Ксарелто®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

КСАРЕЛТО®

(XARELTO®)

Состав

действующее вещество: ривароксабан;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 10 мг ривароксабану;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрию кроскармелоза, гипромелоза 5 ср, лактозы моногидрат, магнию стеарат, натрию лаурилсульфат, макрогол 3350, железа оксид красен(Е 172), титану диоксид(Е 171).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-красного цвета с треугольником и цифрой 10 с одной стороны и хрестовидним надписью BAYER - из другого.

Фармакотерапевтична группа. Антитромботические средства. Прямые ингибиторы фактора Ха. Ривароксабан. Код АТХ B01A F01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, что имеет достаточно высокую биодоступность при пероральном приложении. Блокирование активности фактора Ха прерывает внутренний и внешний пути коагуляционного каскада, и, как следствие, подавляется формирование тромбину и образование тромба. Ривароксабан непосредственно не подавляет активность тромбину(активированного фактора ІІ) и не влияет на тромбоциты.

Фармакодинамічні эффекты

При применении у людей отмечено дозозависимое ингибування активности фактора Ха. При использовании теста Neoplastin ривароксабан обнаруживает дозозависимое влияние на протромбиновий время, которое достоверно коррелирует с концентрациями в плазме крови(r =3D 0,98). При использовании других тестов/наборов результаты будут другими. Показание прибору стоит снимать в секундах, поскольку МНВ(международное нормализованное отношение) откалибровано и провалидоване только для кумаринов и его нельзя применять для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводят большие ортопедические вмешательства, 5/95 процентилив для протромбина(тест Neoplastin) через 2-4 часы после приема таблетки(то есть во время достижения максимального эффекта) колеблются от 13 до 25 с(исходные значения к проведению вмешательства : 12-15 с).

В ходе клініко-фармакологічного исследования из изучения притеснения фармакодинамики ривароксабану у здоровых взрослых добровольцев(n =3D 22) проводилась оценка влияния одноразовых доз(50 МО/кг) концентратов протромбинового комплекса(РСС) двух разных типов : РСС из 3 факторов(факторы ІІ, ІХ и Х) и РСС из 4 факторов(факторы ІІ, VІІ, ІХ и Х). При применении РСС из 3 факторов наблюдалось снижение средних значений ПЧ(протромбинового времени) (Neoplastin) приблизительно на 1,0 с за 30 минуты, а на фоне РСС из 4 факторов такие значения снизились на около 3,5 с. Зато РСС из 3 факторов обнаруживали более мощное и более быстрое общее влияние на притеснение изменений в образовании эндогенного тромбину, чем РСС из 4 факторов(см. раздел "Передозировки").

Также ривароксабан дозозависимый увеличивает активированное частичное тромбопластиновий время(АЧТЧ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамичних эффектов ривароксабану. В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови не нужно. Однако, в случае клинической необходимости, уровень ривароксабану может быть измерен с помощью откалиброванных количественных тестов на антифактор Ха(см. раздел "Фармакокинетика").

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика венозной тромбоэмболии(ВТЕ) у взрослых пациентов, которым проводят оперативные вмешательства из ендопротезування кульшового или коленного суставов

Клиническая программа разработки ривароксабану планировалась с целью демонстрации эффективности ривароксабану, что применяется для профилактики ВТЕ, то есть проксимального и дистального тромбоза глубоких вен(ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии(ТЕЛА) у больных, которым проводятся большие ортопедические вмешательства на нижней конечности. В рамках программы RECORD, которая включала контролируемые, рандомизированные, двойные слепые клинические исследования фазы III, наблюдали свыше 9500 пациентов(7050 пациенты, которым проводилось тотальное протезирование кульшового сустава и 2531 пациент, которым проводилось тотальное протезирование коленного сустава). Ривароксабан в дозе 10 мг 1 раз в сутки назначали как минимум через 6 часы после операции. При этом его эффективность сравнивали из еноксапарином 40 мг 1 раз в сутки, первую дозу которого назначали за 12 часы до операции.

Во всех исследованиях фазы III(см. таблицу 1) ривароксабан достоверно снижал частоту всех случаев ВТЕ(выявленного венографично или симптомного ТГВ, нелетальной ТЕЛА или летального следствия) и серьезных ВТЕ(проксимального ТГВ, нелетальной ТЕЛА и летального следствия, связанного с ВТЕ) - загодя запланированных первичных конечных точек эффективности. Кроме того, во всех трех исследованиях частота симптомной ВТЕ(симптомного ТГВ, нелетальной ТЕЛА и летального следствия, связанного с ВТЕ) была ниже у пациентов группы ривароксабану сравнительно с пациентами, которые получали еноксапарин. Первичная конечная точка безопасности - массивные кровотечения - была подобной у пациентов, которые получали ривароксабан

10 мг и еноксапарин 40 мг.

Таблица 1. Результаты клинических исследований фазы ІІІ относительно эффективности и безопасности

Анализ обобщенных результатов исследований фазы ІІІ подтвердил данные, полученные в ходе отдельных исследований из сравнения эффективности ривароксабану 10 мг 1 раз в сутки и еноксапарину 40 мг 1 раз в сутки, относительно снижения частоты всех случаев ВТЕ, серьезных ВТЕ и симптомних ВТЕ.

Лечение ТГВ, ТЕЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЕЛА

Программа клинических исследований Ксарелто® была разработана с целью демонстрации эффективности Ксарелто® как лекарственного средства для первичной и длительной терапии острого ТГВ и ТЕЛА и предупреждение их рецидивов.

В ходе четырех рандомизированных контролируемых клинических исследований фазы ІІІ было изучено свыше 12800 пациентов(исследование Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension и Einstein Choice) и дополнительно проведен возведенный анализ по заданным параметрам исследований Einstein DVT и Einstein PE. Общая длительность комплексного лечения во всех исследованиях представляла максимум 21 месяц.

В исследовании Einstein DVT изучались 3449 пациенты с острым ТГВ с целью лечения ТГВ и предупреждение повторного развития ТГВ и ТЕЛА(пациенты с клиническими проявлениями ТЕЛА не включались в это исследование). Длительность лечения представляла 3, 6 и 12 месяцы, в зависимости от клинической оценки врача.

В течение первых 3 недель терапии для лечения ТГВ применялся ривароксабан в дозе 15 мг дважды на сутки. После окончания этого периода пациенты получали ривароксабан в дозе 20 мг
1 раз в сутки.

В исследовании Einstein PE изучались 4832 пациенты с острой ТЕЛА с целью лечения ТЕЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЕЛА. Длительность лечения представляла 3, 6 и 12 месяцы, в зависимости от клинической оценки врача.

Для первичной терапии острых ТЕЛА применяли ривароксабан в дозе 15 мг дважды на сутки в течение трех недель. Дальше лечение продолжалось ривароксабаном в дозе 20 мг 1 раз в сутки.

В обоих исследованиях, Einstein DVT и Einstein PE, сравнительные режимы лечения состояли из терапии еноксапарином в течение по крайней мере 5 дни в комбинации с антагонистом витамина К к достижению терапевтического диапазона ПЧ/МНВ(≥ 2,0). Дальше лечение продолжалось антагонистом витамина К в дозе, необходимой для поддержки значения ПЧ/МНВ в пределах терапевтического диапазона 2,0-3,0.

В исследовании Einstein Extension изучались 1197 пациенты из ТГВ или ТЕЛА с целью профилактики повторного возникновения ТГВ и ТЕЛА. Длительность лечения дополнительно представляла 6 или 12 месяцы у пациентов, которые завершили 6 или 12-месячный курс терапии венозной тромбоэмболии, в зависимости от клинической оценки врача. Лекарственное средство Ксарелто® в дозе 20 мг 1 раз в сутки сравнивался из плацебо.

В исследованиях Einstein DVT, Einstein PE и Einstein Extension применяли одинаковые предварительно определены первичные и вторичные показатели эффективности. Первичным показателем эффективности были рецидивы ВТЕ с клиническими проявлениями, определенные как совокупность повторного ТГВ или летальной или нелетальной ТЕЛА. Вторичный показатель эффективности определялся как совокупность рецидивов ТГВ, нелетальной ТЕЛА и летальных случаев по всем причинам.

В исследовании Einstein Choice изучались 3396 пациенты с подтвержденным симптомним ТГВ та/або ТЕЛА с целью профилактики летальной ТЕЛА потому что нелетального симптомного повторного возникновения ТГВ или ТЕЛА, которые завершили курс антикоагулянтной терапии длительностью 6-12 месяцы. Пациенты с показанием для длительной антикоагулянтной терапии в терапевтических дозах были исключены из исследования. Длительность лечения представляла до 12 месяцев в зависимости от индивидуальной даты радомизации(медиана: 351 день). Действие лекарственного средства Ксарелто® в дозе
20 мг 1 раз в сутки и в дозе 10 мг 1 раз в сутки сравнивали с действием 100 мг ацетилсалициловой кислоты 1 раз в сутки.

Первичным показателем эффективности был симптомний рецидив ВТЕ, определенный как совокупность повторного ТГВ или летальной или нелетальной ТЕЛА

В исследовании Einstein DVT(см. таблицу 2) ривароксабан продемонстрировал не меньшую эффективность, чем еноксапарин/антагонист витамина К по первичному показателю эффективности
( р < 0,0001) (показатель "не уступает"); отношение рисков : 0,680(0,443-1,042), р =3D 0,076(показатель "превосходит"). Соотношение рисков за предварительно заданной чистой клинической пользой(первичный показатель эффективности плюс массивные кровотечения) представляло 0,67 [(95 % ДІ(доверительный интервал) : 0,47-0,95)номинальное значение р =3D 0,024] в пользу ривароксабану. Значения МНВ находились в пределах терапевтического диапазона в среднем 60,3 % времени при средней длительности лечения 189 дни и 55,4 %, 60,1 % и 62,8 % времени в группах с запланированной длительностью лечения 3, 6 и 12 месяцы соответственно. В группе, которая лечилась еноксапарином/антагонистом витамина К, не отмечено четкой зависимости между уровнем среднего периода в терапевтическом диапазоне(ПТД) в центре(время поддержания целевого диапазона значений МНВ 2,0-3,0) в терцилях одинакового размера и частотой рецидивов ВТЕ(р =3D 0,932 для взаимодействия). В пределах наивысшего терцилю в соответствии с центром, соотношение рисков в случае приема ривароксабану по сравнению с варфарином представляло 0,69(95 % ДІ: 0,35-1,35).

Частота возникновения явлений основного показателя безопасности(массивные или клинически значимые немассивные кровотечения) и вторичного показателя безопасности(массивные кровотечения) была одинаковой в обеих терапевтических группах.

Таблица 2. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы ІІІ Einstein DVT

а) Ривароксабан 15 мг дважды на сутки в течение 3 недель со следующим применением дозы 20 мг один раз на сутки.

b) Еноксапарин по меньшей мере в течение 5 дней, после этого - антагонист витамина К, применение которого начинается в период приема еноксапарину.

* р < 0,0001(не меньшая эффективность за предварительно определенным соотношением рисков 2,0); соотношение рисков : 0,680(0,443 - 1,042), р=3D0,076("превосходит").

В исследовании Einstein PE(см. таблицу 3) ривароксабан продемонстрировал не меньшую эффективность, чем еноксапарин/ антагонист витамина К по первичному показателю эффективности
[ р =3D 0,0026(показатель "не уступает"); соотношение рисков : 1,123(0,749-1,684)]. Соотношение рисков за предварительно заданной чистой клинической пользой(первичный показатель эффективности плюс массивные кровотечения) представляло 0,849 [(95 % ДІ: 0,633-1,139)номинальное значение р =3D 0,0275]. Значения МНВ находились в пределах терапевтического диапазона в среднем 63 % времени при средней длительности лечения 215 дни и 57 %, 62 % и
65 % времени в группах с запланированной длительностью лечения 3, 6 и 12 месяцы соответственно. В группе, которая лечилась еноксапарином/антагонистом витамина К, не отмечено четкой зависимости между уровнем среднего ПТД в центре(время поддержания целевого диапазона значений МНВ 2,0-3,0) в терцилях одинакового размера и частотой рецидивов ВТЕ(р =3D 0,082 для взаимодействия). В пределах наивысшего терцилю в соответствии с центром, соотношение рисков в случае приема ривароксабану по сравнению с варфарином представляло 0,642(95 % ДІ: 0,277-1,484).

Частота возникновения явлений основного показателя безопасности(массивные или клинически значимые немассивные кровотечения) была несколько ниже в группе, которая лечилась ривароксабаном [10,3 % (249/2412)], чем в группе, которая получала еноксапарин/антагонист витамина К [11,4%(274/2405)]. Частота явлений вторичного показателя безопасности(массивные кровотечения) была ниже в группе, которая лечилась ривароксабаном [1,1%(26/2412)], чем в группе еноксапарину/антагониста витамина К [2,2 % (52/2405)] с соотношением рисков 0,493(95 % ДІ: 0,308-0,789).

Таблица 3. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы ІІІ Einstein РЕ

а) Ривароксабан 15 мг дважды на сутки в течение 3 недель со следующим применением дозы 20 мг один раз на сутки.

b) Еноксапарин по меньшей мере в течение 5 дней, после этого - антагонист витамина К, применение которого начинается в период приема еноксапарину.

* р < 0,0026(не меньшая эффективность за предварительно определенным соотношением рисков 2,0); соотношение рисков : 1,123(0,749-1,684).

Был проведен возведенный анализ результатов исследований Einstein DVT и РЕ по предварительно определенным параметрам(см. таблицу 4).

Таблица 4. Показатели эффективности и безопасности по данным возведенного анализа результатов исследований фазы ІІІ Einstein DVT и Einstein РЕ

а) Ривароксабан 15 мг дважды на сутки в течение 3 недель со следующим применением дозы 20 мг один раз на сутки.

b) Еноксапарин по меньшей мере в течение 5 дней, после этого - антагонист витамина К, применение которого начинается в период приема еноксапарину.

* р < 0,0001(не меньшая эффективность за предварительно определенным соотношением рисков 1,75); соотношение рисков : 0,886(0,661-1,186).

Соотношение рисков за предварительно заданной чистой клинической пользой(первичный показатель эффективности плюс массивные кровотечения) по данным возведенного анализа представляло 0,771 [(95 % ДІ: 0,614-0,967)номинальное значение р =3D 0,0244].

В исследовании Einsten Extension(см. таблицу 5) ривароксабан продемонстрировал преимущество над плацебо относительно первичных и вторичных показателей эффективности. Частота явлений главного показателя безопасности(массивные кровотечения) у пациентов, которые лечились ривароксабаном в дозе 20 мг один раз на сутки, была количественно незначительно выше, чем у больных, которые получали плацебо. Частота возникновения явлений вторичного показателя безопасности(массивные или клинически значимые немассивные кровотечения) была выше у пациентов, которые получали ривароксабан в дозе 20 мг один раз на сутки, чем у пациентов, что лечились плацебо.

Таблица 5. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы ІІІ Einstein Extension

а) Ривароксабан 20 мг один раз на сутки.

* р < 0,0001("превосходит"); соотношение рисков : 0,185(0,087-0,393).

В исследовании Einsten Choice(см. таблицу 6) лекарственное средство Ксарелто® в дозах 20 мг и
10 мг продемонстрировал преимущество над ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг относительно первичных и вторичных показателей эффективности. Основной показатель безопасности(массивные кровотечения) был подобен у пациентов, которые получали лекарственное средство Ксарелто® в дозе 20 мг или 10 мг, сравнительно с ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг.

Таблица 6. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы ІІІ Einstein Choice

* р < 0,0001("превосходит") Ксарелто® 20 мг 1 раз в сутки сравнительно с АСК 100 мг 1 раз в сутки; соотношение рисков =3D 0,34(0,20-0,59);

** р < 0,0001("превосходит") Ксарелто® 10 мг 1 раз в сутки сравнительно с АСК 100 мг 1 раз в сутки; соотношение рисков =3D 0,26(0,14-0,47) ;

+ Ксарелто® 20 мг 1 раз в сутки сравнительно с АСК 100 мг 1 раз в сутки; соотношение рисков =3D 0,44(0,27-0,71), p =3D 0,0009(номинальное);

++ Ксарелто® 10 мг 1 раз в сутки сравнительно с АСК 100 мг 1 раз в сутки; соотношение рисков =3D 0,32(0,18-0,55), p < 0,0001(номинальное).

Дополнительно к исследованиям ІІІ фазы программы EINSTEIN было проведено проспективное неинтервенционное открыто когортне исследование(XALIA) с централизованной оценкой конечных точек, включая рецидивы ВТЕ, серьезные кровотечения и летальные случаи. Для изучения безопасности долговременного применения ривароксабану в клинической практике в сравнении с традиционной антикоагулянтной терапией в исследование были включены 5142 пациенты с острым ТГВ. В группе ривароксабану частота серьезных кровотечений представляла 0,7 %, рецидивирующего ВТЕ - 1,4 %, летальные последствия по всем причинам - 0,5 %. В исходных характеристиках пациентов были отличию, включая возраст, онкологические заболевания и почечную недостаточность. Для корректировки отличий в исходных характеристиках был применен предварительно запланированный стратифицированный анализ за коэффициентом склонности, но, невзирая на это, остаточное отклонение может влиять на результат. При применении ривароксбану в сравнении с традиционной терапией откорректированные отношения рисков серьезных кровотечений, рецидивирующего ВТЕ и летальных последствий по всем причинам представляют соответственно 0,77(95 % ДІ 0,40‑1.50), 0,91(95 % ДІ 0,54-1,54) и 0,51(95 % ДІ 0,24-1,07). Эти результаты в клинической практике отвечают установленному профилю безопасности для данного показания.

Применение детям

Европейское медицинское агентство отложило обязательство относительно представления результатов исследований из применения Ксарелто® в одной или нескольких подгруппах представителей детской популяции для лечения тромбоэмболических состояний.

Европейское медицинское агентство отказалось от права требовать выполнения обязательства относительно представления результатов исследований из применения Ксарелто® во всех подгруппах представителей детской популяции для лечения тромбоэмболических состояний. Для ознакомления с информацией об использовании лекарственного средства у детей смотри раздел "Деть".

Фармакокинетика.

Всасывание

Ривароксабан быстро всасывается; максимальные концентрации(Сmax) достигаются через
2-4 часы после приема таблетки.

При пероральном применении ривароксабан почти полностью всасывается, и его биодоступность после перорального применения дозы 2,5 мг и 10 мг являются высокими(80-100 %) независимо от приема еды. Применение таблетки ривароксабану 2,5 мг и 10 мг во время употребления еды не влияет на AUC(площадь под кривой зависимости концентрация - время) и Cmax ривароксабану. Ксарелто®, таблетки 2,5 мг и 10 мг можно принимать независимо от употребления еды(см. раздел "Способ применения и дозы").

Ривароксабан характеризуется почти линейной фармакокинетикой к дозе около 15 мг(один раз на сутки). В случае применения высших доз абсорбция ривароксабану ограничивается параметрами растворимости, при этом на фоне высших доз отмечается снижение биодоступности и скорости всасывания. Это явление является выраженнее при приеме лекарственного средства натощак, чем при использовании после еды. Фармакокинетика ривароксабану характеризуется умеренной переменчивостью; индивидуальная переменчивость(вариационный коэффициент) представляет от 30 % до 40 %, за исключением дня проведения оперативного вмешательства и на следующий день, когда переменчивость экспозиции является высокой(70 %).

Всасывание ривароксабану зависит от места высвобождения лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте. Отмечается 29 % и 56 % снижение AUC и Cmax при применении гранулята ривароксабану, с высвобождением действующего вещества в проксимальном отделе тонкого кишечника, в сравнении с таблетированной формой. Экспозиция уменьшается еще больше при высвобождении действующего вещества в дистальном отделе тонкого кишечника или восходящей части ободовой кишки. Необходимо избегать введения ривароксабану дистальнее желудка, поскольку это может привести к снижению всасывания и соответствующему влиянию на экспозицию.

Биодоступность(AUC и Cmax) была спивставной для ривароксабану 20 мг назначенного перорально в виде измельченной таблетки смешанной с яблочным пюре или водой, введенного через желудочный зонд сразу после жидкой еды, и для приема целой таблетки. Учитывая, предсказуемый, дозо-пропорційний фармакокинетичний профиль ривароксабану, результаты данного исследования из биодоступности, вероятно, могут касаться и низших доз ривароксабану.

Распределение

Связывание с белками плазмы у человека является высоким и представляет около 92 % - 95 %, при этом основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения - умеренный, показатель Vss(объем распределения в равновесном состоянии) представляет почти 50 л.

Метаболизм и выведение из организма

Почти 2/3 принятой дозы ривароксабану метаболизуеться со следующим выведением половины метаболитив почками, а другой половины - с калом. Остальная(1/3) принятая доза выводится непосредственно почками в виде неизмененного действующего вещества с мочой преимущественно путем активной почечной секреции.

Метаболизм ривароксабану обеспечивается изоферментами CYP3A4, CYP2J2 и независимыми от системы цитохрома CYP механизмами. Основными участками биотрансформации является морфолинова группа, которая испытывает окислительное разложение, и амидные группы, которые подлежат гидролизу. Исходя из полученных in vitro данных, ривароксабан является субстратом транспортных белков Р- gp(Р-глікопротеїн) и Bcrp(белок резистентности к раку молочной железы).

Важнейшим соединением в плазме крови человека неизменен ривароксабан, при этом значительные или активные циркулирующие метаболити не выявлены. Ривароксабан, системный клиренс которого представляет около 10 л/год, может быть отнесен к лекарственным средствам с низким уровнем клиренса. После внутривенного применения дозы 1 мг период полувыведения представляет около 4,5 часа. При пероральном приложении выведение ограничивается скоростью абсорбции. При выведении ривароксабану из плазмы терминальный период полувыведения представляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов у лиц пожилого возраста.

Особенные группы больных

Пол. У мужчин и женщин клинически значимые расхождения фармакокинетики не выявлены(см. раздел "Способ применения и дозы").

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста концентрации ривароксабану в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом вследствие сниженного общего и почечного клиренса. Нет потребности в коррекции дозы.

Разные весовые категории. Слишком малая или большая масса тела(менее 50 кг и больше 120 кг) лишь незначительной мерой влияет на концентрации ривароксабану в плазме(менее 25 %). Нет потребности в коррекции дозы.

Межэтнические особенности. Клинически значимые расхождения фармакокинетики(ФК) и фармакодинамики(ФД) у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.

Печеночная недостаточность. У больных циррозом печенки с легкой печеночной недостаточностью(класс А за классификацией Чайлда - Пью) фармакокинетика ривароксабану лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей(в среднем 1,2-разовое увеличение AUC ривароксабану) в контрольной группе здоровых добровольцев. У больных циррозом печенки из середнетяжкой печеночной недостаточностью(класс В за классификацией Чайлда - Пью) средняя AUC ривароксабану была значительно повышена(в 2,3 раза) сравнительно с такой у здоровых добровольцев. AUC несвязанного вещества повышалась в 2,6 раза. У этих пациентов также зарегистрировано снижение выведения ривароксабану с мочой, подобное тому, что характерное для пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени.

Нет данных относительно пациентов с тяжелым нарушением функции печенки.

Притеснение активности фактора Ха было выражено сильнее(2,6-кратное расхождение) у пациентов с середнетяжким нарушением функции печенки, чем у здоровых добровольцев; ПЧ также(2,1-кратно) продлевался. Пациенты с середнетяжким нарушением функции печенки были чувствительнее к ривароксабану, что приводило к более крутой кривой зависимости ФК/ФД между концентрацией и ПЧ.

Ксарелто® противопоказанный пациентам с болезнями печенки, которые сопровождаются коагулопатией с клинически значимым риском возникновения кровотечения, в том числе больным циррозом печенки класса В и С за классификацией Чайлда - Пью(см. раздел "Противопоказания").

Почечная недостаточность. Отмечалось увеличение экспозиции ривароксабану, которое обратно пропорциональный коррелирует со снижением функции почек, которые определяли за клиренсом креатинина. У лиц с легким(клиренс креатинина 50-80 мл/хв), середнетяжким (клиренс креатинина
30-49 мл/хв) или тяжелым(клиренс креатинина 15-29 мл/хв) нарушением функции почек, концентрации ривароксабану в плазме(AUC) были в 1,4, 1,5 и 1,6 раза больше сравнительно с такими у здоровых добровольцев. Соответственно наблюдалось увеличение фармакодинамичних эффектов. У лиц с легким, середнетяжким или тяжелым нарушением функции почек общее притеснение активности фактора Ха было соответственно в 1,5, 1,9 и 2 разы больше сравнительно с таким у здоровых добровольцев; ПЧ подобным образом росло в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно. Даны относительно пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/хв отсутствуют.

Учитывая высокое связывание с белками плазмы, ожидается, что ривароксабан не выводится из организма путем диализа.

Не рекомендуется применять лекарственное средство пациентам с клиренсом креатинина
< 15 мл/мин. Ксарелто® следует применять с осторожностью пациентам с клиренсом креатинина
15-29 мл/хв(см. раздел "Особенности применения").

Фармакокінетичні даны, отмеченные у пациентов. У пациентов, которые получают ривароксабан для профилактики ВТЕ в дозе 10 мг раз в сутки, средний геометрический показатель концентрации(интервал прогнозирования - 90 %) через 2-4 часы и почти через 24 часы после применения(время, которое приблизительно отображает достижение максимальной и минимальной концентрации в промежутках между приемами доз) представлял 101(7-273) и 14(4-51) мкг/л, соответственно.

Фармакокінетичні/фармакодинамични взаимосвязи. Оценка фармакокинетичного/ фармако-динамічного(ФК/ФД) взаимосвязи между концентрацией ривароксабану в плазме крови и некоторыми фармакодинамичними конечными точками(притеснение фактора Ха, ПЧ, АЧТЧ, HepTest) проводилась на фоне применения большого диапазона доз(5-30 мг дважды на сутки). Взаимосвязь между концентрацией ривароксабану и активностью фактора Ха лучше всего определяется с помощью Еmax модели. Относительно ПЧ - наиболее достоверные данные получают путем применения линейной модели пересекание отрезков. В зависимости от разных реагентов для определения ПЧ, угловой коэффициент может иметь существенно отличные значения. При применении реагента Neoplastin для измерения ПЧ, выходной ПЧ представлял около 13 с, а угловой коэффициент - от 3 до 4 с/ (100 мкг/л). Результаты ФК/ФД анализов в исследованиях фаз ІІ и ІІІ отвечали данным, полученным у здоровых добровольцев. У пациентов, на базовые уровни фактора Ха и ПЧ влияли хирургические вмешательства, в результате чего возникали отличия углового коэффициенту соотношения концентрация/ПЧ между показателями после оперативного вмешательства и в стабильном состоянии.

Детский возраст. Эффективность и безопасность применения лекарственного средства у детей и подростков до 18 лет не изучалась.

Доклинические данные из безопасности

Существующие доклинические данные, полученные в ходе традиционных исследований фармакологической безопасности, токсичности одноразовой дозы, генотоксичности, фототоксичности, канцерогенного потенциала и репродуктивной токсичности указывают на отсутствие любых специфических рисков для человека.

В исследованиях токсичности многократных доз наблюдались эффекты, связанные, главным образом, с излишне выраженным фармакодинамичной действием ривароксабану.

Не зарегистрировано влияние на фертильность у самок и самцов крыс. В ходе исследований на животных была выявлена репродуктивная токсичность, связанная с фармакологическим механизмом действия ривароксабану(геморрагические осложнения).

Клинические характеристики

Показание

Профилактика венозной тромбоэмболии(ВТЕ) у взрослых пациентов, которым проводят оперативные вмешательства из ендопротезування кульшового или коленного суставов.

Лечение тромбоза глубоких вен(ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии(ТЕЛА) и профилактика рецидива ТГВ и ТЕЛА у взрослых(см. раздел "Особенности применения" относительно пациентов из ТЕЛА, которые имеют нестабильные гемодинамические показатели).

Противопоказание

Повышенная чувствительность к ривароксабану или к вспомогательным веществам лекарственного средства.

Клинически значимое активное кровотечение.

Повреждение или состояния, которые сопровождаются значительным риском развития кровотечений, которые могут включать имеются на данный момент или недавно выявленные язвы желудочно-кишечного тракта, злокачественные новообразования с высоким риском кровотечений, недавно перенесенную травму головного или спинного мозга, недавно перенесено оперативное вмешательство на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, выявленное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или значительные внутриспинальные или внутрицеребральные сосудистые аномалии.

Одновременное приложение с любыми другими антикоагулянтами, например с нефракционировав гепарином, низкомолекулярными гепаринами(еноксапарин, дальтепарин), производными гепарина(фондапаринукс), пероральными антикоагулянтами(варфарин, дабигатрану етексилат, апиксабан), кроме специфических обстоятельств перехода на альтернативную антикоагулянтную терапию(см. раздел "Способ применения и дозы") или случаи, когда нефракционировав гепарин назначают в дозах, необходимых для обеспечения функционирования открытого катетера центральных вен или артерий(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Заболевания печенки, которые ассоциируются с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения, в том числе цирроз печенки класса В и С(за классификацией Чайлда - Пью) (см. раздел "Фармакокинетика").

Возраст пациента до 18 лет.

Беременность и кормление груддю(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Ингибиторы CYP3A4 и P‑gp

Одновременное применение ривароксабану и кетоконазолу(400 мг 1 раз в сутки) или ритонавиру(600 мг 2 разы на сутки) приводило к 2,6-кратному/2,5-кратному повышению средней равновесной AUC ривароксабану и 1,7-кратного/1,6-кратного увеличения средней Сmax ривароксабану, которое сопровождалось значительным усилением фармакодинамичних эффектов лекарственного средства, которое повышает риск кровотечения. Принимая во внимание это, применение Ксарелто® не рекомендуется пациентам, которые получают сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азольной группы такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами ВИЧ-протеазы. Эти лекарственные средства являются мощными ингибиторами CYP3A4 и одновременно P - gp(см. раздел "Особенности применения").

Вещества, которые активно ингибують только один из путей выведения ривароксабану из организма, CYP 3A4 или P - gp, как ожидается, увеличивают концентрации ривароксабану в плазме меньшей мерой.

Например, кларитромицин(500 мг 2 разы на сутки), что является мощным ингибитором CYP 3A4 и ингибитором P - gp средней интенсивности, вызывал 1,5-кратное увеличение средних значений AUC и 1,4-кратное увеличение Сmax ривароксабану. Такое увеличение не считается клинически значимым(относительно применения у пациентов с почечной недостаточностью см. раздел "Особенности применения").

Эритромицин(500 мг 3 разы на сутки), что умеренно ингибуе изофермент CYP 3A4 и P - gp, вызывал 1,3-кратное увеличение средних равновесных значений AUC и Сmax ривароксабану. Такое увеличение не считается клинически значимым.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести, в отличие от пациентов с нормальной функцией почек, при применении эритромицина(500 мг 3 разы на сутки) отмечали 1,8-кратный рост среднего значения AUC и 1,6-кратное увеличение Сmax ривароксабану. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести на фоне эритромицина наблюдали увеличение среднего значения AUC ривароксабану в 2 разы и повышения Cmax ривароксабану в 1,6 раза сравнительно с пациентами без нарушений функции почек. Влияние эритромицина является адитивним к явлениям почечной недостаточности(см. раздел "Особенности применения").

Флуконазол(400 мг 1 раз в сутки) считается ингибитором CYP 3A4 средней интенсивности, и его приложение вызывало 1,4-кратное увеличение средних значений AUC и 1,3-кратное увеличение Сmax ривароксабану. Такое увеличение не считается клинически значимым(относительно применения пациентам с почечной недостаточностью см. раздел "Особенности применения").

Принимая во внимание ограниченные клинические данные относительно дронедарону, следует избегать одновременного его приложения из ривароксабаном.

Антикоагулянты

После комбинированного назначения еноксапарину(одноразовой дозы 40 мг) и ривароксабану(одноразовой дозы 10 мг) наблюдался адитивний эффект относительно притеснения активности фактора Ха, что не сопровождалось дополнительными изменениями проб на свертывание крови [ПЧ(протромбиновий время), АЧТЧ(активировано частичное тромбопластиновий время)]. Еноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабану.

Через увеличение риска развития кровотечений следует с осторожностью относиться к одновременному приложению с другими антикоагулянтами(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗП) / ингибиторы агрегации тромбоцитов

После одновременного применения ривароксабану(15 мг) и 500 мг напроксену клинически релевантного удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Однако у отдельных личностей возможна более выражен фармакодинамична ответ.

Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетичних или фармакодинамичних взаимодействий при одновременном применении Ксарелто® и 500 мг ацетилсалициловой кислоты.

Не выявлены фармакокинетичной взаимодействия между ривароксабаном(15 мг) и клопидогрелем(погрузочная доза - 300 мг с дальнейшим назначением пидтримуючих доз 75 мг), но в подгруппе пациентов выявлено релевантное увеличение длительности кровотечения, что не коррелировало с агрегацией тромбоцитов и уровнями Р-селектину или GPIIb/ IIIa- рецепторов.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении ривароксабану пациентам, которые одновременно применяют НПЗЗ(включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторы агрегации тромбоцитов, поскольку эти лекарственные средства обычно повышают риск кровотечений(см. раздел "Особенности применения").

Селективные ингибиторы обратного увлечения серотонину(СІЗЗС) / ингибиторы обратного увлечения серотонину-норэпинефрину(ІЗЗСН)

Как и при применении других антикоагулянтов, повышается риск развития кровотечений у пациентов, которые одновременно применяют СІЗЗС или ІЗЗСН в результате влияния последних на тромбоциты. При одновременном приложении из ривароксабаном в ходе клинических исследований наблюдалось большее количество клинически значимых кровотечений во всех группах терапии.

Варфарин

При переходе пациентов из антагонисту витамина К варфарину(МНВ 2,0-3,0) на ривароксабан

( 20 мг) или из ривароксабану(20 мг) на варфарин(МНВ 2,0-3,0) протромбиновий время и МНВ(тест Neoplastin) увеличивались более чем адитивно(отмечались отдельные значения МНВ до 12), в то время как влияние на АЧТЧ, ингибування активности фактора Xa и эндогенный тромбиновий потенциал(ЕТП) были адитивними.

Если желательно проверить фармакодинамични эффекты ривароксабану во время периода перехода, могут быть использованные тесты на определение активности анти- Xa, PiCT и HepTest, поскольку варфарин не влияет на результаты этих тестов. Начиная с 4 суток потом отмены варфарину и в дальнейшем все тесты(включая ПТ, АЧТЧ, ингибування активности фактора Xa и ЕТП) отображают лишь эффект ривароксабану.

Если желательно проверить фармакодинамични эффекты варфарину во время периода перехода, можно использовать определение МНВ при достижении Сmin ривароксабану(через 24 часы после приема предыдущей дозы ривароксабану), поскольку в этот момент ривароксабан менее всего влияет на результаты теста МНВ.

Между варфарином и ривароксабаном не отмечены фармакокинетичной взаимодействия.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение ривароксабану и рифампицину, что является сильным индуктором CYP 3A4 и P - gp, приводило к приблизительно 50 % снижению средней AUC ривароксабану и параллельного уменьшения его фармакодинамичних эффектов. Одновременное применение ривароксабану с другими сильнодействующими индукторами CYP3A4(например фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или средствами на основе зверобоя) также может повлечь снижение концентраций ривароксабану в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного назначения с лекарственным средством мощных индукторов CYP3A4, кроме случаев, когда обеспечен тщательный надзор за пациентом с целью выявления признаков и симптомов тромбоза.

Другие лекарственные средства сопутствующей терапии

Не отмечалось клинически значимых фармакокинетичних или фармакодинамичних взаимодействий при одновременном применении ривароксабану из мидазоламом(субстрат CY3A4), дигоксином(субстрат P - gp), аторвастатином(субстрат CYP3A4 и P - gp) или омепразолом(ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не подавляет и не индуктирует любые важны изоформи цитохрому CYP, такие как CYP3A4.

Не отмечено любых клинически значимых взаимодействий с едой(см. раздел "Способ применения и дозы").

Влияние на лабораторные параметры

Влияние на показатели свертывания крови(ПЧ, АЧТЧ, HepTest) предсказуемо, с учетом механизма действия ривароксабану(см. раздел "Фармакологические свойства").

Особенности применения

На протяжении периода лечения рекомендуется осуществлять клинический надзор, который отвечает практике применения антикоагулянтов.

Риск развития кровотечений

Как и при применении других антикоагулянтов, пациенты, которые принимают лекарственное средство Ксарелто®, должны находиться под тщательным надзором для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется с осторожностью применять лекарственное средство при заболеваниях, которые сопровождаются повышенным риском развития кровотечений. В случае серьезного кровотечения применения лекарственного средства Ксарелто® прекращают.

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек(например, носовые кровотечения, кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы, включая аномальное влагалищное кровотечение или усиление менструального кровотечения) и анемия встречались чаще на фоне долговременной терапии ривароксабаном, чем при лечении антагонистами витамина К. Принимая во внимание это, дополнительно к надлежащему клиническому надзору в соответствующих случаях целесообразно проводить лабораторную проверку показателей гемоглобина/гематокрита с целью выявления случаев внутренних кровотечений для определения клинической значимости явных кровотечений.

Определенные категории пациентов, как указано ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения. Такие пациенты после начала лечения должны находиться под тщательным надзором для выявления симптомов геморрагических осложнений и анемии(см. раздел "Побочные реакции"). Для пациентов, которые получают лекарственное средство Ксарелто® для профилактики ВТЕ после оперативного вмешательства из ендопротезування кульшового или коленного суставов, рекомендуются регулярные медицинские обзоры, тщательное наблюдение за дренированием хирургических ран и периодический контроль уровня гемоглобина.

При любом снижении уровня гемоглобина или артериального давления незъясованой этиологии необходимо выявить источник кровотечения.

Невзирая на то, что лечение ривароксабаном не требует проведения стандартного мониторинга его экспозиции, определения уровня ривароксабану с помощью откалиброванных количественных анти-фактор Ха тестов может оказаться полезным в исключительных ситуациях, когда сведения об экспозиции ривароксабану способны повлиять на принятие клинических решений, в частности при передозировке и экстренных хирургических вмешательствах(см. раздел "Фармакологические свойства").

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 30 мл/хв) концентрация ривароксабану в плазме крови может существенно повышаться(в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечения.

Следует с осторожностью применять Ксарелто® пациентам с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин.

Не рекомендуется применять лекарственное средство пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/хв(см. разделы "Способ применения и дозы", "Фармакологические свойства").

Ксарелто® необходимо применять с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести(клиренс креатинина 30-49 мл/хв), которые сопутствующий применяют лекарственные средства, которые приводят к повышению концентрации ривароксабану в плазме крови(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Не рекомендуется применение Ксарелто® пациентам, которые получают сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азольной группы(например кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеазы(например ритонавиром). Эти препараты являются мощными ингибиторами одновременно изоферментов CYP 3A4 и P - gp, потому они могут повышать концентрации ривароксабану в плазме до клинически значимого уровня(в среднем в 2,6 раза), который может приводить к повышению риска возникновения кровотечения(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Необходимо быть осторожными при назначении ривароксабану пациентам, которые применяют лекарственные средства, которые влияют на гемостаз, например нестероидные противовоспалительные средства(НПЗЗ), ацетилсалициловую кислоту и ингибиторы агрегации тромбоцитов, или селективные ингибиторы обратного увлечения серотонину(СІЗЗС) и ингибиторы обратного увлечения серотонину-норэпинефрину(ІЗЗСН). Если существует риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Другие факторы риска развития кровотечений

Как и другие антитромботические лекарственные средства, ривароксабан необходимо применять с осторожностью пациентам с повышенным риском кровотечения, в том числе при наличии:

- врожденной или приобретенной патологии свертывания крови;

- неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензии;

- другого желудочно-кишечного заболевания без язв в активной стадии, которая может потенциально приводить к геморрагическим осложнениям(например зажигательное заболевание кишечнику, эзофагит, гастрит и гастроезофагеальна рефлюксна болезнь);

- сосудистой ретинопатии;

- бронхоэктазу или легочного кровотечения в анамнезе.

Пациенты с искусственными клапанами сердца

Безопасность и эффективность Ксарелто® не изучались у пациентов с искусственными сердечными клапанами, потому отсутствующие данные, которые подтверждают, что Ксарелто® обеспечивает достаточную антикоагуляцию у этой группы пациентов. Не рекомендуется применять Ксарелто® для лечения таких пациентов.

Хирургические вмешательства при переломах бедра

Ривароксабан не изучали в ходе интервенционных клинических исследований с участием пациентов после оперативного вмешательства по поводу перелома бедра.

Пациенты с ТЕЛА и нестабильными гемодинамическими параметрами или больные, которым необходимый тромболизис или легочная эмболэктомия

Не рекомендуется применять лекарственное средство Ксарелто® как альтернативу нефракционировав гепарину для пациентов с легочной эмболией, которые имеют нестабильные гемодинамические параметры или могут проходить процедуру тромболизиса или легочной эмболэктомии, поскольку безопасность и эффективность лекарственного средства Ксарелто® в этих клинических ситуациях не установлена.

Cпинномозкова(эпидуральная/спинальная) анестезия или пункция

При нейроаксиальной анестезии(эпидуральной/спинальной анестезии) или выполнении спинальной/эпидуральной пункции существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному или необоротному параличу, у пациентов, которые применяют антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений.

Риск этих осложнений повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров или сопутствующем применении врачебных, что влияют на гемостаз. Травматическая или повторная эпидуральная или спинномозговая пункции также могут способствовать повышению риска указанных осложнений. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов неврологических расстройств(например онемение или ощущение слабости в ногах, дисфункции кишечнику или мочевого пузыря). При выявлении неврологического дефицита необходимы срочная диагностика и лечение. Врач должен оценить потенциальную пользу и риск перед проведением такого вмешательства у пациентов, которые применяют антикоагулянты или готовятся к применению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза.

Для снижения потенциального риска кровотечения ассоциируемого с одновременным применением ривароксабану и спинномозговой(эпидуральной/спинальной) анестезией или пункцией необходимо принимать во внимание фармакокинетичний профиль ривароксабану. Установление или исключение эпидурального катетера или люмбальной пункции лучше всего проводить, когда ожидается слабый антикоагуляционный эффект ривароксабану(см. раздел "Фармакокінетичні свойства").

Эпидуральный катетер изымать не раньше чем через 18 часы после назначения последней дозы ривароксабану. Ривароксабан не принимать в течение первых 6 часы после исключения эпидурального катетера.

В случае травматической пункции назначения ривароксабану стоит отложить на 24 часы.

Рекомендации относительно дозирования лекарственного средства к и после инвазивных процедур и хирургического вмешательства(других, чем ендопротезування кульшового или коленного суставов)

В случае необходимости инвазивных процедур или хирургических вмешательств применения Ксарелто®
10 мг следует прекратить как минимум за 24 часы до начала вмешательства, если это возможно, и на основе клинического решения врача. Если процедуру нельзя отложить, следует оценить наличие повышенного риска возникновения кровотечения и срочность вмешательства.

Применение Ксарелто® нужно возобновить после проведения инвазивной процедуры или хирургического вмешательства так быстро, как только достигнуто адекватный гемостазу, и если применение лекарственного средства позволяет клиническая ситуация в целом, что установлено врачом(см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты пожилого возраста

Риск развития кровотечений увеличивается с возрастом(см. раздел "Фармакокинетика").

Дерматологические реакции

Серьезные кожные реакции, включая синдром Стівенса - Джонсона / токсичный эпидермальный некролиз, в связи с применением ривароксабану зарегистрировано в писляреестрацийний период(см. раздел "Побочные реакции"). Риск этих реакций у пациентов, вероятно, является наивысшим в начале терапии: появление реакций в большинстве случаев происходило в течение первых недель лечения. При первых проявлениях тяжелых кожных сыпей(например, генерализование, интенсификация та/або образование пузырей) или при появлении любых других признаков гиперчувствительности в сочетании с поражением слизистой оболочки следует прекратить применение ривароксабану.

Информация о вспомогательных веществах

Ксарелто® содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, которые сопровождаются непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа и мальабсорбцией глюкозы-галактозы, не следует применять это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Эффективность и безопасность при применении Ксарелто® беременными женщинами не изучалась.

Результаты исследований на животных указывают на репродуктивную токсичность(см. раздел "Фармакологические свойства"). Через потенциальную репродуктивную токсичность, значительный риск кровотечений и прохождение ривароксабану через плацентный барьер применения Ксарелто® в период беременности противопоказанное(см. раздел "Противопоказания").

Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременностей во время лечения ривароксабаном.

Кормление груддю. Эффективность и безопасность при применении Ксарелто® женщинами в период кормления груддю не изучались. В ходе исследований на животных установлено, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Соответственно, Ксарелто® противопоказанный к применению в период кормления груддю(см. раздел "Противопоказания"). Необходимо принять решение относительно прекращения кормления груддю или прекращения/содержания от терапии.

Фертильность. Специальные исследования из оценки влияния ривароксабану на фертильность человека не проводились. В ходе исследования фертильности самцов и самок крыс не было выявлено ни одного влияния(см. раздел "Фармакологические свойства").

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Ксарелто® проявляет незначительное влияние на способность руководить автотранспортом или другими механизмами. Сообщали о побочных реакциях, такие как случаи синкопального состояния(частота: нечасто) или головокружения(частота: часто) (см. раздел "Побочные реакции").

Пациентам, в которых отмечаются побочные реакции такого типа, не следует руководить автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозирование

Профилактика венозной тромбоэмболии(ВТЕ) у взрослых пациентов, которым проводят оперативные вмешательства из ендопротезування кульшового или коленного суставов

Рекомендованная доза представляет 10 мг ривароксабану перорально 1 раз в сутки. Первую дозу следует принимать через 6-10 часы после операции при условии эффективного гемостазу.

Длительность лечения определяется в зависимости от индивидуального риска пациента и типа ортопедического оперативного вмешательства.

· После вмешательства по поводу замены кульшового сустава рекомендованная длительность лечения представляет 5 недели.

· Потом замены коленного сустава рекомендованная длительность лечения представляет 2 недели.

В случае пропуска приема таблетки пациенту следует принять Ксарелто® немедленно и на следующий день продолжить лечение с приемом 1 раз в сутки, как и к пропуску приема таблетки.

Лечение ТГВ, ТЕЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЕЛА

В течение первых 3 недель для лечения острого ТГВ и ТЕЛА рекомендуется назначать по 1 таблетке Ксарелто® 15 мг дважды на сутки, после чего - по 20 мг Ксарелто® 1 раз в сутки для длительного лечения и профилактики рецидива ТГВ и ТЕЛА.

Краткосрочную терапию(по крайней мере в течение 3 месяцев) следует назначать для пациентов из ТГВ или ТЕЛА при наличии временных факторов риска(например, недавно перенесенная операция или травма). Долгосрочную терапию следует назначать для пациентов из ТГВ или ТЕЛА, что не связаны со временными факторами риска, идиопатическим ТГВ или ТЕЛА или наличием рецидивов ТГВ или ТЕЛА в анамнезе.

Когда показанное удлинение профилактики рецидивов ТГВ или ТЕЛА(по завершению терапии ТГВ и ТЕЛА длительностью по меньшей мере 6 месяцы), рекомендованная доза представляет 10 мг один раз на сутки. Для пациентов с высоким риском рецидива ТГВ или ТЕЛА, пациентов с сопутствующими заболеваниями, а также для пациентов, которые перенесли рецидив ТГВ или ТЕЛА на фоне применения лекарственного средства Ксарелто® 10 мг один раз на сутки с целью профилактики, может быть целесообразным применение лекарственного средства Ксарелто® 20 мг один раз на сутки.

Длительность лечения определяется индивидуально после тщательной оценки пользы от применения и потенциального риска развития кровотечений(см. раздел "Особенности применения").

В случае пропуска приема таблетки лекарственного средства Ксарелто® по 15 мг во время лечения по 15 мг лекарственного средства дважды на сутки(1-21 день) пациент должен немедленно принять таблетку лекарственного средства Ксарелто®,, чтобы обеспечить прием 30 мг Ксарелто® на сутки. В этом случае можно принять одновременно 2 таблетки по 15 мг. На следующий день следует продолжить обычный режим по 15 мг дважды на сутки, как рекомендовано.

В случае пропуска приема таблетки во время режима лечения один раз на сутки пациенту следует принять таблетку лекарственного средства Ксарелто® немедленно и на следующий день продолжить лечение с приемом 1 раз в сутки согласно рекомендованному дозированию. Не следует принимать двойную дозу в тот же день, чтобы компенсировать пропущенную таблетку.

Переход из антагонистов витамина К на Ксарелто®

У пациентов, которые проходят лечение ТГВ, ТЕЛА и которым проводят профилактику их повторного возникновения, терапия антагонистами витамина К должен быть прекращен, а применение лекарственного средства Ксарелто® следует начинать при достижении показателя МНВ ≤ 2,5.

При переходе пациентов из антагонистов витамина К на Ксарелто® после применения Ксарелто® значения МНВ могут быть ошибочно повышены. МНВ не является валидованим методом для оценки антикоагулянтной активности Ксарелто®, потому его не следует использовать(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Переход из Ксарелто® на антагонисты витамина К

Существует возможность недостаточной антикоагуляции в течение периода перехода из Ксарелто® на антагонист витамина К. Так же, как и во время любого перехода на альтернативный антикоагулянт, в этом случае должна быть обеспечена непрерывная адекватная антикоагуляция. Необходимо помнить о том, что на фоне применения Ксарелто® могут определяться ошибочно повышенные значения МНВ.

В случае перехода из Ксарелто® на антагонист витамина К последней начинают принимать одновременно с Ксарелто®, пока показатель МНВ не будет представлять ≥ 2.

На протяжении первых двух дней периода перехода можно применять стандартное дозирование антагониста витамина К. В дальнейшем дозирование антагониста витамина К корректируется в зависимости от значения МНВ.

Пока пациент одновременно применяет лекарственное средство Ксарелто® и антагонист витамина К, МНВ следует определять не раньше чем через 24 часы после приема последней дозы Ксарелто® (перед приемом следующей дозы Ксарелто®). После прекращения применения Ксарелто® МНВ можно достоверно определять по меньшей мере через 24 часы после приема последней дозы Ксарелто® (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", "Фармакологические свойства").

Переход из парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто®

Пациентам, которые получают парентеральные антикоагулянты, применение Ксарелто® следует начинать за 0-2 часы до момента следующего планового введения парентерального лекарственного средства(например низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения применения лекарственного средства для постоянного парентерального введения(например нефракционировав гепарина для внутривенного введения).

Переход из Ксарелто® на парентеральные антикоагулянты

Первую дозу парентерального антикоагулянту ввести в то время, когда следовало бы применять следующую дозу Ксарелто®.

Особенные категории пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Имеются ограничены клинические данные у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени(клиренс креатинина 15-29 мл/хв) указывают на значительное повышение концентрации ривароксабану в плазме крови. Принимая во внимание это, при лечении пациентов этой категории лекарственное средство Ксарелто® следует применять с осторожностью. Не рекомендуется применение лекарственного средства пациентам с клиренсом креатинина менее 15 мл/хв(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

· Для профилактики ВТЕ у взрослых пациентов, которым проводят оперативные вмешательства из ендопротезування кульшового или коленного суставов, : при назначении больным с почечной недостаточностью легкой(клиренс креатинина 50-80 мл/хв) или средней(клиренс креатинина 30-49 мл/хв) степени тяжести коррекция дозы не нужна(см. раздел "Фармакокинетика").

· Для лечения ТГВ, ТЕЛА и профилактика повторного возникновения ТГВ и ТЕЛА : при назначении пациентам с почечной недостаточностью легкой(клиренс креатинина 50-80 мл/хв) степени тяжести коррекция дозы не нужна(см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты с почечной недостаточностью средней(клиренс креатинина 30-49 мл/хв) или тяжелой(клиренс креатинина 15-29 мл/хв) степени : в течение первых 3 недель должны получать лекарственное средство Ксарелто® по 15 мг дважды на сутки. В дальнейшем, при рекомендованной дозе 20 мг один раз на сутки, следует рассмотреть снижение дозы из 20 мг до 15 мг один раз на сутки, если оцененный риск кровотечения превышает риск рецидива ТГВ и ТЕЛА. Рекомендация относительно применения 15 мг основывается на фармакокинетичному моделировании и не исследовалась в клинических условиях(см. разделы "Особенности применения", "Фармакодинамика" и "Фармакокинетика").

Если рекомендованная доза представляет 10 мг один раз на сутки, коррекция дозы не нужна.

Пациенты с нарушением функции печенки

Ксарелто® противопоказанный пациентам с заболеваниями печенки, которые ассоциируются с коагулопатией, которая приводит к клинически значимому риску кровотечения, в том числе больным циррозом печенки класса В и С за классификацией Чайлда - Пью(см. разделы "Противопоказания" и "Фармакокинетика").

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не нужна(см. раздел "Фармакокинетика").

Масса тела

Коррекция дозы не нужна(см. раздел "Фармакокинетика").

Пол

Коррекция дозы не нужна(см. раздел "Фармакокинетика").

Способ применения

Для перорального приложения.

Лекарственное средство Ксарелто®, 10 мг, можно принимать независимо от употребления еды(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакокинетика").

Для пациентов, которые не имеют возможности проглотить целую таблетку, ее можно измельчить и смешать с водой или едой мягкой консистенции, такой как яблочное пюре, непосредственно перед приемом перорально.

Таблетки Ксарелто® в измельченном виде могут быть введены через желудочный зонд. Правильное расположение зонда в желудке должно быть проверено перед введением Ксарелто®. Измельченные таблетки следует вводить с небольшим количеством воды через желудочный зонд, после чего зонд следует промыть водой(см. раздел "Фармакокинетика").

Деть.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Ксарелто® детям до 18 лет не установлена. Даны относительно этой категории отсутствуют. Поэтому не рекомендуется применение лекарственного средства детям до 18 лет.

Передозировка

Зафиксированы редкие случаи передозировки до 600 мг без таких осложнений как кровотечение или другие побочные реакции. Вследствие ограниченной абсорбции при введении лекарственного средства в дозах, которые значительно превышают терапевтические(50 мг или выше), ожидается эффект насыщения без дальнейшего роста среднего уровня в плазме крови.

Не существует специфического антидота, который противодействует фармакодинамичним эффектам ривароксабану.

При передозировке лекарственного средства для уменьшения всасывания ривароксабану можно применять активированный уголь.

Лечение кровотечений

При возникновении осложнений в виде кровотечения следует отложить введение следующей дозы ривароксабану или прекратить лечение, в зависимости от ситуации. Период полувыведения ривароксабану представляет приблизительно 5-13 часы(см. раздел "Фармакологические свойства"). Лечение следует назначать индивидуально, в зависимости от интенсивности и локализации кровотечения. В случае необходимости следует провести надлежащее симптоматическое лечение, например механическую компрессию при интенсивном кровотечении из носа, хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, возобновления водно-электролитного баланса и гемодинамическую поддержку, переливание крови(эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от состояния, которое возникло, : анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.

Если после применения отмеченных выше мероприятий кровотечение не прекратилось, следует рассмотреть возможность применения прокоагулянтных лекарственных средств обратного действия, таких как концентрат протромбинового комплекса(РСС), концентрат активированного протромбинового комплекса(АРСС) или рекомбинантный фактор VIIa(r - FVIIa). Однако опыт применения этих средств при передозировке ривароксабану ограничен. Рекомендации также базируются на ограниченных неклинических данных. Коррекция дозы рекомбинантного фактора VIIa должна осуществляться и титрование должно проводиться в зависимости от степени контроля над кровотечением. В случае массивных кровотечений следует рассмотреть вопрос относительно консультации гематолога, в зависимости от ситуации(см. раздел "Фармакологические свойства").

Протамину сульфат и витамин К не должны влиять на антикоагулянтную активность ривароксабану. Имеющийся ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствующий опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, которые получают ривароксабан. Научного обоснования целесообразности или опыта применения системного гемостатического лекарственного средства десмопресину для устранения симптомов передозировки ривароксабану нет. Учитывая высокое связывание с белками плазмы крови ожидается, что ривароксабан не выводится из организма путем диализа.

Побочные реакции

Безопасность лекарственного средства Ксарелто® оценивали в ходе 12 исследований фазы ІІІ при участии 34859 пациентов, которые получали лечение ривароксабаном(см. таблицу 7).

Таблица 7. Количество пациентов, которые участвовали в исследовании, общая суточная доза и максимальная длительность лечения в исследованиях фазы ІІІ.

* Пациенты, которые получили по крайней мере 1 дозу ривароксабану.

Чаще всего у пациентов, которые получали ривароксабан, сообщали о таких отмеченных побочных реакциях как кровотечениях(см. раздел "Особенности применения" и нижеприведен подпункт "Информация относительно отдельных побочных реакций"). Самыми частыми(≥ 4 %) были сообщения о носовых кровотечениях(5,8 %) и кровотечениях желудочно-кишечного тракта(4,1 %).

В целом, в около 65 % пациентов, которые получили по крайней мере одну дозу ривароксабану, отмечались побочные реакции, которые возникли после начала лечения. Почти у 21 % пациента наблюдались побочные реакции, которые, по мнению исследователей, были связаны с терапией лекарственным средством.

Таблица 8. Частота развития кровотечений и анемии у пациентов, которые получали ривароксабан в течение исследования фазы ІІІ

Ниже в таблице 9 приведена частота побочных реакций, которые возникали при применении лекарственного средства Ксарелто®. Побочные реакции обобщены и описаны с использованием классификации систем органов(MedDRA). В пределах каждой группы побочные реакции представленные в порядке уменьшения их тяжести.

Частота побочных реакций определяется таким образом: очень часто(≥ 1/10); часто (≥ 1/100 -
< 1/10); нечасто(≥ 1/1000 - < 1/100); одиночные(≥ 1/10000 - <1/1000); очень редко(< 1/10000); частота неизвестна(не может быть установлена по имеющимся данным).

Таблица 9. Все побочные реакции, отмеченные у пациентов после начала лечения в ходе исследований фазы ІІІ

A Отмечено в ходе профилактики ВТЕ у взрослых пациентов, которым проводили плановую операцию из ендопротезування кульшового или коленного суставов.

B Отмечены в ходе лечения ТГВ, ТЕЛА и профилактика их рецидивов как очень частая у женщин младший 55 годы.

С Определялись как нечастая при проведении профилактика атеротромботичних явлений у пациентов, которые перенесли ГКС(после чрескожного вмешательства).

Информация относительно отдельных побочных реакций

Учитывая фармакологический механизм действия ривароксабану, применения Ксарелто® может сопровождаться повышением риска возникновения внутреннего или открытого кровотечения в любых тканях и органах, что может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и степень тяжести(включая возможное летальное последствие) отличаются в зависимости от локализации и выраженности кровотечения та/або анемии(см. раздел "Передозировки. Лечение кровотечений"). В ходе клинических исследований кровотечения из слизистых оболочек(например носовые кровотечения, кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы, включая аномальное влагалищное кровотечение или усиление менструального кровотечения) и анемия встречались чаще при долговременном лечении ривароксабаном, чем при лечении антагонистами витамина К. Принимая во внимание это, кроме надлежащего клинического наблюдения, в соответствующих случаях рекомендуется проводить лабораторную проверку показателей гемоглобина/гематокрита с целью выявления случаев внутренних кровотечений для определения клинической значимости явных кровотечений. Риск возникновения кровотечения может быть выше у определенных групп пациентов, например у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или у пациентов, которые одновременно принимают лекарственное средство, которое влияет на гемостаз(см. раздел "Особенности применения. Риск развития кровотечений"). Может усиливаться интенсивность та/або длительность менструальных кровотечений. Проявлениями геморрагических осложнений могут быть слабость, бледность, головокружение, головная боль или отек незъясованой этиологии, диспноэ, шок неизвестной этиологии. В некоторых случаях как следствие анемии наблюдались такие симптомы ишемии сердца, как боль в груди или стенокардия.

Были сообщения о вторичных осложнениях, известных как следствие тяжелого кровотечения, такие как компартмент-синдром и почечная недостаточность в результате гипоперфузии. Поэтому во время оценки состояния пациента, которому назначают антикоагулянты, следует взвешивать риск возникновения кровотечения.

Постмаркетинговые наблюдения

Следующие побочные реакции были зарегистрированы в ходе постмаркетингового наблюдения во время применения Ксарелто®. Частота этих побочных реакций не может быть определена по данным постмаркетингового наблюдения.

Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек и аллергический отек [в ходе исследований фазы ІІІ упомянутые явления отмечались как нечастые(≥ 1/1000 к < 1/100)].

Гепатобіліарні нарушения : холестаз, гепатит(включая гепатоцеллюлярное поражение) [в ходе исследований фазы ІІІ упомянутые явления отмечались как одиночные(≥ 1/10000 к < 1/1000)].

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: тромбоцитопения [в ходе исследований фазы ІІІ упомянутые явления отмечались как нечастые(≥ 1/1000 к < 1/100)].

Расстройства со стороны кожи и подкожной ткани : синдром Стівенса - Джонсона / токсичный эпидермальный некролиз [в объединенном анализе исследований ІІІ фазы эти явления были оценены как очень редко(1/10000)].

Сообщение о нежелательных побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важными. Они позволяют проводить непрерывный мониторинг соотношения польза/риск относительно лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 ºС в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 5(5×1) или 10(10×1), или 100(10×10) таблетки в блистере.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Байер АГ.

Местонахождение

Кайзер-Вільгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Германия.