связанным с препаратом.

Метформину гидрохлорид

Исследования с внутривенным введением одноразовой дозы здоровым добровольцам показали, что метформин екскретуеться в неизмененном виде с мочой и не поддается метаболизму в печенке(у людей не было выявлено никаких метаболитив) или экскреции с желчью.

Исследования метаболизма метформину с замедленным высвобождением в случае применения препарата в таблетках не проводились.

Выведение

Дапагліфлозин

Дапагліфлозин и связаны с ним метаболити в основном выводятся с помощью экскреции с мочой. После применения [14С]-дапаглифлозину в разовой дозе 50 мг 75 % и 21 % общей радиоактивности выводится соответственно с мочой и калом. С мочой менее 2 % дозы препарата выводится в неизмененном виде. С калом в неизмененном виде выводится приблизительно 15 % дозы препарата.

Средний конечный период полувыведения из плазмы крови(t1/2) дапаглифлозину представляет приблизительно 12,9 часы после одноразового перорального приема дапаглифлозину в дозе 10 мг.

Метформину гидрохлорид

Почечный клиренс метформину превышает клиренс креатинина приблизительно в 3,5 раза, что указывает на канальцеву секрецию как на основной путь элиминации метформину. После перорального применения метформину приблизительно 90 % препарата, который всосался, выводится почками в течение первых 24 часов. Период полувыведения из плазмы крови представляет около 6,2 часа. Период полувыведения представляет приблизительно 17,6 часа, который указывает на возможное участие эритроцитов в роли депо распределения препарата.

Отдельные группы пациентов

Нарушение функции почек

Дапагліфлозин

При равновесной концентрации препарата(20 мг дапаглифлозину один раз на сутки в течение 7 дней) пациенты с сахарным диабетом 2-го типа и с нарушениями функции почек легкой, умеренной или тяжелой степени(что было определено за рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации(рШКФ)) имели геометрические средние значения системной экспозиции дапаглифлозину, которые были выше на 45 %, в 2,04 и 3,03 раза, соответственно, чем аналогичные показатели у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с нормальной функцией почек. Высшая системная экспозиция дапаглифлозину у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и с нарушениями функции почек не приводил в соответствии с высшей суточной экскрецией глюкозы. Суточная экскреция глюкозы с мочой при равновесной концентрации препарата у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и с нарушениями функции почек легкой, умеренной или тяжелой степени была соответственно на 42 %, 80 % и 90 % ниже, чем у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с нормальной функцией почек. Влияние гемодиализа на экспозицию дапаглифлозину неизвестно.

Метформину гидрохлорид

У пациентов со сниженной функцией почек(за рШКФ) период полувыведения метформину из плазмы крови и крови продлевается, и почечный клиренс снижается пропорционально снижению рШКФ.

Дапагліфлозин

У пациентов с нарушением функции печенки легкой или умеренной степени(класс Но и В за классификацией Чайлда-П'ю) средние показатели Cmax и AUC дапаглифлозину были соответственно на 12 % и 36 % выше сравнительно с показателями подобранных по определенным параметрам здоровых участников исследования в контрольной группе после разового применения дапаглифлозину в дозе 10 мг. Эти отличия не рассматривались как клинически значимые. У пациентов с нарушениями функции печенки тяжелой степени(класс С за классификацией Чайлда-П'ю) средние показатели Cmax и AUC дапаглифлозину были соответственно на 40 % и 67 % выше сравнительно с показателями подобранных по определенным параметрам здоровых участников исследования в контрольной группе.

Метформину гидрохлорид

Фармакокінетичні исследования метформину при участии пациентов с нарушениями функции печенки не проводились.

Пациенты пожилого возраста

Дапагліфлозин

По данным популяционного фармакокинетичного анализа, возраст не имеет клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозину; таким образом, коррекция дозы препарата не нужна.

Метформину гидрохлорид

Некоторые данные, полученные в ходе проведения контролируемых фармакокинетичних исследований метформину при участии здоровых лиц пожилого возраста, свидетельствуют о том, что общий плазменный клиренс метформину снижается, период полувыведения препарата продлевается и Cmax увеличивается сравнительно с аналогичными показателями у здоровых лиц младшего возраста.

Таким образом, изменение фармакокинетики метформину с возрастом, прежде всего, объясняется изменением функции почек.

Педиатрическая популяция

Фармакокинетика препарата КСІГДУО Пролонг в педиатрической популяции не изучалась.

Пол

Дапагліфлозин

По данным популяционного фармакокинетичного анализа, пол не имеет клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозину; таким образом, коррекция дозы препарата не нужна.

Метформину гидрохлорид

Фармакокінетичні параметры метформину у здоровых лиц и пациентов с сахарным диабетом 2-го типа существенно не отличались во время проведения анализа данных по признаку пола(мужчины =3D 19, женщины =3D 16). Кроме того, в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа гипогликемический эффект метформину был сравнимым у мужчин и женщин.

Расовая принадлежность

Дапагліфлозин

По данным популяционного фармакокинетичного анализа, расовая принадлежность(представители европеоидной, негроидной или монголоидной расы) не имеет клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозину; таким образом, коррекция дозы препарата не нужна.

Метформину гидрохлорид

Исследования фармакокинетичних параметров метформину в зависимости от расовой принадлежности не проводились. В ходе проведения контролируемых клинических исследований применения метформину пациентам с сахарным диабетом 2-го типа гипогликемический эффект был сравнимым у представителей европеоидной(n =3D 249), негроидной(n =3D 51) расы и выходцев из Латинской Америки(n =3D 24).

Масса тела

Дапагліфлозин

По данным популяционного фармакокинетичного анализа, масса тела не имеет клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозину; таким образом, коррекция дозы препарата не нужна.

Врачебные взаимодействия

Отдельные фармакокинетични исследования врачебного взаимодействия с препаратом КСІГДУО Пролонг не проводились, хотя такие исследования были проведены с отдельными компонентами препарата дапаглифлозином и метформином.

Оценка врачебных взаимодействий в условиях in vitro

Дапагліфлозин

В ходе проведения исследований в условиях in vitro дапаглифлозин и дапаглифлозину 3-О-глюкуронид не подавляли активность CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 и не индуктировали активность CYP 1A2, 2B6 или 3A4. Дапагліфлозин является слабым субстратом для активного переносчика Р-глікопротеїну(Р- gp), а дапаглифлозину 3 - O- глюкуронид является субстратом для активного переносчика OAT3. Дапагліфлозин или дапаглифлозину 3-О-глюкуронид существенно не подавляли активность активных переносчиков P - gp, OCT2, OAT1 или OAT3. В целом, дапаглифлозин вряд ли влияет на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных препаратов, которые являются субстратами для P, - gp, OCT2, OAT1 или OAT3.

Влияние других препаратов на метформин

В таблице ниже представленные эффекты других одновременно применяемых препаратов на метформин.

Влияние одновременно применяемых препаратов на плазменную системную экспозицию метформину

* Метформин и все одновременно применяемые препараты применялись в виде разовых доз.

† Процентное изменение(из/без одновременного применения препарата и без изменения =3D 0 %); ↑ и ↓ указывают соответственно на увеличение и уменьшение экспозиции.

‡ AUC =3D AUC(INF) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени от нуля к бесконечности).

§ Соотношение арифметических средних значений.

Влияние метформину на другие препараты

В таблице ниже представленные эффекты метформину на другие одновременно применяемые препараты.

Влияние метформину на системную экспозицию одновременно применяемых препаратов

* Метформин и все одновременно применяемые препараты применялись в виде разовых доз.

† Процентное изменение(из/без одновременного применения препарата и без изменения =3D 0 %); ↑ и ↓ указывают соответственно на увеличение и уменьшение экспозиции.

‡ AUC =3D AUC(INF) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени от нуля к бесконечности), если не указано другое.

§ Соотношение арифметических средних значений, p- значения разницы < 0,05.

¶ Значения AUC(0 − 24 год) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени от нуля до 24 год), о которых сообщалось.

# Соотношение арифметических средних значений.

Влияние других препаратов на дапаглифлозин

В таблице ниже представленные эффекты одновременно применяемых препаратов на дапаглифлозин. Коррекция дозы дапаглифлозину не нужна.

Влияние одновременно применяемых препаратов на системную экспозицию дапаглифлозину

* Одноразовая доза, если не указано другое.

† Процентное изменение(из/без одновременного применения препарата и без изменения =3D 0 %); ↑ и ↓ указывают соответственно на увеличение и уменьшение экспозиции.

‡ AUC =3D AUC(INF) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени от нуля к бесконечности) для препаратов, которые применялись в виде разовых доз, и AUC =3D AUC(TAU) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени с минимальной концентрацией в конце первого интервала доз) для препаратов, которые применялись в виде многократных доз.

Влияние дапаглифлозину на другие препараты

В таблице ниже представленные эффекты дапаглифлозину на другие одновременно применяемые препараты. Дапагліфлозин существенно не влиял на фармакокинетику одновременно применяемых препаратов.

Влияние дапаглифлозину на системную экспозицию одновременно применяемых препаратов

* Одноразовая доза, если не указано другое.

† Процентное изменение(из/без одновременного применения препарата и без изменения =3D 0 %); ↑ и ↓ указывают соответственно на увеличение и уменьшение экспозиции.

‡ AUC =3D AUC(INF) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени от нуля к бесконечности) для препаратов, которые применялись в виде разовых доз, и AUC =3D AUC(TAU) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени с минимальной концентрацией в конце первого интервала доз) для препаратов, которые применялись в виде многократных доз.

Клинические характеристики

Показание

КСІГДУО Пролонг показан как дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемичного контроля у взрослых с сахарным диабетом 2-го типа, для которых лечение дапаглифлозином и метформином считается целесообразным.

Противопоказание

КСІГДУО Пролонг противопоказанный пациентам из:

- гиперчувствительностью к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ;

- любым видом острого метаболического ацидоза(таким как молочнокислый ацидоз, диабетический кетоацидоз);

- диабетической прекомой;

- тяжелой почечной недостаточностью(СКФ < 30 мл/хв) (смотри раздел "Особенности применения";

- острыми состояниями, которые могут влиять на функцию почек, такими как:

- дегидратация

- тяжелая инфекция

- шок;

- острым или хроническим заболеванием, которое может повлечь гипоксию тканей, таким как:

- сердечная или дыхательная недостаточность

- недавно перенесенный инфаркт миокарда

- шок;

- нарушением функции печенки

- острой алкогольной интоксикацией, алкоголизмом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Позитивный тест на наличие глюкозы в моче

Дапагліфлозин

Мониторинг гликемичного контроля с проведением тестов на наличие глюкозы в моче не рекомендуется пациентам, которые принимают ингибиторы SGLT2, поскольку ингибиторы SGLT2 увеличивают экскрецию глюкозы с мочой, и это приведет к получению позитивных результатов при определении содержимого глюкозы в моче. При проведении мониторинга гликемичного состояния следует использовать альтернативные методы исследования.

Интерференция из 1,5-ангидроглюцитом(1,5-АГ)

Дапагліфлозин

Мониторинг гликемичного контроля с проведением анализа на определение 1,5-АГ не рекомендуется, поскольку измерение уровней 1,5-АГ является ненадежным методом исследования в оценке гликемичного состояния у пациентов, которые принимают ингибиторы SGLT2. При проведении мониторинга гликемичного состояния следует использовать альтернативные методы исследования.

Ингибиторы карбоангидразы

Топірамат или другие ингибиторы карбоангидразы(например, зонисамид, ацетазоламид или дихлорфенамид) часто вызывают снижение уровня бикарбоната в сыворотке крови и приводят к гиперхлоремичного метаболического ацидоза без изменений анионного интервала, гиперхлоремичного метаболического ацидоза. Совместимое применение этих лекарственных средств с препаратом КСІГДУО Пролонг повышает риск развития молочнокислого ацидоза. Может быть целесообразным более частый контроль состояния таких пациентов.

Препараты, которые снижают клиренс метформину

Препараты, которые выводятся почками путем канальцевой секреции(например, катионные препараты, такие как циметидин), способные к взаимодействию из метформином через конкурирование за общую канальцеву транспортную систему почек, могут увеличивать кумуляцию метформину и повышать риск развития лактоацидозу. Может быть целесообразный более частый контроль состояния таких пациентов.

Алкоголь

Алкоголь способен потенцировать действие метформину на метаболизм лактата. Нужно предостеречь пациентов от чрезмерного потребления алкоголя во время применения препарата КСІГДУО Пролонг.

Применение с другими препаратами

Метформину гидрохлорид

Некоторые лекарственные средства способны вызывать развитие гипергликемии и могут привести к потере гликемичного контроля. К таким препаратам принадлежат тиазиди и другие мочегонные средства, кортикостероиды, фенотиазини, гормоны щитовидной железы, естрогени, пероральные противозачаточные средства, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов и изониазид. Когда такие препараты назначают пациенту, который принимает препарат КСІГДУО Пролонг, необходимо установить тщательное наблюдение за пациентом, чтобы поддерживать необходимый уровень гликемичного контроля. Когда применения таких препаратов отменяют для пациента, который принимает препарат КСІГДУО Пролонг, необходимо установить тщательное наблюдение за пациентом на предмет развития гипогликемии.

Во время проведения исследований взаимодействий путем введения одноразовой дозы здоровым добровольцам фармакокинетика метформину и пропранололу, а также метформину и ибупрофену не изменилась.

Особенности применения

Молочнокислый ацидоз

В писляреестрацийний период извещалось о случаях молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформину, включая летальные случаи. В этих случаях молочнокислый ацидоз начинался почти незаметно и сопровождался неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгия, абдоминальная боль, респираторный дистрес или усиление сонливости; однако при тяжелом ацидозе наблюдались гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмия. Молочнокислый ацидоз, связанный с применением метформину, характеризовался повышением концентраций лактата в крови(> 5 ммоль/л), ацидозом с анионным интервалом(без признаков кетонурии или кетонемии), и увеличением соотношения лактат:пируват; уровни метформину в плазме крови обычно представляли > 5 мкг/мл. Метформин снижает увлечение лактата печенкой, повышая уровни лактата в крови, которая увеличивает риск развития молочнокислого ацидоза, особенно у пациентов группы риска.

В случае подозрения на молочнокислый ацидоз, связанный с применением метформину, нужно немедленно прибегнуть к поддерживающим мероприятиям в условиях стационара, а также немедленно прекратить применение препарата КСІГДУО Пролонг. Если у пациентов, которых лечат препаратом КСІГДУО Пролонг, диагностирован молочнокислый ацидоз или есть сильное подозрение на его наличие, рекомендуется немедленно провести гемодиализ с целью коррекции ацидоза и выведения накопленного метформину(метформину гидрохлорид выводится путем диализа с клиренсом до 170 мл/хв при условиях надлежащей гемодинамики). Гемодиализ часто способствовал исчезновению симптомов и выздоровлению пациента.

Необходимо сообщить пациентам и их семьям о симптомах молочнокислого ацидоза и проинструктировать их, чтобы в случае появления этих симптомов они прекратили применение препарата КСІГДУО Пролонг и сообщили о появлении этих симптомов своему врачу.

Рекомендации относительно снижения риска и коррекции молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформину, в случае наличия факторов риска, нижеприведенные.

Нарушение функции почек : случаи молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформину, в писляреестрацийний период преимущественно случались у пациентов со значительными нарушениями функции почек. Риск кумуляции метформину и развития молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформину, растет с увеличением тяжести нарушения функции почек, поскольку мтеофрмин в значительной степени выводится почками.

• Перед началом терапии препаратом КСІГДУО Пролонг необходимо рассчитать скорость клубочковой фильтрации(рШКФ).
• КСІГДУО Пролонг не рекомендованный пациентам с умеренной почечной недостаточностью(рШКФ менее 60 мл/хв/1,73 м2), поскольку эффективность дапаглифлозину зависит от функции почек и снижается у пациентов с умеренным нарушением функции почек и отсутствует у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м2).
• противопоказанный пациентам из рШКФ менее 60 мл/хв/1,73 м2.
• рШКФ следует определять по меньшей мере ежегодно всем пациентам, которые получают КСІГДУО Пролонг. Пациентам, которые имеют повышенный риск нарушения функции почек(например, летние лица), функцию почек следует оценивать чаще.

Взаимодействие с лекарственными средствами: одновременное применение препарата КСІГДУО Пролонг с определенными препаратами повышает риск развития молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформину; к таким препаратам принадлежат лекарственные средства, которые повреждают функцию почек, приводят к значительным изменениям гемодинамики, влияют на кислотно-щелочной баланс или усиливают кумуляцию метформину(например, катионные препараты). Поэтому может быть целесообразный более частый контроль состояния таких пациентов.

Возраст 65 или больше лет: риск развития молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформину, растет с увеличением возраста, поскольку у пациентов пожилого возраста чаще случается нарушение функции печенки, почек или сердца, чем у пациентов более молодого возраста. Пациентам пожилого возраста следует чаще оценивать функцию почек.

Рентгенологические исследования с применением контрастных веществ : внутрисосудистое введение йодированных контрастных веществ пациентам, которые получали метформин, приводило к острому ухудшению почечной функции и развитию молочнокислого ацидоза. Пациентам, которые имеют в анамнезе нарушение функции печенки, алкоголизм или сердечную недостаточность и пациентам, которым будут вводить йодированные контрастные вещества внутриартериальный, необходимо прекратить применение препарата КСІГДУО Пролонг на время проведения процедуры обследования, которое предусматривает введение йодированных контрастных веществ, или к ней. Через 48 часы после процедуры следует повторно оценить рШКФ, и если функция почек окажется стабильной, применение препарата КСІГДУО Пролонг можно обновить.

Хирургическое вмешательство и другие процедуры : прекращение потребления еды и жидкостей на время хирургических или других процедур увеличивает риск гиповолемии, развития артериальной гипотензии и нарушения функции почек. Применение препарата КСІГДУО Пролонг следует временно прекратить, пока потребление пациентами еды и жидкости ограничено.

Гіпоксичні стани:декилька случаев молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформину, в писляреестрацийний период случились у пациентов с острой застойной сердечной недостаточностью (в частности такой, которая сопровождалась гипоперфузией и гипоксемией. Сердечно-сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда, сепсис, и другие состояния, которые сопровождаются гипоксемией, вызывали появление молочнокислого ацидоза, а также могут повлечь преренальную азотемию. Если возникнут подобные явления применения препарата КСІГДУО Пролонг следует прекратить.

Чрезмерное потребление алкоголя : алкоголь потенцирует влияние метформину на метаболизм лактата, который увеличивает риск развития молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформину. Следует предостеречь пациентов от чрезмерного потребления алкоголя во время применения препарата КСІГДУО Пролонг.

Нарушение функции печенки : у пациентов с нарушениями функции печенки попадались случаи молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформину. Это может быть предопределено нарушением клиренса лактата, который приводит к высшим уровням лактата в крови. Поэтому пациентам с клиническими или лабораторными признаками болезни печенки следует избегать применения препарата КСІГДУО Пролонг.

Артериальная гипотензия

Дапагліфлозин вызывает уменьшение внутрисосудистого объема. Симптоматическая артериальная гипотензия может возникнуть после начала лечения дапаглифлозином, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек(рШКФ менее 60 мл/хв/1,73 м2), у пациентов пожилого возраста или пациентов, которые получают петлевые диуретики. Перед началом лечения препаратом КСІГДУО Пролонг у таких пациентов необходимо оценить и откорректировать степень обезвоживания. После начала терапии рекомендуется проводить мониторинг симптомов развития артериальной гипотензии.

Кетоацидоз

Случаи кетоацидоза, серьезного, угрожающего для жизни состояния, которое требует немедленной госпитализации, были зарегистрированы в период писляреестрацийного наблюдения у пациентов с сахарным диабетом 1-го и 2-го типа, которые применяли ингибиторы натрийзалежного котранспортера глюкозы 2-го типа(НЗКТГ2), в том числе дапаглифлозин. У пациентов, которые применяли дапаглифлозин, зарегистрированные случаи кетоацидоза с летальным следствием. Лекарственное средство КСІГДУО Пролонг не предназначено для применения пациентам с сахарным диабетом 1-го типа.

Пациентов, в которых на фоне применения препарата КСІГДУО Пролонг возникают симптомы тяжелого метаболического ацидоза, нужно обследовать на наличие кетоацидоза, независимо от концентрации глюкозы в крови, поскольку на фоне применения КСІГДУО Пролонг кетоацидоз может быть имеется, даже если уровень глюкозы в крови ниже 250 мг/дл. В случае подозрения на кетоацидоз следует прекратить применение препарата, обследовать пациента и безотлагательно начать лечение. Для коррекции кетоацидоза может нуждаться применение инсулина, введения жидкостей и пополнения недостатка углеводов.

По данным писляреестрацийних сообщений, во многих случаях, особенно у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа, наличие кетоацидоза было распознано не сразу, и лечение начато с задержкой из-за того, что концентрация глюкозы у крови была ниже уровней, которые обычно ожидаются в случае диабетического кетоацидоза(часто менее 250 мг/дл). Симптомы на момент обследования свидетельствовали о дегидратации и тяжелом метаболическом ацидозе и включали у себя тошноту, блюет, боль в животе, общее недомогание и одышку. В некоторых случаях были выявленные факторы склонности к кетоацидозу, такие как уменьшение дозы инсулину, острое заболевание с лихорадкой, уменьшение потребления калорий из-за болезни или хирургического вмешательства, расстройств со стороны поджелудочной железы, которые дают основания допустить недостаточность инсулина(например, сахарный диабет 1-го типа, наличие в анамнезе панкреатита или хирургического вмешательства на поджелудочной железе), и злоупотребление алкоголем.

Перед началом применения препарата КСІГДУО Пролонг следует учесть наличие в анамнезе пациента факторов, которые могут содействовать развитию кетоацидоза, в том числе предопределенную любыми причинами панкреатическую недостаточность инсулина, ограниченное потребление калорий и злоупотребление алкоголем. За пациентами, которые применяют КСІГДУО Пролонг, нужно наблюдать на случай развития кетоацидоза и временно прекратить применение препарата в клинических ситуациях, которые могут спровоцировать развитие кетоацидоза(например, длительное голодание из-за острой болезни или хирургического вмешательства).

Острое поражение почек и нарушение функции почек

Дапагліфлозин вызывает уменьшение внутрисосудистого объема и может повлечь нарушение функции почек. Приходили писляреестрацийни сообщения о случаях острого поражения почек у пациентов, которые получали дапаглифлозин, некоторые из этих пациентов нуждались госпитализации и проведения диализа; некоторые сообщения касались пациентов в возрасте до 65 лет.

Перед началом применения препарата КСІГДУО Пролонг следует взвесить на наличие факторов, которые могут провоцировать развитие острого поражения почек, включая гиповолемию, хроническую почечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность и сопутствующее применение лекарственных средств(диуретиков, ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензину-ИИ, НПЗЗ). Может быть целесообразной временная отмена КСІГДУО Пролонг в случае уменьшения перорального потребления еде(например, из-за острой болезни или голодания) или потери жидкости(через желудочно-кишечное заболевание или чрезмерное влияние высоких температур); следует наблюдать за пациентами на случай появления симптомов острого поражения почек. В случае острого поражения почек необходимо немедленно прекратить применение препарата КСІГДУО Пролонг и начать лечение.

Дапагліфлозин повышает уровни креатинина в сыворотке крови и снижает рШКФ. Пациенты пожилого возраста и пациенты с нарушениями функции почек могут быть более склонными к этим изменениям. Нежелательные реакции, связанные с почечной функцией, могут возникнуть после начала лечения препаратом КСІГДУО Пролонг. Перед началом лечения препаратом КСІГДУО Пролонг, а также периодически после того следует проводить оценку функции почек. Препарат противопоказан пациентам из рШКФ менее 60 мл/хв/1,73 м2.

Уросепсис и пиелонефрит

В писляреестрацийний период у пациентов, которые применяли ингибиторы НЗКТГ2, в том числе дапаглифлозин, зарегистрированные случаи серьезных инфекций мочевыводящих путей, в том числе уросепсису и пиелонефриту, что требовали госпитализации. Применение ингибиторов НЗКТГ2 повышает риск возникновения инфекций мочевыводящих путей. Пациентов необходимо обследовать на наличие симптомов инфекций мочевыводящих путей и при наличии показаний немедленно

Применения с лекарственными средствами, которые вызывают развитие гипогликемии

Дапагліфлозин

Инсулин или стимуляторы секреции инсулина, как известно, вызывают развитие гипогликемии. Дапагліфлозин увеличивает риск развития гипогликемии в сочетании с инсулином или стимулятором секреции инсулина.

Тому, чтобы возвести к минимуму риск развития гипогликемии, можно снизить дозы инсулина или стимулятора секреции инсулина при их приложении в комбинации с препаратом КСІГДУО Пролонг.

Метформину гидрохлорид

Гипогликемия не развивается у пациентов, которые получают монотерапию метформином при обычных условиях применения, но может иметь место при потреблении недостаточно калорийная еда, когда интенсивные физические нагрузки не компенсируются калорийными добавками, или на фоне сопутствующего применения других препаратов, которые снижают уровень глюкозы(таких как сульфонилсечевина и инсулин), или этилового спирта. Особенно чувствительными к гипогликемическому влиянию являются пациенты пожилого возраста, ослабленные пациенты и пациенты, которые плохо питаются, а также пациенты с недостаточностью надпочечников или гипофиза или с алкогольной интоксикацией. У пациентов пожилого возраста и у пациентов, которые применяют бета-адренергични блокаторы, гипогликемию может быть сложно распознать.

Концентрации витамина B12

Во время контролируемых клинических исследований применения метформину, что длились в течение 29 недель, приблизительно в 7 % пациентов наблюдалось уменьшение уровней витамину В12 в сыворотке крови ниже нормы, что не сопровождалось никакими клиническими проявлениями. Вероятно, это снижение предопределено влиянием комплекса "витамин В12-внутрішній фактор Кастла" на абсорбцию витамина В12, однако оно очень редко сопровождается анемией и при прекращении приема метформину или при назначении витамина В12 достаточно быстро исчезает. Пациентам, которые принимают препарат КСІГДУО Пролонг, рекомендуется ежегодно проводить оценку гематологических параметров, а при выявлении любых очевидных нарушений проводить необходимое обследование и лечение.

У некоторых лиц(с недостаточным уровнем потребления или усвоения витамина В12 или кальцию) наблюдается склонность к снижению уровней витамина В12 ниже нормы. Для таких пациентов может быть полезным регулярное, каждые 2 − 3 годы, определение уровней витамина В12 в сыворотке крови.

Грибковые инфекции половых органов

Применение дапаглифлозину увеличивает риск развития грибковых инфекций половых органов. Пациенты с наличием в анамнезе грибковых инфекций половых органов были более склонны к развитию грибковых инфекций половых органов.

Рекомендованный мониторинг и проведение надлежащего лечения.

Увеличение уровней холестерина липопротеидов низкой плотности(X- ЛПНЩ)

В случае применения дапаглифлозину наблюдается повышение уровней X- ЛПНЩ. После начала лечения препаратом КСІГДУО Пролонг рекомендованный мониторинг уровней Х-ЛПНЩ и проведение лечения в соответствии со стандартом предоставления медицинской помощи.

Рак мочевого пузыря

В ходе проведения 22 клинических исследований сообщалось о впервые диагностированных случаях рака мочевого пузыря в 10 из 6045 пациентов(0,17 %), которые получали дапаглифлозин, и в 1 из 3512 пациентов(0,03 %), которые получали плацебо/препарат сравнения. После исключения пациентов, в которых влияние исследуемым препаратом на момент установления диагноза рака мочевого пузыря представляло меньше одного года, были зарегистрированы 4 случаи рака мочевого пузыря в случае применения дапаглифлозину и не наблюдалось ни одного случая в случае применения плацебо/препарата сравнения. Факторы риска развития рака мочевого пузыря и наличие гематурии(потенциального показателя уже имеющихся опухолей) были сбалансированы между группами лечения на выходном уровни. Было зарегистрировано слишком мало случаи, чтобы определить, или развитие этих явлений связано с применением дапаглифлозину.

Данных, чтобы определить, или влияет дапаглифлозин на уже имеющиеся опухоли мочевого пузыря, недостаточно. Следовательно, препарат КСІГДУО Пролонг не рекомендуется применять для лечения пациентов с активным раком мочевого пузыря. Для пациентов с раком мочевого пузыря в анамнезе необходимо рассмотреть преимущества гликемичного контроля сравнительно с неизвестными рисками рецидива рака в случае применения препарата КСІГДУО Пролонг.

Макрососудистые явления

Клинические исследования, которые бы предоставили убедительные доказательства снижения риска развития макрососудистых заболеваний при применении препарата КСІГДУО Пролонг или любых других противодиабетических средств, не проводились.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Даны относительно применения препарата КСІГДУО Пролонг или дапаглифлозину беременным женщинам отсутствуют. Исследования на крысах, которые получали дапаглифлозин, продемонстрировали токсичное действие препарата на развитие почек в периоды, которые отвечают второму и третьему триместрам беременности у человека.

Поэтому применение этого лекарственного средства не рекомендуется во время второго и третьего триместров беременности. Ограниченные даны относительно применения метформину беременным женщинам не указывают на повышенный риск врожденных пороков развития. В исследованиях на животных с применением метформину не отмечалось негативного влияния на беременность, эмбрионный или фетальний развитие, роды или постнатальное развитие.

Когда пациентка планирует забеременеть, а также во время беременности, для лечения сахарного диабета рекомендовано применять не это лекарственное средство, а инсулин для поддержки уровня глюкозы в крови, максимально приближенного к нормальному, с целью снижения риска возникновения изъянов развития плода, связанных с неподобающим уровнем глюкозы в крови.

Кормление груддю

Неизвестно, или выделяется это лекарственное средство или дапаглифлозин(та/або его метаболити) в грудное молоко человека. Имеется данная относительно фармакодинамики/токсикология у животных выявили экскрецию дапаглифлозину/метаболитив в молоко, а также фармакологически-опосредствованные эффекты в потомства во время грудного выкармливания. Метформин выделяется в грудное молоко человека в небольших количествах. Риск для новорожденных/младенцев не может быть исключен. Не следует применять это лекарственное средство во время кормления груддю.

Репродуктивная функция

Влияние этого лекарственного средства или дапаглифлозину на репродуктивную функцию у человека не изучался. У самцов и самок крыс дапаглифлозин в любой исследуемой дозе не влиял на репродуктивную функцию. Исследования на животных не выявили репродуктивную токсичность метформину.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Дапагліфлозін и метформин не влияют или оказывают незначительное влияние на способность руководить транспортными средствами и механизмами. Если дапаглифлозин применяют в комбинации из сульфонилсечевиной или инсулином, следует предупредить пациентов через риск развития гипогликемии.

Способ применения и дозы

Врачу необходимо индивидуализировать начальную дозу препарата КСІГДУО Пролонг, учитывая текущее лечение пациента.

Препарат КСІГДУО Пролонг следует принимать один раз на сутки, утром, с приемом еды, постепенно увеличивая дозу, чтобы уменьшить частоту побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта(ЖКТ), которые развиваются из-за действия метформину. Таблетки препарата КСІГДУО Пролонг следует глотать целыми, не измельчать, не разламывать и не жевать. Иногда неактивные компоненты препарата КСІГДУО Пролонг будут выводиться с калом в виде мягкой гидратированной массы, которая может напоминать оригинальную таблетку.

Дозу препарата можно корректировать в соответствии с эффективностью и переносимостью препарата, не превышая при этом максимальную рекомендованную суточную дозу 10 мг для дапаглифлозину и 2000 мг для метформину гидрохлорида.

Перед началом лечения препаратом КСІГДУО Пролонг пациенты, которые принимают вечернюю дозу метформину продленного действия, должны пропустить прием последней дозы.

У пациентов с гиповолемией рекомендуется откорректировать это состояние к началу лечения препаратом КСІГДУО Пролонг.

Пациенты с нарушением функции почек

Необходимо проводить оценку функции почек к началу терапии препаратом КСІГДУО Пролонг и периодически после этого.

КСІГДУО Пролонг противопоказанный пациентам с рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации(рШКФ) менее 60 мл/хв/1,73 м2.

Нет необходимости корректировать дозу препарата КСІГДУО Пролонг для пациентов с легкими нарушениями функции почек(рШКФ =3D 60 мл/хв/1,73 м2 или больше).

Прекращение применения препарата через проведение обследований с применением йодированных контрастных веществ

Пациентам, которые имеют в анамнезе заболевание печенки, алкоголизм или сердечную недостаточность, и пациентам, которым будут вводить йодированные контрастные вещества внутриартериальный, необходимо прекратить применение препарата КСІГДУО Пролонг на время проведения процедуры обследования, которое предусматривает введение йодированных контрастных веществ, или к ней. Через 48 часы после процедуры следует повторно оценить рШКФ; если функция почек окажется стабильной, применение препарата КСІГДУО Пролонг можно обновить.

Пациенты пожилого возраста

Нет необходимости в изменении режима дозирования препарата КСІГДУО Пролонг для пациентов в зависимости от возраста. Рекомендуется более часто проводить оценку функции почек у пациентов пожилого возраста.

Дапагліфлозин

В объединенной группе пациентов(в составе 21 двойного слепого, контролируемого клинического исследования безопасности и эффективности применения дапаглифлозину) в целом 1424(24 %) из 5936 пациентов, которые получали лечение дапаглифлозином, были в возрасте от 65, а 207(3,5 %) пациенты имели возраст от 75 лет. После проведения мониторинга за уровнем почечной функции(рШКФ) был сделанный вывод, что эффективность применения препарата пациентами в возрасте до 65 лет и пациентами свыше 65 лет была похожей. Среди пациентов возрастом ≥ 65 годы больший процент тех, кого лечили дапаглифлозином, испытали нежелательные реакции, связанные с гиповолемией и нарушением функции почек или почечной недостаточностью, чем в группе пациентов, которые получали плацебо.

Метформину гидрохлорид

Контролируемые клинические исследования применения метформину не предусматривали достаточного количества пациентов пожилого возраста, чтобы определить, или ответ на применение препарата у пациентов пожилого возраста отличается от ответа у пациентов младшего возраста, хотя по другим зарегистрированным данным о клиническом опыте применения препарата не выявлены разницы в ответе между пациентами пожилого возраста и пациентами младшего возраста.

Метформин в основном выводится из организма почками, и риск развития молочнокислого ацидоза в случае применения метформину больше у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек.

В целом, дозу для летних пациентов следует подбирать с осторожностью, начиная с нижнего значения диапазона доз, учитывая большую частоту ухудшения функции печенки, почек или сердца, а также наличие сопутствующих заболеваний, или применение других лекарственных средств и высший риск развития молочнокислого ацидоза.

Пациентам преклонных лет рекомендованная более частая оценка функции почек.

Пациенты с нарушением функции почек легкой степени тяжести(рШКФ от ≥ 60 к < 90 мл/хв/1,73 м2)

Дапагліфлозин

В объединенную группу пациентов (в составе 21 двойного слепого, с использованием активного препарата и плацебо в качестве контроля, клинического исследования безопасности и эффективности применения препарата (дапаглифлозин в качестве монотерапии или в комбинации с другими противодиабетическими средствами) были включены 53 % (4906/9339) пациенты с нарушениями функции почек легкой степени тяжести. Профиль безопасности у пациентов с нарушениями функции почек легкой степени тяжести похожий с профилем безопасности, которая наблюдается в общей популяции.

Нарушение функции печенки

Применение метформину пациентам с нарушениями функции печенки было связано с некоторыми случаями молочнокислого ацидоза. КСІГДУО Пролонг не рекомендованный пациентам с нарушениями функции печенки.

Деть

Безопасность и эффективность применения препарата КСІГДУО Пролонг педиатрическим пациентам(в возрасте до 18 лет) не установлены.

Передозировка

Дапагліфлозин

Во время клинических исследований не было зарегистрировано ни одного дапаглифлозину. В случае передозировки целесообразным будет проведение поддерживающих мероприятий в зависимости от клинического состояния пациента. Выведение дапаглифлозину из организма с помощью гемодиализа не изучалось.

Метформину гидрохлорид

Во время применения метформину гидрохлорида были зарегистрированные случаи передозировки препарата, включая прием препарата в дозах > 50 г. Гипогликемия сообщалось приблизительно в 10 % случаи, но причинно-следственная связь с применением метформину гидрохлорида установлена не был.

О развитии молочнокислого ацидоза сообщалось приблизительно у 32 % случаев передозировки метформину. Метформин поддается диализу с клиренсом до 170 мл/хв при условиях надлежащей гемодинамики. Таким образом, для пациентов, в которых подозревается передозировка метформину, гемодиализ может быть полезным для удаления накопленного препарата.

Побочные реакции

Дапагліфлозин и метформину гидрохлорид

Для оценки безопасности были использованы данные, полученные при участии предварительно определенной группы пациентов в составе 8 краткосрочных плацебо-контролируемых исследований сопутствующего применения дапаглифлозину и метформину немедленного или замедленного высвобождения. В эту объединенную группу исследований были включены несколько дополнительных исследований: исследование монотерапии метформином и исследование комбинированного применения ингибитора дипептидилпептидази- 4(ДПП4) и метформину или инсулину и метформину, 2 исследования ранней комбинированной терапии метформином, а также 2 исследования при участии пациентов с сердечно-сосудистым заболеванием(ССЗ) и сахарным диабетом 2-го типа, которые получали свое обычное лечение(метформин как базовая терапия). Для участия в исследованиях, во время которых обеспечивалось проведение базовой терапии с применением или без применения метформину, в объединенную группу 8 плацебо-контролируемые исследования были включены только те пациенты, которые получали лечение метформином. В ходе проведения этих 8 исследования 983 пациенты один раз на сутки получали лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг и метформином и 1185 пациенты получали плацебо и метформин. В этих 8 исследованиях средняя длительность экспозиции представляла 23 недели. Средний возраст популяции представлял 57 годы, 2 % лиц были возрастом свыше 75 лет. 54 % популяции представляли мужчины; 88 % лица были европеоидной расы, 6 % - азиатского происхождения и 3 % - негроидной расы или афроамериканци. На выходном ровные участники исследования имели сахарный диабет со средней длительностью 8 годы; средний уровень гемоглобина A1c(HbA1c) представлял 8,4 %; в 90 % пациентов функция почек была нормальной или с незначительными изменениями, в 10 % пациентов отмечалось умеренное нарушение функции почек.

Общая частота нежелательных явлений в объединенной группе пациентов(в 8 краткосрочных, плацебо-контролируемых исследованиях), которые получали лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг и метформином, представляла 60,3 % сравнительно с 58,2 % в группе применения плацебо и группе лечения метформином. Частота случаев прекращения терапии через развитие нежелательных явлений у пациентов, которые получали лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг и метформином, представляла 4 % сравнительно с 3,3 % в группе применения плацебо и группе лечения метформином. Наиболее частыми явлениями, которые привели к прекращению лечения и были зарегистрированы по крайней мере у 3 пациентов, которые получали лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг и метформином, были нарушения почечной функции(0,7 %), повышения уровней креатинина у крови(0,2 %), снижения почечного клиренса креатинина(0,2 %) и инфекции мочевыводящих путей(0,2 %).

В таблице ниже приводятся наиболее частые нежелательные реакции, связанные с применением дапаглифлозину и метформину. Эти нежелательные реакции отсутствовали на выходном уровни, регистрировались чаще в группе лечения дапаглифлозином и метформином, чем в группе применения плацебо, и наблюдались по крайней мере у 2 % пациентов, которые получали лечение или дапаглифлозином в дозе 5 мг, или дапаглифлозином в дозе 10 мг.

Нежелательные реакции, зарегистрированные в плацебо-контролируемых исследованиях у ≥ 2 % пациентов, которые получали лечение дапаглифлозином и метформином

* Грибковые инфекции половых органов включают у себя такие нежелательные реакции(перечисленные в порядке уменьшения частоты, которые наблюдаются у женщин) : вульвовагинальна грибковая инфекция, влагалищная инфекция, инфекция половых органов, вульвовагинит, грибковая инфекция половых органов, кандидозный вульвовагинит, абсцесс вульви, генитальный кандидоз и бактериальный вагинит. (Количество(N) женщин : плацебо и метформин =3D 534, дапаглифлозин в дозе 5 мг и метформин =3D 223, дапаглифлозин в дозе 10 мг и метформин =3D 430).

† Инфекции мочевыводящих путей включают у себя такие нежелательные реакции(перечисленные в порядке уменьшения частоты) : инфекция мочевыводящих путей, цистит, пиелонефрит, уретрит и простатит.

‡ Грибковые инфекции половых органов включают у себя такие нежелательные реакции(перечисленные в порядке уменьшения частоты, которые наблюдаются у мужчин) : баланит, грибковая инфекция половых органов, кандидозный баланит, генитальный кандидоз, инфекция половых органов, воспаления крайней плоти, баланопостит.

( Количество(N) мужчин : плацебо и метформин =3D 651, дапаглифлозин в дозе 5 мг и метформин =3D 187, дапаглифлозин в дозе 10 мг и метформин =3D 553).

§ Увеличение частоты мочеиспускания включает у себя такие нежелательные реакции(перечисленные в порядке уменьшения частоты) : полакиурия, полиурия и повышенный диурез.

Метформину гидрохлорид

В плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии метформином замедленного высвобождения случаи диареи и тошноты/блюющего сообщалось в > 5 % пациенты, которые получали лечение метформином, и чаще, чем у пациентов из группы применения плацебо(диарея: 9,6 % сравнительно с 2,6 %; тошнота/блюющего : 6,5 % сравнительно с 1,5 %). Появление диареи привело к прекращению применения исследуемого лекарственного средства в 0,6 % пациентов, которые получали лечение метформином замедленного высвобождения.

Анализ объединенных данных 12 плацебо-контролируемые исследования лечения дапаглифлозином в дозе 5 и 10 мг

Даны, представленные в таблице 2, полученные в ходе проведения 12 плацебо-контролируемые исследования длительностью от 12 до 24 недель. В 4 исследованиях дапаглифлозин применялся как монотерапия, в 8 исследованиях дапаглифлозин применялся как дополнение к основной терапии противодиабетическими лекарственными средствами или в составе комбинированной терапии из метформином.

Эти данные отображают действие дапаглифлозину в 2338 пациентов со средней длительностью экспозиции 21 неделю. Пациенты получали плацебо(N =3D 1393), дапаглифлозин в дозе 5 мг(N =3D 1145) или дапаглифлозин в дозе 10 мг(N =3D 1193) один раз на сутки.

Средний возраст популяции представлял 55 годы и 2 % лиц были возрастом свыше 75 лет. 50 % популяции представляли мужчины; 81 % лица были европеоидной расы, 14 % - азиатского происхождения и 3 % - негроидной расы или афроамериканци. На выходном ровные участники исследования имели сахарный диабет со средней длительностью 6 годы; средний уровень HbA1c представлял 8,3 %; 21 % участника исследования имели подтвержденные микрососудистые осложнения сахарного диабета. Функция почек на выходном уровни была нормальной или слегка нарушенной у 92 % пациентов, умеренно нарушенной - в 8 % пациентов(средняя рШКФ - 86 мл/хв/1,73 м2).

В таблице ниже приводятся наиболее частые нежелательные реакции, связанные с применением дапаглифлозину. Эти нежелательные реакции отсутствовали на выходном уровни, регистрировались чаще в группе лечения дапаглифлозином, чем в группе применения плацебо, и наблюдались по крайней мере у 2 % пациентов, которые получали лечение дапаглифлозином в дозе 5 мг или 10 мг.

Нежелательные реакции, зарегистрированные в плацебо-контролируемых исследованиях у ≥ 2 % пациентов, которые получали лечение дапаглифлозином

* Грибковые инфекции половых органов включают у себя такие нежелательные реакции(перечисленные в порядке уменьшения частоты, какая спотеригаеться у женщин) : вульвовагинальна грибковая инфекция, влагалищная инфекция, кандидозный вульвовагинит, вульвовагинит, инфекция половых органов, генитальный кандидоз, грибковая инфекция половых органов, вульвит, инфекция мочеполового тракта, абсцесс вульви и бактериальный вагинит. (Количество(N) женщин : плацебо =3D 677, дапаглифлозин в дозе 5 мг =3D 581, дапаглифлозин в дозе 10 мг =3D 598).

† Инфекции мочевыводящих путей включают у себя такие нежелательные реакции(перечисленные в порядке уменьшения частоты) : инфекция мочевыводящих путей, цистит, инфекция мочевыводящих путей, вызванная Escherichia, инфекция мочеполового тракта, пиелонефрит, тригонит, уретрит, почечная инфекция и простатит.

‡ Увеличение частоты мочеиспускания включает у себя такие нежелательные реакции(перечисленные в порядке уменьшения частоты) : полакиурия, полиурия и повышенный диурез.

§ Грибковые инфекции половых органов включают у себя такие нежелательные реакции, перечисленные в порядке зменьшення частоты, поставленной в известность для мужчин): баланит, грибковая инфекция половых органов, кандидозный баланит, генитальный кандидоз, инфекция половых органов у мужчин, инфекция полового члена, баланопостит, инфекционный баланопостит, инфекция половых органов, воспаления крайней плоти. (Количество(N) мужчин : плацебо =3D 716, дапаглифлозин в дозе 5 мг =3D 564, дапаглифлозин в дозе 10 мг =3D 595).

Анализ объединенных данных 13 плацебо-контролируемые исследования лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг

Безопасность и переносимость дапаглифлозину в дозе 10 мг также были оценены по данным плацебо-контролируемых исследований. Данные включали у себя данные/результаты 13 плацебо-контролируемые исследования, в частности, 3 исследования монотерапии, 9 исследования дополнения дапаглифлозину к основной терапии противодиабетическими лекарственными средствами, а также исследование ранней комбинированной терапии метформином. В ходе проведения этих 13 исследования 2360 пациенты один раз на сутки получали лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг со средней длительностью экспозиции 22 недели. Средний возраст популяции представлял 59 годы, и 4 % лиц в возрасте от 75 лет. 58 % популяции представляли мужчины; 84 % лиц были европеоидной расы, 9 % - азиатского происхождения и 3 % - негроидной расы или афроамериканци. На выходном ровные участники исследования имели сахарный диабет со средней длительностью 9 годы; средний уровень HbA1c представлял 8,2 %; 30 % участники исследования имели подтвержденное микрососудистое заболевание. Функция почек на выходном уровни была нормальной или слегка нарушенной в 88 % пациентов, умеренно нарушенной - в 11 % пациентов(средняя рШКФ - 82 мл/хв/1,73 м2).

Зменьшення внутрисосудистого объема

Дапагліфлозин вызывает осмотический диурез, который может привести к снижению внутрисосудистого объема. Для групп исследований, которые объединяли 12 и 13 краткосрочных, плацебо-контролируемых исследований, нежелательные реакции, связанные с истощением объема(включая сообщение об обезвоживании, гиповолемии, ортостатической гипотензии или артериальной гипотензии), приведены в таблице ниже.

Нежелательные реакции, связанные с уменьшением внутрисосудистого об'єму1, в клинических исследованиях применения дапаглифлозину

1 Уменьшение внутрисосудистого объема включает сообщение об обезвоживании, гиповолемии, ортостатической гипотензии или артериальной гипотензии.

Нарушение функции почек

Применение дапаглифлозину было связано с увеличением в сыворотке крови уровней креатинина и уменьшением рШКФ(см. таблицу ниже). У пациентов с нормальной или слегка нарушенной функцией почек на начальном уровне показатели сывороточного креатинина и рШКФ вернулись к начальным значениям на неделе 24. Нежелательные реакции, связанные с нарушениями почечной функции, включая почечную недостаточность и увеличение уровней креатинина в крови, с большей частотой встречались у пациентов, которые получали лечение дапаглифлозином(см. таблицу ниже). Пациенты пожилого возраста и пациенты с нарушениями функции почек были более склонны к этим нежелательным реакциям(см. таблицу ниже). Стойкие снижения рШКФ были замечены у пациентов с умеренными нарушениями почечной функции(рШКФ от 30 до 60 мл/хв/1,73 м2).

Изменения уровней сывороточного креатинина и рШКФ, связанные с применением дапаглифлозину, при анализе объединенных данных 12 плацебо-контролируемые исследования и исследования умеренного нарушения функции почек.

Процент пациентов из по крайней мере одной нежелательной реакцией, связанной с нарушениями функции почек

1 Подгруппа пациентов в составе 12 объединенных плацебо-контролируемых с долгосрочной расширенной фазой исследований

2 Подгруппа пациентов в составе 13 объединенных плацебо-контролируемых с долгосрочной расширенной фазой исследований

Безопасность применения дапаглифлозину оценивалась в исследовании при участии пациентов с умеренными нарушениями почечной функции(рШКФ от 30 к менее чем 60 мл/хв/1,73 м2). В этом исследовании во время лечения длительностью до 104 недель в 13 пациентов наблюдались переломы костей. Ни одного случая переломов не было зарегистрировано в группе применения плацебо, 5 случаи переломов было зарегистрировано в группе применения дапаглифлозину в дозе 5 мг и 8 случаи переломов - в группе применения дапаглифлозину в дозе 10 мг. Восемь из этих 13 переломы были зарегистрированы у пациентов, которые на выходном уровни имели рШКФ от 30 до 45 мл/хв/1,73 м2. Об одиннадцати из 13 переломов было поставлено в известность в течение первых 52 недель. Очевидного типичного варианта относительно анатомической локализации перелома нет.

Гипогликемия

Частота эпизодов гипогликемии, которые были зарегистрированы во время проведения исследования, показана в таблице ниже. Эпизоды гипогликемии наблюдались чаще, когда дапаглифлозин добавляли к сульфонилсечевини или инсулину.

Частота эпизодов тяжелой степени* и небольших† эпизодов гипогликемии в плацебо-контролируемых исследованиях

* Эпизоды гипогликемии тяжелой степени были определены как симптомни эпизоды, которые требуют предоставления внешней(посторонней) помощи через серьезные нарушения сознания или поведения, с показателями глюкозы в капиллярной крови или плазме крови на уровне < 54 мг/дл и быстрым возобновлением состояния после введения глюкозы или глюкагону.

† Небольшие эпизоды гипогликемии были определены или как симптомний эпизод с показателями глюкозы в капиллярной крови или плазме крови на уровне < 63 мг/дл, независимо от необходимости в предоставлении внешней помощи, или как бессимптомный эпизод со значениями глюкозы в капиллярной крови или плазме крови на уровне < 63 мг/дл, который не может квалифицироваться как эпизод тяжелой степени.

‡ ППД =3D лечения пероральными противодиабетическими лекарственными средствами.

Грибковые инфекции половых органов

Грибковые инфекции половых органов чаще регистрировались в случае лечения дапаглифлозином. Грибковые инфекции половых органов(12 плацебо-контролируемые исследования) наблюдались в 0,9 % пациентов, которые получали плацебо, в 5,7 % пациентов, которые получали лечение дапаглифлозином в дозе 5 мг, и в 4,8 % пациентов, которые получали лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг. Через развитие инфекции половых органов досрочно прекратили участие в исследовании 0 % пациенты, которые получали плацебо, и 0,2 % пациентов, которые получали лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг. Инфекции чаще наблюдались у женщин. Наиболее частыми извещаемыми грибковыми инфекциями половых органов были вульвовагинальни грибковые инфекции в женщин и баланит у мужчин. У пациентов с грибковыми инфекциями половых органов в анамнезе чаще регистрировались грибковые инфекции половых органов во время исследования, чем у пациентов, в которых в анамнезе такие инфекции отсутствовали(10,0 %, 23,1 % и 25,0 % сравнительно с 0,8 %, 5,9 % и 5,0 % в группе применения плацебо, дапаглифлозину в дозе 5 мг и дапаглифлозину в дозе 10 мг соответственно).

Реакции повышенной чувствительности

Во время лечения дапаглифлозином сообщалось о реакциях гиперчувствительности(например, ангионевротический отек, крапивница, повышенная чувствительность к препарату). Во время клинических исследований серьезные анафилактические реакции и тяжелые нежелательные реакции со стороны кожи и случаи ангионевротического отека наблюдались в 0,2 % пациентов, которые получали лечение препаратом сравнения, и в 0,3 % пациентов, которые получали лечение дапаглифлозином. Если возникают реакции гиперчувствительности, необходимо прекратить применение дапаглифлозину; лечения проводят в соответствии со стандартом предоставление медицинской помощи.

Лабораторные тесты

Увеличение гематокрита

Дапагліфлозин

В объединенной группе пациентов увеличения сравнительно с исходным уровнем средних показателей гематокрита наблюдалось у пациентов, которые получали лечение дапаглифлозином, начиная с недели 1, и длилось до недели 16, когда разница между средними показателями гематокрита сравнительно со средними показателями гематокрита на выходном уровни достигла максимальных значений. На неделе 24 средние значения показателей гематокрита сравнительно с исходным уровнем изменились на - 0,33 % в группе применения плацебо и на 2,30 % - в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг. На неделе 24 показатели гематокрита на уровне > 55 % были зарегистрированы в 0,4 % пациентов, которые получали плацебо, и в 1,3 % пациентов, которые получали лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг.

Увеличение сывороточных уровней неорганического фосфора

Дапагліфлозин

В объединенной группе пациентов увеличения сравнительно с исходным уровнем средних показателей сывороточных уровней фосфора было зарегистрировано на Неделе 24 у пациентов, которые получали лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг, сравнительно с пациентами, которые получали плацебо(увеличение средних показателей соответственно на 0,13 мг/дл сравнительно с - 0,04 мг/дл). Высший процент пациентов с выраженными отклонениями лабораторных показателей до уровня гиперфосфатемии(> 5,6 мг/дл для пациентов возрастом 17 − 65 годы или > 5,1 мг/дл у пациентов возрастом > 66 годы) был зарегистрирован на неделе 24 в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг сравнительно с группой применения плацебо(соответственно 1,7 % против 0,9 %).

Увеличение уровней холестерина липопротеидов низкой плотности(Х-ЛПНЩ) в случае применения дапаглифлозину

В объединенной группе пациентов изменение сравнительно с исходным уровнем средних значений показателей липидного обмена наблюдалось в группе пациентов, которые получали лечение дапаглифлозином, сравнительно с пациентами, которые получали плацебо. Средний процент сравнительно с исходным уровнем на Неделе 24 изменился на 0,0 % сравнительно с 2,5 % для общего холестерина и на - 1,0 % сравнительно с 2,9 % для холестерина ЛПНЩ в группе применения плацебо и группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг соответственно.

Концентрации витамина B12

Метформину гидрохлорид

Метформин может снижать сывороточные концентрации витамина В12. Пациентам, которые принимают препарат КСІГДУО Пролонг, рекомендуется ежегодно проводить оценку гематологических параметров, а при выявлении любых очевидных нарушений проводить необходимое обследование и лечение.

Післяреєстраційний опыт

Дополнительные побочные реакции были идентифицированы после регистрации дапаглифлозину. Поскольку сообщения об этих реакциях добровольны и приходят из популяции неопределенного размера, обычно, невозможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата, а именно:

· кетоацидоз

· острое поражение почек и нарушение функции почек;

· уросепсис и пиелонефрит.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить при температуре ниже 30 ºС.

Хранить в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 7 таблетки в блистере; по 4 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. АстраЗенека Фармасьютикалс ЛП.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

4601 Хайуей 62 Іст, Маунт Вернон, IN, 47620, США.