Ибранс

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ІБРАНС

(IBRANCE®)

Состав

действующее вещество: палбоциклиб;

1 капсула содержит 75 мг, 100 мг или 125 мг палбоциклибу;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрию крохмальгликолят(тип А), кремнию диоксид коллоидный, магнию стеарат, желатин, железа оксид красен(Е 172), железа оксид желт(Е 172), титану диоксид(Е 171), шеллаку Glaze 45% раствор в этаноле, спирт изопропиловий, аммонию гидроксид 28 %, спирт N- бутиловый, пропиленгликоль, симетикон.

Врачебная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 75 мг:

непрозрачные твердые капсулы размера № 2 с корпусом светлопомаранчевого цвета(с надписью белого цвета "PBC 75") и крышкой светлопомаранчевого цвета(с надписью белого цвета "Pfizer"); капсула содержит порошок от почти белого к желтому цвету;

капсулы по 100 мг:

непрозрачные твердые капсулы размера № 1 с корпусом светлопомаранчевого цвета(с надписью белого цвета "PBC 100") и крышкой карамельного цвета(с надписью белого цвета "Pfizer"); капсула содержит порошок от почти белого к желтому цвету;

капсулы по 125 мг:

непрозрачные твердые капсулы размера № 0 с корпусом карамельного цвета(с надписью белого цвета "PBC 125") и крышкой карамельного цвета(с надписью белого цвета "Pfizer"); капсула содержит порошок от почти белого к желтому цвету.

Фармакотерапевтична группа.

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкинази. Код АТХ L01X E33.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Палбоцикліб является высокоселективным, оборотным ингибитором циклинзалежной кинази(CDK) 4 и 6. Циклін D1 и CDK4/6 являются компонентами многих нисходящих сигнальных путей, которые активируют клеточную пролиферацию.

Фармакодинамічні эффекты

Через притеснение CDK4/6 палбоциклиб снижает пролиферацию клеток, блокируя переход клеток от фазы G1 к фазе S клеточного цикла. Тестирования палбоциклибу на линиях клеток рака молочной железы с идентифицированным молекулярным профилем показали высокую активность против люминального рака молочной железы, особенно ER- позитивного рака молочной железы. В протестированных клеточных линиях потеря ретинобластоми(Rb) была связана с потерей активности палбоциклибу. Имеющиеся клинические данные представлены в разделе о клинической эффективности и безопасности(см. раздел "Фармакодинамика"). Механистический анализ показал, что комбинация палбоциклибу и антиестрогенив приводит к повышению реактивации Rb через притеснение фосфорилирования Rb, что, в свою очередь, приводит к снижению сигналювання E2F и к увеличению задержки роста. In vivo исследования на модели ксенотрансплантата ER- позитивного рака молочной железы(HBCx - 34) показали, что одновременное применение палбоциклибу и летрозолу дополнительно усиливает торможение фосфорилирования Rb, нисходящего сигналювання и росту опухоли в зависимости от дозы. Длится изучение значения экспрессии Rb для активности палбоциклибу на свежих образцах опухолей.

Электрофизиология сердца

Влияние палбоциклибу на интервал QT, корректируемый в соответствии с частотой сердечных сокращений(QTc), оценивали с использованием изменений электрокардиограммы(ЭКГ), подобранной по времени, по сравнению с начальными значениями и фармакокинетичних данных, полученных в 77 пациентов с раком молочной железы. Верхний предел одностороннего 95 % ДІ для увеличения QTc по сравнению с начальным уровнем во всех временных точках при равновесных концентрациях в случае применения рекомендованной дозы 125 мг(режим 3/1) была менее 8 мс. Потому в рекомендованной дозе не было выявлено любого значимого влияния палбоциклибу на интервал QT.

Клиническая эффективность и безопасность

Рандомизированное исследование 3 фазы PALOMA - 2: Ібранс в комбинации из летрозолом

Эффективность применения палбоциклибу в сочетании с летрозолом в сравнении с применением летрозолу и плацебо оценивали в международном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании с параллельными группами, проведенном при участии женщин из ER- позитивным, HER2- негативным местно распространенным раком молочной железы, который не поддается резекции или лучевой терапии в лечебных целях, или при участии женщин с метастатическим раком молочной железы, которые раньше не получали системного лечения распространенного заболевания.

В целом 666 женщины в период после менопаузы было рандомизировано 2: 1 в группу лечения палбоциклибом и летрозолом или плацебо и летрозолом и стратифицированно за локализацией заболевания(висцеральное по сравнению с невисцеральным), периодом без признаков заболевания с момента окончания(нео) адъювантной терапии к рецидиву заболевания(метастазы de novo ≤12 месяцы по сравнению с метастазами de novo >12 месяцы), а также по типу предыдущей(нео) адъювантной противоопухолевой терапии(наличие предыдущей гормональной терапии по сравнению с отсутствием предыдущей гормональной терапии). Пациенты с прогрессирующим, симптоматическим, висцеральным заболеванием с риском опасных для жизни осложнений в краткосрочной перспективе(в том числе больные с массивным неконтролируемым потовыделением [плевры, перикарда, брюшины], легочным лимфангитом и поражением печенки больше чем на 50 %), не могли быть привлечены в исследование.

Пациенты продолжали получать назначенное лечение к объективному прогрессу заболевания, ухудшения симптомов, неприемлемой токсичности, смерти или отозвания согласия участия в исследовании. Перекрестного изменения лечения в группах не позволялось.

Пациенты были тщательным образом распределены по начальным демографическим и прогностическим характеристикам в группу лечения палбоциклибом и летрозолом и группу лечения плацебо и летрозолом. Медиана возраста пациентов, включенных в это исследование, представляла 62 годы(диапазон 28-89), 48,3 % пациенты получали химиотерапию и 56,3 % получали антигормональную терапию в составе(нео) адъювантного лечения к диагностированию распространенного рака молочной железы, а 37,2 % пациенты не получали никакой предыдущей системной терапии в составе(нео) адъювантного лечения. У большинства пациентов(97,4%) были метастазы в начальном состоянии, 23,6 % пациенты имели только костное заболевание и 49,2 % пациентов имели висцеральное заболевание.

Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогресса заболевания(ВБП), определенная по критериям оценки ответа у пациентов с солидными опухолями(RECIST) v1.1, по оценке исследователя. Вторичные конечные точки эффективности включали объективный ответ, клинический ответ, безопасность и изменение качества жизни.

Исследование достигло своей основной цели - установления улучшения выживаемости без прогресса заболевания. Наблюдаемое отношение рисков представляло 0,576(95 % доверительный интервал [ДІ]: 0,46, 0,72) в пользу применения палбоциклибу и летрозолу, р-значення <0,000001 одностороннего стратифицированного лог-рангового критерия. Медиана ВБП у пациентов группы применения палбоциклибу и летрозолу представляла 24,8 месяца(95 % ДІ: 22,1, НО) и 14,5 месяца(95 % ДІ: 12,9, 17,1) у пациентов группы применения плацебо и летрозолу.

Данные исследования PALOMA - 2 относительно эффективности приведено в таблице 1.

Таблица 1. Результаты исследования PALOMA - 2 относительно эффективности(популяция пациентов с назначенным лечением, которые получили хотя бы одну дозу препарата(Intent - to - Treat))

* Конечные точки ответа на основании подтвержденных ответов.

N - количество пациентов; ДI - доверительный интервал; НО - не поддается оцениванию.

Были проведены серии анализов ВБП внутри подгрупп на основании прогностических факторов и начальных характеристик для исследования внутренней стабильности эффекта лечения. Снижение риска прогресса заболевания или смерти в пользу группы применения палбоциклибу и летрозолу наблюдалось во всех отдельных подгруппах пациентов, определенных за факторами стратификации и начальными характеристиками. Эффект был наглядным у пациентов с висцеральными метастазами(соотношение рисков(СР) 0,67 [95 % ДI: 0,50; 0,89], медиана выживаемости без прогресса [мВБП] 19,2 месяца в сравнении с 12,9 месяца), у пациентов без висцеральных метастаз(СР 0,48 [95 % ДI: 0,34; 0,67], мВБП не достигнута [НД] против 16,8 месяца) и у пациентов только с костным заболеванием(СР 0,36 [95 % ДI: 0,22; 0,59], мВБП НД против 11,2 месяца) или без костного заболевания(СР 0,65 [95 % ДI: 0,51; 0,84], мВБП 22,2 месяца против 14,5 месяца). Кроме того, наблюдалось снижение риска прогресса заболевания или смерти в группе применения палбоциклибу и летрозолу у 512 пациентов, чьи опухоли дали позитивный результат относительно экспрессии белка Rb при имуногистохимии(ІГХ) (СР 0,531 [95 % ДІ: 0,42; 0,68], мВБП 24,2 месяца против 13,7 месяца). Снижение риска прогресса заболевания или смерти в пользу группы применения палбоциклибу и летрозолу не было статистически значимым в 51 пациента с негативным результатом опухоли относительно экспрессии белка Rb, определяемого с помощью ІГХ(СР 0,675 [95 % ДІ: 0,31; 1,48], мВБП НД против 18,5 месяца).

Дополнительные показатели эффективности(объективный ответ и время к первому ответу опухоли), которые оценивались в подгруппах пациентов с висцеральным заболеванием или без него, показаны в таблице 2.

Таблица 2. Результаты исследования PALOMA - 2 относительно эффективности при висцеральному и невисцеральному заболевании(пациенты Intent - to - Treat)

* Результаты ответа на основании подтвержденных ответов.

N - количество пациентов; ДI - доверительный интервал; ОВ - объективный ответ; ЧПВ - время до первого ответа опухоли.

Рандомизированное исследование 3 фазы PALOMA - 3: Ібранс в комбинации из фулвестрантом

Эффективность применения палбоциклибу в сочетании с фулвестрантом в сравнении с применением фулвестранту и плацебо оценивали в международном рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании с параллельными группами, проведенном при участии женщин из HR- позитивным, HER2- негативным местно распространенным раком молочной железы, который не поддается резекции или лучевой терапии в лечебных целях, или при участии женщин с метастатическим раком молочной железы независимо от статуса менопаузы, в которых прогрессировало заболевание потом ранее проведенной гормональной терапии в составе(нео) адъювантной терапии или при метастазах.

В целом 521 женщина в период прет/пери- и постменопаузы с прогрессом заболевания в течение 12 месяцев или по завершению адъювантной гормональной терапии, или в течение 1 месяца или по завершению предыдущей гормональной терапии распространенного заболевания было рандомизировано в соотношении 2: 1 к группе применения палбоциклибу и фулвестранту или плацебо и фулвестранту. Пациентки были стратифицированы за задокументированной чувствительностью к предыдущей гормональной терапии, статусом менопаузы на момент включения в исследование(в период прет/пери- или постменопаузы) и наличием метастазов во внутренние органы. Женщины в период прет/перименопаузи получали агонист ЛГРГ гозерелин. Пациенты с прогрессирующим/метастатическим, симптоматическим, висцеральным заболеванием с риском опасных для жизни осложнений в краткосрочной перспективе(в том числе больные с массивным неконтролируемым потовыделением [плевры, перикарда, брюшины], легочным лимфангитом и поражением печенки больше чем на 50 %) не могли быть привлечены в исследование.

Пациенты продолжали получать назначенное лечение к объективному прогрессу заболевания, ухудшения симптомов, неприемлемой токсичности, смерти или отозвания согласия на участие в исследовании. Перекрестного изменения лечения в группах не позволялось.

Пациенты были тщательным образом распределены по начальным демографическим и прогностическим характеристикам в группы палбоциклибу и фулвестранту и группу плацебо и фулвестранту. Медиана возраста включенных в исследование пациентов представляла 57 годы(диапазон от 29 до 88). Большинство участников исследования принадлежали к европеоидной расе, имели зарегистрированную чувствительность к предыдущей гормональной терапии и были в периоде постменопаузы. Приблизительно 20 % пациенты были в периоде прет/перименопаузи. Все пациенты предварительно получали системную терапию, и большинство пациентов каждой группы лечения предварительно получали химиотерапию по поводу первичного диагноза. Больше чем половина пациентов(62 %) имели функциональный статус за ECOG PS 0, в 60 % пациентов были метастазы во внутренние органы и 60 % пациентов получили больше чем 1 предыдущую гормональную терапию по поводу первичного диагноза.

Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогресса заболевания, определенного по критериям RECIST 1.1, по оценке исследователя. Дополнительные анализы ВБП были определены на основании оценки независимой центральной радиологической экспертизы. Вторичные конечные точки включали объективный ответ, клинический ответ, общую выживаемость, безопасность и время в ухудшение симптомов за конечной точкой интенсивности боли.

Исследование достигло своей основной конечной точки - длительной ВБП по оценкам исследователя при промежуточном анализе 82 % запланированных данных ВБП; результаты были выше загодя определенного предела эффективности Хейбіттла-Пето(α=3D0,00135), демонстрируя статистически значимое удлинение выживаемости без прогресса заболевания и клинически значимый эффект лечения.

Более детальная информация относительно эффективности приведена в таблице 3.

Таблица 3. Результаты относительно эффективности - исследование PALOMA - 3(по оценке исследователя, пациенты Intent - to - Treat)

* Конечные точки ответа на основании подтвержденного ответа.

N - количество пациентов; ДI - доверительный интервал; НО - не поддается оцениванию;

Снижение риска прогресса заболевания или смерти в пользу группы применения палбоциклибу и фулвестранту наблюдалось во всех отдельных подгруппах пациентов, определенных по показателям стратификации и начальным характеристикам. Эффект был показательным среди женщин в прет/перименопаузи(СР 0,46 [95 % ДI: 0,28; 0,75]) и женщин в постменопаузе(СР 0,52 [95 % ДI: 0,40; 0,66]), а также у пациентов с метастазами во внутренние органы(СР 0,50 [95 % ДI: 0,38; 0,65]) и пациентов без метастаз во внутренние органы(СР 0,48 [95 % ДI: 0,33; 0,71]). Польза также наблюдалась независимо от линий предыдущей терапии при наличии метастазов, при 0(СР 0,59 [95 % ДI: 0,37; 0,93]), 1(СР 0,46 [95 % ДI: 0,32; 0,64]), 2(СР 0,48 [95 % ДI: 0,30; 0,76]) или ≥3 линий(СР 0,59 [95 % ДI: 0,28; 1,22]). Дополнительные показатели эффективности(ОВ и ЧПВ), которые оценивали в подгруппах пациентов с висцеральным заболеванием или без него, показаны в таблице 4.

Таблица 4. Результаты исследования PALOMA - 3 относительно эффективности при висцеральному и невисцеральному заболевании(пациенты Intent - to - Treat)

* Результаты ответа на основании подтвержденного ответа.

N - количество пациентов; ДI - доверительный интервал; OВ=3Dоб 'ективна ответ; ЧПВ - время до первого ответа опухоли

Была собрана информация о симптомах, о которых сообщали пациенты, и проведена общая оценка качества жизни с использованием анкеты, разработанной Европейской организацией исследований и лечения раку EORTC QLQ, - C30, и модуля для рака молочных желез EORTC QLQ - BR23. В целом 335 пациенты из группы применения палбоциклибу и фулвестранту и 166 пациенты из группы монотерапии фулвестрантом ответили на анкету в начале исследования и по крайней мере во время 1-го визита после начала.

Время до ухудшения было загодя установлено как время между начальным уровнем боли и первым возникновением увеличения ≥ 10 баллы в сравнении с начальным состоянием за шкалой болевого симптома. Включение палбоциклибу к схеме лечения фулвестрантом значительно задерживая время до ухудшения симптомов боли по сравнению с применением плацебо и фулвестранту(в среднем 8,0 месяца сравнительно с 2,8 месяца, СР 0,64 [95 % ДІ: 0,49; 0,85]; p<0,001).

Европейское агентство из оценки лекарственных средств отклонило требование предоставлять результаты исследований препарата Ібранс во всех субпопуляциях педиатрических пациентов при лечении рака молочной железы(см. информацию о применении детям в разделе "Способ применения и дозы").

Фармакокинетика

Фармакокинетику палбоциклибу оценивали у пациентов с солидными опухолями, в том числе с распространенным раком молочной железы, и у здоровых добровольцев.

Абсорбция

Среднее значение Cmax палбоциклибу обычно достигается через 6-12 часы после перорального приложения. Средняя абсолютная биодоступность палбоциклибу после перорального применения дозы 125 мг представляет 46%. При применении доз в диапазоне от 25 мг до 225 мг площадь под кривой(AUC) и Cmax росли в целом пропорционально дозе. Равновесное состояние достигалось в течение 8 суток после применения препарата один раз на сутки. При повторяемом приложении один раз на время палбоциклиб накапливался со средним коэффициентом кумуляции 2,4(диапазон 1,5-4,2).

Влияние еды

Абсорбция и экспозиция палбоциклибу при применении натощак были очень низкими приблизительно в 13 % пациентов. Прием еды повышал экспозицию палбоциклибу в этой небольшой подгруппе пациентов, но не приводил к клинически значимым изменениям экспозиции палбоциклибу у остальных пациентов.

В сравнении с применением палбоциклибу утром натощак, средние значения AUCinf и Cmax палбоциклибу увеличились на 21 % и 38 % при применении с едой с высоким содержанием жира, на 12 % и 27 % при применении с едой с низким содержимым жира и на 13 % и 24 %, если ижу с умеренным содержимым жира принимали за 1 час до и через 2 часы после применения дозы палбоциклибу. Кроме того, прием еды значительно снизил межсубъектную и внутрисубъектную вариабельнисть экспозиции палбоциклибу. На основании этих результатов, палбоциклиб следует применять во время еды(см. раздел "Способ применения и дозы").

Распределение

Связывание палбоциклибу с белками плазмы крови человека in vitro представляет ~85 % независимо от концентрации препарата. In vitro поглощения палбоциклибу в гепатоцитах человека происходит главным образом с помощью пассивной диффузии. Палбоцикліб не является субстратом OATP1B1 и OATP1B3.

Биотрансформация

Исследование in vivo и in vitro продемонстрировали, что у человека палбоциклиб метаболизуеться в печенке. После перорального одноразового приложения [14C] палбоциклибу в дозе 125 мг у человека основными метаболическими путями палбоциклибу были окисление и сульфирование, а вспомогательными путями - ацилювання и глюкуронування. Палбоцикліб в плазме был основным циркулирующим веществом, которое высвободилось из лекарственного средства.

Большая часть препарата была выведена в виде метаболитив. В калении основным метаболитом лекарственного средства был конъюгат сульфаминовой кислоты и палбоциклибу, на него приходилось 25,8 % примененной дозы. Исследование in vitro с применением гепатоцитов человека, печеночных цитозольних и S9 фракций и рекомбинантных ферментов сульфотрансферази(SULT) продемонстрировали, что в основном CYP3A и SULT2A1 участвуют в метаболизме палбоциклибу.

Выведение

Среднее геометрическое мнимого общего клиренса(CL/F) палбоциклибу представляло 63 л/год, и среднее геометрическое периоду полувыведение из плазмы крови представляло 28,8 часы у пациентов с распространенным раком молочной железы. В 6 здоровых добровольцев мужского пола, которые получили одноразовую пероральную дозу [14C] палбоциклибу, в среднем 92 % примененной радиоактивной дозы было выведено в течение 15 суток преимущественно с калом(74 % дозы), 17 % дозы - с мочой. Выведение неизмененного палбоциклибу с калом и мочой представляло 2 % и 7 % от введенной дозы соответственно.

In vitro палбоциклиб не является ингибитором CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 2D6, не является индуктором CYP1A2, 2B6, 2C8 и 3A4 в клинически значимых концентрациях.

Оценивание, которое проводилось in vitro, продемонстрировало, что палбоциклиб имеет низкий потенциал ингибування активности транспортера органических анионов (OAT) 1, OAT3, транспортера органических катионов (OCT) 2, транспортного полипептида органических анионов (OATP) 1B1, OATP1B3 и транспортных белков желчных солей (BSEP) в клинически значимых концентрациях.

Особенные популяции

Возраст, пол и масса тела

По результатам популяционного анализа фармакокинетики у 183 пациентов с раком(50 мужчины и 133 женщины в возрасте от 22 до 89 лет и с массой тела в диапазоне от 38 до 123 кг) пол не влиял на экспозицию палбоциклибу, возраст и масса тела не имели клинически важного влияния на экспозицию палбоциклибу.

Деть

Фармакокинетика палбоциклибу у пациентов ≤ 18 годы не оценивалась.

Нарушение функции печенки

По результатам популяционного анализа фармакокинетики при участии 183 пациентов, из которых в 40 пациентов была легкая степень нарушения функции печенки(общий билирубин ≤ верхнего предела нормы и АСТ > верхнего предела нормы или общий билирубин >1,0 до 1,5 верхнего предела нормы и любой АСТ), легкая степень нарушения функции печенки не влияла на экспозицию палбоциклибу. Фармакокинетика палбоциклибу не исследовалась у пациентов с умеренной или тяжелой степенью нарушения функции печенки(общий билирубин >1,5 верхнего предела нормы и любой АСТ).

Нарушение функции почек

По результатам популяционного анализа фармакокинетики при участии 183 пациентов, из которых у 73 пациентов была легкая степень нарушения функции почек(60 мл/хв ≤ клиренс креатинина < 90 мл/хв) и в 29 пациентов была умеренная степень нарушения функции почек(30 мл/хв ≤ клиренс креатинина <60 мл/хв), легкая и умеренная степень нарушения функции почек не влияла на экспозицию палбоциклибу. Фармакокинетика палбоциклибу не исследовалась у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек.

Этническая принадлежность

Тогда как средние геометрические значения AUCinf и Cmax палбоциклибу были на 30 % и 35 % более высокими у здоровых добровольцев из Японии по сравнению с такими у добровольцев неазиатского происхождения, средние геометрические значения в равновесном состоянии Ctrough были похожи у японцев, других представителей монголоидной расы и пациентов неазиатского происхождения с распространенным раком молочной железы в исследовании PALOMA - 3. Кроме того, профиль безопасности палбоциклибу у японских пациентов был похожим с таким у пациентов других национальностей после введения палбоциклибу 125 мг один раз на сутки в соответствии с графиком 3/1. Корректировка дозы для японских пациентов не нужна.

Клинические характеристики

Показание

Ібранс показан для лечения гормон-рецептор-позитивного(HR- позитивного), негативного за рецептором эпидермального фактора роста человека 2(HER2) местно распространенного или метастатического рака молочной железы :

- в комбинации с ингибитором ароматази;

- в комбинации из фулвестрантом у женщин, которые предварительно получали эндокринную терапию(см. раздел "Фармакодинамика").

У женщин в пременопаузи и перименопаузи эндокринную терапию следует проводить в комбинации с агонистом лютеинизирующего гормон-рилизингового гормона(ЛГРГ).

Противопоказание

Гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата. Применение препаратов, которые содержат зверобоя(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Особенные меры безопасности

Любой неиспользованный препарат или упаковку следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Палбоцикліб метаболизуеться главным образом с помощью CYP3A и фермента сульфотрансферази SULT2A1. In vivo палбоциклиб является слабым ингибитором CYP3A, активность которого изменяется во времени.

Влияние других препаратов на фармакокинетику палбоциклибу

Влияние ингибиторов CYP3A

Одновременное многократное применение дозы итраконазолу 200 мг ежедневно и одноразовое приложение 125 мг палбоциклибу повышает общую экспозицию(AUCinf) и максимальную концентрацию(Cmax) палбоциклибу приблизительно на 87 % и 34 % соответственно, сравнительно с одноразовым применением дозы препарата палбоциклибу 125 мг отдельно.

Следует избегать одновременного приложения с мощными ингибиторами CYP3A, в том числе из кларитромицином, индинавиром, итраконазолом, кетоконазолом, лопинавиром/ритонавиром, нефазодоном, нелфинавиром, позаконазолом, саквинавиром, телапревиром, телитромицином, вориконазолом и грейпфрутами или грейпфрутовым соком(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

При применении со слабыми или умеренными ингибиторами CYP3A коррекция дозы не нужна.

Влияние индукторов CYP3A

Одновременное применение многократных доз 600 мг рифампину и разовой дозы палбоциклибу 125 мг снижало показатели AUCinf и Cmax палбоциклибу на 85 % и 70 % соответственно, сравнительно с монотерапией палбоциклибом в дозе 125 мг.

Следует избегать одновременного приложения с мощными индукторами CYP3A, в том числе из карбамазепином, ензалутамидом, фенитоином, рифампином и зверобоем продырявленным(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Совместимое многократное применение умеренного индуктора CYP3A модафинилу в дозе 400 мг и разовой дозы препарата Ібранс 125 мг снижало AUCinf и Cmax палбоциклибу приблизительно на 32 % и 11 % соответственно, сравнительно с одноразовым применением дозы препарата Ібранс 125 мг отдельно. При одновременном приложении с умеренными индукторами CYP3A корректировки дозы не нужно(см. раздел "Особенности применения").

Влияние лекарственных средств, которые снижают кислотность

При условии совместимого приложения после приема еды(употребление умеренно жирной еды) одноразовой дозы препарата Ібранс 125 мг и многократных доз ингибитора протонной помпы(ІПП) рабепразолу снижало Cmax палбоциклибу на 41 % и мало ограниченное влияние на AUCinf(снижение на 13 %) сравнительно с одноразовым применением дозы препарата Ібранс.

Совместимое применение натощак одноразовой дозы препарата Ібранс и многократных доз ингибитора протонной помпы рабепразолу натощак снижало AUCinf и Cmax на 62 % и 80 % соответственно, сравнительно с одноразовым применением препарата Ібранс отдельно. Поэтому Ібранс следует принимать с пищевыми продуктами, лучше во время еды(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

Учитывая уменьшенное влияние на pH желудка антагонистов рецепторов H2 и местных антацидов, сравнительно с ингибиторами протонной помпы, ожидается, что влияние этих лекарственных средств на экспозицию палбоциклибу при условии применения после еды будет отсутствующим.

Влияние палбоциклибу на фармакокинетику других препаратов

Палбоцикліб является слабым часозалежним ингибитором CYP3A при условии приема ежедневной дозы 125 мг в равновесном состоянии. Одновременное многократное применение палбоциклибу и мидазоламу повышало значение AUCinf и Cmax мидазоламу на 61 % и 37 % соответственно, в сравнении с применением мидазоламу отдельно.

Может быть нужное снижение дозы чувствительных субстратов CYP3A с узким терапевтическим индексом(например алфентанилу, циклоспорину, дигидроэрготамину, ерготамину, еверолимусу, фентанилу, пимозиду, хинидину, сиролимусу и такролимусу), поскольку препарат Ібранс может повышать их экспозицию.

Возможные врачебные взаимодействия между палбоциклибом и летрозолом

Даны, полученные в клиническом исследовании при участии пациентов с раком молочной железы, продемонстрировали отсутствие взаимодействия между палбоциклибом и летрозолом при их совместимом приложении.

Влияние тамоксифену на экспозицию палбоциклибу

Данные исследования при участии здоровых добровольцев-мужчин показали, что экспозиция палбоциклибу при одновременном применении одной дозы палбоциклибу с многократными дозами тамоксифену была сопоставимой с полученной при монотерапии палбоциклибом.

Врачебные взаимодействия между палбоциклибом и фулвестрантом

Даны, полученные в клиническом исследовании при участии пациентов с раком молочной железы, продемонстрировали, что клинически значимое взаимодействие между палбоциклибом и фулвестрантом при одновременном применении этих лекарственных средств отсутствует.

Возможные врачебные взаимодействия между палбоциклибом и пероральными контрацептивами

Исследования врачебных взаимодействий палбоциклибу с пероральными контрацептивами не проводились(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Исследование применения с транспортерами in vitro

На основе данных, полученных в in vitro исследованиях, ожидается, что палбоциклиб подавляет активность транспортеров P- гликопротеина(P - gp) в кишечнике и белка резистентности рака молочной железы(BCRP). Поэтому применение палбоциклибу с лекарственными средствами, которые являются субстратами P, - gp(например с дигоксином, дабигатраном, колхицином, правастатином) или BCRP(например из розувастатином, сульфасалазином), может увеличивать их терапевтический эффект и побочные реакции.

На основании данных in vitro, палбоциклиб может подавлять поглощение транспортеров органических катионов OCT1, а потом - увеличивать экспозицию лекарственных средств - субстратов этих транспортеров(например метформину).

Особенности применения

Женщины в прет/перименопаузному периоде

Овариальная абляция или супрессия агонистом ЛГРГ является обязательным условием для женщин в прет/перименопаузному периоде, которым назначено лечение препаратом Ібранс в комбинации с ингибитором ароматази, что обусловленно механизмом действия ингибиторов ароматази. Исследования проводились лишь для комбинированной терапии палбоциклибом и фулвестрантом женщин в прет/перименопаузному периоде в сочетании с агонистом ЛГРГ.

Критическое висцеральне заболевание

Безопасность и эффективность применения палбоциклибу пациентам с критическим висцеральным заболеванием не исследовались(см. раздел "Фармакодинамика").

Гематологические нарушения

В случае развития нейтропении степени 3 или 4 рекомендуется временное прекращение применения препарата, снижения дозы или видтерминування начала цикла лечения. Следует осуществлять соответствующий контроль(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочные реакции").

Инфекции

Поскольку Ібранс делает миелосупрессивное действие, возможная склонность пациентов к развитию инфекций.

Сообщалось о высших уровнях инфекций у пациентов, которые получали Ібранс в рандомизированных клинических исследованиях, в сравнении с пациентами соответствующей группы сравнения. Инфекции 3 и 4 степени возникали соответственно в 4,5 % и 0,7 % пациенты, которые получали Ібранс в любой комбинации(см. раздел "Побочные реакции").

Необходимо контролировать пациентов относительно возникновения симптомов инфекции и лечить в соответствии с рекомендациями(см. раздел "Способ применения и дозы").

Врачи должны информировать пациентов о необходимости немедленного сообщения о любых случаях лихорадки.

Нарушение функции печенки

Поскольку данные отсутствуют, Ібранс следует применять с осторожностью пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печенки(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

Нарушение функции почек

Поскольку данные отсутствуют, Ібранс следует назначать с осторожностью пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

Одновременное приложение с ингибиторами или индукторами CYP3A4

Мощные ингибиторы CYP3A4 могут привести к повышению токсичности препарата(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A из палбоциклибом. Одновременное приложение следует рассматривать только после тщательной оценки потенциальной пользы и риска. Если невозможно избежать одновременного применения препарата Ібранс с мощным ингибитором CYP3A, дозу препарата Ібранс следует снизить до 75 мг один раз на сутки. После прекращения применения мощного ингибитора дозу препарата Ібранс следует увеличить(по окончании 3-5 периоды полураспада ингибитора) к той дозе, которую принимали к началу применения мощного ингибитора CYP3A(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Одновременное применение индукторов CYP3A может привести к ослаблению действия палбоциклибу, а впоследствии - к потере эффективности. Поэтому следует избегать одновременного применения палбоциклибу с мощными индукторами CYP3A4. Корректировка дозы не нужна при применении палбоциклибу с умеренными индукторами CYP3A(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Женщины репродуктивного возраста или их партнеры

Женщины репродуктивного возраста или их партнеры-мужчины должны использовать высокоэффективные методы контрацепции при применении препарата Ібранс(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Лактоза

Это лекарственное средство содержит лактозу. Его не следует назначать пациентам с редкими наследственными нарушениями толерантности к галактозе, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом нарушения всасывания глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления груддю

Женщины репродуктивного возраста/Контрацепция

Женщины репродуктивного возраста, которые получают это лекарственное средство, или их партнеры-мужчины должны использовать надежные методы контрацепции(например двойной барьерный метод контрацепции) во время терапии и на протяжении не менее 3 недель или 14 недели по завершению терапии для женщин и мужчин соответственно(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Беременность

Даны относительно применения палбоциклибу беременным женщинам отсутствуют или имеются в ограниченном количестве. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Ібранс не рекомендуется применять беременным и женщинам репродуктивного возраста без использования противозачаточных средств.

Кормление груддю

Не проводились исследования влияния палбоциклибу на выработку молока у людей и животных, его присутствия в грудном молоке или его влияния на младенцев, которые находятся на грудном выкармливании. Неизвестно, или проникает палбоциклиб в грудное молоко. Кормление груддю запрещено пациентам, которые получают лечение палбоциклибом.

Фертильность

В доклинических исследованиях репродуктивности не выявлено влиянию на эстральный цикл(у самок крыс) или спаривание и фертильность у крыс(мужского или женского пола). Однако клинических данных относительно влияния палбоциклибу на фертильность у людей нет. Основываясь на данных относительно влияния на репродуктивную систему у самцов(дегенерация семенных канальцив, епидидимальна гипоспермия, сниженная концентрация и подвижность сперматозоидов, сниженная секреция простаты), полученных в доклинических исследованиях безопасности, фертильность у самцов может быть нарушена при применении палбоциклибу. Поэтому мужчинам следует рассмотреть целесообразность консервирования спермы к началу применения препарата Ібранс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Препарат Ібранс имеет незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Однако через риск возникновения утомляемости в течение лечения препаратом Ібранс следует рекомендовать пациентам быть осторожными во время управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Ібранс должно инициироваться и проводиться под надзором врача, который имеет опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Дозы

Рекомендованная доза представляет 125 мг палбоциклибу перорально 1 раз в сутки в течение 21 дня подряд с дальнейшим 7-дневным перерывом(режим 3/1), чтобы образовать полный цикл с 28 дней. Лечение препаратом Ібранс следует продолжать до тех пор, пока хранится клиническая эффективность терапии, или к появлению его неприемлемого токсичного действия.

При одновременном приложении из палбоциклибом рекомендованная доза летрозолу представляет 2,5 мг перорально 1 раз в сутки непрерывно в течение цикла с 28 дней. Для получения более детальной информации см. инструкцию для медицинского применения летрозолу. При лечении женщин в пре- или перименопаузному периоде комбинированную терапию палбоциклибом и летрозолом следует всегда сочетать с агонистом ЛГРГ(см. раздел "Особенности применения").

При одновременном приложении из палбоциклибом рекомендованная доза фулвестранту представляет 500 мг внутримышечно, которую применяют в 1-й, на 15-й и 29-й день лечения, а потом - 1 раз в месяц. Для получения более детальной информации см. инструкцию для медицинского применения фулвестранту. Женщинам в прет/перименопаузному периоде перед началом и во время комбинированной терапии палбоциклибом и фулвестрантом, следует применять агонисты ЛГРГ в соответствии с локальными стандартами клинической практики.

Пациентам следует рекомендовать принимать дозу препарата Ібранс приблизительно в одно и то же время каждого дня. Если у пациента возникло блюет или он пропустил дозу, дополнительную дозу принимать не нужно. Следующую назначенную дозу следует принять в обычное время.

Изменение дозы

Рекомендуется изменять дозирование препарата Ібранс учитывая индивидуальные показатели безопасности и переносимости.

Лечение некоторых побочных реакций может требовать временной приостановки терапии/ видтерминування применения дозы та/або снижения дозы препарата или окончательного прекращения приема препарата в соответствии с схемами снижения дозы, приведенными в таблицах 5, 6 и 7(см. разделы "Особенности применения" и "Побочные реакции").

Таблица 5. Рекомендованная модификация дозы препарата Ібранс в случае возникновения побочных реакций

* Если необходимо дальнейшее снижение дозы(ниже 75 мг/сутки), следует прекратить лечение.

К началу лечения препаратом Ібранс и в начале каждого цикла, а также на 14-й день первых 2 циклов и в случае клинической потребности необходимо проводить общий анализ крови.

Рекомендуется применять препарат Ібранс, если абсолютное количество нейтрофилов(АКН) ≥1000/мм3 и тромбоцитов ≥50000/мм3.

Таблица 6. Модификация дозы препарата Ібранс и лечение. Гематологическая токсичность

Определение степени в соответствии с CTCAE 4.0.

АКН - абсолютное количество нейтрофилов; CTCAE - Общие критерии терминологии для классификации побочных реакций; НМН - нижний предел нормы.

a Касается всех гематологических побочных реакций, кроме лимфопении(если она не связана с клиническими явлениями, например оппортунистичными инфекциями).

b АКН : степень 1: АКН < НМН - 1500/мм3; степень 2: АКН 1000 - < 1500/мм3; степень 3: АКН 500 - < 1000/мм3; степень 4: АКН <500/мм3.

Таблица 7. Модификация дозы препарата Ібранс и лечение. Негематологическая токсичность

Определение степени в соответствии с CTCAE 4.0.

CTCAE =3D Общие критерии терминологии для классификации побочных реакций.

Особенные популяции

Пациенты пожилого возраста

Летним пациентам(в возрасте от 65 лет) коррекция дозы препарата Ібранс не нужна(см. раздел "Фармакокинетика").

Нарушение функции печенки

Пациентам с нарушениями функции печенки легкой степени(общий билирубин ≤1 × верхнего предела нормы [ВМН] и аспартатаминотрансфераза [АСТ] >1 × ВМН, или общий билирубин > 1,0 до 1,5 × ВМН и любой уровень АСТ) коррекция дозы препарата Ібранс не нужна. Данных для предоставления рекомендаций относительно коррекции дозы препарата для пациентов с нарушениями функции печенки средней или тяжелой степени(общий билирубин <1,5 × ВМН и любой уровень АСТ) недостаточно. Препарат Ібранс следует применять пациентам с нарушениями функции печенки средней или тяжелой степени только после тщательной оценки потенциальной пользы и риска, необходимо проводить тщательный контроль признаков токсичности(см. раздел "Фармакокинетика").

Нарушение функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью легкой или средней степени(клиренс креатинина [CrCl] ≥ 30 мл/хв) коррекция дозирования препарата Ібранс не нужна. Данных для предоставления рекомендаций относительно коррекции дозы препарата пациентам с нарушениями функции почек тяжелой степени(CrCl <30 мл/хв) или тем, кому нужный гемодиализ, недостаточно. Препарат Ібранс следует применять пациентам с нарушениями функции почек тяжелой степени только после тщательной оценки потенциальной пользы и рисков, необходимо проводить тщательный контроль признаков токсичности(см. раздел "Фармакокинетика").

Способ применения

Ібранс предназначен для перорального приложения. Препарат следует принимать с едой, желательно с той, которая бы обеспечила стойкую экспозицию палбоциклибу(см. раздел "Фармакокинетика"). Следует избегать приема палбоциклибу с грейпфрутом или грейпфрутовым соком(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Капсулы Ібранс следует глотать целыми(не розжовуючи, не ломая и не открывая их перед проглатыванием). Не следует принимать капсулу, если они сломаны, треснувшие или имеют другие повреждения.

Деть.

Безопасность и эффективность применения препарата Ібранс детям не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

В случае передозировки палбоциклибом могут возникать желудочно-кишечные(например тошнота, блюет) и гематологические токсичные эффекты(например нейтропения). Следует провести общую пидтримуючу терапию.

Побочные реакции

Короткий обзор профиля безопасности

Общий профиль безопасности препарата Ібранс основывается на объединенных данных, полученных от 872 пациентов, которые получали палбоциклиб в сочетании с гормональной терапией(N =3D 527 в комбинации из летрозолом и N =3D 345 в комбинации из фулвестрантом) в рандомизированных клинических исследованиях при HR- позитивному, HER2- негативному распространенному или метастатическому раку молочной железы.

Наиболее распространены побочные реакции(≥20 %) любой степени, которые были зарегистрированы у пациентов, которые принимали палбоциклиб в рандомизированных клинических исследованиях, включали нейтропению, инфекции, лейкопению, повышенную утомляемость, тошноту, стоматит, анемию, аллопецию и диарею. Наиболее распространенными побочными реакциями(≥2 %) 3 степени или выше при применении палбоциклибу были нейтропения, лейкопения, анемия, повышенная утомляемость и инфекции.

Снижение или модификация дозы в результате возникновения любых побочных реакций были нужны 34,4 % пациенты, которые получали Ібранс в рандомизированных клинических исследованиях независимо от комбинации.

Применение препарата было окончательно прекращенный в результате возникновения побочных реакций в 4,1 % пациентов, которые получали препарат Ібранс в рандомизированных клинических исследованиях независимо от комбинации.

Табличный обзор побочных реакций

В таблице 8 приведены побочные реакции, о которых сообщалось в ходе 3 рандомизированных исследований. Медиана длительности лечения палбоциклибом представляла 12,7 месяца.

Побочные реакции приводятся за классом системы органов и частотой. Частота определяется как: очень распространены(≥1/10); распространены(≥1/100, <1/10) и нераспространены(>1/1000, <1/100).

Таблица 8. Побочные реакции, о которых сообщалось в ходе 3 рандомизированных исследований(N=3D872)

АЛТ - аланинаминотрансфераза; АСТ - аспартатаминотрансфераза; N(n) - количество пациентов; Н/Из - не применяется.

a Отмечены подавляющие сроки(ПТ) для явлений в соответствии с MedDRA 17.1.

b Все ПТ, что относятся к классу системы органов : инфекции и инвазия.

c В т.о.: нейтропения, сниженное количество нейтрофилов.

d В т.о.: лейкопения, сниженное количество лейкоцитов.

е В т.о.: анемия, снижение уровня гемоглобина, снижения уровня гематокрита.

f В т.о.: тромбоцитопения, сниженное количество тромбоцитов.

g В т.о.: афтозный стоматит, хейлит, глоссит, глосодения, язвы в ротовой полости, воспаления слизистых оболочек, боль в ротовой полости, орофаренгиальний дискомфорт, орофаренгиальний боль, стоматит.

h В т.о.: сыпь, макулопапулезний сыпь, сыпь с зудом, эритематозная сыпь, папулезная сыпь, дерматит, вугреподибний дерматит, токсичные кожные высыпания.

Описание отдельных побочных реакций

В целом о нейтропении любой степени сообщалось у 703(80,6 %) пациентов, которые получали Ібранс независимо от комбинации, о нейтропении 3 степени сообщалось у 482(55,3 %) пациентов и о нейтропении 4 степени сообщалось в 88(10,1 %) больных(см. таблицу 8).

В 3 рандомизированных клинических исследованиях медиана времени к первому эпизоду нейтропении любой степени представляла 15 дни(13-317), медиана длительности нейтропении 3 степени и выше - 7 дни.

О возникновении фебрильной нейтропении сообщалось в 0,9 % пациентов, которые получали Ібранс в сочетании с фулвестрантом, и в 2,1 % пациентов, которые получали палбоциклиб в комбинации из летрозолом.

О возникновении фебрильной нейтропении сообщалось у 2 % пациентов, которые получали Ібранс в течение всей клинической программы.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это обеспечивает постоянный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Врачам следует отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре ниже 30 °С.

Упаковка. По 7 капсулы в блистере, по 3 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ / Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Бетрібштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Германия/

Betriebsstatte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany.