Ко-Ренитек®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

КО-РЕНІТЕК®

(CO-RENITEC®)

Состав

действующие вещества: enalapril; hydrochlorothiazide;

1 таблетка содержит 20 мг еналаприлу малеату и 12,5 мг гидрохлоротиазиду;

вспомогательные вещества: натрию гидрокарбонат, лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизований, железа оксид желт(Е 172), магнию стеарат.

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: желтые, круглые, рифленые таблетки, с маркировкой MSD 718 с одной стороны и линией разлома из другого.

Фармакотерапевтична группа.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и диуретики. Код АТХ С09В А02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Еналаприлу малеат

Ангіотензинперетворюючий фермент(АПФ) - пептидилова дипептидаза, которая катализирует конверсию ангиотензина И в пресорну субстанцию ангиотензин ІІ. После абсорбции еналаприл гидролизует к еналаприлату, который подавляет АПФ, что приводит к увеличению активности ренину плазмы(через притеснение негативной обратной связи с высвобождением ренину) и уменьшения секреции альдостерону.

АПФ идентичный кининазе ІІ. Следовательно, еналаприл может также блокировать распад брадикинина, который является мощным вазодепресорним пептидом. Однако, роль этого факта в реализации терапевтических эффектов еналаприлу остается незъясованой.

Механизм действия

Хотя механизм, через какой еналаприл снижает артериальное давление, прежде всего связывают с притеснением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которая играет основную роль в регуляции артериального давления, еналаприл может обнаруживать антигипертензивный эффект даже у пациентов с низькорениновой гипертензией.

Еналаприлу малеат - гидрохлоротиазид

Гідрохлоротіазид - диуретическое и антигипертензивное средство, которое увеличивает активность ренину плазмы. Хотя еналаприл делает антигипертензивное действие даже у пациентов с низькорениновой гипертензией, сопутствующее назначение гидрохлоротиазиду приводит к большему снижению артериального давления у этих пациентов.

Двойная блокада

Два больших рандомизированных контролируемых исследование (ONTARGET (Текущее международное исследование применения телмисартану отдельно и в комбинации из рамиприлом), VA NEPHRON - D (Исследования нефропатии при диабете, что проводилось департаментом США по делам ветеранов) изучали применение комбинации ингибитора АПФ с блокатором рецептора ангиотензина II.

ONTARGET - исследование, проведенное при участии пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или больными сахарным диабетом II типа, который сопровождался признаками поражения органов-мишеней. VA NEPHRON - D - исследование, проведенное при участии пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не показали существенного благоприятного влияния на результаты со стороны почек та/або сердечно-сосудистой системы и смертность, в то же время наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острого поражения почек та/або гипотензии сравнительно с монотерапией. Учитывая аналогичные фармакодинамични свойства, эти результаты также можно отнести к другим ингибиторам АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.

Таким образом, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

ALTITUDE(Исследование алискирену при диабете II типа с применением конечных точек, связанных с сердечно-сосудистыми и почечными заболеваниями) - исследование, предназначенное для проверки преимущества добавления алискирену к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом II типа и хроническими заболеваниями почек или сердечно-сосудистой системы, или обеими патологиями. Исследование было прекращено преждевременно через повышенный риск неблагоприятных результатов. Смертность через сердечно-сосудистые заболевания и инсульт в группе алискирену была выше, чем в группе плацебо, а отмечены побочные явления и серьезные побочные явления(гиперкалиемия, гипотензия и нарушение функции почек) чаще наблюдались в группе алискирену, чем в группе плацебо.

Фармакокинетика.

Всасывание
После перорального приема еналаприлу малеат быстро всасывается, а пиковые концентрации еналаприлу достигаются в течение одного часа. На основании данных относительно выделения с мочой степень абсорбции еналаприлу малеату представляет приблизительно 60 %. После абсорбции еналаприл быстро и в значительной степени гидролизует к еналаприлату - мощного ингибитора ангиотензинперетворюючего фермента. Пиковые концентрации в сыворотке еналаприлату регистрируются через 3-4 часы после приема пероральной дозы еналаприлу малеату. Основными компонентами в моче являются еналаприлат, на который приходится приблизительно 40 % дозы, и еналаприл в неизмененном виде. За исключением превращения у еналаприлат, признаков существенного метаболизма еналаприлу нет. Профиль концентрации еналаприлату в сыворотке крови характеризуется пролонгированной терминальной фазой, которая очевидно ассоциируется со связыванием АПФ. У лиц с нормальной функцией почек равновесная концентрация еналаприлату в сыворотке крови достигалась на четвертый день применения еналаприлу малеату. На абсорбцию еналаприлу малеату после перорального приема не влияет присутствие еды в желудочно-кишечном тракте. Степень абсорбции и гидролиза еналаприлу подобна для разных доз в рекомендованном терапевтическом диапазоне.

Распределение

Исследования на собаках свидетельствуют о том, что еналаприл не пересекает гематоэнцефалический барьер или пересекает его незначительной мерой; еналаприлат не попадает к мозгу. Еналаприл пересекает плацентный барьер. Гідрохлоротіазид пересекает плацентный барьер, но не пересекает гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация

За исключением превращения в еналаприлат, признаков существенного метаболизма еналаприлу нет. Гідрохлоротіазид не поддается метаболизму и быстро выводится почками.

Выведение

Еналаприлат выводится преимущественно почками. Основными компонентами препарата в моче являются еналаприлат, что представляет около 40 % от дозы, и еналаприл в неизмененном виде. Эффективный период полувыведения для накопления еналаприлату после многократного перорального приема еналаприлу малеату представляет 11 часы. В исследованиях концентрации гидрохлоротиазиду в плазме в течение по крайней мере 24 часов период полувыведения из плазмы изменялся в пределах от 5,6 до 14,8 часов. Гідрохлоротіазид не поддается метаболизму и быстро выводится почками. При пероральном применении как минимум 61 % дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 часов.

Почечная недостаточность

Еналаприлат выводится из общего кровообращения с помощью гемодиализа.

Лактация

После одноразовой пероральной дозы 20 мг у пяти женщин после родов средняя пиковая концентрация еналаприлу в грудном молоке представляла 1,7 мкг/л(диапазон от 0,54 до 5,9 мкг/л) через 4-6 часы после приема. Средняя пиковая концентрация еналаприлату представляла 1,7 мкг/л(диапазон 1,2-2,3 мкг/л); пики наблюдались в разное время в течение 24 часов. По данным пиковой концентрации в грудном молоке, расчетная максимальная доза, которую получает младенец при грудном выкармливании, представляет около 0,16 % от материнской дозы в пересчете на массу тела. Женщина, которая принимала еналаприл для перорального приложения по 10 мг на сутки в течение 11 месяцев, имела пиковую концентрацию еналаприлу в молоке 2 мкг/л через 4 часы после приема и пиковую концентрацию еналаприлату 0,75 мкг/л приблизительно через 9 часы после приема. Общее количество еналаприлу и еналаприлату, которую определяли в грудном молоке в течение 24 часов, представляло 1,44 мкг/л и 0,63 мкг/л молока соответственно. Концентрация еналаприлату в грудном молоке не определялась(<0,2 мкг/л) через 4 часы после одноразового приема 5 мг еналаприлу у одной женщины и 10 мг у двух женщин; уровни еналаприлу не определялись.

Клинические характеристики

Показание

Ко-Ренітек® показан для лечения легкой и умеренной гипертензии у пациентов' в которых была достигнута стабилизация состояния во время применения отдельных компонентов в таких же пропорциях(см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакодинамічні свойства").

Противопоказание

· Гиперчувствительность к активному веществу(активных веществ) или любому другому компоненту, который указан в разделе вспомогательных веществ.

· Тяжелые нарушения функции почек(клиренс креатинина ≤30 мл/хв).

· Резистентная к лечению гипокалиемия.

· Симптомна гиперурикемия(подагра).

· Анурия.

· Ангионевротический отек, связанный с назначением ранее ингибиторов АПФ, в анамнезе.

· Наследственный или идиопатический ангионевротический отек.

· Гиперчувствительность к препаратам, которые являются производными сульфонамида.

· Беременные или женщины, которые планируют забеременеть(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

· Тяжелые нарушения функции печенки.

· Стеноз почечных артерий.

· Одновременное применение лекарственного средства Ко-Ренітек® с препаратами, которые содержат алискирен, противопоказанное пациентам с сахарным диабетом или с нарушением функции почек(ШКФ <60 мл/хв/1,73м2) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакодинамічні свойства").

· Ко-Ренітек® не следует применять в комбинации с ингибитором неприлизину(например из сакубитрилом). Не следует применять Ко-Ренітек® в течение 36 часов после перехода на сакубитрил/валсартан, препарат, который содержит ингибитор неприлизину, или после перехода из него на другой препарат(см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Еналаприлу малеат - гидрохлоротиазид

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС)

В клинических исследованиях было продемонстрировано, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС) при одновременном применении ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирену связана с повышенным риском побочных явлений, таких как гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек(в том числе острая почечная недостаточность), в сравнении с приемом одного препарата, который блокирует РААС(см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения", "Фармакодинамічні свойства").

Другие антигипертензивные средства

Одновременное применение этих препаратов может усиливать гипотензивный эффект еналаприлу и гидрохлоротиазиду. Одновременное приложение с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами может дополнительно снижать артериальное давление.

Литий

Сообщалось об оборотном повышении концентрации лития в сыворотке крови и токсичности при одновременном применении лития и ингибиторов АПФ. Одновременное применение тиазидних диуретиков и ингибиторов АПФ может дополнительно повышать уровень лития и увеличивать риск токсичного действия лития.

Применение препарата Ко-Ренітек® одновременно с препаратами лития не рекомендовано, но если такая комбинация является необходимой, нужно тщательным образом контролировать уровни лития в сыворотке крови(см. раздел "Особенности применения").

Нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗП), включая селективные ингибиторы циклооксигенази- 2(ЦОГ- 2)

Нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗП), включая селективные ингибиторы циклооксигенази- 2(ингибиторы ЦОГ- 2), могут ослаблять эффекты диуретиков и других антигипертензивных препаратов. По этой причине антигипертензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина ІІ, ингибиторов АПФ или диуретиков может быть ослаблен при применении НПЗП, включая селективные ингибиторы ЦОГ- 2.

Одновременное применение НПЗП(включая ингибиторы ЦОГ- 2) и антагонистов рецепторов ангиотензина ІІ или ингибиторов АПФ демонстрирует дополнительный эффект относительно увеличения уровня калия в сыворотке крови и может приводить к нарушению функции почек. Эти эффекты, как правило, обратные. Редко может развиваться почечная недостаточность, в частности у пациентов с нарушением функции почек(например, у пациентов пожилого возраста или пациентов с дегидратацией, включая пациентов, которые получают диуретики). Поэтому такую комбинацию препаратов следует с осторожностью назначать пациентам с ослабленной функцией почек.

Еналаприлу малеат

Калійзберігаючі диуретики или добавки калия

Ингибиторы АПФ снижают потери калия, вызванные применением диуретиков. Калійзберігаючі диуретики(такие как спиронолактон, еплеренон, триамтерен или амилорид), добавки калия, заменители соли, которые содержат калий, или другие препараты, которые могут повысить уровень калия в сыворотке крови(например препараты, в состав которых входит триметоприм), особенно у пациентов с нарушением функции почек, могут приводить к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Если показано одновременное применение калийзберигаючих диуретиков, добавок калия или заменителей соли, которые содержат калий, в зъвязу с гипокалиемией, лечение необходимо проводить с осторожностью и часто контролировать уровень калия в сыворотке крови(см. раздел "Особенности применения").

Диуретики(тиазидни или петлевые диуретики)

Предыдущее лечение диуретиками в больших дозах может приводить к дегидратации и риску развития гипотензии в начале лечения еналаприлом(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения"). Гипотензивный эффект возможно ослабить путем отмены диуретика, увеличением объема жидкости в организме или увеличением потребления соли.

Трициклічні антидепресанти/нейролептики/анестетики

Одновременный прием определенных анестетикив, трицикличних антидепрессантов и нейролептиков с ингибиторами АПФ может привести к дополнительному снижению артериального давления(см. раздел "Особенности применения").

Препараты золота

Сообщалось о редких нитроидни реакциях(покраснение лица, тошнота, блюет и артериальная гипотензия) у пациентов, которые получали инъекционные препараты золота(натрию ауротиомалат) одновременно с ингибитором АПФ, в том числе еналаприлом.

Ингибиторы мишени рапамицину у млекопитающих(mTOR)

Сопутствующий прием с ингибиторами mTOR(такими как темсиролимус, сиролимус, еверолимус) может повышать риск возникновения ангионевротического отека(см. раздел "Особенности применения").

Ингибиторы неприлизину

Одновременное приложение с ингибиторами неприлизину(например сакубитрилом) может повышать риск возникновения ангионевротического отека(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Симпатомиметики

Симпатомиметики могут уменьшить антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Алкоголь

Алкоголь потенцирует гипотензивный эффект ингибиторов АПФ.

Антидиабетические препараты

Результаты эпидемиологических исследований указывают на то, что одновременное применение ингибиторов АПФ и антидиабетических препаратов(инсулины, пероральные гипогликемические средства) может привести к снижению уровня глюкозы в крови с риском развития гипогликемии. Такой эффект, вероятно, будет иметь место в течение первых недель сопутствующего лечения и у пациентов с нарушением функции почек(см. разделы "Особенности применения" и "Побочные реакции").

Ацетилсалициловая кислота, тромболитические препараты и β-блокатори

Применение еналаприлу с ацетилсалициловой кислотой(в кардиологических дозах), тромболитическими средствами и β-блокаторами является безопасным.

Гідрохлоротіазид

Недеполяризующие мышечные релаксанты

Тіазиди могут усиливать восприимчивость к тубокурарину.

Алкоголь, барбитураты или опиоидни аналгетики

Могут потенцировать развитие ортостатической гипотензии.

Антидиабетические препараты(пероральные средства и инсулин)

Может быть необходимым корректировки дозы антидиабетического препарата(см. разделы "Особенности применения" и "Побочные реакции").

Смолы колестирамину и колестиполу

Абсорбция гидрохлоротиазиду уменьшается в присутствии анионно-обменных смол. Разовая доза препарата колестираминовой или колестиполовой смолы связывается из гидрохлоротиазидом и снижает его абсорбцию из желудочно-кишечного тракта на 85 % и 43 % соответственно.

Увеличение интервала QT(например, хинидин, прокаинамид, амиодарон, соталол)

Повышенный риск возникновения трепетания-мерцания желудочков.

Гликозиды наперстянки

Гипокалиемия может активизировать или усиливать реакцию со стороны сердца на токсичные эффекты наперстянки(например, повышение вентрикулярной возбудимости).

Кортикостероиды, АКТГ

Усиливается электролитный дисбаланс, в частности, гипокалиемия.

Калійуретичні диуретики(например, фуросемид), карбеноксолон или злоупотребление слабительными средствами

Гідрохлоротіазид может увеличивать потери калия та/або магния.

Пресорні амины(например, адреналин)

Эффект пресорних аминов может быть снижен(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Цитостатические препараты(например, циклофосфамид, метотрексат)

Тіазиди могут уменьшать выведение цитотоксических лекарственных средств почками и усиливать их миелосупрессивные эффекты.

Деть

Исследования врачебных взаимодействий проводили только при участии взрослых пациентов.

Особенности применения

Еналаприлу малеат - гидрохлоротиазид

Гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса

Симптоматическая гипотензия редко наблюдается у пациентов с неускладненой артериальной гипертензией. У пациентов с гипертензией, которые применяют Ко-Ренітек®, симптоматическая гипотензия чаще возникает в случае наличия дегидратации, например, в результате терапии диуретиками, диеты с ограниченным потреблением соли, диареи или блюет(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", "Побочные реакции"). У таких пациентов следует регулярно, через определенные интервалы времени, определять уровни электролитов в сыворотке крови. Особенно внимательным должен быть подход к лечению пациентов с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями, поскольку чрезмерное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или инсульта. Симптоматическая гипотензия наблюдалась у пациентов с артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью с нарушениями функции почек и без них. Она чаще случается у пациентов с более серьезными степенями сердечной недостаточности, о чем свидетельствует использование высоких доз петлевых диуретиков, гипонатриемия или функциональные нарушения функции почек. Терапию таких пациентов следует начинать под медицинским надзором, за пациентами следует внимательно наблюдать в случае корегування дозы препарата Ко-Ренітек® та/або диуретика. Подобный подход можно применять и к пациентам с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями, в которых чрезмерное падение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или инсульта. В случае гипотензии следует положить пациента в кровать и, в случае необходимости, использовать внутривенное введение физраствора. Преходящая гипотензия при назначении препарата не является противопоказанием для дальнейшего его приложения, если после нормализации объема циркулирующей крови артериальное давление повышается, терапия может быть возобновлена в обычных дозах.

У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью, которые имеют нормальное или низкое артериальное давление, Ко-Ренітек® может вызывать дополнительное снижение системного артериального давления. Этот эффект является предсказуемым и, как правило, не является поводом для прекращения лечения. Если гипотензия становится симптоматической, может быть необходимым уменьшения дозы та/або отмена диуретика та/або препарата Ко-Ренітек®.

Нарушение функции почек

Сообщалось о почечной недостаточности во время терапии еналаприлом, преимущественно у пациентов с серьезной сердечной недостаточностью или заболеваниями почек, включая стеноз почечных артерий. В случае быстрой диагностики и правильного лечения почечная недостаточность, связанная с терапией еналаприлом, обычно является оборотной.

Ко-Ренітек® не следует назначать пациентам с нарушением функции почек(клиренс креатинина <80 мл/хв и >30 мл/хв), пока титрование еналаприлу не достигнет дозы препарата в данной врачебной форме(см. раздел "Способ применения и дозы").

Во время терапии еналаприлом в сочетании с диуретиком у некоторых пациентов с артериальной гипертензией без любых признаков заболевания почек к началу лечения возникало повышение содержимого мочевины и креатинина в крови(см. раздел "Особенности применения. Еналаприлу малеат : Нарушение функции почек; Гідрохлоротіазид: Нарушение функции почек"). В таких случаях лечения препаратом Ко-Ренітек® нужно прекратить. Такая ситуация должна указывать на возможность существования стеноза почечных артерий(см. раздел "Особенности применения. Еналаприлу малеат : Реноваскулярна гипертензия").

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС)

Существуют свидетельства, что при одновременном применении ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирену у пациентов повышается риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушений функции почек(включая острую почечную недостаточность). В связи с этим двойная блокада РААС путем одновременного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирену не рекомендуется(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакодинамічні свойства").

Если двойная блокада считается абсолютно необходимой, она должна проводиться под надзором врача с тщательным регулярным мониторингом функции почек, водно-электролитного баланса и артериального давления. Не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II у пациентов с диабетической нефропатией.

Гиперкалиемия

При комбинированном применении еналаприлу и диуретика в низких дозах нельзя исключить возможность развития гиперкалиемии(см. раздел "Особенности применения. Еналаприлу малеат : Гиперкалиемия").

Литий

Как правило, не рекомендовано применять литий в комбинации из еналаприлом и диуретиками(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Лактоза

В состав 1 таблетки препарата Ко-Ренітек® входит менее 200 мг лактозы. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует принимать этот препарат.

Деть

Безопасность и эффективность применения препарата детям не установлены.

Еналаприлу малеат

Аортальный стеноз/гипертрофическая кардиомиопатия

Как и все другие вазодилататори, ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью пациентам с обструкцией путей оттока из левого желудочка и избегать применения в случае кардиогенного шока и гемодинамически значимой обструкции.

Нарушение функции почек

Сообщалось о развитии почечной недостаточности, связанной с применением еналаприлу, что наблюдалась преимущественно у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или основным заболеванием почек, включая стеноз почечных артерий. При своевременной диагностике и соответствующем лечении почечная недостаточность, связанная с применением еналаприлу, как правило, оборотная(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения. Еналаприлу малеат : Гідрохлоротіазид, Нарушение функции почек; Гідрохлоротіазид: Нарушение функции почек").

Реноваскулярна гипертензия

Существует повышенный риск возникновения гипотензии и почечной недостаточности, если пациенты с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки получают ингибиторы АПФ. Ослабление функции почек может возникать даже при легких изменениях уровня креатинина сыворотки. У таких пациентов лечения следует начинать с низких доз и под пристальным надзором врача, с осторожностью увеличивать дозу и контролировать функцию почек.

Пациенты на гемодиализе

Применение еналаприлу противопоказано пациентам, которым необходимое проведение диализа при почечной недостаточности. Анафілактоїдні реакции наблюдались у пациентов, которые находились на диализе с использованием мембран с высокой пропускной способностью(например, AN 69®) и получали одновременно ингибиторы АПФ. Для таких пациентов необходимо использовать диализные мембраны другого типа или гипотензивные препараты других классов.

Трансплантация почки

Нет опыта относительно применения препарата пациентам, которые недавно перенесли операцию из трансплантации почки. Поэтому этим пациентам не рекомендовано лечение еналаприлом.

Печеночная недостаточность

Редко применение ингибиторов АПФ сопровождалось синдромом, который начинается с холестатической желтухи или гепатита и прогрессирует к фульминантного некротического гепатита(иногда) с летальным следствием. Механизм этого синдрома неизвестен. Пациентам, которые принимают ингибиторы АПФ и в которых возникла желтуха или значительное увеличение уровней ферментов печенки, следует отменить ингибитор АПФ и установить соответствующий медицинский надзор(см. раздел "Особенности применения. Гідрохлоротіазид: Нарушение функции печенки").

Нейтропения/агранулоцитоз

Сообщалось о нейтропении/агранулоцитоз, тромбоцитопению и анемию у пациентов, которые принимали ингибиторы АПФ. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других усложняющих факторов нейтропения возникает редко. Еналаприл следует назначать очень осторожно пациентам с коллагенозом сосудов, которые проходят имуносупресантну терапию, лечение аллопуринолом или прокаинамидом, или при комбинации этих усложняющих факторов, особенно если уже существует нарушение функции почек. В некоторых таких пациентов развивались серьезные инфекции, которые в некоторых случаях не отвечали на интенсивную терапию антибиотиками. При назначении еналаприлу таким пациентам рекомендуется периодический мониторинг количества лейкоцитов, и пациенты должны сообщать о любом проявлении инфекции.

Гиперкалиемия

У некоторых пациентов, которые получали ингибиторы АПФ, в том числе еналаприл, наблюдалось повышение уровня калия в сыворотке крови. К факторам развития гиперкалиемии принадлежат почечная недостаточность, снижение функции почек, век >70 годы, сахарный диабет, интеркуррентные состояния, в частности обезвоживание, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз и сопутствующее применение калийзберигаючих диуретиков(таких как спиронолактон, еплеренон, триамтерен или амилорид), пищевых добавок или солевых заменителей, которые содержат калий, или другие препараты, которые могут повысить уровень калия в сыворотке крови(например гепарин, препараты, в состав которых входит триметоприм). Применение добавок калия, калийзберигаючих диуретиков или заменителей соли, которые содержат калий, или других препаратов, которые могут повысить уровень калия в сыворотке крови, в частности, пациентами с нарушениями функции почек, может приводить к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может стать причиной серьезной и даже летальной аритмии. Если одновременное назначение еналаприлу и любого из вышеупомянутых препаратов является необходимым, эти препараты следует применять с осторожностью и часто контролировать уровень калия в сыворотке крови(см. разделы "Особенности применения. Еналаприлу малеат : Гідрохлоротіазид, Гиперкалиемия; Гідрохлоротіазид: Метаболические на эндокринные расстройства", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Гипогликемия

Пациентам с сахарным диабетом, которые принимают пероральные антидиабетические препараты или инсулин и начинают принимать ингибитор АПФ, следует рекомендовать тщательным образом проверять уровень сахара в крови, особенно в течение первого месяца комбинированной терапии(см. разделы "Особенности применения. Гідрохлоротіазид: Метаболические на эндокринные расстройства", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Гиперчувствительность/ангионевротический отек

При лечении ингибиторами АПФ', включая еналаприлу малеат' наблюдались случаи ангионевротического отека лица' конечностей' губ' языка' голосовой щели та/або гортани. Эти реакции могут возникать в любое время в течение лечения. В таких случаях необходимо немедленно прекратить лечение препаратом Ко-Ренітек® и установить тщательный надзор по состоянию пациента с целью полного устранения симптомов к выписке пациента. Даже в случаях, когда наблюдается лишь отек языка без респираторного дистресу, необходим длительный надзор по состоянию пациента, поскольку лечение антигистаминными препаратами и кортикостероидами может быть недостаточным.

Очень редко сообщалось о летальных случаях в результате ангионевротического отека, который сопровождался отеком гортани или языка. У пациентов с отеком языка, голосовой щели или гортани возможное возникновение обструкции дыхательных путей, особенно у пациентов с хирургическим лечением дыхательных путей в анамнезе. В случаях отека языка' голосовой щели или гортани' который может привести к обструкции дыхательных путей' следует немедленно ввести подкожно раствор адреналина 1: 1000(0,3-0,5 мл) та/або осуществить другие мероприятия по освобождению дыхательных путей.

У пациентов негроидной расы, которые принимали АПФ, чаще возникал ангионевротический отек сравнительно с пациентами европеоидной расы. Однако в целом считается, что у представителей негроидной расы повышенный риск возникновения ангионевротического отека.

Пациенты' в которых раньше возникал ангионевротический отек' не связанный с приемом ингибиторов АПФ' могут быть в большей степени склонны к возникновению ангионевротического отека во время терапии ингибиторами АПФ(см. также раздел "Противопоказания").

Совместимый прием ингибиторов АПФ и ингибиторов mTOR(мишени рапамицину у млекопитающих) (например, темсиролимус, сиролимус, еверолимус) может повышать риск возникновения ангионевротического отека.

Одновременное применение ингибиторов АПФ и ингибиторов неприлизину может повышать риск возникновения ангионевротического отека(см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Анафілактоїдні реакции во время проведения десенсибилизации ядом перепончатокрылых

Изредка у пациентов, которые получают ингибиторы АПФ, развивались анафилактоидни реакции, которые угрожали жизни, во время проведения десенсибилизации ядом перепончатокрылых. Подобных реакций можно избежать, если к началу проведения десенсибилизации временно прекратить прием ингибитора АПФ.

Анафілактоїдні реакции во время проведения аферезу ЛПНЩ

У пациентов, которые применяли ингибиторы АПФ во время проведения аферезу липопротеина низкой плотности(ЛПНЩ) из декстрана сульфатом, редко возникали анафилактоидни реакции, которые угрожали жизни. Подобных реакций можно избежать, временно прекратив применение ингибитора АПФ перед проведением каждого сеанса аферезу.

Кашель

Наблюдались случаи кашля во время терапии ингибиторами АПФ. Обычно кашель носит непродуктивный, постоянный характер и прекращается потом отмены препарата. Кашель, который возникает в результате применения ингибиторов АПФ, следует учитывать при дифференциальном диагнозе кашля.

Хирургические вмешательства/анестезия

Во время больших хирургических вмешательств или во время анестезии с применением средств, которые вызывают гипотензию, еналаприл блокирует образование ангиотензина II вторично к компенсаторному высвобождению ренину. Гипотензию, которая объясняется подобным механизмом, можно корректировать увеличением объема жидкости(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Беременность

Не следует начинать прием ингибиторов АПФ в период беременности. Если продолжение терапии ингибиторами АПФ не считается важным, пациенток, которые планируют беременность, следует перевести на альтернативные антигипертензивные препараты, которые имеют утвержденный профиль безопасности для применения в период беременности. Если беременность установлена, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, если это необходимо, следует начать альтернативную терапию(см. разделы "Противопоказания" и "Применения в период беременности или кормления груддю").

Этнические отличия

Как и при применении других ингибиторов АПФ, еналаприл является менее эффективным относительно снижения артериального давления у пациентов негроидной расы сравнительно с пациентами других рас. Возможно, это объясняется высшим показателем превалирования низкоактивной рениновой системы среди пациентов негроидной расы, больных гипертензией.

Гідрохлоротіазид

Нарушение функции почек

Тіазиди могут оказаться недостаточно эффективными диуретиками для пациентов с нарушением функции почек и неэффективные при уровне клиренса креатинина 30 мл/хв и ниже(то есть, при умеренной или тяжелой почечной недостаточности) (см. раздел "Способ применения и дозы" и "Особенности применения. Еналаприлу малеат - Гідрохлоротіазид: Нарушение функции почек").

Ко-Ренітек® не следует назначать пациентам с нарушением функции почек(клиренс креатинина ≤80 мл/хв), пока титрование отдельных компонентов не достигнет дозы препарата в комбинированной таблетке.

Заболевание печенки

Пациентам с нарушением или прогрессирующим нарушением функции печенки тиазиди следует назначать с осторожностью, поскольку даже при незначительных нарушение водно-электролитного баланса может возникнуть печеночная запятая(см. раздел "Особенности применения. Еналаприлу малеат : Печеночная недостаточность").

Метаболические на эндокринные расстройства

Терапия тиазидами может снижать толерантность к глюкозе. В некоторых случаях может быть нужная коррекция доз антидиабетических препаратов, включая инсулин(см. раздел "Особенности применения. Еналаприлу малеат : Пациенты с диабетом").

Тіазиди могут снижать уровни натрия, магния и калия в сыворотке крови.

Повышение уровней холестерина и триглицеридов может ассоциироваться с терапией тиазидними диуретиками; однако при применении гидрохлоротиазиду в дозе 12,5 мг, что содержится в препарате Ко-Ренітек®, сообщалось о минимальных эффектах или их отсутствии. Кроме того, в клинических исследованиях гидрохлоротиазиду в дозе 6 мг не наблюдалось клинически значимого влияния на показатели глюкозы, холестерина, триглицеридов, натрия, магния или калия.

Тіазиди могут уменьшить экскрецию кальция с мочой и вызывать прерывистое и незначительное повышение уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии известных нарушений метаболизма кальция. Значительная гиперкальциемия может быть свидетельством латентного гиперпаратиреоза. Перед проверкой функции паращитовидних желез прием тиазидив следует прекратить.

Терапия тиазидами может вызывать гиперурикемию та/або обострение подагры у некоторых пациентов. Это влияние на гиперурикемию является дозозависимым. Кроме того, еналаприл может повышать уровень мочевой кислоты в моче и таким образом может ослабить гиперурикемичний эффект гидрохлоротиазиду. У пациентов, которые получают диуретическую терапию, следует регулярно измерять уровни электролитов в сыворотке крови через соответствующие интервалы времени. Тіазиди(включая гидрохлоротиазид) могут вызывать нарушение водно-электролитного баланса(гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремичний алкалоз). Опасными признаками нарушения водно-электролитного баланса является ксеростомия, жажда, слабость, летаргический сон, сонливость, повышенная утомляемость, боль в мышцах или судороги, мышечная слабость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия, нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота и блюет.

Хотя во время применения тиазидних диуретиков может возникнуть гипокалиемия, совместимая терапия из еналаприлом может уменьшить гипокалиемию, вызванную применением диуретика. Риск гипокалиемии может повышаться у пациентов с циррозом печенки, у пациентов с повышенным диурезом, с недостаточным пероральным употреблением электролитов и у пациентов, которые одновременно получают терапию кортикостероидами или адренокортикотропным гормоном(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). В знойную погоду у пациентов, склонных к отекам, может возникнуть гипонатриемия. Дефицит хлоридов обычно умерен и не нуждается лечения.

Тіазиди могут увеличивать выведение магния с мочой, которая может привести к гипомагниемии.

Антидопинговый тест

Гідрохлоротіазид, что содержится в данном препарате, может повлечь позитивный аналитический результат при проведении антидопингового теста.

Гиперчувствительность

Во время приема тиазидив реакции повышенной чувствительности могут возникать у пациентов с аллергией или бронхиальной астмой в анамнезе, или без таких. Сообщалось о случаях обострения или реактивации системного красного вовчака во время применения тиазидив.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Лекарственное средство не должно применяться беременными или женщинами, которые планируют забеременеть. Если во время лечения этим средством подтверждается беременность, его приложение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению у беременных.

Кормление груддю

Еналаприл и тиазидни диуретики проникают в грудное молоко. Применение препарата Ко-Ренітек® в период кормления груддю не рекомендовано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Во время управления автотранспортом или другими механизмами следует учитывать, что иногда может возникнуть головокружение или усталость(см. раздел "Побочные реакции").

Способ применения и дозы

Дозирование

Дозирование препарата Ко-Ренітек® должно определяться, в первую очередь, опытом применения еналаприлу малеату.

Взрослые

Артериальная гипертензия

Обычная доза - одна таблетка один раз на сутки. В случае необходимости дозу можно повысить до две таблетки на сутки.

Предыдущее лечение диуретиками

Симптоматическая артериальная гипотензия может возникать в начале лечения препаратом Ко-Ренітек®; чаще артериальная гипотензия наблюдается у пациентов с нарушением водного та/або солевого баланса в результате предыдущего применения диуретиков. Терапию диуретиками следует прекратить за 2-3 дни до начала применения препарата Ко-Ренітек®.

Дозирование при нарушении функции почек

Тіазиди могут оказаться недостаточно эффективными диуретиками для пациентов с нарушениями функции почек и является неэффективными при клиренсе креатинина 30 мл/хв и ниже(то есть при умеренной или тяжелой почечной недостаточности).

Пациентам с клиренсом креатинина в диапазоне от >30 к <80 мл/хв препарат Ко-Ренітек® можно применять только после предыдущего подбора доз каждого из компонентов.

Применение летним пациентам

В клинических исследованиях эффективность и переносимость еналаприлу малеату и гидрохлоротиазиду, которые применяли одновременно, были подобными как у летних, так и в молодых пациентов с гипертонической болезнью.

Способ применения

Пероральное приложение.

Деть

Безопасность и эффективность применения препарата детям не установлены.

Передозировка

Конкретная информация относительно лечения передозировки препарата Ко-Ренітек® отсутствует. Лечение симптоматическое и пидтримуюче. Применение препарата следует прекратить и тщательным образом обследовать пациента. Предложенные мероприятия включают провоцирование блюющего, прием активированного угля и применение слабительных средств, если препарат был принят недавно, а также коррекцию дегидратации, электролитного дисбаланса и артериальной гипотензии с помощью общепринятых мероприятий.

Еналаприлу малеат

Основным проявлением передозировки выражена артериальная гипотензия, которая возникает в течение шести часов после приема таблеток и сопровождается блокадой ренин-ангиотензиновой системы и ступором. Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторов АПФ, могут включать циркуляторный шок, нарушение электролитного баланса, почечную недостаточность, гипервентиляцию, тахикардию, ускоренное сердцебиение, брадикардию, головокружение, тревожность и кашель. Сообщалось, что после приема еналаприлу малеату в дозах 300 мг и 440 мг уровни еналаприлату в сыворотке крови были соответственно у 100 и 200 разы выше уровней при применении терапевтических доз препарата.

Рекомендованным лечением при передозировке является внутривенное введение физраствора. Если возникает артериальная гипотензия, пациенту следует предоставить горизонтального положения, положив его на спину и припиднявши нижние конечности. Если это возможно, следует рассмотреть вопрос об инфузионном введении ангиотензина ІІ та/або внутривенное введение катехоламинов. Если препарат был принят недавно, следует проводить мероприятия, направленные на выведение еналаприлу малеату из организма(например провоцирование блюющего, промывания желудка, применения абсорбентов и натрия сульфата). Еналаприл может быть удален из системного кровообращения с помощью гемодиализа(см. раздел "Особенности применения"). При брадикардии, резистентной к проведенной терапии, показанное применение кардиостимулятора. Следует постоянно контролировать основные показатели жизнедеятельности организма, уровни электролитов и креатинина в сыворотке крови.

Гідрохлоротіазид

Самыми частыми признаками и симптомами являются проявления нарушения электролитного баланса(гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратация в результате чрезмерного диуреза. При одновременном приеме препаратов наперстянки гипокалиемия может усиливать ход аритмий.

Побочные реакции

Ко-Ренітек® обычно хорошо переносится. В клинических исследованиях побочные реакции были легкими, имели преходящий характер и не требовали прекращения терапии.

Самыми распространенными побочными реакциями, выявленными во время клинических исследований препарата Ко-Ренітек®, были головная боль и кашель.

О следующих побочных реакциях сообщалось при применении препарата Ко-Ренітек®, монотерапии еналаприлом или гидрохлоротиазидом в ходе клинических исследований или во время постмаркетингового приложения.

Таблица 1. Побочные реакции на препарат Ко-Ренітек®

* Показатель частоты был сравнимым с таким в группах плацебо и активного контроля в клинических исследованиях.

** Наблюдались только при применении гидрохлоротиазиду в дозах 12,5 и 25 мг.

† Частота реакции "мышечные судороги" определена как "часто" для гидрохлоротиазиду в дозах 12,5 и 25 мг, хотя частота этой реакции для гидрохлоротиазиду в дозе 6 мг определена как "нечасто".

Срок пригодности. 3 годы.

Не применять препарат после окончания срока пригодности, отмеченного на упаковке.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 14 таблетки в блистере, по 2 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды/

Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нидерланды/

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.