Контривен

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

КОНТРИВЕН

(CONTRYVEN)

Cклад

действующее вещество: апротинин;

1 мл раствора содержит: 10000 КІОб апротинина;

вспомогательные вещества: натрию хлорид, вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная, бесцветная или с желтоватым оттенком жидкость.

Фармакотерапевтична группа. Ингибиторы протеиназ. Апротинин. Код АТХ В02А В01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Апротинин представляет собой молекулу ингибитора протеаз широкого спектра действия, владеет антифибринолитической активностью. Образовывая оборотный стехиометрический комплекс фермент-ингибитор, апротинин у человека ингибуе трипсин, плазмин, калликреин в плазме крови и тканях, что приводит к ингибування фибринолизу.

Кроме того, он ингибуе контактную фазу активации свертывания крови, которая является фактором запуска процесса коагуляции и стимуляции фибринолиза.

Апротинин применяется во время операций в условиях искусственного кровообращения, поскольку он ослабляет зажигательные реакции, что приводит к снижению потребности в трансфузии аллогенной крови и снижения кровопотери, а также к уменьшению необходимости повторного исследования средостения по поводу кровотечения.

У пациентов, которым проводилась операция аортокоронарного шунтирования, частота повышения уровня креатинина в сыворотке крови на 0,5 мг/дл сравнительно с начальным уровнем была достоверно выше у пациентов, которые получили полную дозу апротинина, сравнительно с группой плацебо. В большинстве случаев послеоперационное нарушение функций почек носило оборотный характер и не было серьезным; частота повышения уровня сывороточного креатинина по отношению к начальному уровню на 2 мг/дл и больше была одинаковой в группе, которая получила полную дозу апротинина, и в группе плацебо.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения апротинин быстро распределяется по всем внеклеточном пространстве, которое сопровождается быстрым снижением концентрации апротинина в плазме крови, время полувыведения представляет от 0,3 до 0,7 часа. Позже, в частности через
5 часы после введения, наступает терминальная фаза элиминации, при которой время полувыведения представляет от 5 до 10 часов.

Плацента, вероятно, не полностью непроницаемая для апротинина, однако пенетрация, очевидно, происходит крайне медленно.

Во время операции средние равновесные концентрации препарата в плазме крови у пациентов, которые получали апротинин во время операции на сердце, представляли от 175 до 281 КІОД/мл при использовании такой схемы :

2000000 КІОД в качестве первичной дозы внутривенно; 2000000 КІОД в раствор первичного заполнения насоса и 500000 КІОД на час в виде непрерывной внутривенной инфузии на протяжении операции. Средняя равновесная концентрация препарата в плазме крови во время операции после введения половины этой дозы представляла от 110 до 164 КІОД/мл.

Данные фармакокинетичних исследований апротинина у здоровых добровольцев, у кардиологических пациентов, которым проводилась операция в условиях искусственного кровообращения, и у женщин, которым проводилась гистеректомия, свидетельствуют о том, что фармакокинетични параметры в диапазоне доз от 50000 КІОД до 2000000 КІОД имеют линейный характер.

Связывание с белками плазмы крови было изучено ex vivo. Около 20 % антифибринолитичной активности было предопределенно несвязанной формой в безбелковом слое, а 80 % препарату находилось в связи с белками сыворотки.

В равновесной фазе объем распределения представлял около 20 литров, а общий клиренс из организма человека представлял около 40 мл на минуту.

Апротинин накапливался в почках и меньшей мерой - в хрящевой ткани.

Накопление препарата в почках является результатом связывания апротинина с щеточным обрамлением эпителиальных клеток проксимальных канальцив, а также кумуляции в фаголизосомах этих клеток. Кумуляция в хряще предопределена афинностью основного апротинина к кислым протеогликанив.

В других органах концентрация препарата в основном не отличалась от содержимого в сыворотке крови. Наименьшая концентрация препарата наблюдалась в головном мозге; апротинин практически не приходил в спинномозговую жидкость.

Лишь небольшое количество апротинина проникает через плацентный барьер. Плацента не может считаться полностью непроницаемой для апротинина, однако скорость пенетрации крайне низкая.

Проникновение апротинина в грудное молоко не исследовалось.

Метаболизм, элиминация и экскреция.

Молекула апротинина в почках под действием лизосомальных ферментов расщепляется на более короткие пептиды или аминокислоты. У человека с мочой екскретуеться менее 5 % от введенной дозы апротинина. После внутривенного введения здоровым добровольцам апротинина с меткой 131I от 25 % до 40 % обозначенного вещества выделяются в течение 48 часов с мочой в форме метаболитив. Эти метаболити не имели никакой фермент-ингибуючеи активности.

Данных относительно применения препарата пациентам с терминальной стадией нарушения функции почек еще нет, однако у пациентов с нарушением функций почек не наблюдалось клинически значимых фармакокинетичних изменений или очевидных побочных эффектов. В связи с этим специальной коррекции дозы в таких случаях не нужно.

Клинические характеристики

Показание

Апротинин показан для профилактики с целью снижения послеоперационной кровопотери и потребности в гемотрансфузии у взрослых пациентов, которые имеют высокий риск больших кровопотерь при проведении изолированного сердечно-легочного шунтирования(то есть шунтирование коронарных артерий, которое не комбинируется с другими сердечно-сосудистыми вмешательствами).

Противопоказание

Гиперчувствительность к действующему веществу(белок крупного рогатого скота), дисеминоване внутрисосудистое свертывание крови(ДВЗ-синдром). У пациентов, у которых есть антитела ІgG, специфические к апротинину, при лечении апротинином наблюдается повышенный риск анафилаксии. В связи с этим терапия апротинином таким пациентам противопоказанная.

В случае, если проведение тестирования на специфические антитела ІgG против апротинина перед началом лечения невозможно, но предусматривается, что пациент получал лечение апротинином на протяжении предыдущих 12 месяцы, введение апротинина противопоказано.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами, в том числе с бета-лактамними антибиотиками(несовместимые). Запрещается введение препарата вместе с растворами, которые содержат декстран, с кортикостероидами, растворами для парентерального питания, которые содержат аминокислоты и липиды.

В зависимости от дозы Контривен снижает активность стрептокинази и урокиназы. Может подавлять активность неспецифической холинестерази сыворотки крови. У больных со сниженной активностью неспецифической холинестерази при одновременном применении апротинина и суксаметонию возможное возникновение апноэ, что предопределенно мышечной релаксацией.

Апротинин ингибуе действие тромболитических препаратов, в том числе стрептокинази, урокиназы и альтеплази(Р-ТАП =3D рекомбинантный тканевый активатор плазиминогену), причем эффект ингибування зависит от дозы препарата. При необходимости можно разводить в 0,9 % растворе натрия хлорида или минимум в 500 мл 5 % раствора глюкозы. Препарат, растворенный в глюкозе, следует применять в пределах 4 часов.

Введение препарата в гепаринизовану кровь увеличивает время свертывания цельной крови.

Особенности применения

Лечение апротинином может сопровождаться нарушением функций почек, особенно у пациентов, в которых уже есть поражение почек. У пациентов, которым проводилась операция аорто-коронарного шунтирования, было показано, что в группе, которая получала апротинин, наблюдалось повышение уровня креатинина в сыворотке крови на 0,5 мг/дл сравнительно с нормальным значением(см. раздел "Фармакодинамика"). Соответственно, перед назначением апротинина пациентам с нарушением функций почек или тем, которые имеют риск поражения почек(например, при одновременном лечении аминогликозидами) необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска.

Апротинин необходимо с осторожностью применять пациентам с атопическим дерматитом, потому что могут возникать псевдоаллергические реакции.

При применении апротинина необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска, особенно у пациентов, которые раньше уже применяли апротинин(в том числе фибриновий пломбировочный материал, что содержат апротинин), поскольку у них может развиться аллергическая реакция(см. раздел "Побочные реакции"). Хотя в большинстве случаев анафилаксия развивается после введения разрешенной дозы на протяжении 12 месяцев, есть отдельные сообщения о случаях, когда анафилактическая реакция возникла при повторной экспозиции через 12 месяцы. При проведении терапии апротинином необходимо иметь в наличии средства экстренной помощи для лечения аллергических и анафилактических реакций.

Всем пациентам, которые получают лечение апротинином, необходимо сначала ввести тестовую дозу, для того, чтобы оценить наличие склонности к аллергическим реакциям(см. раздел "Способ применения и дозы"). Тестовую дозу следует вводить пациенту в операционной.

Антагонисты H1 и H2 можно вводить за 15 минуты до проведения теста с апротинином.

Тестовая доза апротинина для всех пациентов должна представлять 1 миллилитр(10000 КІОД), после чего необходимо наблюдать за пациентом на протяжении, как минимум, 10 минуты, прежде чем ввести погрузочную дозу(см. раздел "Способ применения и дозы").

Однако даже, невзирая на отсутствие осложнений в период после введения начальной дозы
1 мл, терапевтическая доза апротинина может повлечь анафилактическую реакцию. В случае, если развивается анафилактическая реакция, инфузию апротинина следует прекратить и принять необходимые экстренные меры.

В связи с возможностью развития реакций гиперчувствительности(см. раздел "Побочные реакции"), перед началом применения препарата необходимо тщательным образом оценить соотношения пользы и риска у каждого пациента, который уже получал лечение апротинином(см. раздел "Побочные реакции").

В случае, если известно, что пациент уже получал или мог получать повторное лечение апротинином, рекомендуется придерживаться мер предосторожностей. Как отмечен в разделе "Способ применения и дозы", всем пациентам, как минимум, за 10 минуты до введения начальной дозы следует вводить тестовую дозу апротинина в о′еми 1 миллилитр(10000 КІОД). Кроме того, за
15 минуты к введению тестовой дозы препарата можно ввести антагонист H1(например клемастин) и антагонист H2(например, циметидин). При необходимости для лечения аллергической(анафилактической) реакции следует использовать стандартные мероприятия экстренной помощи.

Не следует, однако, забывать о том, что терапевтическая доза может повлечь аллергическую реакцию, даже если пациент хорошо перенес введение первичной 1-милилитровой тестовой дозы, не испытав при этом никаких нежелательных симптомов. Если это случилось, инфузию апротинина следует немедленно прекратить и приступить к проведению стандартных мероприятий экстренной помощи для лечения анафилактической реакции.

У пациентов, которые получали апротинин, отмечено повышение частоты развития нарушения функции почек и летальности, сравнительно со сравнительной по возрасту контрольной группой, которая характеризовалась аналогичным медицинским анамнезом и в которой также проводились операции на грудном отделе аорты в условиях искусственного кровообращения с остановкой кровообращения на фоне глубокой гипотермии. В таких случаях апротинин можно назначать лишь с крайней осторожностью. Необходимо проводить соответствующее антикоагулянтное лечение гепарином.

Дополнительные замечания относительно применения препарата в условиях искусственного кровообращения.

Для поддержки адекватной антикоагулянтной активности на фоне искусственного кровообращения при одновременном применении апротинина рекомендуется использование любого из таких методов :

1. Активированное время свертывания(АЧЗ) : АЧЗ не может рассматриваться как стандартный тест на коагуляцию; интерпретация результатов этого теста зависит от присутствия апротинина. Кроме того, на результаты теста влияют отличия, связанные с разведением, и температура, которая используется в условиях искусственного кровообращения. Показано, что влияние апротинина выраженно в меньшей мере относительно каолинового АЧЗ, сравнительно с АЧЗ с использованием диатомовой земли(целит). Невзирая на разнообразие протоколов, рекомендуется проводить 750-секундный тест АВС с использованием диатомовой земли или 480-секундный тест АЧЗ с использованием каолина в присутствии апротинина, независимо от степени гемодилюции и гипотермии. За консультацией относительно интерпретации результатов анализа в присутствии апротинина необходимо обратиться к производителю реактивов для АЧЗ-тесту.

2. Введение постоянных дозирований гепарина : стандартная погрузочная доза гепарина, которая вводится к катетеризации сердца, а также количество гепарина, которое добавляется к раствору первичного заполнения аппарата искусственного кровообращения, должны представлять не менее 350 МО/кг. Дополнительная доза гепарина определяется с учетом массы тела пациента и длительности вмешательства в условиях искусственного кровообращения.

3. Титрование гепарин/протамин: на результаты применения этого метода не влияет присутствие апротинина, потому он является приемлемым для измерения уровня гепарина. Взаимосвязь между дозой гепарина и ответом на нее следует оценивать с помощью титрования протамина перед введением апротинина(для определения погрузочной дозы гепарина).

Дополнительное количество гепарина можно вводить с учетом концентрации гепарина, которая измерена с помощью титрования с протамином. Концентрация гепарина в условиях искусственного кровообращения не должна снижаться ниже уровня 2,7 От/мл(2 мг/кг) или ниже дозы, которая определена при тестировании зависимости ответа от дозы гепарина, который проводился к введению апротинина.

После окончания искусственного кровообращения, если пациент получал инъекции апротинина, гепарин следует нейтрализовать введением протамина. Количество протамина следует рассчитывать, исходя из фиксированного соотношения, которое определяется за количеством введенного гепарина или рассчитывается с помощью метода титрования из протамина.

Важно: применение апротинина не значит, что потребность в гепарине снижается; апротинин нельзя применять как гепарин-зберигаючий средство.

Применение в период беременности или кормления груддю

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Применение в период беременности: результаты исследований на животных не указывают на наличие тератогенного или эмбриотоксического эффекта апротинина. Апротинин противопоказан в И триместре беременности и его не следует применять в ІІ и ІІІ триместрах беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза превышает ожидаемый риск. В случае развития серьезных нежелательных реакций(таких как анафилактические реакции, остановка сердца и тому подобное) и во время их лечения при оценке риска и пользы следует принимать во внимание потенциальную опасность нанесения вреда плода(см. раздел "Особенности применения").

Неизвестно, или екскретуеться апротинин в грудное молоко. Информация о применении Контривену в период грудного кормления отсутствует. Однако, поскольку апротинин не является биодоступным при пероральном приеме, никакое количество препарата, которое попало в грудное молоко, не будет влиять на организм ребенка.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Препарат можно применять только в условиях стационара.

Способ применения и дозы

Перед началом введения препарата всем пациентам необходимо провести тест на антитела IgG, специфические к апротинину(см. раздел "Противопоказания").

За исключением случаев, когда характер назначений отличается, для взрослых пациентов рекомендуются такие дозирования препарата :

Тест-доза.

Вследствие риска развития аллергической(анафилактической) реакции всем пациентам следует ввести внутривенно 10000 КІОД(каликреин-ингибуючих единиц) апротинина(1 мл), как минимум, за 10 минуты до введения начальной дозы. Если начальная доза 1 мл не повлекла аллергической реакции, то можно ввести терапевтическую дозу.

Антагонисты H1 и H2 можно вводить за 15 минуты до проведения теста с апротинином. Необходимо иметь в наличии оборудования для проведения стандартного срочного лечения анафилактических и аллергических реакций.

Во время операций на открытом сердце(с аппаратом искусственного кровообращения) для снижения кровопотери и потребности в гемотрансфузии:

Дозирование.

После введения в наркоз(но к проведению стернотомии) рекомендуется ввести погрузочную дозу от 1000000 до 2000000 КІОД путем медленной внутривенной инъекции или инфузии на протяжении 20-30 минут. Следующие 1000000-2000000 КІОД следует вводить после включения аппарата искусственного кровообращения. С целью избежания физической несовместимости апротинина и гепарина, который добавляется к раствору первичного заполнения насоса, каждый препарат следует добавлять к раствору первичного заполнения насоса в процессе рециркуляции, для того, чтобы обеспечить достаточное разведение обоих препаратов до того, как они смешиваются друг из друга. После начальной болюсной инфузии в высокой дозе следует вводить от 250000 до 500000 КІОД на час путем непрерывной инфузии к окончанию операции.

В целом общее количество апротинина, введенного на протяжении лечебного цикла, не должно превышать 6000000 КІОД, что связано с содержимым бензилового спирта в инъекционном растворе(см. раздел "Особенности применения").

Апротинин для внутривенного введения следует вводить через центральный венозный катетер, который не следует использовать для введения любого другого лекарственного препарата.

Препарат можно вводить только пациентам, которые находятся в положении, лежа; введение следует проводить медленно(максимальная скорость - от 5 до 10 мл на минуту) путем внутривенной инъекции или краткосрочной инфузии.

Пациентам с нарушением функций почек : согласно накопленному до настоящего времени клиническим опытом, коррекция дозы не нужна.

Применение пациентам пожилого возраста : в соответствии с имеющимся на данное время клиническим опытом, пациентам пожилого возраста не имеет потребности изменять режим дозирования.

Нельзя применять препарат, если выявлено помутнение содержимого ампулы. После открытия ампулы раствор необходимо немедленно применить.

Деть. Эффективность и безопасность применения препарата детям не установлены.

Передозировка. Симптомы передозировки или интоксикации не описаны. Специфического антидота не существует. Рекомендуется проведение симптоматического лечения.

Побочные реакции.

У пациентов, которые получают апротинин впервые, развитие аллергических или анафилактических реакций маловероятно. В случае повторного введения частота развития аллергических(анафилактических) реакций может достигать 5 %. При ретроспективном анализе аллергических(анафилактических) реакций было показано, что их частота повышается в случае, если повторное введение имеет место на протяжении 6 месяцев после первичного лечения(частота представляет 5 % при повторной экспозиции на протяжении 6 месяцев и 0,9 % при повторной экспозиции после окончания 6 месяцев). Кроме того, при ретроспективном анализе было показано, что частота тяжелых анафилактических реакций дополнительно увеличивается у пациентов, которые на протяжении 6 месяцев получали апротинин больше 2 раз. Даже в случае, если пациент хорошо перенес повторное лечение апротинином, следующее введение может повлечь тяжелую аллергическую реакцию или, в крайне редких случаях, анафилактический шок из летальном следствием.

Симптомы аллергических или анафилактических реакций :

со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, ускоренный пульс, нарушение сердечного ритма, посинения губ;

со стороны пищеварительной системы: тошнота;

со стороны дыхательной системы: бронхиальная астма(бронхоспазм);

со стороны кожи и ее придатков : зуд, крапивница, кожные высыпания, бледность кожи;

Психические расстройства: психозы, галлюцинации, спутывание сознания;

Другие: одышка, рясне потовыделение.

Если аллергическая реакция развивается во время инъекции или инфузии, то введение препарата необходимо немедленно прекратить. Следует использовать стандартные мероприятия экстренной помощи, в том числе - введение адреналина, кортикостероидов, инфузионную терапию.

Сердечно-сосудистая система.

У пациентов, которым проводилась операция аортокоронарного шунтирования, не удалось продемонстрировать существенных отличий за количеством случаев инфаркта миокарда сравнительно со случаями лечения плацебо. В некоторых исследованиях наблюдалась тенденция к увеличению частоты инфаркта миокарда во время введения апротинина, в то время как в других исследованиях, напротив, отмеченное снижение количества случаев инфаркта миокарда.

Поскольку заданием вышеупомянутых исследований не было выявление отличий в частоте развития инфаркта миокарда, повышения вероятности развития клинически значимых побочных эффектов не может быть статистически достоверно исключено.

В исследовании, в котором у пациентов проводилась первая операция аортокоронарного шунтирования, риск окклюзии трансплантата оказался выше у пациентов, которые получали апротинин, сравнительно с группой плацебо. Как было показано при повторном анализе, в одном из этих центров проводилась неадекватная гепаринизация, а в другом использовался неодобренный метод консервирования трансплантатов. Кроме замечаний, которые касаются гепаринизации(см. раздел "Особенности применения"), следует указать на абсолютную неприемлемость практики отбора образцов крови для тестирования из основной внутривенной системы, которая использовалась для введения апротинина. С учетом этих факторов, между отдельными лечебными группами не было выявлено отличий за частотой возникновения инфаркта миокарда или по показателю летальности.

Нежелательные реакции, которые определяются как "часто встречаются", наблюдались с частотой менее 2 %.

Нежелательные эффекты, которые наблюдались на протяжении постмаркетингового приложения(n =3D 556 сообщения, состоянием на декабрь 2004 года), отмечены курсивом.

В пределах отдельных частотных категорий нежелательные реакции отмеченные в порядке снижения тяжести.

Следующие дополнительные побочные реакции были выявлены в писляреестрацийному периоде при применении апротинина : гиперемия кожи, ощущения жара, тахикардия, слабость, озноб, гипертермия, головокружение, блюет, зуд, ангионевротический отек.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения. В оригинальной упаковке для защиты от действия света при температуре от 2 оС до 8 оС. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Апротинин следует считать практически несовместимым с другими лекарственными средствами. Препарат нельзя вводить в смешанных инфузиях. Через химическую несовместимость нельзя применять одновременно с кортикостероидами, с питательными растворами, которые содержат аминокислоты и жиры.

Упаковка. По 1 мл(10000 КІО) или по 5 мл(50000 КІО) в ампулах №5 или №10; по 1 мл в ампулах №10(5х2) в блистерах, по 5 мл в ампулах №5(5х1) в блистерах.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. ООО "ФЗ "БІОФАРМА", Украина.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 09100, Киевская обл., г. Белая Церковь, ул. Киевская, 37.

И Н С Т Р В К Ц И Я

по медицинскому применению лекарственного средства

КОНТРИВЕН

(CONTRYVEN)

Состав

действующее вещество: апротинин;

1 мл раствора содержит: 10000 КИЕ апротинина;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная, бесцветная или с желтоватым оттенком жидкость.

Фармакотерапевтическая группа. Ингибиторы протеиназ. Апротинин. Код АТХ В02А В01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Апротинин представляет собой молекулу ингибитора протеаз широкого спектра действия, обладает антифибринолитичной активностью. Образуя обратимый стехиометрический комплекс фермент-ингибитор, апротинин в человека ингибирует трипсин, плазмин, калликреин в плазме крови и тканях, что приводит к ингибированию фибринолиза.

Кроме того, вон ингибирует контактную фазу активации свертывания крови, которая является фактором запуска процесса коагуляции и стимуляции фибринолиза.

Апротинин применяется во время операций в условиях искусственного кровообращения, поскольку вон ослабляет воспалительные реакции, что приводит к снижению потребности в трансфузии аллогенной крови и снижению кровопотери, а также к уменьшению необходимости повторного исследования средостения по поводу кровотечения.

В пациентов, которым проводилась операция аортокоронарного шунтирования, частота повышения уровня креатинина в сыворотке крови на 0,5 мг/дл по сравнению с исходным уровнем была достоверно выше в пациентов, получивших полную дозу апротинина по сравнению с группой плацебо. В большинстве случаев послеоперационное нарушение функции почек носило обратимый характер и не было серьезным; частота повышения уровня сывороточного креатинина по отношению к исходному уровню на 2 мг/дл и более была одинаковой в группе, которая получила полную дозу апротинина, и в группе плацебо.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения апротинин быстро распределяется по всему внеклеточному пространству, что сопровождается быстрым снижением концентрации апротинина в плазме крови, период полувыведения составляет вот 0,3 до 0,7 часа. Позже, в частности через 5 часов после введения, наступает терминальная фаза элиминации, при которой время полувыведения составляет вот 5 до 10 часов.

Плацента, вероятно, не полностью непроницаема для апротинина, однако пенетрация, очевидно, происходит крайне медленно.

Во время операции средние равновесные концентрации препарата в плазме крови в пациентов, получавших апротинин во время операции на сердце, составляли вот 175 до 281 КИЕД/мл при использовании такой схемы:

2000000 КИЕД в качестве первичной дозы внутривенно; 2000000 КИЕД в раствор первичного заполнения насоса и 500000 КІОД на время в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение операции. Средняя равновесная концентрация препарата в плазме крови во время операции после введения половины этой дозы составляла вот 110 до 164 КИЕД/мл.

Данные фармакокинетических исследований апротинина в здоровых добровольцев, в кардиологических пациентов, которым проводилась операция в условиях искусственного кровообращения, и в женщин, которым проводилась гистерэктомия, свидетельствуют о том, что фармакокинетические параметры у диапазоне доз вот 50000 КІОД до 2000000 КИЕД имеют линейный характер.

Связывание с белками плазмы крови было изучено ex vivo. Около 20 % антифибринолитичной активности было обусловлено несвязанной форме в безбелковом слое, а 80 % препарата находилось в связи с белками сыворотки.

В равновесной фазе объем распределения составлял около 20 литров, а общий клиренс из организма человека составлял около 40 мл в минуту.

Апротинин накапливался в почках и в меньшей степени - в хрящевой ткани.

Накопление препарата в почках является результатом связывания апротинина со щеточной каймой эпителиальных клеток проксимальных канальцев, а также кумуляции в фаголизосомах этих клеток. Кумуляция в хряще обусловлена афинностью основного апротинина в кислых протеогликанах.

Во вторых органах концентрация препарата в основном не отличалась вот содержания в сыворотке крови. Наименьшая концентрация препарата наблюдалась в головном мозге; апротинин практически не поступал в спинномозговую жидкость.

Лишь небольшое количество апротинина проникает через плацентарный барьер. Плацента не может считаться полностью непроницаемой для апротинина, однако скорость пенетрации крайне низкая.

Проникновение апротинина в грудное молоко не исследовалось.

Метаболизм, элиминация и экскреция.

Молекула апротинина в почках под действием лизосомальных ферментов расщепляется на более короткие пептиды или аминокислоты. В человека с мочей экскретируется менее 5 % вот введенной дозы апротинина. После внутривенного введения здоровым добровольцам апротинина с меткой 131I вот 25 % до 40 % обозначенного вещества выделяются в течение
48 часов с мочей в форме метаболитов. Эти метаболиты не имели никакой фермент-ингибирующей активности.

Данных относительно применения препарата пациентам с терминальной стадией нарушения функции почек еще нет, однако в пациентов с нарушением функций почек не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических изменений или очевидных побочных эффектов. В связи с этим специальной коррекции дозы в таких случаях не нужно.

Клинические характеристики

Показания

Апротинин показан для профилактики с целью снижения послеоперационной кровопотери и потребности в гемотрансфузии во взрослых пациентов, которые имеют высокий риск больших кровопотерь при проведении изолированного сердечно-легочного шунтирования(т.е. шунтирование коронарных артерий, которое не комбинируется со вторыми сердечно- сосудистыми вмешательствами).

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу(белок крупного рогатого скота), диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови(ДВС-синдром). В пациентов, в которых есть антитела ІgG, специфические к апротинину, при лечении апротинином наблюдается повышенный риск анафилаксии. В связи с этим терапия апротинином таким пациентам противопоказана.

В случае, если проведение тестирования на специфические антитела ІgG против апротинина перед началом лечения невозможно, но предполагается, что пациент получал лечение апротинином в течение предыдущих 12 месяцев, введение апротинина противопоказано.

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Препарат не следует смешивать со вторыми лекарственными средствами, в том числе с
бета- лактамными антибиотиками(несовместимы). Запрещается введение препарата вместе с растворами, которые содержат декстран, с кортикостероидами, растворами для парентерального питания, содержащими аминокислоты и липиды.

В зависимости вот дозы Контривен снижает активность стрептокиназы и урокиназы. Может подавят активность неспецифической холинэстеразы сыворотки крови. В больных со сниженной активностью неспецифической холинэстеразы при одновременном применении апротинина и суксаметония возможно возникновение апноэ, что обусловлено мышечной релаксацией.

Апротинин ингибирует действие тромболитических препаратов, в том числе стрептокиназы, урокиназы и альтеплазы(Р-ТАП =3D рекомбинантный тканевый активатор плазиминогена), причем эффект ингибирования зависит вот дозы препарата. При необходимости можно разводить в 0,9 % растворе натрия хлорида или минимум в 500 мл 5 % раствора глюкозы. Препарат, растворенный в глюкозе, следует применять в пределах 4 часов.

Введение препарата в гепаринизированную кровь увеличивает время свертывания цельной крови.

Особенности применения

Лечение апротинином может сопровождаться нарушением функций почек, особенно в пациентов, в которых уже есть поражение почек. В пациентов, которым проводилась операция аорто-коронарного шунтирования, было показано, что в группе, которая получала апротинин, наблюдалось повышение уровня креатинина в сыворотке крови на 0,5 мг/дл по сравнению с нормальным значением(см. раздел "Фармакодинамика"). Соответственно, перед назначением апротинина пациентам с нарушением функции почек или тем, которые имеют риск поражения почек(например, при одновременном лечении аминогликозидами) необходима тщательная оценко соотношения пользы и черточка.

Апротинин необходимо с осторожностью применять пациентам с атопическим дерматитом, потому что могут возникать псевдоаллергические реакции.

При применении апротинина необходима тщательная оценко соотношения пользы и черточка, особенно в пациентов, которые ранее уже применяли апротинин(в том числе фибриновый пломбировочный материал содержит апротинин), поскольку у них может развиться аллергическая реакция(см. раздел "Побочные реакции"). Хотя в большинстве случаев анафилаксия развивается после введения допустимой дозы в течение 12 месяцев, есть отдельные сообщения о случаях, когда анафилактическая реакция возникла при повторной экспозиции через 12 месяцев. При проведении терапии апротинином необходимо иметь в наличии средства экстренной помощи для лечения аллергических и анафилактических реакций.

Всем пациентам, которые получают лечение апротинином, необходимо сначала ввести тестовую дозу, для, того чтобы оценить наличие склонности к аллергическим реакциям(см. раздел "Способ применения и дозы"). Тестовую дозу следует вводит пациенту в операционной.

Антагонисты H1 и H2 можно вводит за 15 минут к проведения теста с апротинином.

Тестовая доза апротинина для всех пациентов должна составлять 1 миллилитр(10000 КИЕД), после чего необходимо наблюдать за пациентом в течение, как минимум, 10 минут, прежде чем ввести нагрузочную дозу(см. раздел "Способ применения и дозы").

Однако даже, несмотря на отсутствие осложнений в период после введения начальной дозы
1 мл, терапевтическая доза апротинина может вызвать анафилактическую реакцию. В случае если развивается анафилактическая реакция, инфузию апротинина следует прекратить и принять необходимые экстренные меры.

В связи с возможностью развития реакций гиперчувствительности(см. раздел "Побочные реакции"), перед началом применения препарата необходимо тщательно оценить соотношение пользы и черточка в каждого пациента, который уже получал лечение апротинином(см. раздел "Побочные реакции").

В случае, если известно, что пациент уже получал или мог получать повторное лечение апротинином, рекомендуется придерживаться мэр предосторожности. Как указано в разделе "Способ применения и дозы", всех пациентов, как минимум, за 10 минут к введения начальной дозы следует вводит тестовую дозу апротинина в объеме 1 миллилитр(10000 КИЕД). Кроме того, за 15 минут к введения тестовой дозы препарата можно ввести антагонист H1(например, клемастин) и антагонист H2(например, циметидин). При необходимости для лечения аллергической(анафилактической) реакции следует использовать стандартные меры экстренной помощи.

Не следует, однако, забывать о том, что терапевтическая доза может вызвать аллергическую реакцию, даже если пациент хороший перенес введение первичной 1-миллилитровой тестовой дозы, не понеся при этом никаких нежелательных симптомов. Если это произошло, инфузию апротинина следует немедленно прекратить и приступит к проведению стандартных мэр экстренной помощи для лечения анафилактической реакции.

В пациентов, получавших апротинин, отмечено повышение частоты развития нарушения функции почек и летальности, по сравнению со сравнительной по возрасту контрольной группой, которая характеризовалась аналогичным медицинским анамнезом и в которой также проводились операции на грудном отделе аорты в условиях искусственного кровообращения с остановкой кровообращения на фоне глубокой гипотермии. В таких случаях апротинин можно назначат только с крайней осторожностью. Необходимо проводит соответствующее антикоагулянтное лечения гепарином.

Дополнительные замечания относительно применения препарата в условиях искусственного кровообращения.

Для поддержания адекватной антикоагулянтной активности на фоне искусственного кровообращения при одновременном применении апротинина рекомендуется использование дорогого из следующих методов:

1. Активированное время свертывания(АЧЗ) : АЧЗ не может рассматриваться как стандартный тест на коагуляцию; интерпретация результатов этого теста зависит вот присутствия апротинина. Кроме того, на результаты теста влияют различия, связанные с разведением, и температура, которая используется в условиях искусственного кровообращения. Показано, что влияние апротинина выражено в меньшей степени по каолиновому АЧЗ, по сравнению с АЧЗ с использованием диатомовой земли(целита). Несмотря на разнообразие протоколов, рекомендуется проводит 750 - секундный тест АВС с использованием диатомовой земли или 480 - секундный тест АЧЗ с использованием каолина в присутствии апротинина, независимо вот степени гемодилюции и гипотермии. За консультацией по интерпретации результатов анализа в присутствии апротинина необходимо обратиться к производителю реактивов для АЧЗ-теста.

2. Введение постоянных дозировок гепарина: стандартная нагрузочная доза гепарина, вводимого в катетеризации сердца, а также количество гепарина, которое добавляется к раствору первичного заполнения аппарата искусственного кровообращения, должны составлять не менее 350 МЕ/кг. Дополнительная доза гепарина определяется с учетом массы тела пациента и длительности вмешательства в условиях искусственного кровообращения.

3. Титрование гепарин/протамин : на результаты применения этого метода не влияет присутствие апротинина, поэтому вон является приемлемым для измерения уровня гепарина. Взаимосвязь между дозой гепарина и ответом на нее следует оценивать с помощью титрования протамина перед введением апротинина(для определения нагрузочной дозы гепарина).

Дополнительное количество гепарина можно вводит с учетом концентрации гепарина, которая измерена с помощью титрования с протамином. Концентрация гепарина в условиях искусственного кровообращения не должна снижаться нижет уровня 2,7 Эд/мл(2 мг/кг) или нижет дозы, которая определена при тестировании зависимости ответа вот дозы гепарина, который проводился к введения апротинина.

После окончания искусственного кровообращения, если пациент получал инъекции апротинина, гепарин следует нейтрализовать введением протамина. Количество протамина следует рассчитывать, исходя из фиксированного соотношения, которое определяется количеством введенного гепарина или рассчитывается с помощью метода титрования с протамина.

Важно: применение апротинина не означает, что потребность в гепарине снижается; апротинин нельзя применять как гепарин-сберегающее средство.

Применение в период беременности или кормления грудью

Адекватных и хороший контролируемых исследований в беременных женщин не проводилось. Применение в период беременности: результаты исследований на животных не указывают на наличие тератогенного или эмбриотоксического эффекта апротинина. Апротинин противопоказан в И триместре беременности и эго не следует применять во II и III триместрах беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза превышает ожидаемый риск. В случае развития серьезных нежелательных реакций(таких как анафилактические реакции, остановка сердца) и во время их лечения при оценке черточка и пользы следует принимать во внимание потенциальную опасность нанесения вреда плода(см. раздел "Особенности применения").

Неизвестно, экскретируется апротинин ли в грудное молоко. Информация о применении Контривена в период грудного вскармливания отсутствует. Однако, поскольку апротинин не является биодоступным при пероральном приеме, любое количество препарата, попавшего в грудное молоко, не будет влиять на организм ребенко.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе со вторыми механизмами

Препарат можно применять только в условиях стационара.

Способ применения и дозы

Перед началом введения препарата всем пациентам необходимо провести тест на антитела IgG, специфичные к апротинину(см. раздел "Противопоказания").

За исключением случаев, когда характер назначен отличается, для взрослых пациентов рекомендуются следующие дозировки препарата:

Тест-доза

Вследствие черточка развития аллергической(анафилактической) реакции всем пациентам следует ввести внутривенно 10000 КИЕД(калликреин-ингибирующих единиц) апротинина(1 мл), как минимум, за 10 минут к введения начальной дозы. Если начальная доза 1 мл не вызывала аллергической реакции, то можно ввести терапевтическую дозу.

Антагонисты H1 и H2 можно вводит за 15 минут к проведения теста с апротинином. Необходимо иметь в наличии оборудование для проведения стандартного срочного лечения анафилактических и аллергических реакций.

Во время операций на открытом сердце(с аппаратом искусственного кровообращения) для снижения кровопотери и потребности в гемотрансфузии:

Дозировка.

После введения в наркоз(но к проведения стернотомии) рекомендуется ввести нагрузочную дозу вот 1000000 до 2000000 КИЕД путем медленной внутривенной инъекции или инфузии в течение 20-30 минут. Следующие 1 000 000-2 000 000 КІОД следует вводит после включения аппарата искусственного кровообращения. С целью избежания физической несовместимости апротинина и гепарина, который добавляется к раствору первичного заполнения насоса, каждый препарат следует добавят к раствору первичного заполнения насоса в процессе рециркуляции, для, того чтобы обеспечить достаточное разведение обоих препаратов до того, как они смешиваются друг с другом. После начальной болюсной инфузии в высокой дозе следует вводит вот 250000 до 500000 КИЕД на время путем непрерывной инфузии к окончания операции.

В целом общее количество апротинина, введенного в течение лечебного цикла, не должно превышать 6000000 КИЕД, что связано с содержанием бензилового спирта в инъекционном растворе(см. раздел "Особенности применения").

Апротинин для внутривенного введения следует вводит через центральный венозный катетер, который не следует использовать для введения дорогого второго лекарственного препарата.

Препарат можно вводит только пациентам, которые находятся в положении лежа; введение следует проводит медленно(максимальная скорость - вот 5 до 10 мл в минуту) путем внутривенной инъекции или краткосрочной инфузии.

Пациентам с нарушением функции почек: согласно накопленного к настоящему времени клинического опыта, коррекция дозы не нужна.

Применение пациентам пожилого возраста: согласно имеющегося на сегодня клинического опыта, пациентам пожилого возраста нет необходимости изменять режим дозирования.

Нельзя применять препарат, если обнаружено помутнение содержимого ампулы. После открытия ампулы раствор необходимо немедленно применить.

Дети. Эффективность и безопасность применения препарата в детей не установлены.

Передозировка. Симптомы передозировки или интоксикации не описаны. Специфического антидота не существует. Рекомендуется проведение симптоматического лечения.

Побочные реакции.

В пациентов, которые получают апротинин впервые, развитие аллергических или анафилактических реакций маловероятен. В случае повторного ввода частота развития аллергических(анафилактических) реакций может достигать 5 %. При ретроспективном анализе аллергических(анафилактических) реакций было показано, что их частота повышается в случае, если повторное введение имеет место в течение 6 месяцев после первичного лечения(частота составляет 5 % при повторной экспозиции в течение 6 месяцев и 0,9 % при повторной экспозиции после окончания 6 месяцев). Кроме того, при ретроспективном анализе было показано, что частота тяжелых анафилактических реакций дополнительно увеличивается в пациентов, в течение 6 месяцев получавших апротинин более 2 раз. Даже в случае, если пациент хороший перенес повторное лечение апротинином, следующее введение может вызвать тяжелую аллергическую реакцию или, в крайне редких случаях, анафилактический шок с летальным исходом.

Симптомы аллергических или анафилактических реакций:

со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, ускоренный пульс, нарушение сердечного ритма, посинение губ;

со стороны пищеварительной системы: тошнота;

со стороны дыхательной системы: бронхиальная астма(бронхоспазм);

со стороны кожи и ее придатков: зуд, крапивница, кожная сыпь, бледность кожи;

Психологические расстройства : психозы, галлюцинации, помутнение рассудка.

Другие: отдышка, обильное потовыделение.

Если аллергическая реакция развивается во время инъекции или инфузии, то введение препарата необходимо немедленно прекратить. Следует использовать стандартные меры экстренной помощи, в том числе - введение адреналина, кортикостероидов, инфузионную терапию.

Сердечно-сосудистая система.

В пациентов, которым проводилась операция аортокоронарного шунтирования, не удалось продемонстрировать существенных различий по количеству случаев инфаркта миокарда по сравнению со случаями лечения плацебо. В некоторых исследованиях наблюдалась тенденция к увеличению частоты инфаркта миокарда при введении апротинина, в то время как во вторых исследованиях, наоборот, отмечено снижение числа случаев инфаркта миокарда.

Поскольку задачей вышеупомянутых исследований не было выявлено различий в частоте развития инфаркта миокарда, повышение вероятности развития клинически значимых побочных эффектов не может быть статистически достоверно исключено.

В исследовании, в котором в пациентов проводилась первая операция аортокоронарного шунтирования, риск окклюзии трансплантата оказался выше в пациентов, получавших апротинин, по сравнению с группой плацебо. Как было показано при повторном анализе, в одном из этих центров проводилась неадекватная гепаринизация, а в другом использовался неодобренный метод консервирования трансплантатов. Кроме замечаний, касающихся гепаринизации(см. раздел "Особенности применения"), следует указать на абсолютную неприемлемость практики отбора образцов крови для тестирования с основной внутривенной системы, что использовалась для введения апротинина. С учетом этих факторов, между отдельными лечебными группами не было выявлено различий по частоте возникновения инфаркта миокарда или по показателю летальности.

Нежелательные реакции, которые определяются как "часто встречаются", наблюдались с частотой менее 2 %.

Нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в течение постмаркетингового применения(n =3D 556 сообщений, по состоянию на декабрь 2004 года), отмечены курсивом.

В пределах отдельных частотных категорий нежелательные реакции указаны в порядке снижения тяжести.

Следующие дополнительные побочные реакции были выявлены в пострегистрационном периоде при применении апротинина: гиперемия кожи, ощущение жара, тахикардия, слабость, озноб, гипертермия, головокружение, рвота, зуд, ангионевротический отек.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. В оригинальной упаковке для защиты вот действия света при температуре вот 2 оС до 8 оС. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Апротинин следует считать практически несовместимим со вторыми лекарственными средствами. Препарат нельзя вводит в смешанных инфузиях. Через химическую несовместимость нельзя применять одновременно с кортикостероидами, с питательными растворами, которые содержат аминокислоты и жиры.

Упаковка. По 1 мл(10000 КИЕ) или по 5 мл(50000 КИЕ) в ампулах № 5 или № 10; по 1 мл в ампулах № 10(5х2) в блистерах, по 5 мл в ампулах № 5(5х1) в блистерах.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ООО "ФЗ "БИОФАРМА", Украина.

Местонахождения производителя и эго адресов места осуществления деятельности.

Украина, 09100, Киевская область, г. Белая Церковь, ул. Киевская, 37.