Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

КОМБІВІР™

(COMBIVIR™)

Склад

діючі речовини: ламівудин, зидовудин;

1 таблетка містить 150 мг ламівудину та 300 мг зидовудину;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат; оболонка таблетки - OpadryÔ White YS-1-7706-G, (гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза), титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь 400, полісорбат 80).

Лікарька форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: білі або з відтінком таблетки у формі капсули з розподільчою рискою та відбитком «GX FC3» з обох боків.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекції, комбінації. Код АТХ J05A R01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ламівудин та зидовудиy - cильні селективні інгібітори ВІЛ-1 і ВІЛ-2.

Ламівудин є високосинергічним відносно зидовудину в гальмуванні реплікації ВІЛ у культурі клітин. Обидва препарати послідовно метаболізуються внутрішньоклітинними кіназами до 5-трифосфатів (ТФ). Ламівудин-ТФ і зидовудин-ТФ - конкурентні інгібітори зворотної транскриптази вірусу імунодефіциту людини. Але головним механізмом антивірусної активності є включення у вигляді монофосфату до ланцюга вірусної ДНК, результатом чого буде припинення її реплікації. Трифосфати ламівудину та зидовудину проявляють значно меншу спорідненість із ДНК-полімеразою клітини-хазяїна.

In vitro ламівудин демонструє низьку цитотоксичність до периферичних лімфоцитів, до лімфоцитарних та моноцитарно-макрофагальних ліній клітин та до ряду інших клітин-попередників кісткового мозку. Ламівудин, таким чином, має in vitro високий терапевтичний індекс.

Зидовудин та ставудин зберігають свою антиретровірусну активність щодо ламівудиностійких ВІЛ-1.

Доведено, що комбінація ламівудину та зидовудину знижує кількість ВІЛ і збільшує кількість CD-4 клітин. Останні клінічні дані свідчать, що ламівудин у комбінації з зидовудином або в комбінації з іншими режимами лікування, що містять зидовудин, значно знижують ризик прогресування хвороби та смертність від неї.

У деяких індивідуумів терапія ламівудином та зидовудином може призводити до виникнення ВІЛ-ізолятів зі зниженою чутливістю in vitro до аналогів нуклеозидів, дії яких вони були піддані. Існують клінічні дані, що ламівудин у комбінації з зидовудином гальмує розвиток стійкості до зидовудину в індивідуумів, які не лікувались раніше антиретровірусними препаратами.

Ламівудин та зидовудин широко застосовують як компоненти антиретровірусної терапії разом з іншими антиретровірусними препаратами цього класу (інгібіторами зворотної транскриптази нуклеозидів) або інших класів (інгібітори протеаз, інгібітори зворотної транскриптази ненуклеозидів).

Полімедикаментозна антиретровірусна терапія, що містить ламівудин, є ефективною як для пацієнтів, які раніше не лікувались антиретровірусними препаратами, так і для пацієнтів з М184V мутацією вірусу.

Профілактика можливого ураження

Міжнародні директиви (Центр контролю та попередження захворюваності, червень 1998 р.) рекомендують у разі випадкового контакту з ВІЛ-інфікованою кров'ю, наприклад, при пораненні голкою, негайно (протягом 1-2 годин) призначити комбінацію зидовудину та ламівудину. У разі підвищеного ризику інфікування в схему необхідно включити інгібітор протеаз. Рекомендується продовжувати антиретровірусну профілактику протягом чотирьох тижнів. Незважаючи на швидке призначення антиретровірусних препаратів, сероконверсія все ж можлива.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Ламівудин та зидовудин добре абсорбуються зі шлунково-кишкового тракту. Біодоступність ламівудину у дорослих при застосуванні внутрішньо становить 80-85 %, зидовудину - 60-70 %.

Вивчалась біоеквівалентність Комбівіру порівняно з комбінацією ламівудину 150 мг та зидовудину 300 мг; крім того, вивчався вплив їжі на ступінь і швидкість абсорбції. Була показана біоеквівалентність Комбівіру та комбінації ламівудину 150 мг та зидовудину 300 мг, які застосовують в окремих таблетках натще. Після прийому Комбівіру максимальні концентрації ламівудину та зидовудину становлять 1,5 (1,3-1,8) мг/мл і 1,8 (1,5-2,2) мг/мл відповідно. Середній час появи піку концентрації ламівудину та зидовудину становить 0,75 (0,50-2,00) години і 0,50 (0,25-2,00) години відповідно. Ступінь абсорбції ламівудину та зидовудину та період напіввиведення при прийомі Комбівіру під час їди аналогічні цим показникам при прийомі Комбівіру натще, хоча швидкість абсорбції (Сmax, tmax) знижується. З огляду на ці дані, Комбівір можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Застосування таблеток у подрібненому вигляді з невеликою кількістю їжі або рідини не буде мати впливу на фармацевтичну якість препарату і тому не буде мати впливу на клінічний ефект від його застосування. Такий висновок базується на фізикохімічних та фармакокінетичних властивостях активного інгредієнта і даних профілю розчинення таблеток, що містять ламівудин і зидовудин, у воді, за умови, що пацієнт прийме 100 % подрібненої таблетки одразу після подрібнення.

Розподіл

У дослідах щодо внутрішньовенного введення ламівудину та зидовудину було показано, що середній об'єм розподілу становить 1,3 і 1,6 л/кг відповідно. У терапевтичних дозах ламівудин дає лінійну фармакокінетичну криву та в невеликій кількості зв'язується з головними білками плазми (менше 36 % сироваткового альбуміну in vitro).

Зв'язування зидовудину з білками плазми становить від 34 % до 38 %. У лікарську взаємодію, де є механізм заміни місць зв'язування з білками, Комбівір не вступає.

Ламівудин та зидовудин проникають до центральної нервової системи (ЦНС) і досягають цереброспінальної рідини (ЦСР). Середнє співвідношення кількості ЦСР/сироватки для ламівудину та зидовудину через 2-4 години після перорального прийому становить приблизно 0,12 і 0,5 відповідно. Дійсний ступінь проникнення ламівудину та зидовудину до ЦНС та його зв'язок із клінічною ефективністю залишаються невідомими.

Метаболізм

Ламівудин виводиться головним чином шляхом ниркової екскреції у незміненому стані. Імовірність метаболічної взаємодії з іншими препаратами низька внаслідок невисокого ступеня метаболізму в печінці (5-10 %) і низького рівня зв'язування з білками у плазмі.

50-80 % зидовудину виводиться шляхом ниркової екскреції у вигляді головного метаболіту 5-глюкуронідзидовудину, який є як у сечі, так і в плазмі. Після внутрішньовенного введення визначається 3'-аміно-3'-деокситимідин як метаболіт зидовудину.

Виведення

Період напіввиведення ламівудину становить від 5 до 7 годин. Середній системний кліренс ламівудину становить приблизно 0,32 л/год/кг, виводиться оамівудин головним чином нирками (понад 70 %) за допомогою системи транспорту органічних катіонів. Вивчення показало, що при нирковій недостатності виведення ламівудину гальмується, тому при кліренсі креатиніну, що дорівнює або менше 50 мл/хв, потрібно знизити дози ламівудину (див. «Спосіб застосування та дози»).

За обмеженими даними, у хворих на печінкову недостатність існує ймовірність кумуляції зидовудину у зв'язку зі зменшенням глюкуронізації. Для хворих на тяжку печінкову недостатність, можливо, буде необхідно зменшити дозу зидовудину.

Клінічні характеристики

Показання

Лікування ВІЛ-інфекції.

Протипоказання

Застосування Комбівіру протипоказане пацієнтам з відомою гіперчутливістю до ламівудину, зидовудину або до будь-якого складника препарату.

Зидовудин протипоказаний пацієнтам рівнем нейтрофілів нижче 0,75 х 109/л або рівнем гемоглобіну нижче 7,5 г/дл, чи 4,65 ммоль/л, тому Комбівір протипоказаний для цієї групи пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Оскільки Комбівір складається з ламівудину та зидовудину, будь-які форми взаємодії, характерні для кожного з цих препаратів, будуть характерні також для Комбівіру. Взаємодії, що описані нижче, не є вичерпними, але включають в себе головні класи препаратів, при призначенні яких рекомендується бути обережними.

Взаємодії стосовно ламівудину

Імовірність метаболічної взаємодії з ламівудином низька через обмежений метаболізм, низький ступінь зв'язування з білками та майже повну ниркову елімінацію ламівудину в незміненому стані.

Ламівудин виводиться головним чином шляхом активної органічної катіонної секреції. Існує можливість взаємодії Комбівіру при одночасному застосуванні з препаратами, головним шляхом виведення яких є активна канальцева секреція, переважно за допомогою системи транспорту органічних катіонів (наприклад з триметопримом). Інші активні речовини (наприклад: ранітидин, циметидин) виділяються тільки частково цим шляхом і тому не взаємодіють з ламівудином.

Активні речовини, які виділяються головним чином шляхом активної органічної аніонної секреції або гломерулярної фільтрації, не вступають у значні взаємодії з ламівудином.

Триметоприм

Застосування у профілактичних дозах ко-тримоксазолу (160 мг/800 мг триметоприм/сульфаметоксазол) збільшує на 40 % рівень ламівудину за рахунок триметоприму, що входить до складу ко-тримоксазолу. Але якщо у пацієнта немає ниркової недостатності, коригування дози не потрібне (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Ламівудин не впливає на фармакокінетику триметоприму або сульфаметоксазолу. Вплив одночасного призначення ламівудину з більш високими дозами ко-тримоксазолу, що застосовується для лікування пневмонії, спричиненої Pneumocystis carinii, та токсоплазмозу, не вивчався.

Залцитабін

Ламівудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання залцитабіну при одночасному призначенні цих препаратів. Тому Комбівір не рекомендується застосовувати в поєднанні зі залцитабіном.

Емприцитабін

У разі сумісного застосування ламівудин може гальмувати внутрішньоклітинну фосфориляцію емприцитабіну. Додатково механізм вірусної резистентності до ламівудину та емприцитабіну опосередковується через мутацію одного й того ж гена вірусної оберненої транскриптази (М184V), і тому терапевтична ефективність цих препаратів у комбінації може бути обмеженою. Комбівір не рекомендується застосовувати у комбінації з емприцитабіном або препаратами фіксованої комбінації, до складу яких входить емприцитабін.

Взаємодії стосовно зидовудину

Зидовудин виводиться головним чином шляхом кон'югації в печінці до неактивного глюкуронідного метаболіту. Активні речовини, які елімінуються переважно шляхом печінкового метаболізму, особливо внаслідок глюкуронізації, можуть пригнічувати метаболізм зидовудину.

Атоваквон

Інформації про вплив зидовудину на фармакокінетику атоваквану немає. Однак відповідно до фармакокінетичних даних атовакван зменшує рівень метаболізму зидовудину до його глюкуронідного метаболіту (AUC зидовудину збільшується на 33 % , а пік концентрації глюкуроніду у плазмі зменшується на 19 %). При дозуванні 500 або 600 мг/день протягом 3 тижнів лікування атоваквоном гострої пневмонії, спричиненої Pneumocystis carinii, у вкрай поодиноких випадках може збільшитись частота побічних ефектів, пов'язаних із вищим рівнем зидовудину у плазмі крові. При тривалому лікуванні атоваквоном слід дуже ретельно спостерігати за пацієнтом.

Кларитроміцин.

Таблетки кларитроміцину зменшують абсорбцію зидовудину, тому варто дотримуватись 2-годинного інтервалу між застосуванням цих препаратів.

Ламівудин

Збільшення експозициї на 13 % та помірне збільшення Сmax (28 %) зидовудину спостерігається при одночасному застосуванні з ламівудином, але його загальний рівень (AUC) істотно не змінюється. Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину.

Фенітоїн

При застосуванні зидовудину у деяких пацієнтів відзначався низький рівень фенітоїну в крові, в одного пацієнта було відзначено підвищений рівень. Ці спостереження свідчать про необхідність ретельного контролю рівня фенітоїну в крові хворих, які приймають Комбівір та фенітоїн.

Вальпроєва кислота, флюконазол або метадон

Було показано, що при сумісному застосуванні із зидовудином збільшується його AUC з відповідним зниженням кліренсу зидовудину. Оскільки дані обмежені, клінічна значущість його невідома. Пацієнт повинен знаходитись під пильним спостереженням для виявлення ознак токсичності зидовудину.

Пробенецид

Обмежені дані свідчать, що пробенецид підвищує період напіввиведення та рівень зидовудину внаслідок пригнічення глюкуронізації. Ниркова екскреція глюкуроніду (та, можливо, самого зидовудину) при наявності пробенециду зменшується.

Рибавірин

Загострення анемії, пов'язане із застосуванням рибавірину, спостерігалось у хворих, які приймали зидовудин у складі комплексного режиму лікування ВІЛ, хоча точний механізм цього залишається нез'ясованим. Тому не рекомендується суміщати рибавірин та зидовудин. Лікар повинен замінити іншим відповідником зидовудин у складі комбінованої антиретровірусної терапії, якщо така вже призначена. Це особливо важливо для пацієнтів з відомою зидовудиніндукованою анемією в анамнезі.

Рифампіцин

Обмежені дані свідчать, що одночасне призначення зидовудину та рифампіцину зменшує рівень зидовудину на 48 ± 34 %. Однак клінічне значення цього явища невідоме.

Ставудин

Зидовудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання ставудину при одночасному застосуванні двох медичних препаратів. Тому ставудин не рекомендується призначати в поєднанні з Комбівіром.

Інші препарати, включаючи ацетилсаліцилову кислоту, кодеїн, морфін, метадон, індометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофібрат, дапсон та ізопринозин (перелік не обмежується лише цими препаратами), можуть змінювати метаболізм зидовудину шляхом конкурентного пригнічення глюкуронізації або прямого пригнічення мікросомального метаболізму в печінці. Тому потрібно обережно призначати ці препарати у комбінації з Комбівіром, особливо для тривалого лікування.

Одночасне застосування, переважно в гострих випадках, з препаратами, що є потенційно нефротоксичними або мають мієлосупресивні властивості (наприклад із системним пентамідином, дапсоном, піриметаміном, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флюцитозином, ганцикловіром, інтерфероном, вінкристином, вінбластином і доксорубіцином), також може збільшити ризик побічних ефектів зидовудину. При необхідності одночасного застосування Комбівіру та будь-якого з цих препаратів слід проводити моніторування функції нирок та гематологічних параметрів та при необхідності зменшувати дозу одного чи кількох складників терапії.

Враховуючи, що в пацієнтів, які одержують Комбівір, можуть розвинутись опортуністичні інфекції, може бути необхідним призначення профілактичної антибактеріальної терапії, яка може включати ко-тримоксазол, пентамідин, піриметамін і ацикловір. Обмежені дані клінічних досліджень свідчать про відсутність істотного збільшення ризику побічних ефектів зидовудину з цими препаратами.

Особливості застосування.

Спеціальні застереження стосуються кожного зі складників препарату, а саме ламівудину та зидовудину. Додаткових застережень стосовно комбінованого препарату не виявлено.

У разі якщо необхідна корекція дози, рекомендується застосовувати окремі препарати ламівудину та зидовудину. У таких випадках слід звертатись до інформації щодо кожного з цих препаратів.

Пацієнтів слід попередити з обережністю застосовувати препарати для самостійного вживання (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії»).

Пацієнтам необхідно пояснити, що сучасна антиретровірусна терапія, включаючи Комбівір, не забезпечує попередження передачі ВІЛ іншим особам статевим шляхом або при контакті з кров'ю. Тому потрібно продовжувати вживати адекватних заходів безпеки.

У пацієнтів, незважаючи на застосування Комбівіру або будь-якої іншої антиретровірусної терапії, можуть розвинутись опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Тому такі пацієнти мають постійно перебувати під клінічним наглядом досвідчених лікарів.

Гематологічні побічні реакції. Анемія, нейтропенія, лейкопенія (зазвичай вторинна в результаті нейтропенії) можуть виникнути у хворих, які лікуються зидовудином. Найчастіше вони виникають при застосуванні високих доз зидовудину (1200-1500 мг на добу) у пацієнтів з пізніми стадіями ВІЛ-хвороби та у тих осіб, у яких до лікування був знижений резерв кісткового мозку (див. розділ «Побічні реакції») Тому у пацієнтів, які отримують Комбівір, необхідно ретельно контролювати гематологічні параметри (див. розділ «Протипоказання»).

Ці гематологічні зміни зазвичай не спостерігаються протягом перших 4-6 тижнів терапії. Пацієнтам з пізніми стадіями ВІЛ-хвороби рекомендується робити аналізи крові не рідше одного разу на 2 тижні протягом перших трьох місяців лікування та не рідше одного разу на місяць у подальшому. У пацієнтів з ранніми стадіями ВІЛ-хвороби гематологічні побічні реакції виникають рідко. Залежно від загального стану пацієнта аналізи крові можна робити рідше, наприклад 1 раз на один-три місяці.

У випадку тяжкої анемії або мієлосупресії під час лікування Комбівіром або для пацієнтів з уже скомпрометованим кістковим мозком (тобто гемоглобін менше 9 г/дл (5,59 ммоль/л) або кількість нейтрофілів менше 1,0 х 109/л) може бути потрібним зниження дози зидовудину. У зв'язку з неможливістю зниження дози Комбівіру потрібно призначити зидовудин та ламівудин в ізольованих формах випуску (див. розділ «Протипоказання»).

Панкреатит. У пацієнтів, які лікувалися ламівудином та зидовудином, описані поодинокі випадки панкреатиту. Однак залишається нез'ясованим, чи пов'язані ці випадки з лікуванням медичними препаратами, чи вони є наслідком самої хвороби. При наявності у пацієнта болю в животі, нудоти, блювання або підвищення рівня біохімічних показників потрібно запідозрити панкреатит і припинити прийом Комбівіру до виключення діагнозу панкреатит.

Лактоацидоз. При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомлялося про випадки лактоацидозу, звичайно асоційовані з гепатомегалією та печінковим стеатозом. До ранніх симптомів (симптоматична гіперлактатемія) належать доброякісні гастроентерологічні симптоми (нудота, блювання та абдомінальний біль), неспецифічне нездужання, втрата апетиту, втрата маси тіла, респіраторні симптоми (швидке та/або глибоке дихання) або неврологічні симптоми (включаючи рухову слабкість).

Лактоацидоз має високу смертність та може асоціюватися з панкреатитом, печінковою або нирковою недостатністю.

Лактоацидоз виникає звичайно після кількох або більше місяців лікування.

У разі появи симптоматичної гіперлактатемії та метаболічного ацидозу/лактоацидозу, прогресуючої гепатомегалії або швидкого підвищення рівня амінотрансфераз лікування нуклеозидними аналогами слід припинити.

З обережністю слід призначати аналоги нуклеозидів для лікування будь-яких пацієнтів (особливо жінок з ожирінням) з гепатомегалією, гепатитом або іншими відомими факторами ризику захворювань печінки та печінкового стеатозу (включаючи деякі медичні препарати та алкоголь). Особливий ризик становлять пацієнти, коінфіковані гепатитом С та які лікуються альфа-інтерфероном та рибавірином.

За пацієнтами з підвищеним ризиком необхідне подальше спостереження.

Мітохондріальні дисфункції. Було продемонстровано, шо нуклеотидні та нуклеозидні аналоги in vitro та in vivo спричиняють мітохондріальні порушення різного ступеня. Були повідомлення про мітохондріальні дисфункції у ВІЛ-негативних немовлят, які зазнали впливу нуклеозидних аналогів внутрішньоутробно або у постнатальному періоді. Серед побічних реакцій головним чином повідомлялося про гематологічні порушення (анемія, нейтропенія), метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпідемія). Ці явища часто мали транзиторний характер. Часто повідомлялося про пізні неврологічні порушення (гіпертонія, судоми, аномальна поведінка). Чи є неврологічні порушення транзиторними або постійними, наразі невідомо. Будь-яка дитина, навіть з ВІЛ-негативним статусом, яка зазнала впливу нуклеозидних або нуклеотидних аналогів внутрішньоутробно, повинна знаходитись під клінічним та лабораторним наглядом. Такі педіатричні пацієнти потребують повнного обстеження щодо виникнення мітохондріальних дисфункцій у разі появи відповідних симптомів. Ці дані не впливають на існуючі рекомендації щодо застосування антриретровірусної терапії вагітним жінкам для запобігання вертикальної трансмісії ВІЛ.

Перерозподіл жирових відкладень. Комбінована антиретровірусна терапія асоціюється з перерозподілом жирових відкладень (ліподистрофією) у ВІЛ-інфікованих пацієнтів. Довгострокові наслідки цього на сьогодні невідомі. Механізм виникнення їх вивчений недостатньо. Є припущення про взаємозв'язок між вісцеральним ліпоматозом та інгібіторами протеаз та ліпоатрофією та нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази. Існують індивідуальні фактори підвищеного ризику ліподистрофії, такі як літній вік, та медикаментознозалежні фактори, такі як тривалість антиретровірусної терапії та супутні метаболічні розлади. Під час клінічного обстеження слід оцінювати фізичні ознаки жирового перерозподілу, визначати рівень ліпідів сироватки крові та рівень глюкози крові. Лікування порушення розподілу ліпідів слід проводити згідно з відповідними клінічними рекомендаціями (див. розділ «Побічні реакції»).

Синдром імунного відновлення. У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку лікування антиретровірусними препаратами може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію, що може спричинити тяжкий клінічний стан або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції виникають під час перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього є ретинит, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, що спричинені мікобактеріми або Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Будь-які запальні явища потрібно негайно дослідити та при необхідності розпочати їх лікування. Під час імунного відновлення також повідомлялося про виникнення аутоімунних порушень (таких як хвороба Грейвса, поліміозит та синдром Гійєна-Барре), хоча їх початок є більш варіабельним та може виникати через багато місяців після початку лікування та інколи мати нетипову картину.

Хвороби печінки. Безпека та ефективність зидовудину при лікуванні пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки не встановлені.

При комбінованій антиретровірусній терапії хворих із хронічним гепатитом В або С існує підвищений ризик тяжких та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки. У разі супутнього застосування антивірусних препаратів для лікування гепатитів В або С слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування цих препаратів.

Якщо лікування Комбівіром пацієнтів, коінфікованих вірусом гепатиту В, припиняється, слід періодично контролювати функціональні печінкові тести та маркери реплікації вірусу гепатиту В протягом 4 місяців, оскільки припинення застосування ламівудину може спричинити загострення гепатиту.

Хворі з уже існуючими печінковими дисфункціями, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищений ризик порушення функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії та повинні знаходитися під медичним наглядом. У разі появи ознак погіршення хвороби печінки у таких пацієнтів слід зважити можливість перерви або припинення лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти, коінфіковані вірусом гепатиту С

Загострення анемії, пов'язане із застосуванням рибавірину, спостерігалось у хворих, які приймали зидовудин у складі комплексного лікування ВІЛ, хоча точний механізм цього явища залишається нез'ясованим. Тому не рекомендується суміщати рибавірин та зидовудин. Лікар повинен замінити іншим відповідником зидовудин у складі комбінованої антиретровірусної терапії, якщо така вже призначена. Це особливо важливо для пацієнтів з відомою зидовудиніндукованою анемією в анамнезі.

Остеонекроз. Хоча етіологія остеонекрозу вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, зловживання алкоголем, тяжку імуносупресію, високий індекс маси тіла), про випадки остеонекрозу повідомлялося головним чином у пацієнтів із запущеною хворобою та/або при довготривалому застосуванні комбінованої антиретровірусної терапії. Пацієнтів слід попередити про необхідність звертатися за медичною допомогою у разі появи болю, ригідності суглобів або рухових порушень.

Комбівір не слід призначати з іншими лікарськими засобами, що містять ламівудин або лікарськими засобами, що містять емтрицитабін.

Не рекомендується комбіноване застосування ламівудину та кладрибіну.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Фертильність

За даними досліджень на щурах не було виявлено ознак впливу ні зидовудину, ні ламівудину на жіночу та чоловічу фертильність. Даних щодо впливу цих двох препаратів на фертильність людини немає. Встановлено, що зидовудин не впливає на кількість, морфологію та рухливість сперматозоїдів у чоловіків.

Вагітність

Безпека застосування ламівудину при вагітності для людини не встановлена. Застосування одного зидовудину вагітним жінкам з подальшим лікуванням новонародженого показало зниження рівня передачі ВІЛ від матері до дитини. Але подібних даних щодо ламівудину немає. Також немає даних щодо комбінованого застосування ламівудину та зидовудину. Призначати Комбівір у перші три місяці вагітності не рекомендується, застосовувати його потрібно тільки тоді, коли ефект, що очікується від лікування, перевищує можливий ризик.

На підставі дослідів, пов'язаних з вивченням канцерогенності та мутагенності у тварин, виключити канцерогенний ризик для людини не можна.

Повідомлялося про легке минуче підвищення рівня лактату в сироватці крові, що може бути наслідком порушення функції мітохондрій, у новонароджених та немовлят, які зазнали впливу нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази внутрішньоутробно або під час пологів. Клінічне значення цього підвищення рівня лактату в сироватці крові невідоме. Існують також поодинокі повідомлення про затримку розвитку, судоми та інші неврологічні захворювання. Проте причинний взаємозв'язок цих явищ із впливом нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази під час вагітності або пологів не встановлений. Ці дані не стосуються рекомендацій із застосування антиретровірусних препаратів для попередження вертикальної передачі ВІЛ у вагітних.

Годування груддю

Експерти ВООЗ рекомендують ВІЛ-інфікованим жінкам за будь-яких умов не годувати груддю, щоб уникнути передачі ВІЛ-інфекції. І ламівудин, і зидовудин екскретуються в грудне молоко людини в концентраціях, подібних до тих, які виявляються в сироватці крові. Оскільки ламівудин, зидовудин та вірус імунодефіциту людини проникають у грудне молоко, жінкам, які лікуються Комбівіром, не рекомендується годувати дітей груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Спеціальні дослідження з цього приводу не проводилися. З огляжду на фармакологічні характеристики препарату, немає підстав припускати можливість будь-якого шкідливого впливу. Але для визначення здатності виконувати ці функції потрібно брати до уваги клінічний статус пацієнта та профіль побічних ефектів ламівудину та зидовудину.

Спосіб застосування та дози

Лікування призначає лікар, який має досвід лікування хворих на ВІЛ-інфекцію.

Комбівір можна застосовувати під час їди або натще.

З метою гарантування застосування повної дози препарату бажано таблетку проковтувати цілою, не подрібнюючи. Для лікування пацієнтів, які не можуть проковтнути цілу таблетку, її можна подрібнити та додати до невеликої кількості їжі або рідини та вжити одразу після подрібнення.

Дорослі та діти, маса тіла яких не менше 30 кг

Рекомендована доза Комбівіру - 1 таблетка 2 рази на день.

Діти з масою тіла від 21 до 30 кг

Рекомендована доза Комбівіру - половина таблетки вранці та 1 таблетка ввечері.

Діти з масою тіла від 14 до 21 кг

Рекомендована доза Комбівіру - половина таблетки 2 рази на день.

Для лікування дітей з масою тіла менше 14 кг слід скористатися ізольованими формами випуску ламівудину та зидовудину згідно з інструкціями для медичного застосування цих препаратів.

У ситуаціях, коли потрібно або припинити лікування одним зі складників Комбівіру, або зменшити дозу, можна скористатись іншими формами випуску ламівудину та зидовудину: кожен з препаратів представлений на ринку в ізольованих формах таблеток/капсул або розчину для внутрішнього застосування.

Ниркова недостатність

У зв'язку з необхідністю корекції дози для хворих з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 50 мл/хв) рекомендується застосовувати ламівудин та зидовудин в ізольованих формах.

Печінкова недостатність

У пацієнтів з печінковою недостатністю може виникнути необхідність у корекції дози зидовудину. Тому хворим на тяжку печінкову недостатність слід застосовувати ламівудин та зидовудин в ізольованих формах.

Корекція дози для пацієнтів з гематологічними побічними ефектами

Корекція дози зидовудину може бути необхідною у разі зниження гемоглобіну до рівня менше 9 г/дл, чи 5,59 ммоль/л, або ж зниження кількості нейтрофілів до рівня менше 1,0 х 109/л. Внаслідок того, що коригування дози Комбівіру неможливе, потрібно застосовувати ламівудин та зидовудин в ізольованих формах.

Дозування для хворих літнього віку

Спеціальних даних немає, але рекомендується звертати особливу увагу на цю групу хворих у зв'язку з можливістю вікового зниження ниркової функції або зміни гематологічних показників.

Діти.

Для лікування дітей з масою тіла менше 14 кг слід застосовувати ізольовані форми випуску ламівудину та зидовудину згідно з Інструкціями для медичного застосування цих препаратів.

Передозування

Існують обмежені дані щодо передозування Комбівіру. Специфічних ознак або симптомів гострого передозування зидовудину та ламівудину, крім тих, що описані в розділі «Побічні реакції», не виявлено. Летальних випадків не було, всі пацієнти одужали.

У разі передозування пацієнт повинен перебувати під наглядом з метою виявлення токсичності (див. розділ «Побічні реакції»), при необхідності проводять стандартну підтримуючу терапію. Ламівудин піддається діалізу, тому при передозуванні можна використати постійний гемодіаліз, хоча це не досліджувалось. Гемодіаліз та перитонеальний діаліз мають обмежений вплив на виведення зидовудину, але прискорюють елімінацію його метаболіту. За докладнішою інформацією лікар може звернутись до інструкцій щодо застосування ламівудину та зидовудину.

Побічні реакції

Були повідомлення про побічні ефекти під час терапії ВІЛ-інфікованих як при застосуванні окремо ламівудину і зидовудину, так і їх комбінації. Для багатьох з цих ефектів залишається нез'ясованим, чи пов'язані вони із застосуванням ламівудину, зидовудину або широкого спектра інших ліків, які застосовуються при лікуванні ВІЛ-хвороб, чи є результатом самої хвороби. У зв'язку з тим, що Комбівір містить комбінацію ламівудину та зидовудину, можна очікувати, що тип та тяжкість побічних ефектів будуть пов'язані з цими двома складниками. Даних про збільшення токсичності внаслідок сумісного прийому цих двох складників виявлено не було.

При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомлялося про випадки лактоацидозу, інколи летальні, асоційовані з тяжкою гепатомегалією та печінковим стеатозом (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінована антиретровірусна терапія асоційована з перерозподілом (ліподистрофія) жирових відкладень на тілі у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, включаючи зменшення периферичних та підшкірних жирових відкладень на обличчі, збільшення інтраабдомінальних та вісцеральних жирових відкладень, гіпертрофію молочних залоз та кумуляцію жиру у дорсоцервікальних ділянках («горб бізона»).

Комбінована антиретровірусна терапія асоційована з метаболічними порушеннями, такими як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеролемія, інсулінорезистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія (див. розділ «Особливості застосування»).

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії можуть виникати запальні реакції на безсимптомні та залишкові опортуністичні інфекції. Також були повідомлення про виникнення аутоімунних порушень (таких як хвороба Грейвса), хоча їх початок є більш варіабельним та може виникати через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлялося про випадки остеонекрозу головним чином у пацієнтів з підтвердженими ризик-факторами, запущеною ВІЛ-хворобою або довготривалою антиретровірусною терапією. Частота цього невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Частота виникнення побічних ефектів класифікується таким чином: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1 000, <1/100), рідко (>1/10 000, <1/1 000), дуже рідко (<1/10 000).

Ламівудин

Кров та лімфатична система

Нечасто: анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

Дуже рідко: істинна еритроцитарна аплазія.

Метаболізм та розлади системи травлення

Часто: гіперлактатемія.

Рідко: лактоацидоз.

Перерозподіл/кумуляція жирових відкладень на тілі (див. розділ «Особливості застосування»). Частота виникнення цього залежить від багатьох факторів, включаючи конкретну антиретровірусну комбінацію препаратів.

Нервова система

Часто: головний біль, безсоння.

Дуже рідко: парестезія. Описані випадки периферичної нейропатії, хоча зв'язок її з лікуванням до кінця не з'ясований.

Дихальна система

Часто: кашель, назальні симптоми.

Травний тракт

Часто: нудота, блювання, біль у верхній частині живота, діарея.

Рідко: панкреатит, хоча зв'язок його з лікуванням до кінця не з'ясований. Підвищення рівня амілази сироватки.

Гепатобіліарна система

Нечасто: транзиторне підвищення рівня печінкових ферментів (АСТ, АЛТ).

Рідко: гепатит.

Шкіра

Часто: висип, алопеція.

Рідко: ангіоневротичний набряк.

Опорно-руховий апарат

Часто: артралгія, м'язові розлади.

Рідко: рабдоміоліз.

Загальні розлади

Часто: втомлюваність, погане самопочуття, гарячка.

Зидовудин

Кров і лімфатична система

Часто: анемія (що може потребувати гемотрасфузій), нейтропенія та лейкопенія.

Частіше це зустрічається при застосуванні високих доз (1200-1500 мг на добу) та у пацієнтів з розвинутими стадіями ВІЛ (особливо при зниженому резерві кісткового мозку до початку лікування), переважно у хворих з кількістю CD4+ клітин менше 100/мм3. У зв'язку з цими побічними ефектами може бути необхідним зменшення дози або припинення терапії (див. розділ «Особливості застосування»). Частота нейтропенії збільшується також у пацієнтів, у яких на початку лікування зидовудином були знижені кількість нейтрофілів, гемоглобіну та рівень вітаміну В12 у сироватці.

Нечасто: тромбоцитопенія та панцитопенія з гіпоплазією кісткового мозку.

Рідко: істинна еритроцитарна анемія.

Дуже рідко: апластична анемія.

Метаболізм та розлади системи травленння

Часто: гіперлактатемія.

Рідко: лактоацидоз (див. «Особливості застосування»), анорексія.

Перерозподіл/кумуляція жирових відкладень на тілі (див. розділ «Особливості застосування»). Частота виникнення цього залежить від багатьох факторів, включаючи конкретну антиретровірусну комбінацію препаратів.

Психічні розлади

Рідко: неспокій, депресія.

Нервова система

Дуже часто: головний біль.

Часто: запаморочення.

Рідко: безсоння, парестезія, сонливість, зниження розумової активності, судоми.

Серцево-судинна система

Рідко: кардіоміопатія.

Система дихання

Нечасто: задишка.

Рідко: кашель.

Травний тракт

Дуже часто: нудота.

Часто: блювання, біль у животі, діарея.

Нечасто: метеоризм.

Рідко: пігментація слизової оболонки рота, зміна смаку, диспепсія. Панкреатит.

Гепатобіліарна система

Часто: підвищення рівня печінкових ферментів та білірубіну.

Рідко: печінкові розлади, наприклад тяжка гепатомегалія зі стеатозом.

Шкіра

Нечасто: висип, свербіж.

Рідко: пігментація шкіри та нігтів, кропив'янка, пітливість.

Опорно-руховий апарат

Часто: міалгія.

Нечасто: міопатія.

Нирки та сечовидільна система

Рідко: часте сечовиділення.

Репродуктивна система

Рідко: гінекомастія.

Загальні розлади

Часто: погане самопочуття.

Нечасто: гарячка, генералізований біль, астенія.

Рідко: озноб, біль у грудях, грипоподібний синдром.

Термін придатності

4 роки - у флаконах; 2 роки - у блістерах.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 30° С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 60 таблеток у флаконі, по 1 флакону в картонній упаковці.

По 10 таблеток у блістері, по 6 блістерів у картонній упаковці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробники.

«Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед», Великобританія/

«Glaxo Operations UK Limited», UK.

«ГлаксоСмітКляйн Фармасьютикалз С.А.», Польща/

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A., Poland.

Місцезнаходження.

Glaxo Operations UK Limited, Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, UK/

Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед, Прайорі Стріт, Веа, Хертфордшир, SG12 0DJ, Великобританія.

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A., 189, Grunwaldzka Str., 60-322 Poznan, Poland.

ГлаксоСмітКляйн Фармасьютикалз С.А., 189, вул. Грюнвальдська, 60-322 Познань, Польща.