Ксельянз

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

КСЕЛЬЯНЗ

Состав

действующее вещество: tofacitinib citrate;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит тофацитинибу цитрат в пересчете на тофацитиниб 5 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрию кроскармелоза, магнию стеарат, Opadry® II White 33G2852.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства. Белые, круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой "Pfizer" с одной стороны и "JKI 5" - из другого.

Фармакотерапевтична группа.

Селективные имуносупресанти. Код АТХ L04A A29.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Тофацитиніб - ингибитор Янус-кінази. Янус-кінази - это внутриклеточные ферменты, которые передают сигналы, которые возникают при взаимодействиях цитокину или рецептора фактора роста на клеточной мембране, для влияния на клеточные процессы кроветворения и работу клеток иммунной системы. На пути прохождения сигнала Янус-кінази фосфорилируют и активируют сигнальные трансдуктори и активаторы транскрипции(Стать), которые модулируют внутриклеточную активность, включая экспрессию генов. Тофацитиніб модулирует путь прохождения сигнала, начиная с Янус-кіназ, и предотвращает фосфориляции и активации сигнальных трансдукторив и активаторов транскрипции. Ферменты Янус-кінази передают сигнал цитокину через пары Янус-кіназ(например, JAK1/JAK3, JAK1/JAK2, JAK1/TyK2, JAK2/JAK2). Тофацитиніб in vitro подавляет активность комбинаций JAK1/JAK2, JAK1/JAK3 и JAK2/JAK2, при этом значение концентрации полумаксимального ингибування представляет 406, 56 и 1377 нМ соответственно. Однако значение или влияние определенных комбинаций Янус-кіназ на терапевтическую эффективность неизвестен.

Фармакодинамічні эффекты.

Лечение препаратом Ксельянз сопровождалось дозозависимым снижением циркулирующих естественных киллеров CD16/56+; расчетное максимальное снижение достигается приблизительно через 8-10 недели после начала терапии. В целом такие изменения исчезают через 2-6 недели после прекращения терапии. Лечение препаратом Ксельянз сопровождалось дозозависимым увеличением количества B- лимфоцитов. Изменения количества T- лимфоцитов и подгрупп T- лимфоцитов(CD3+, CD4+ и CD8+) были незначительными и непостоянными. Клиническое значение этих изменений неизвестно.

Общий уровень иммуноглобулинов IgG, IgM и IgA в сыворотке крови пациентов с ревматоидным артритом после 6 месяцев применения тофацитинибу был ниже, чем в группе плацебо; однако эти изменения были незначительными и не зависели от дозы.

После лечения препаратом Ксельянз у пациентов с ревматоидным артритом наблюдалось быстрое снижение уровня C- реактивного белка в сыворотке, которое хранилось в течение всего лечения. Изменения уровня C- реактивного белка, которые отмечались в течение лечения препаратом Ксельянз, не исчезали полностью в течение 2 недель потом отмены препарата, который свидетельствует о более длительной фармакодинамичну активности сравнительно с периодом полувыведения.

Фармакокинетика.

После перорального применения препарата Ксельянз пиковые концентрации в плазме достигаются в течение 0,5-1 часа, период полувыведения представляет приблизительно 3 часы, а повышение системной экспозиции пропорционально дозе в пределах терапевтических доз. Равновесные концентрации достигаются в течение 24-48 часов с незначительным накоплением после применения дважды на день.

Абсорбция.

Абсолютная биодоступность тофацитинибу при пероральном приложении представляет 74 %. Применение Ксельянзу с приемом очень жирной еды не влияет на AUC, однако снижает Cmax на 32 %. Во время клинических исследований Ксельянз применяли независимо от приема еды.

Распределение.

После внутривенного приложения объем распределения представляет 87 л. Приблизительно 40 % тофацитинибу связывается с белками. Тофацитиніб связывается преимущественно с альбумином и, вероятно, не связывается с α1-кислым гликопротеином. Тофацитиніб одинаково распределяется между эритроцитами и плазмой.

Метаболизм и выведение.

Клиренс тофацитинибу приблизительно на 70 % происходит путем метаболизма в печенке и на 30 % путем выделения почками в виде неизмененного соединения. Метаболизм тофацитинибу осуществляется преимущественно CYP3A4 с участием CYP2C19. В исследовании тофацитинибу, меченого радиоактивным изотопом, у людей больше 65 % общей циркулирующей радиоактивности приходилось на неизмененный тофацитиниб, а остальные 35 % - на 8 метаболитив, общая радиоактивность каждого из которых представляла менее 8 %. Фармакологическая активность связана с неметаболизованим тофацитинибом.

Фармакокинетика у пациентов с ревматоидным артритом.

Исследования фармакокинетики у пациентов с ревматоидным артритом продемонстрировали, что нет клинически значимых изменений уровня экспозиции тофацитинибу в зависимости от состояния функции почек(то есть клиренсу креатинина), пола, возраста, массы тела и этнической группы.

Наблюдалась почти линейная зависимость между массой тела и объемом распределения, что обусловило высшие пиковые(Cmax) и более низкие остаточные(Cmin) концентрации у пациентов с меньшей массой тела. Однако эта разница не считается клинически значимой. Межиндивидуальная вариативнисть(коэффициент вариации в процентах) показателя AUC тофацитинибу представляет приблизительно 27 %.

Клинические характеристики

Показание

Лечение взрослых пациентов с ревматоидным артритом, который характеризуется средней и тяжелой степенью активности, при наличии непереносимости или недостаточного ответа на метотрексат. Препарат можно применять как монотерапию или комбинировать из метотрексатом или другими небиологическими базисными протиревматичними препаратами.

Не следует одновременно применять с биологическими базисными протиревматичними препаратами или сильными иммунодепрессантами, такими как азатиоприн и циклоспорин.

Противопоказание

Тяжелые инфекции.

Не применять вакцинацию живыми вакцинами во время лечения препаратом.

Активный туберкулез.

Гепатит В та/або С (наличие серологических маркеров вирусного гепатита В (HBV) и С (HCV).

Абсолютное количество нейтрофилов <500/мм3, абсолютное количество лимфоцитов <500/мм3, уровень гемоглобина ниже 80 г/л.

Беременность(безопасность и эффективность препарата не исследовались).

Возраст до 18 лет(безопасность и эффективность препарата не исследовались).

Период кормления груддю(безопасность и эффективность препарата не исследовались).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Сильные ингибиторы CYP3A4.

Уровень экспозиции тофацитинибу повышается при одновременном применении препарата Ксельянз с сильными ингибиторами CYP3A4(например кетоконазолом) (см. раздел "Способ применения и дозы").

Ингибиторы CYP3A4 средней силы и сильные ингибиторы CYP2C19.

Уровень экспозиции тофацитинибу повышается при сопутствующем применении препарата Ксельянз и лекарственных средств, которые вызывают среднее притеснение CYP3A4 и сильное притеснение CYP2C19(например флуконазолу) (см. раздел "Способ применения и дозы").

Сильные индукторы CYP3A4.

Уровень экспозиции тофацитинибу снижается, если Ксельянз одновременно применяют с сильными индукторами CYP3A4(например рифампином) (см. раздел "Способ применения и дозы").

Иммунодепрессанты.

Если Ксельянз одновременно применяют с сильными иммунодепрессантами(например азатиоприном, такролимусом, циклоспорином), возникает риск дополнительной иммуносупрессии. Во время исследований ревматоидного артрита применения препарата Ксельянз(в разных дозах) в комбинации с сильными иммунодепрессантами не изучалось.

Особенности применения

Тяжелые инфекции.

Сообщалось о возникновении тяжелых, иногда летальных, инфекций, которые были вызваны бактериальными, микобактериальними, инвазивным грибковым и вирусным патогеном, а также другими условно-патогенными микроорганизмами у пациентов, которые применяли Ксельянз. Во время применения препарата Ксельянз чаще всего сообщалось о таких тяжелых инфекциях, как пневмония, целлюлит, опоясывающий лишай, инфекция мочевыводящих путей, дивертикулит и аппендицит. При применении препарата Ксельянз были отмеченные случаи развития следующих оппортунистичных инфекций : туберкулез и другие микобактериальни инфекции, криптококоз, гистоплазмоз, кандидоз пищевода, пневмоцитоз, мультидерматомний опоясывающий лишай, цитомегаловирусная инфекция, BK вирусная инфекция и листериоз. У некоторых пациентов, часто при сопутствующем применении иммунодепрессантов, например метотрексату или кортикостероидов, заболевание проявлялось в дисеминований, а не в локализованной форме.

Также могут возникать другие тяжелые инфекции, о которых не сообщалось в клинических исследованиях(например кокцидиоидомикоз).

Не следует начинать применения препарата Ксельянз пациентам с активной инфекцией, в том числе инфекцией локализованного типа(см. раздел "Противопоказания"). Перед началом терапии препаратом Ксельянз следует оценить все риски и пользу от его приложения у пациентов:

- с хронической или рецидивной инфекцией;

- со склонностью к туберкулезу;

- с наличием в анамнезе тяжелой или оппортунистичной инфекции;

- которые проживали или путешествовали в странах, где распространенный туберкулез или грибковые заболевания;

- с основными заболеваниями, которые могут обусловливать развитие инфекции.

Следует тщательным образом наблюдать за развитием симптомов инфекций у пациентов под время и после лечения препаратом Ксельянз. Если у пациента развивается тяжелая инфекция, оппортунистичная инфекция или сепсис, следует прекратить применение тофацитинибу. Если во время лечения препаратом Ксельянз у пациента развилась новая инфекция, нужно немедленно провести полный диагностический анализ, предназначенный для имунокомпроментованих пациентов; следует начать соответствующую антимикробную терапию и внимательно наблюдать по состоянию пациента.

С осторожностью назначают пациентам с хроническими заболеваниями легких в анамнезе или пациентам с интерстициальной болезнью легких, поскольку они больше склонны к возникновению инфекций.

Риск развития инфекции может повышаться с ростом степени тяжести лимфопении, потому во время оценки индивидуального риска возникновения инфекций у пациента следует принимать во внимание количество лимфоцитов. Критерии прекращения лечения и мониторинга лимфопении приведены в подразделении "Коррекция дозы в связи с возникновением тяжелых инфекций и цитопении"(см. раздел "Способ применения и дозы").

Туберкулез.

Перед и в течение применения препарата Ксельянз следует провести анализ согласно соответствующим наставлениям относительно наличия латентного или активного туберкулеза у пациентов.

Перед началом применения тофацитинибу следует рассмотреть необходимость проведения противотуберкулезной терапии пациентам с наличием в анамнезе латентного или активного туберкулеза без подтвержденного проведения соответствующего курса лечения, а также пациентам с негативным результатом анализа относительно наличия латентного туберкулеза, но с наличием факторов риска развития этой инфекции. Рекомендуется обратиться за консультацией к врачу, который специализируется на лечении туберкулеза, относительно целесообразности проведения противотуберкулезной терапии для пациента.

Нужно внимательно наблюдать за развитием симптомов туберкулеза у пациентов, включая тех, кто имел негативные результаты анализа относительно наличия латентного туберкулеза перед началом терапии.

Перед применением препарата Ксельянз пациентам с латентным туберкулезом следует провести стандартную протимикобактериальну терапию.

Реактивація вирусов.

Во время клинических исследований препарата Ксельянз наблюдались случаи реактивации вирусов, в частности реактивация вирусу герпеса(например, в форме опоясывающего лишая). Влияние препарата Ксельянз на реактивацию хронического вирусного гепатита не известно. Пациенты, в которых во время скрининга был выявленный гепатит B или C, были исключены из клинических исследований. Риск возникновения опоясывающего лишая повышается у пациентов, которые получали лечение препаратом Ксельянз, и может быть выше у пациентов из Японии и Кореи.

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные болезни.

Необходимо взвесить риск и преимущества применения препарата Ксельянз перед тем, как начать лечение пациентов с злокачественных новообразований, кроме успешно леченого немеланомного рака кожи, или при определении возможности продолжения лечения пациентов, в которых развилось злокачественное новообразование. Развитие злокачественных новообразований наблюдалось во время проведения клинических исследований препарата Ксельянз(см. раздел "Побочные реакции").

Во время проведения 7 контролируемых клинических исследований с привлечением 3328 пациенты с ревматоидным артритом, которым применяли Ксельянз как монотерапию или в комбинации с базисными протиревматичними препаратами, в течение первых 12 месяцы было диагностировано 11 случаи возникновения солидного рака и 1 случай развития лимфомы сравнительно с полным отсутствием таких случаев в 809 пациентов группы, где применяли плацебо отдельно или одновременно с базисными протиревматичними препаратами. Случаи развития лимфом и солидного рака также наблюдались у пациентов с ревматоидным артритом, которым применяли Ксельянз, во время долговременных расширенных исследований.

В 2 контролируемых клинических исследованиях фазы 3 с привлечением пациентов с активным псориатическим артритом наблюдались 3 случаи злокачественных новообразований(кроме немеланомного рака кожи(НМРШ)) среди 474 пациентов, которые получали Ксельянз и небиологический базисный протиревматичний препарат(БПРП) (в течение периода от 6 до 12 месяцев), в сравнении из 0 случаев злокачественных новообразований среди 236 пациентов в группе пациентов, которые получали плацебо и небиологический БПРП(в течение 3 месяцев) и в сравнении из 0 случаев злокачественных новообразований среди 106 пациентов в группе пациентов, которые получали адалимумаб и небиологический БПРП(в течение 12 месяцев). Не сообщалось о случаях лимфомы. Злокачественные новообразования также наблюдались в долговременном дополнительном исследовании применения препарата Ксельянз у пациентов с псориатическим артритом.

Во время контролируемых исследований фазы 2B относительно определения режимов дозирования при участии de novo пациентов после трансплантации почки, каждый из которых получал индукционную терапию базиликсимабом, кортикостероидами в высоких дозах и производными микофеноловой кислоты, наблюдалось развитие пислятрансплантацийной лимфопролиферативной болезни, ассоциируемой с вирусом Епштейна−Барр, в 5 из 218 пациентов, которые получали лечение препаратом Ксельянз(2,3 %), сравнительно с 0 из 111 пациента, который получал лечение циклоспорином.

Другие злокачественные новообразования, которые наблюдались в клинических исследованиях и во время писляреестрацийного приложения, включали, между другого, рак легких, рак молочной железы, меланому, рак предстательной железы и рак поджелудочной железы.

Немеланомний рак кожи

Сообщалось о случаях немеланомного рака кожи(НМРШ) у пациентов, которые получали лечение препаратом Ксельянз. Рекомендовано проводить периодические обследования кожи пациентам с повышенным риском развития рака кожи.

Перфорации желудочно-кишечного тракта.

Во время клинических исследований препарата Ксельянз сообщалось о возникновении перфораций желудочно-кишечного тракта, однако связь между притеснением Янус-кінази и возникновением этих осложнений неизвестна.

Ксельянз следует осторожно применять пациентам, склонным к возникновению перфораций желудочно-кишечного тракта(например пациентам с наличием в анамнезе дивертикулиту). В случае возникновения у пациентов новых абдоминальных симптомов следует немедленно провести исследование с целью раннего выявления перфорации в желудочно-кишечном тракте(см. раздел "Побочные реакции").

Лабораторные показатели.

Отклонение уровня лимфоцитов.

Лечение препаратом Ксельянз ассоциировалось с возникновением лимфоцитоза в течение 1 месяца после начала его приложения с дальнейшим постепенным снижением среднего количества лимфоцитов в крови в течение 12 месяцев терапии приблизительно на 10 % ниже начального уровня. Количество лимфоцитов менее 500 клеток/мм3 ассоциировалась с увеличением количества случаев возникновения тяжелых инфекций, которые нуждаются лечения.

Противопоказано начинать лечение препаратом Ксельянз пациентов с низкого количества лимфоцитов в крови(то есть меньше 500 клеток/мм3). Не рекомендуется продолжать лечения препаратом Ксельянз при абсолютном количестве лимфоцитов ниже 500 клетки/мм3.

Необходимо проверять количество лимфоцитов в начале лечения и каждые 3 месяцы потому. Рекомендации относительно коррекции дозы в зависимости от количества лимфоцитов смотрите в разделе "Способ применения и дозы".

Нейтропения.

Лечение препаратом Ксельянз связывают с увеличением количеству случаев возникновения нейтропении(ниже 2000 клетки/мм3) сравнительно с плацебо.

Не рекомендуется начинать лечения препаратом Ксельянз пациентов с малым количеством нейтрофилов(то есть абсолютное количество нейтрофилов менее 1000 клеток/мм3). Лечение пациентов со стойким снижением абсолютного количества нейтрофилов до 500-1000 клеток/мм3 следует прекратить, пока этот показатель не станет больше или будет равняться 1000 клетки/мм3. Применение препарата Ксельянз не рекомендуется пациентам с показателем абсолютного количества нейтрофилов менее 500 клеток/мм3.

Необходимо проверять количество нейтрофилов в начале лечения, через 4-8 недели и каждые 3 месяцы потому. Рекомендации относительно коррекции дозы в зависимости от абсолютного количества нейтрофилов смотрите в разделе "Способ применения и дозы".

Анемия.

Не следует начинать лечения препаратом Ксельянз пациентов с низким уровнем гемоглобина в крови(то есть ниже 90 г/л). Если во время лечения уровень гемоглобина у пациента опускается ниже 80 г/л или если снижение уровня гемоглобина больше 20 г/л, следует приостановить применение препарата.

Необходимо проверять уровень гемоглобина в начале лечения, через 4-8 недели и каждые 3 месяцы потому. Рекомендации относительно коррекции дозы в зависимости от уровня гемоглобина смотрите в разделе "Способ применения и дозы".

Повышение уровня ферментов печенки.

Лечение препаратом Ксельянз связывали с увеличением количеству случаев повышения уровней ферментов печенки сравнительно с плацебо. Большинство таких аномалий возникали во время исследований с применением терапии базисными протиревматичними препаратами(преимущественно метотрексатом). Рекомендуется регулярно делать печеночные пробы и при необходимости немедленно исследовать причины повышения уровней ферментов печенки с целью выявления возможного поражения печенки, предопределенного влиянием препарата. Если возникает подозрение на поражение печенки, следует приостановить применение препарата Ксельянз, пока не будет исключен этот диагноз.

Повышение уровня липидов.

Применения препарата Ксельянз связывали с повышением уровней липидов, в частности общего уровня холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и холестерина липопротеидов высокой плотности. Обычно максимальный эффект наблюдался через 6 недели. Влияние повышения уровня липидов на заболеваемость сердечно-сосудистой системы и на смертность не было определено. Оценку уровня липидов необходимо проводить приблизительно через 4-8 недели после начала терапии препаратом.

Лечение пациентов с гиперлипидемией следует проводить в соответствии с современными клиническими рекомендациями.

Вакцинация.

Применение живых вакцин во время лечения тофацитинибом противопоказано.

Интервал между введением живой вакцины и началом лечения тофацитинибом должен отвечать действующим наставлениям из вакцинации относительно иммуносупрессивных средств.

Сообщалось о случае дисеминации вакцинного штамма вируса ветреной оспы через 16 дни после введения живой ослабленной вакцины вируса(Зоставакс) и через 2 дни после начала лечения тофацитинибом в дозе 5 мг дважды на день. Пациент раньше не был инфицирован вирусом ветреной оспы, что подтверждалось отсутствием инфекции ветреной оспы в анамнезе и антител к вирусу на начальном уровне. Лечение тофацитинибом было прекращено, а пациент выздоровел после лечения стандартными дозами противовирусных средств.

Необходимо провести вакцинацию в соответствии с действующим календарем иммунизации к началу терапии препаратом Ксельянз.

Нарушение функции печенки.

Не рекомендуется применять препарат Ксельянз пациентам с нарушением функции печенки тяжелой степени(см. раздел "Побочные реакции" и "Способ применения и дозы").

Применение пациентам пожилого возраста.

Частота возникновения тяжелых инфекций среди пациентов в возрасте от 65 лет, которые получали лечение препаратом Ксельянз, была выше, чем у пациентов в возрасте до 65 лет. Поскольку в целом у пациентов пожилого возраста частота возникновения инфекций более высока, следует осторожно проводить лечение пациентов в возрасте от 65 лет.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность.

Адекватных и достаточно контролируемых исследований применения препарата Ксельянз с участием беременных женщин не проводили.

Применение препарата Ксельянз во время беременности противопоказано.

По результатам исследований на животных препарат Ксельянз потенциально может поражать плод, который развивается.

В рамках клинической программы разработки тофацитинибу для лечения ревматоидного артрита сообщалось о врожденных пороках и выкидыши у людей.

Кормление груддю.

Неизвестно, или выделяется тофацитиниб в грудное молоко человека.

Нет данных, чтобы оценить влияние препарата на детей, которые находятся на грудном выкармливании. Однако тофацитиниб выделяется в молоко у крыс в концентрациях более высоких, чем в материнской сыворотке.

Женщины, которые получают лечение препаратом Ксельянз, не должны кормить груддю. Необходимо решить, или прекратить грудное выкармливание, или прекратить применение препарата Ксельянз.

Адекватных и достаточно контролируемых исследований применения препарата Ксельянз во время кормления груддю не проводили.

После введения тофацитинибу самкам крыс в период лактации концентрация тофацитинибу в молоке со временем изменялась пропорционально концентрации в сыворотке и была приблизительно вдвое более высока в молоке, чем в материнской сыворотке, во всех часовых точках измерений.

Контрацепция

В исследованиях ембриофетального развития на крысах и кролях наблюдалась ембриофетальна токсичность в т.о. врожденные пороки.

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применение эффективных средств контрацепции в течение лечения препаратом Ксельянз и по крайней мере в течение 4 недель после приема последней дозы. В случае наступления беременности или подозрения на беременность в течение лечения препаратом Ксельянз женщинам рекомендовано обратиться к медицинским работникам.

Бесплодие

По результатам исследований на крысах, лечение препаратом Ксельянз может привести к снижению фертильности у женщин репродуктивного возраста.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследований влияния препарата на способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводили.

Способ применения и дозы

Ксельянз применяют перорально независимо от приема еды.

Для лечения ревматоидного артрита Ксельянз можно применять как монотерапию или в составе комбинированной терапии из метотрексатом или другими небиологическими базисными протиревматичними препаратами.

Рекомендованная доза препарата Ксельянз представляет 5 мг 2 разы на день.

Коррекция дозы в связи с возникновением тяжелых инфекций и цитопении.

Если у пациента развивается тяжелая инфекция, следует прекратить применение препарата Ксельянз к получению контроля над инфекцией.

Не рекомендуется начинать лечения препаратом Ксельянз, если количество лимфоцитов в крови пациента менее 500 клеток/мм3, абсолютное количество нейтрофилов менее 1000 клеток/мм3 или уровень гемоглобина менее 90 г/л.

Рекомендуется приостановить терапию в случае необходимости проведения лечения лимфопении, нейтропении или анемии(см. разделы "Особенности применения" и "Побочные реакции").

Таблица 1. Коррекция дозы при наличии лимфопении

Таблица 2. Коррекция дозы при наличии нейтропении

Таблица 3. Коррекция дозы при наличии анемии

Коррекция дозы в связи с взаимодействием лекарственных средств.

Дозу Ксельянзу необходимо уменьшить до 5 мг 1 раз в день для пациентов:

- которым применяют сильные ингибиторы цитохрома P450 3A4(CYP3A4) (например кетоконазол);

- которым сопутствующий применяют один или больше препараты, которые вызывают притеснение CYP3A4 средней степени и притеснения CYP2C19 тяжелой степени(например флуконазол).

Комбинация препарата Ксельянз с сильными индукторами CYP3A4(например рифампином) может привести к снижению или полному отсутствию клинического ответа на Ксельянз. Не рекомендуется одновременное применение сильных индукторов CYP3A4 и препарату Ксельянз.

Коррекция дозы для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.

Нарушение функции печенки. Для пациентов с нарушением функции печенки легкой степени корректировать дозу не нужно. Для пациентов с нарушением функции печенки средней степени дозу Ксельянзу нужно уменьшить до 5 мг 1 раз в день. Не исследовали безопасность и эффективность применения препарата пациентам с нарушением функции печенки тяжелой степени и пациентам с позитивным результатом серологических тестов на вирус гепатита B или C(см. раздел "Особенности применения"). Не следует применять Ксельянз пациентам с нарушением функции печенки тяжелой степени.

Нарушение функции почек.

Для пациентов с нарушением функции почек легкой степени корректировать дозу не нужно. Для пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени дозу Ксельянзу нужно уменьшить до 5 мг 1 раз в день. К клиническим исследованиям Ксельянзу не привлекались пациенты с ревматоидным артритом, которые имели начальное значение клиренса креатинина(расчет за формулой Кокрофта-Голта) менее 40 мл/мин.

Деть.

Безопасность и эффективность применения препарата Ксельянз детям не исследовалась.

Передозировка

Опыта относительно передозировки препаратом Ксельянз нет.

Фармакокінетичні исследования продемонстрировали, что при применении здоровыми добровольцами одной дозы до 100 мг включительно больше 95 % препарата выводится в течение 24 часов.

Специфического антидота при передозировке препаратом Ксельянз нет. В случае передозировки рекомендуется следить за симптомами. Если у пациента возникли побочные реакции, следует начать соответствующее симптоматическое лечение.

Побочные реакции

Поскольку клинические исследования проводятся в условиях, которые очень отличаются, частоту побочных реакций, которые наблюдались в одном клиническом исследовании, невозможно напрямую сравнить с частотой в других клинических исследованиях, а следовательно, невозможно предусмотреть частоту побочных реакций в более широких популяциях пациентов при медицинском приложении.

Нижеприведены данные получено в двух двойных слепых, контролируемых, многоцентровых исследованиях фазы 2 и в пяти исследованиях фазы 3.

Опыт клинических исследований.

Самыми частыми серьезными побочными реакциями были тяжелые инфекции(см. раздел "Особенности применения").

Часть пациентов, которые прекратили лечение через развитие любой побочной реакции в течение 0-3 месяцев применения препарата во время двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований, представляла 4 % в группе применения Ксельянзу и 3 % в группе плацебо.

Общие инфекции.

Во время 7 контролируемых исследований в течение 0-3 месяцев применения препарата общая частота возникновения инфекций представляла 20 % и 22 % в группах, где применялись дозы по 5 мг дважды на день и по 10 мг дважды на день соответственно, а также 18 % в группе плацебо.

Во время применения Ксельянзу чаще всего сообщалось о таких тяжелых инфекциях, как инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит и инфекции мочевыводящих путей(в 4 %, 3 % и 2 % пациентов соответственно).

Тяжелые инфекции.

Во время 7 контролируемых исследований в течение 0-3 месяцев применения препарата возникновения тяжелой инфекции наблюдалось в 1 пациента, которые применяли плацебо(0,5 случаю на 100 пацієнто-років), и в 11 пациентов, которые применяли Ксельянз в дозах по 5 мг или по 10 мг дважды на день(1,7 случаю на 100 пацієнто-років).

Во время 7 контролируемых исследований в течение 0-12 месяцев применения препарата тяжелые инфекции наблюдались у 34 пациентов, которые применяли Ксельянз по 5 мг дважды на день(2,7 случаю на 100 пацієнто-років), и у 33 пациентов, которые применяли Ксельянз по 10 мг дважды на день(2,7 случаю на 100 пацієнто-років).

Чаще всего сообщалось о таких тяжелых инфекциях, как пневмония, целлюлит, опоясывающий лишай и инфекция мочевыводящих путей(см. раздел "Особенности применения").

Туберкулез.

В рамках 7 контролируемых исследований в течение 0-3 месяцев применения препарата не сообщалось о возникновении туберкулеза у пациентов, которым применяли плацебо и Ксельянз по 5 мг дважды на день или по 10 мг дважды на день.

В рамках 7 контролируемых исследований в течение 0-12 месяцев применения препарата возникновения туберкулеза не наблюдалось у пациентов, которые применяли Ксельянз по 5 мг дважды на день, но наблюдалось в 6 пациентов, которые применяли Ксельянз по 10 мг дважды на день(0,5 случаю на 100 пацієнто-років).

Также сообщалось о случаях возникновения дисеминованого туберкулеза. Медиана применения Ксельянзу перед диагностированием туберкулеза представляла 10 месяцы(от 152 до 960 дней) (см. раздел "Особенности применения").

Оппортунистичные инфекции(кроме туберкулеза).

Во время 7 контролируемых исследований в течение 0-3 месяцев применения препарата не сообщалось о возникновении оппортунистичных инфекций у пациентов, которые применяли плацебо, Ксельянз по 5 мг дважды на день или Ксельянз по 10 мг дважды на день.

Во время 7 контролируемых исследований в течение 0-12 месяцев применения препарата возникновения оппортунистичных инфекций наблюдалось у 4 пациентов, которые применяли Ксельянз по 5 мг дважды на день(0,3 случаю на 100 пацієнто-років), и у 4 пациентов, которые применяли Ксельянз по 10 мг дважды на день(0,3 случаю на 100 пацієнто-років).

Медиана длительности применения препарата Ксельянз перед диагностированием оппортунистичной инфекции представляла 8 месяцы(от 41 до 698 дней) (см. раздел "Особенности применения").

Злокачественные новообразования.

Во время 7 контролируемых исследований в течение 0-3 месяцев применения препарата возникновения злокачественных новообразований(кроме немеланомного рака кожи) не наблюдалось у пациентов, которые применяли плацебо, и наблюдалось у 2 пациентов, которые применяли Ксельянз по 5 мг и по 10 мг дважды на день(0,3 случаю на 100 пацієнто-років).

Во время 7 контролируемых исследований в течение 0-12 месяцев применения препарата возникновения злокачественных новообразований(кроме немеланомного рака кожи) наблюдалось в 5 пациентов, которые применяли Ксельянз по 5 мг дважды на день(0,4 случаю на 100 пацієнто-років), и в 7 пациентов, которые применяли Ксельянз по 10 мг дважды на день(0,6 случаю на 100 пацієнто-років). Одним из видов этих новообразований была лимфома, которая возникла в течение 0-12 месяцев лечения препаратом Ксельянз по 10 мг дважды на день.

Типы наиболее частых злокачественных новообразований, включая те, которые наблюдались в течение долговременного расширенного исследования, : рак легких и рак молочной железы, рак желудка, злокачественное новообразование в прямой кишке, нирковоклитинний рак, рак простаты, лимфома и злокачественная меланома(см. раздел "Особенности применения").

Лабораторные показатели.

Лимфоциты.

Во время контролируемых исследований в течение первых 3 месяцев применения препарата снижения количества лимфоцитов ниже 500 клетки/мм3 было подтверждено в 0,04 % пациентов, которым применяли Ксельянз по 5 мг дважды на день или по 10 мг дважды на день. Такое снижение связывали с увеличением количеству случаев возникновения тяжелых инфекций, которые нуждаются лечения(см. раздел "Особенности применения").

Нейтрофилы.

Во время контролируемых исследований в течение первых 3 месяцев применения препарата было подтверждено снижение абсолютного количества нейтрофилов ниже 1000 клетки/мм3 в 0,07 % пациентов, которым применяли Ксельянз по 5 мг дважды на день или по 10 мг дважды на день.

Уменьшение абсолютного количества нейтрофилов ниже 500 клетки/мм3 не было подтверждено ни в одной группе лечения.

Четкой связи между нейтропенией и возникновением тяжелых инфекций выявлено не было.

В группах исследования безопасности долговременного приложения клиническая картина и количество случаев подтвержденного снижения абсолютного количества нейтрофилов отвечали полученным во время контролируемых клинических исследований результатам(см. раздел "Особенности применения").

Печеночные пробы.

У пациентов, которым применяли Ксельянз, было подтверждено повышение уровней ферментов печенки больше чем в 3 разы сравнительно с верхним пределом нормы. У пациентов с повышенными уровнями ферментов печенки коррекция схемы лечения, например снижение дозы сопутствующего базисного протиревматичного препарата, приостановки применения Ксельянзу или снижение его дозы, способствовала снижению или нормализации этих уровней.

Во время контролируемых исследований монотерапии(в течение 0-3 месяцев) не наблюдалось ни одной разницы в количестве случаев повышения уровней АЛТ или АСТ между группами пациентов, которые применяли плацебо, Ксельянз по 5 мг и по 10 мг дважды на день.

Во время контролируемых исследований применения Ксельянзу с сопутствующей терапией базисным протиревматичним препаратом(в течение 0-3 месяцев) наблюдалось повышение уровня АЛТ больше чем в 3 разы сравнительно с верхним пределом нормы в 1,0 %, 1,3 % и 1,2 % пациентов, которым применяли плацебо, Ксельянз по 5 мг или по 10 мг соответственно. Во время этих исследований наблюдалось повышение уровней АСТ больше чем в 3 разы сравнительно с верхним пределом нормы в 0,6 %, 0,5 % и 0,4 % пациентов, которым применяли плацебо, Ксельянз по 5 мг или по 10 мг соответственно.

Сообщалось об одном случае поражения печенки, предопределенного влиянием препарата, у пациента, которому применяли Ксельянз по 10 мг дважды на день в течение приблизительно 2,5 месяца. У пациента развилось симптоматическое повышение уровней АСТ и АЛТ больше чем в 3 разы сравнительно с верхним пределом нормы, а также уровня билирубина больше чем в 2 разы сравнительно с верхним пределом нормы, что повлекло необходимость госпитализации и биопсии печенки.

Липиды.

Во время контролируемых клинических исследований наблюдалось повышение уровней липидов(общего уровня холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности(ХЛНЩ) и холестерина липопротеидов высокой плотности(ХЛВЩ), триглицеридов) в зависимости от дозы препарата в течение одного месяца применения с дальнейшей их стабилизацией. Обобщенные результаты изменения уровней липидов в течение первых 3 месяцев применения препарата во время контролируемых клинических исследований приведены ниже:

· средний уровень ХЛНЩ повысился на 15 % у пациентов, которым применяли Ксельянз по 5 мг 2 разы на день, и на 19 % у пациентов, которым применяли Ксельянз по 10 мг 2 разы на день;

· средний уровень ХЛВЩ повысился на 10 % у пациентов, которым применяли Ксельянз по 5 мг 2 разы на день, и на 12 % у пациентов, которым применяли Ксельянз по 10 мг 2 разы на день;

· среднее отношение липопротеидов высокой плотности к липопротеидам низкой плотности было неизменным у пациентов, которым применяли Ксельянз.

Во время контролируемых клинических исследований повышены уровни ХЛНЩ и аполипопротеину B снизились к уровням, которые наблюдались к лечению, в ответ на терапию статинами.

В группах исследования безопасности долговременного применения повышения уровней липидов отвечало результатам, полученным во время контролируемых клинических исследований.

Применение больным диабетом.

В связи с большей частотой возникновения инфекций у больных диабетом в целом лечение пациентов, больных диабетом, требует осторожность.

Уровень креатинина в сыворотке крови.

Во время контролируемых клинических исследований наблюдалось повышение уровня креатинина в сыворотке крови в зависимости от дозы препарата Ксельянз. Среднее повышение уровня креатинина в сыворотке крови представляло меньше за 1 мг/л в течение 12-месячного объединенного анализа безопасности. Однако при удлинении времени применения во время расширенного исследования до 2 % пациентов прекратило лечение препаратом Ксельянз, поскольку уровень креатинина превысил 50 % начального показателя(протокол-специфичний критерий для отмены препарата). Клиническое значение повышения уровня креатинина в сыворотке крови, что наблюдалось, неизвестное.

Другие побочные реакции.

Таблица 4.

Побочные реакции, которые проявлялись не меньше чем у 2 % пациентов, которым применяли Ксельянз по 5 мг или по 10 мг дважды на день с сопутствующим применением базисных протиревматичних препаратов(в течение 0-3 месяцев) или без такого, частота которых была по крайней мере на 1 % выше частоты побочных реакций у пациентов из группы плацебо.

Ниже приведены другие побочные реакции, которые возникали во время контролируемых и открытых расширенных исследований.

Со стороны системы кровообращения и лимфатической системы : анемия.

Инфекции и инвазия : дивертикулит.

Со стороны метаболизма и питания : дегидратация.

Психические расстройства: бессонница.

Неврологические расстройства: парестезия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : одышка, кашель, заложенность носовых пазух, интерстициальная болезнь легких(иногда летальная).

Со стороны кишечно-желудочного тракта: боль в животе, диспепсия, блюет, гастрит, тошнота.

Расстройства гепатобилиарной системы : стеатоз печенки.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : высыпание, эритема, зуд.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : скелетно-мышечная боль, артралгия, тендинит, отек сустава.

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования(в том числе кисты и полипы) : немеланомний рак кожи.

Общие расстройства: лихорадка, повышенная утомляемость, периферический отек.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре ниже 30° С .

Упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг, № 14: картонная коробка, которая содержит 1 блистер; по 14 таблетки в блистере;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг, № 56: картонная коробка, которая содержит 4 блистеры; по 14 таблетки в блистере;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг, № 60: флакон, который содержит 60 таблетки;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг, № 28: флакон, который содержит 28 таблетки.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель/заявитель.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ / Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH;

Пфайзер Фармасютікалз ЛЛС / Pfizer Pharmaceuticals LLC.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности/местонахождения заявителя

Betriebsstаtte Freiburg Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany / Бетрібштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Германия;

Km 1.9 Road 689, Vega Baja 00693, Puerto Rico, USA / Км 1,9, Роуд 689, Вега Байя 00693, Пуерто Ріко, США.