Клексан®

Инструкция по применению

КЛЕКСАНТ

(CLEXANEТ)

Состав

действующее вещество: еноксапарин;

1 мл раствора содержит 10 000 Анти-Ха МО эквивалентно 100 мг еноксапарину натрия;

1 шприц-доза содержит 2000 Анти-Ха МО/0,2 мл − эквивалентно еноксапарину натрию 20 мг;

вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: бесцветный или бледно-желтого цвета прозрачный раствор.

Фармакотерапевтична группа. Антитромботические средства. Группа гепарина.

Код АТХ В01А В05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Еноксапарин является низкомолекулярным гепарином, у которого антитромботическая и антикоагулянтная активность стандартного гепарина не связаны между собой. Ему свойственное высшее соотношение Анти-Ха к анти-ИИа(антитромбиновой) активности. Для еноксапарину соотношения этих двух видов активности представляет 3,6.

Как и для стандартного гепарина, Анти-Ха и анти-ИИа активность еноксапарину обусловлена его влиянием на антитромбин.

В профилактических дозах он не делает значительного действия на активированное частичное тромбопластиновий время(АЧТЧ).

На пике активности лечебных доз АЧТЧ может быть в 1,5-2,2 раза больше контрольного времени. Это удлинение указывает на остаточную антитромбинову действую.

Фармакокинетика.

Фармакокінетичні показатели еноксапарину оценивали на основании длительности Анти-Ха и анти-ИИа активности в плазме крови при применении рекомендованных доз(валидовани амидолитические методы) после однократного и повторного подкожного введения и после однократной внутривенной инъекции.

Биодоступность. Еноксапарин, что вводится подкожно, быстро и почти полностью всасывается(приблизительно на 100 %). Максимальная активность в плазме крови наблюдается через 3 − 4 часы после введения. Такая максимальная активность(что выражена в Анти-Ха МО) представляет 0,18±0,04(после введения 2000 Анти-Ха МО), 0,43±0,11(после введения 4000 Анти-Ха МО) при профилактической терапии и 1,01±0,14(после 10000 Анти-Ха МО) − при лечебной терапии.

Болюсна внутривенная инъекция еноксапарину в дозе 3000 Анти-Ха МО с дальнейшими подкожными инъекциями в дозе 100 Анти-Ха МО/кг каждые 12 часы приводит к достижению первого максимального уровня концентрации антифактора Ха, что представляет 1,16 МО/мл(n=3D16), и среднего показателя площади под фармакокинетичной кривой, которая отвечает 88 % стойкой концентрации. Стойкая концентрация достигается на второе время лечения.

В пределах рекомендованных доз фармакокинетика еноксапарину является линейной. Внутренне-индивидуальная и межиндивидуальная вариабельнисть низкая. После повторных подкожных введений здоровым добровольцам 4000 Анти-Ха МО 1 раз в сутки стойкая концентрация достигается на 2-й день, при этом средняя активность еноксапарину приблизительно на 15 % выше, чем после однократной дозы. Уровни активности еноксапарину в равновесном состоянии можно предусмотреть за фармакокинетикой одноразовой дозы. После многократного подкожного введения еноксапарину в дозе 100 Анти-Ха МО/кг 2 разы на сутки стойкая концентрация достигается на 3-4-ые сутки, средний показатель площади под фармакокинетичной кривой приблизительно на 65 % выше, чем после одноразовой дозы, а максимальный и минимальный уровни Анти-Ха активности представляют 1,2 и 0,52 Анти-Ха МО/мл соответственно. Исходя из фармакокинетики еноксапарину натрия, эта разница стойкой концентрации является предсказуемой и находится в пределах терапевтического интервала.

Анти-ІІа активность в плазме крови после подкожного введения приблизительно в 10 разы более низкая за Анти-Ха активность. Средняя максимальная анти-ИИа активность наблюдается приблизительно через 3-4 часы после подкожной инъекции и достигает 0,13 анти-ИИа МО/мл при повторных введениях дозы 100 Анти-Ха МО/кг 2 разы на сутки.

Фармакокінетичної взаимодействия между еноксапарином и тромболитическим средством при одновременном приложении не наблюдалось.

Распределение. Объем распределения Анти-Ха активности еноксапарину представляет приблизительно 5 литры и является приближенным к объему крови.

Метаболизм. Еноксапарин метаболизуеться преимущественно в печенке(десульфатизация, деполимеризация).

Выведение. После подкожного введения период полувыведения Анти-Ха активности в низкомолекулярных гепаринив более высок, чем в нефракционировав гепаринив.

Еноксапарину свойственное монофазное выведение с периодом полувыведения приблизительно 4 часы после подкожного введения однократной дозы и приблизительно 7 часы после введения повторных доз.

У низкомолекулярного гепарина(НМГ) анти-ИИа активность в плазме крови снижается быстрее, чем Анти-Ха активность.

Еноксапарин и его метаболити выводятся почками(ненасыщаемый механизм) и через желчевыводящие пути.

Почечный клиренс фрагментов, которые имеют Анти-Ха активность, представляет приблизительно 10 % от введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных веществ - 40 % дозы.

Особенные популяции.

Пациенты пожилого возраста. Выведение замедлено через физиологически сниженную функцию почек в этой группе. Это изменение не влияет на дозирование и режим введения при профилактической терапии, если почечная функция у таких больных остается в приемлемых пределах, то есть когда она лишь немного снижена.

Перед началом лечения НМГ у пациентов в возрасте от 75 лет необходимо систематически оценивать функцию почек за формулой Кокрофта(см. раздел "Особенности применения").

Гемодиализ. Низкомолекулярный гепарин вводится в артериальную линию диализного контуру в соответствующих дозах с целью предотвращения тромбообразования в системе.

Фармакокінетичні параметры в принципе остаются неизменными, за исключением случаев передозировки или случаев, когда препарат попадает в общее кровяное русло, которое приводит к росту Анти-Ха активности, связанной с терминальной почечной недостаточностью.

Клинические характеристики

Показание

Профилактика венозной тромбоэмболии при хирургических вмешательствах, которые сопровождаются умеренным и высоким тромбогенним риском.

Профилактика тромбообразования в экстракорпоральном контуре кровообращения во время проведения гемодиализа(процедура в среднем длится приблизительно 4 часы или меньше).

Противопоказание

Повышенная чувствительность к еноксапарину, гепарина или его производных, включая другие низкомолекулярные гепарини.

Наличие в анамнезе тяжелой гепарин-индукованой тромбоцитопении(ГІТ) типа II, вызванной применением нефракционировав или низкомолекулярного гепарина(см. раздел "Особенности применения").

Кровотечение или склонность к кровотечению, связанная с нарушением гемостазу (возможным исключением для этого противопоказания может быть дисеминоване внутрисосудистое свертывание крови, если оно не связано с лечением гепарином (см. раздел "Особенности применения").

Органическое поражение с вероятностью возникновения кровотечения.

Активное клинически значимое кровотечение.

Это лекарственное средство обычно не рекомендуется применять:

- пациентам с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатина приблизительно 30 мл/хв за формулой Кокрофта, см. раздел "Особенности применения");

- на протяжении первых 24 часов после внутримозгового кровоизлияния.

Кроме того, этот препарат обычно не рекомендуется назначать в профилактических дозах пациентам в возрасте от 65 лет в комбинации со следующими лекарственными средствами(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий") :

1. Ацетилсалициловая кислота в знеболювальних, жаропонижающих и противовоспалительных дозах.

2. Нестероидные противовоспалительные средства(НПЗЗ) (системное приложение).

3. Декстран 40(парентеральное введение).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Определены лекарственные средства или терапевтические классы препаратов могут содействовать развитию гиперкалиемии : соли калия, калийзберигаючи диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ингибиторы рецепторов ангиотензина ІІ, НПЗЗ, гепарини(низкомолекулярный или нефракционный), циклоспорин, такролимус и триметоприм. Развитие гиперкалиемии может зависеть от того, или имеет пациент связанные с ней факторы риска. Риск возникновения гиперкалиемии растет, если вышеуказанные лекарственные средства применять одновременно.

Пациенты пожилого возраста(от 65 лет).

Нежелательные комбинации.

С ацетилсалициловой кислотой в знеболювальних, жаропонижающих и противовоспалительных дозах(и по аналогии другие салицилаты). Увеличивается риск кровотечения(подавление функции тромбоцитов и поражения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта под действием салицилатов). Следует применять жаропонижающие, знеболювальни средства, которые не принадлежат к салицилатам(например, парацетамол).

Из НПЗЗ, включая кеторолак(системное приложение). Увеличивается риск кровотечения(подавление функции тромбоцитов и поражения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта под действием НПЗЗ). Если невозможно избежать одновременного приложения, следует проводить тщательный клинический надзор.

С декстраном 40(парентеральное приложение). Повышенный риск кровотечения(притеснение декстраном 40 функции тромбоцитов).

Комбинации, которые нуждаются принятия мер предосторожностей.

С пероральными антикоагулянтами. Усиление антикоагулянтного эффекта. При замене гепарина пероральным антикоагулянтом следует усилить клинический надзор.

Комбинации, которые следует учитывать.

С ингибиторами агрегации тромбоцитов(кроме ацетилсалициловой кислоты в знеболювальних, жаропонижающих и противовоспалительных дозах) : абсиксимаб, ацетилсалициловая кислота в антиагрегантных дозах при кардиологических и неврологических показаниях, берапрост, клопидогрель, ептифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан. Увеличивается риск кровотечения.

Пациенты в возрасте до 65 лет.

Комбинации, которые следует учитывать. Комбинированное применение препаратов, которые влияют на гемостаз, может увеличить риск возникновения кровотечения. Тому, независимо от возраста пациентов, следует учитывать(а следовательно, проводить длительный клинический надзор и, возможно, лабораторное обследование) эффекты, которые возникают при одновременном применении НМГ в профилактических дозах с такими лекарственными средствами, : пероральные антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов(абсиксимаб, НПЗП, ацетилсалициловая кислота в любых дозах, клопидогрель, ептифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан) и тромболитические препараты.

Особенности применения

Препарат не позволяется вводить внутримышечно.

Хотя концентрации разных НМГ определяются в международных единицах(МО) Анти-Ха активности, их эффективность зависит не только от их Анти-Ха активности. Опасно менять один режим дозирования НМГ на другой или на другой синтетический полисахарид, поскольку каждый режим было обоснованно специфическими клиническими исследованиями. Следовательно, при применении каждого препарата следует соблюдать особенную осторожность и выполнять специальные инструкции относительно применения.

Меры предосторожностей при применении.

Риск возникновения кровотечения.

Необходимо придерживаться рекомендованных режимов дозирования(дозы и длительность лечения). Невыполнение этих рекомендаций может повлечь развитие кровотечения, в частности у пациентов из групп повышенного риска(пациенты пожилого возраста, пациенты с почечной недостаточностью).

Случаи тяжелых кровотечений были зарегистрированы у пациентов пожилого возраста, в частности через снижение функции нырок, который возникает с возрастом; у пациентов с почечной недостаточностью; у пациентов с массой тела ниже 40 кг; при лечении, длительность которого превысила рекомендованную среднюю длительность 10 сутки; при несоблюдении терапевтических рекомендаций(в частности тех, которые касаются длительности лечения и корегування дозы в соответствии с массой тела при лечении); при одновременном приложении с препаратами, которые повышают риск развития кровотечения(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

В любом случае пациенты пожилого возраста та/або пациенты с почечной недостаточностью, а также пациенты, лечение которых длится больше 10 суток, должны находиться под специальным надзором.

В отдельных случаях количественное определение Анти-Ха активности может быть полезным для выявления накапливания препарата(см. раздел "Особенности применения").

Риск ГІТ.

Всегда следует допускать возможность развития ГІТ и срочно определять уровень тромбоцитов(см. раздел "Особенности применения") при развитии у пациента, которое получает НМГ(в лечебных или профилактических дозах), следующих тромботичних осложнений:

- обострение тромбоза, лечение которого проводится;

- флебит;

- легочный емболизм;

- острая ишемия нижних конечностей;

- инфаркт миокарда или ишемический инсульт.

Механические протезы клапанов сердца.

Применение еноксапарину для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с механическими протезами клапанов сердца отдельно не изучалось. Однако несколько отдельных случаев тромбоза были зарегистрированы у пациентов с механическими протезами клапанов сердца, которые получали еноксапарин для профилактики тромбоэмболических осложнений.

Беременность. В клиническом исследовании с участием беременных женщин с механическими протезами клапанов сердца, которые получали еноксапарин в дозе 100 Анти-Ха МО/кг два раза на сутки для уменьшения риску тромбоэмболических осложнений, в двух из восьми беременных розвився тромбоз, который повлек обструкцию клапана, которая привела к гибели женщины и плода. Отдельные случаи тромбоза механического клапана сердца у беременных женщин, которые получали еноксапарин для профилактики тромбоэмболических осложнений, были также зарегистрированы во время писляреестрацийного надзора за препаратом. Следовательно, у таких пациентов риск тромбоэмболических осложнений повышен.Предостережение при применении.

Кровотечение. Как и в случае применения других антикоагулянтов, возможное возникновение кровотечения(см. раздел "Побочные реакции"). При развитии кровотечения следует исследовать ее причину и назначить соответствующее лечение.

Функция почек. Перед началом лечения НМГ следует оценить функцию почек, в частности у пациентов в возрасте от 75 лет, путем определения клиренса креатинина(КК) за формулой Кокрофта, используя данные последнего измерения массы тела.

- для пациентов мужского пола :(КК) =3D(140 - возраст) × масса тела/ (0,814 × креатинин в сыворотке крови), где возраст выраженно в годах, масса тела − в килограммах, а креатинин в сыворотке крови − в мкмоль/л;

- для женщин эту формулу корегувати путем умножения результата на 0,85.

Если сывороточный креатинин выраженно в мг/мл, значения показателя необходимо умножить на коэффициент 8,8.

Применение НМГ в лечебных дозах противопоказано пациентам с диагностированной тяжелой почечной недостаточностью(КК приблизительно 30 мл/хв) (см. раздел "Противопоказания").

Пациенты с ожирением. Пациенты с ожирением имеют повышенный риск возникновения тромбоэмболии. Безопасность и эффективность профилактических доз у пациентов с ожирением(индекс массы тела > 30 кг/м2) не были полностью определены, и нет рекомендаций относительно коррекции дозы для этих пациентов. Эти пациенты должны находиться под тщательным надзором относительно признаков и симптомов тромбоэмболии.

Лабораторные показатели.

Контроль уровня тромбоцитов у пациентов, которые применяют НМГ и имеют риск ГІТ(например, ГІТ ІІ типа).

НМГ могут повлечь развитие ГІТ II типу - серьезной имуноопосередкованой тромбоцитопении, которая может привести к артериальным или венозным тромбоэмболическим событиям, которые могут быть опасными для жизни или ухудшать функциональный прогноз для пациентов(см. раздел "Побочные реакции"). Для своевременного выявления ГІТ за пациентами необходимо осуществлять соответствующий наглид.

Пациенты, которые перенесли оперативное вмешательство или недавно получили травму(в течение 3 месяцев). Независимо от того, или назначают препарат с целью лечения или профилактики, у всех пациентов необходимо систематически проводить лабораторное исследование, поскольку частота ГІТ представляет > 0,1 % или даже > 1 % в хирургии и травматологии. Это исследование должно включать определение количества тромбоцитов :

- перед назначением НМГ или не позже, чем через 24 часы после начала терапии препаратом;

- потом дважды на неделю в течение одного месяца(период максимального риска);

- в дальнейшем, в случае длительного лечения − один раз на неделю к прекращению лечения.

Пациент с другими состояниями, отличающимися от оперативного вмешательства или недавней травмы(в течение 3 месяцев). Независимо от того, или назначают препарат для лечебной или профилактической терапии, необходимо систематическое выполнение лабораторных исследований согласно тем же принципам, которые применяются в хирургии и травматологии(см. выше), у пациентов:

- которые раньше получали нефракционировав гепарин(НФГ) или НМГ в последние 6 месяцы, учитывая, что частота ГІТ представляет > 0,1 % или даже > 1 %;

- которые имеют значимые сопутствующие заболевания, учитывая потенциальную тяжесть ГІТ у таких пациентов.

В иных случаях, учитывая низшую частоту развития ГІТ(< 0,1 %), мониторинг количества тромбоцитов может быть ограничен такими мероприятиями:

- одноразовый контроль количества тромбоцитов в начале лечения или не позже, чем через 24 часы после начала лечения;

- контроль количества тромбоцитов в случае наличия клинических симптомов, которые указывают на ГІТ(любой новый эпизод артериальной та/або венозной тромбоэмболии, любое болезненное поражение кожи в месте инъекции, любые аллергические или анафилактические симптомы на фоне лечения). Пациентов необходимо поинформировать о возможности возникновения таких симптомов и о необходимости сообщать о них врачу.

Следует заподозрить возникновение ГІТ, если количество тромбоцитов ниже 150 000/мм3(или 150 Г/л) та/або если наблюдается уменьшение количеству тромбоцитов на 30 − 50 % сравнительно с количеством тромбоцитов перед началом лечения. ГІТ развивается преимущественно из 5-й по 21-ые сутки после начала лечения гепарином(с максимальной частотой развития через приблизительно 10 сутки).

Однако у пациентов из ГІТ в анамнезе это осложнение может возникать значительно раньше. Одиночные случаи наблюдались также и потом 21-и сутки лечения. В связи с этим следует прилагать систематические усилия для выявления пациентов с таким анамнезом путем детального опроса перед началом лечения. Во всех случаях возникновения ГІТ является неотложным состоянием и требует консультации со специалистом. Любое значительное уменьшение количеству тромбоцитов(на 30 − 50 % сравнительно с начальным уровнем) является предупредительным сигналом, даже если показатели не достигли критического уровня. Если наблюдается снижение количества тромбоцитов, то во всех случаях необходимо принять следующие меры:

1. Немедленно определить количество тромбоцитов для подтверждения полученных результатов.

2. Отменить терапию гепарином, если этот анализ подтверждает снижение количества тромбоцитов или даже указывает на его усиление и если другой очевидной причины этого не выявлено. Для проведения in vitro теста на агрегацию тромбоцитов и иммунологического исследования образец необходимо поместить в пробирку с цитратным раствором. Однако при таких условиях немедленные мероприятия, которых необходимо употребить, не должны основываться на результатах in vitro теста на агрегацию тромбоцитов или иммунологического исследования, поскольку существует лишь несколько специализированных лабораторий, которые могут проводить такие тесты в привычном порядке, а их результаты можно получить, в наилучшем разе, лишь через несколько часов. Однако такие исследования являются необходимыми, потому что они могут помочь диагностировать это осложнение, поскольку риск возникновения тромбоза при продолжении лечения гепарином в таких случаях является очень высоким.

3. Проводить профилактику или лечение тромботичних осложнений, связанных с ГІТ. Если продолжение антикоагулянтной терапии является очень важным, гепарин следует заменить антитромботическим средством, которое принадлежит к другой группе препаратов, например данапароидом натрию или лепирудином, который назначают в лечебных или профилактических дозах индивидуально для каждого пациента. Замену пероральными антикоагулянтами можно проводить только после того, как количество тромбоцитов вернется к норме, поскольку существует риск обострения тромбоза при применении пероральных антикоагулянтов.

Замена гепарина пероральными антикоагулянтами.

Следует усилить клинический надзор и повысить частоту выполнения лабораторных анализов(протромбиновий время, которое выражено как международное нормализованное соотношение(МЧС)) для контроля за эффектом пероральных антикоагулянтов.

В связи с существованием промежутка времени для достижения максимального эффекта перорального антикоагулянту, лечение гепарином в постоянной дозе нужно продолжать в течение времени, необходимого для поддержания МЧС в пределах желательного терапевтического интервала при определении в двух последовательных анализах.

Мониторинг Антифактор-Ха активности. Поскольку большинство клинических исследований, которые продемонстрировали эффективность НМГ, были проведены с применением дозы, рассчитанной в соответствии с массой тела пациента и без специального мониторинга лабораторных показателей, значения лабораторного контроля для оценки эффективности НМГ не установлено. Однако мониторинг Анти-Ха активности может быть полезным для контроля риска возникновения кровотечения в определенных клинических ситуациях, какие часто связанные с риском передозировки.

Эти ситуации преимущественно касаются лечебных показаний к применению НМГ и связаны с дозами, которые вводятся пациентам из, :

- легкой и умеренной почечной недостаточностью(КК - приблизительно 30 − 60 мл/хв, рассчитанный за формулой Кокрофта). Поскольку НМГ выводится преимущественно с мочой, в отличие от стандартного нефракционировав гепарина, любая почечная недостаточность может стать причиной относительной передозировки. Тяжелая почечная недостаточность является противопоказанием к применению НМГ в лечебных дозах(см. раздел "Противопоказания");

- излишне большой или излишне низкой массой тела(похудение или даже кахексия, ожирение);

- кровотечением незъясованой этиологии.

В отличие от этого, мониторинг лабораторных показателей не рекомендован при применении профилактических доз, если НМГ применять в соответствии с терапевтическими рекомендациями(в частности относительно длительности лечения) или во время проведения гемодиализа.

Для выявления возможной кумуляции гепарина после многократного введения препарата рекомендуется в случае необходимости проводить забор крови для анализа на пике активности(основываясь на имеющихся данных), то есть приблизительно через 4 часы после проведения третьей инъекции, если лекарственное средство вводится в виде подкожных инъекций 2 разы на сутки. Вопрос о проведении повторных исследований Анти-Ха активности с целью определения уровней гепарина в крови, например, через каждые 2 − 3 сутки, следует решать индивидуально, в зависимости от результатов предыдущего исследования. Следует также рассмотреть возможность корректировки дозы НМГ.

Определенно, что Анти-Ха активность изменяется в зависимости от вида каждого НМГ и каждого режима дозирования.

По информации, которая основывается на существующих данных, среднее значение(± стандартное отклонение), которое наблюдалось через 4 часы после седьмой инъекции еноксапарину в дозе 100 Анти-Ха МО/кг/на инъекцию 2 разы на сутки представляло 1,20 ± 0,17 Анти-Ха МО/мл.

Это среднее значение наблюдалось в клинических исследованиях, во время которых изучение Анти-Ха активности проводили хромогенным(амидолитическим) методом.

Контроль АЧТЧ.

Некоторые НМГ вызывают умеренное увеличение показателя АЧТЧ. Поскольку клиническое значение этого теста не установлено, то нет необходимости использовать этот тест для мониторинга лечения.

Спинальная/эпидуральная анестезия у пациентов, которые получают профилактическое лечение НМГ. Никогда нельзя проводить эпидуральную или спинальную анестезию пациентам, которые получают терапию НМГ в лечебных дозах.

Как и в случае применения других антикоагулянтов, при применении НМГ во время проведения спинальной/эпидуральной анестезии сообщалось о редких случаях спинальных гематом, которые вызывали длительный или постоянный паралич.

Риск спинальной гематомы является выше в случае эпидуральной анестезии с применением катетера, чем в случае спинальной анестезии.

Риск этих редких событий может расти при длительном использовании эпидуральных катетеров в послеоперационном периоде или у пациентов, которые в прошлом перенесли хирургические вмешательства на хребте или имели деформацию хребта(например анкилозирующий спондилоартрит).

Установление или удаление катетера лучше всего осуществлять тогда, когда антикоагулянтный эффект еноксапарину является низким. Однако точное время достижения достаточно низкий антикоагулянтный эффект у каждого отдельного пациента неизвестен.

Если предоперационное применение НМГ является необходимым(пациенты, которые долгое время прикованы к кровати, травма) и если польза от местной/региональной спинальной анестезии или люмбальной пункции была тщательным образом взвешена, пациентам, которые получили перед операцией инъекцию НМГ, может проводиться такая анестезия, при условии, что между инъекцией гепарина и спинальной анестезией прошло не менее 12 часов. Однако, поскольку анти- Xa активность может храниться и после этого 12-часового интервала, все еще может возникнуть нейроаксиальная гематома. У пациентов из КК < 30 мл/хв следует выдерживать по крайней мере 24 часы между инъекцией гепарина и спинальной анестезией.

Рекомендуется проводить тщательный мониторинг неврологического статуса пациента, помня о риске спинальной гематомы.

Почти у всех пациентов профилактическую терапию НМГ с контролем неврологического статуса можно начинать через 6 − 8 часы после анестезии или после удаления катетера.

Следует соблюдать особенную осторожность при применении препарата одновременно с другими лекарственными средствами, которые влияют на систему гемостазу(в частности нестероидными противовоспалительными средствами, ацетилсалициловой кислотой).

Состояния, которые сопровождаются особенным риском.

Контроль за проведением лечения необходимо повысить в следующих случаях:

- печеночная недостаточность;

- наличие в анамнезе желудочно-кишечных язв или других органических поражений с вероятностью возникновения кровотечения;

- сосудистое хориоретинальное заболевание;

- послеоперационный период после хирургического вмешательства на головном или спинном мозге;

- люмбальна пункция: следует учитывать риск интраспинальной кровотечения и, по возможности, откладывать ее проведение как дольше всего;

- одновременное приложение с лекарственными средствами, которые влияют на гемостаз(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Перкутанні процедуры реваскуляризации коронарных артерий.

Для минимизации риска развития кровотечения у пациентов, которым проводится ПКВ с целью лечения нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без зубца Q или острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, следует точно придерживаться рекомендованных промежутков времени между введением доз еноксапарину. Важное значение имеет достижение гемостазу в месте пункции после проведения ПКВ. В случае применения специальных средств для закрытия сосуда(гемостатических устройств) следует немедленно удалить проводник. В случае осуществления ручной компрессии проводник необходимо удалить через 6 часы после последнего подкожного/внутривенного введения еноксапарину. При продолжении лечения с применением еноксапарину следующую инъекцию следует делать не раньше чем через 6-8 часы после удаления проводника. Необходимо наблюдать по месту пункции кожи при ПКВ для выявления любых признаков кровотечения или гематомы.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность.

В исследованиях на животных не было выявлено никаких доказательств тератогенного влияния еноксапарину. В случае отсутствия любого тератогенного влияния у животных, не ожидается этого эффекта у человека.

Вещества, которые способствуют возникновению изъянов развития у человека, оказались тератогенными у животных во время хорошо проведенных исследований у двух видов.

Профилактическое лечение в И триместре беременности.

Существуют недостаточно клинические данные для оценки возможных тератогенных или фетотоксичних эффектов еноксапарину при его профилактическом приложении в И триместре беременности или как лечебной терапии в течение всей беременности.

Тому, как предостережение, еноксапарин не желательно назначать с профилактической целью под время И триместру беременности.

Если планируется эпидуральная анестезия, профилактическое лечение гепарином в случае возможности следует прекратить позже всего за 12 часы перед анестезией.

Профилактическое лечение в ІІ и ІІІ триместрах беременности.

Из тех ограниченных данных, которые существуют на данное время относительно клинического применения еноксапарину в ІІ и ІІІ триместрах беременности, неизвестно о любых тератогенных или фетотоксични эффекты еноксапарину в профилактических дозах. Однако, чтобы оценить его влияние при этих условиях, следует провести дополнительные исследования.

Таким образом, профилактическое лечение еноксапарином в ІІ и ІІІ триместрах беременности следует рассматривать лишь в случае необходимости.

Если планируется эпидуральная анестезия, профилактическое лечение гепарином при возможности следует прекратить позже всего 12 часов перед анестезией.

Период кормления груддю. Поскольку абсорбция в желудочно-кишечном тракте новорожденных является невозможной в принципе, лечения еноксапарином нет противопоказанным женщинам, которые кормят ребенка груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Прием препарата не влияет на способность руководить автотранспортным средством и работать с механизмами. Однако следует быть осторожными учитывая возможные побочные реакции(см. раздел "Побочные реакции").

Способ применения и дозы

Подкожный путь введения (за исключением пациентов, которые находятся на гемодиализе).

Предназначен для применения у взрослых.

Препарат нельзя вводить внутримышечно.

1 мл раствора для инъекций эквивалентный приблизительно 10 000 анти- Xa МО еноксапарину.

Техника подкожного введения.

Предварительно наполненный шприц готов к применению. Перед проведением инъекции не нужно удалять волдырек воздуха из шприца.

Подкожное введение еноксапарину следует проводить преимущественно в положении пациента, лежа на спине. Препарат следует вводить подкожно в участок переднебичной или заднебичной поверхности брюшной стенки, дежуря то правая, то левая сторона.

Иглу следует вводить на полную ее длину перпендикулярно(не сбоку) к поверхности складки кожи, образованной между большим и указательным пальцем. Эту складку кожи необходимо удерживать пальцами в течение всей инъекции.

Общие рекомендации.

В течение всего периода лечения нужен регулярный контроль количества тромбоцитов, поскольку существует риск развития гепарин-индукованой тромбоцитопении(ГІТ) (см. раздел "Особенности применения").

Профилактика венозных тромбоэмболий в хирургии.

Как общее правило, эти рекомендации касаются хирургических вмешательств, которые проводятся под общей анестезией.

В случае спинальной и эпидуральной анестезии следует взвесить пользу от введения еноксапарину перед операцией и теоретически повышенный риск возникновения спинальной гематомы(см. раздел "Особенности применения").

Схема введения. Вводить 1 инъекцию на сутки.

Доза. Дозу следует определять на основе оценки индивидуального риска у конкретного пациента в зависимости от вида хирургического вмешательства.

Хирургические операции, которые сопровождаются умеренным тромбогенним риском.

При хирургических вмешательствах, которые сопровождаются умеренным тромбогенним риском, и у пациентов, которые не имеют высокого риска тромбоэмболии, эффективная профилактика обеспечивается ежедневным введением еноксапарину в дозе 2000 анти- Xa МО(0,2 мл). Режим дозирования, который был исследован, предусматривает введение первой инъекции за 2 часы до операции.

Хирургические операции, которые сопровождаются высоким тромбогенним риском.

Операции на кульшовому и коленному суставах.

Доза представляет 4000 анти- Xa МО(0,4 мл ) 1 раз в сутки.

Режим дозирования, который был исследован, предусматривает введение первой инъекции еноксапарину в дозе 4000 анти- Xa МО(полная доза) за 12 часы перед операцией или первой инъекции в дозе 2000 анти- Xa МО(половина дозы) за 2 часы перед операцией.

Другие ситуации.

Если существует повышенный риск венозной тромбоэмболии, связанный с видом хирургического вмешательства(особенно при онкологических операциях), та/або особенностями пациента(в частности, венозный тромбоэмболизм в анамнезе), следует вводить такую же профилактическую дозу, как и при ортопедических операциях с высоким риском, таких как операции на кульшовому или коленному суставах.

Длительность профилактического лечения.

Применение НМГ вместе с соответствующей компрессионной терапией нежных конечностей следует продолжать до тех пор, пока пациент сможет полностью и активно передвигаться:

- в общей хирургии длительность применения НМГ не должна превышать 10 сутки, за исключением случаев, когда у пациента существует риск возникновения венозной тромбоэмболии(см. раздел "Особенности применения");

- была установлена терапевтическая польза профилактического лечения еноксапарином в дозе 4000 анти- Xa МО/сутки в течение 4-5 недель после операции на кульшовому суставе;

- если пациент все еще имеет риск венозной тромбоэмболии после рекомендованной длительности лечения, следует рассмотреть возможность продолжения профилактической терапии, в частности назначение пероральных антикоагулянтов.

Однако клиническая польза долговременного лечения НМГ или пероральными антикоагулянтами пока что не исследовалась.

Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при проведении гемодиализа.

Внутрисосудистый путь введения(в артериальную линию диализного контуру).

У пациентов, которым проводят повторные сеансы гемодиализа, профилактика свертывания крови в екстраренальний системе очистки крови обеспечивается введением еноксапарину в начальной дозе 100 анти- Xa МО/кг в артериальную линию диализного контуру в начале сеанса. Эта доза, которую вводят внутришнесудинно в виде одноразовой болюсной инъекции, подходит только для проведения сеанса гемодиализа, что длится до 4 часов. В дальнейшем дозу можно корректировать с учетом значительной внутрииндивидуальной и межиндивидуальной вариабельности.

Максимальная рекомендованная доза представляет 100 анти- Xa МО/кг.

Для гемодиализних пациентов из группы высокого риска кровотечения(особенно при диализе в предоперационном и постоперационном периоде) или с активным кровотечением, во время сеансов диализа можно применять дозу 50 анти- Xa МО/кг(двойной сосудистый доступ) или 75 анти- Xa МО/кг(один сосудистый доступ).

Инструкции относительно самостоятельного ведения препарата Клексан® в шприцевой дозе с защитной системой иглы

Препарат Клексанâ является раствором для инъекций в предварительно заполненных шприцах с защитной системой иглы для предотвращения случайного укола иглой после инъекции.

1. Вымыть руки водой с мылом. Высушить их.

2. Избрать участок в правой или левой части живота. Этот участок должен быть удален(по направлению к сторонам) от пупка по меньшей мере на 5 сантиметры.

3. Изменять место инъекции, выполняя ее попеременно в праву и левую стороны живота, в зависимости от того, в какую сторону была сделана инъекция в прошлый раз. Очистить место инъекции тампоном со спиртом.

4. Осторожно снять колпачок из иглы, присоединенной к шприцу с препаратом Клексан®. Выбросить этот колпачок. Шприц является предварительно наполненным и готовым к использованию. НЕ нажимать на поршень к выполнению инъекции, чтобы избавиться от пузырьков воздуха. Это может привести к потере лекарственного средства. После того, как снят колпачок, не допускать, чтобы игла касалась чего-то. Это необходимо для обеспечения того, что игла будет оставаться чистой(стерильной).

5. Держать шприц в руке так, как карандаш при письме, и другой рукой слегка взять очищенную область живота указательным и большим пальцами, чтобы образовалась складка кожи. Обязательно удерживать кожную складку в течение всей инъекции.

6. Держать шприц таким образом, чтобы игла была направлена книзу(вертикально под углом 90°). Ввести иглу в кожную складку на полную длину.

7. Нажать на поршень шприца большим пальцем. Обязательно удерживать кожную складку в течение всей инъекции.

8. Вытянуть иглу прямо в обратном направлении и отпустить складку кожи. Направить иглу вниз и в сторону от себя и других, а потом нажать на поршень, чтобы активировать защитную систему. При этом игла автоматически укроется защитным чехлом. Сразу же выбросить шприц в ближайший контейнер для острых предметов.

Примечание: защитная система, которая приводит к образованию защитного чехла, может быть активирована лишь после опорожнения шприца нажатием поршня до конца.

Для избежания образования кровоподтека не растирать место инъекции после введения препарата.

Деть. Из-за отсутствия соответствующих данных не рекомендуется применять НМГ в педиатрической практике.

Передозировка.

Случайную передозировку при подкожном введении значительных доз НМГ может привести к появлению геморрагических осложнений.

В случае кровотечения некоторых пациентов можно лечить протамину сульфатом, при этом следует учитывать, что:

- эффективность протамина сульфата значительно ниже, чем та, которая наблюдается при передозировке нефракционировав гепарина;

- перед применением протамина сульфата, через возможность возникновения нежелательных явлений(в частности анафилактического шока), следует тщательным образом взвесить соотношение польза/риск.

Нейтрализацию еноксапарину проводить путем медленного внутривенного введения протамина(сульфату или гидрохлориду).

Необходимая доза протамина зависит от:

- введенной дозы гепарина(100 антигепаринових единиц протамина нейтрализуют 100 Анти-Ха МО НМГ), если с момента введения еноксапарину натрия прошло не больше 8 часов;

- времени, которое миновало после инъекции гепарина, :

- если еноксапарин натрию вводили больше 8 часов тому назад или если необходимо ввести вторую дозу протамина, можно вводить инфузию 50 антигепаринових единиц протамина на 100 Анти-Ха МО еноксапарину;

- если еноксапарин вводили больше 12 часов назад, то необходимости в введении протамина нет.

Эти рекомендации предназначены для пациентов с нормальной функцией почек, которые применяют повторные дозы препарата.

Однако полностью нейтрализовать Анти-Ха активность еноксапарину невозможно.

Кроме того, через особенности абсорбции НМГ эта нейтрализация может быть временной и требовать распределения общей рассчитанной дозы протамина на несколько инъекции(от 2 до 4), которые следует проводить на протяжении 24 часов.

Вникание серьезных последствий после приема НМГ внутренне, даже в больших количествах, является маловероятным(не наблюдалось ни одного случая), поскольку степень всасывания этого вещества в желудке и кишечнике является незначительной.

Побочные реакции

Побочные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях и о которых сообщали в постмаркетинговом периоде, детально описаны ниже.

За частотой возникновения побочные реакции распределены на такие категории: очень часто(≥1/10); часто(от ≥1/100 к <1/10); нечасто(от ≥1/1000 к <1/100); редко(от ≥1/10000 к <1/1000); очень редко(<1/10000); частота неизвестна(невозможно оценить по имеющимся данным).

Опыт применения в клинических исследованиях. Применения еноксапарину изучали среди больше чем 15 000 пациенты в рамках клинических исследований.

Количество пациентов, показания и схемы дозирования детально представлено в таблице 1.

Таблица 1.

Кровотечения. В клинических исследованиях кровотечению были побочными реакциями, о которых сообщали чаще всего. Сюда относятся и серьезные кровотечения, о которых сообщали в 4,2 % пациентов(хирургического профиля). Некоторые из этих случаев были фатальными.

Геморрагические осложнения расценивались как серьезные в следующих случаях:

- если кровотечение повлекло значимое клиническое событие;

- если кровотечение сопровождалось снижением уровня гемоглобина на ≥ 2 г/дл или трансфузиею 2 или больше единицы препаратов крови;

- ретроперитонеальные и внутричерепные кровоизлияния всегда расценивались как серьезные.

Как и в случае с другими антикоагулянтами, кровотечение может возникать в случае наличия сопутствующих факторов риска, таких как:

- органические поражения со склонностью к кровотечению;

- инвазивные процедуры или одновременное применение лекарственных средств, которые влияют на гемостаз(см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Таблица 2.

* Например: гематома, экхимоз(не в месте инъекции), гематома раны, гематурия, носовое кровотечение и желудочно-кишечное кровотечение.

Таблица 3.

Тромбоцитопения и тромбоцитоз

* Количество тромбоцитов > 400 Г/л

Другие нежелательные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях, представлены ниже, независимо от показания к применению препарата, и классифицированы за категориями "Система-орган-класс", за частотой возникновения и в порядке уменьшения их серьезности.

Таблица 4.

* Риск повышается в случае несоблюдения рекомендаций относительно осуществления инъекции или использования несоответственно инъекционного материала.

Опыт применения в пост маркетинговом периоде.

Побочные реакции, нижеприведенные, были выявлены в пострегистрационном периоде.

Поскольку об этих реакциях сообщали добровольно, их частота оценивается как ни известная"(не может быть оценена по имеющимся данным).

Со стороны иммунной системы. Кожные или системные аллергические эффекты(анафилактические или анафилактоидни реакции, в том числе шок), которые в отдельных случаях могут приводить к отмене препарата.

Со стороны нервной системы. Головная боль.

Со стороны сосудов. Геморрагические эпизоды, которые главным образом связаны с, :

- сопутствующими факторами риска : органическими поражениями, при которых существует вероятность возникновения кровотечения, и некоторыми комбинациями лекарственных средств(см. раздел "Противопоказания", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"), возрастом, почечной недостаточностью, низкой массой тела;

- несоблюдением терапевтических рекомендаций, а именно: длительности лечения и коррекции дозы с учетом массы тела пациента(см. раздел "Особенности применения").

Зарегистрированы редко случаи возникновения спинальной гематомы после применения НМГ во время спинальной анестезии, аналгезии или эпидуральной анестезии. Эти гематомы приводили к неврологическим расстройствам разной степени тяжести, в том числе к длительному или постоянному параличу(см. раздел "Особенности применения").

Со стороны крови и лимфатической системы. Сообщали о возникновении тромбоцитопении. Существует два ее типа.

Тип И, то есть наиболее распространенные случаи, обычно умеренной степени тяжести(больше 100000/мм3), появляются на ранних этапах(до 5 суток) и не нуждаются прекращения лечения.

Тип ІІ, то есть редкие случаи тяжелой имуноалергичной тромбоцитопении(ГІТ). Частота возникновения исследована недостаточно(см. раздел "Особенности применения").

Возможно бессимптомное и оборотное повышение уровня тромбоцитов.

Геморрагическая анемия.

Даны относительно возникновения гиперэозинофилии, как изолировано, так и на фоне кожных реакций, которая исчезала после прекращения лечения.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Зарегистрированы случаи васкулита в результате гиперчувствительности кожи. Были зарегистрированные случаи некроза кожи, преимущественно в месте инъекции. Им может предшествовать появление пурпури или инфильтрованих и болезненных эритематозных пятен. В таких случаях следует немедленно прекратить терапию.

Аллопеция.

Со стороны печенки и желчевыводящих путей. Сообщали о случаях гепатоцеллюлярного или холестатического поражения печенки.

Со стороны опорно-двигательного аппарата. Возможное развитие остеопороза при лечении в течение длительного времени.

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата. После подкожной инъекции возможное образование гематомы в месте введения препарата. Этот риск повышается при несоблюдении рекомендованной техники проведения инъекций и при использовании несоответственно инъекционного материала. В результате зажигательной реакции могут возникнуть узелки в месте инъекции, которые исчезают в течение нескольких дней. Их появление не нуждается прекращения лечения.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 25 °C. Не замораживать.

Упаковка. № 10(2х5) : по 0,2 мл в шприцевой дозе с защитной системой иглы, по 2 шприцевые дозы в блистере; по 5 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. САНОФІ ВІНТРОП ІНДАСТРІА.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

180 рю Жан Жорес 94700 МЕЗОН-АЛЬФОР, Франция.

или

1051 Бульвар Ендустрієль 76580 ЛЬО ТРЕТ, Франция.

Заявитель. ООО "Санофі-Авентіс Украина", Украина.

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

КЛЕКСАНТ

(CLEXANEТ)

Состав

действующее вещество: еноксапарин;

1 мл раствора содержит 10 000 Анти-Ха МО, эквивалентно 100 мг еноксапарину натрия;

1 шприц-доза содержит 4000 Анти-Ха МО/0,4 мл − эквивалентно еноксапарину натрию 40 мг;

вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: бесцветный или бледно-желтого цвета прозрачный раствор.

Фармакотерапевтична группа. Антитромботические средства. Группа гепарина.

Код АТХ В01А В05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Еноксапарин является низкомолекулярным гепарином, у которого антитромботическая и антикоагулянтная активность стандартного гепарина не связаны между собой. Ему свойственное высшее соотношение Анти-Ха к анти-ИИа(антитромбиновой) активности. Для еноксапарину соотношения этих двух видов активности представляет 3,6.

Как и для стандартного гепарина, Анти-Ха и анти-ИИа активность еноксапарину обусловлена его влиянием на антитромбин.

В профилактических дозах он не делает значительного действия на активированное частичное тромбопластиновий время(АЧТЧ).

На пике активности лечебных доз АЧТЧ может быть в 1,5-2,2 раза больше контрольного времени. Это удлинение указывает на остаточную антитромбинову действую.

Профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов, которые находятся на постельном режиме в связи с острым терапевтическим заболеванием. Было проведено рандомизированное двойное слепое, сравнительное, плацебо-контролируемое исследование(MEDENOX) безопасности и эффективности применения еноксапарину в дозе 2000 Анти-Ха МО/0,2 мл(20 мг/0,2 мл) и еноксапарину в дозе 4000 Анти-Ха МО/0,4 мл(40 мг/0,4 мл), которые вводили подкожно один раз на сутки в течение периода от 6 до 14 суток с целью профилактики венозной тромбоэмболии. В нем участвовали 1102 пациенты терапевтического профиля с умеренным риском возникновения венознои тромбоэмболии, которые находились на постельном режиме в течение менее 3 суток в связи с острым терапевтическим заболеванием. Эти пациенты, возраст которых превышал 40 годы, имели острую сердечную недостаточность(III или IV класса за классификацией NYHA), острую дыхательную недостаточность, которая была проявлением или осложнением хронической дыхательной недостаточности, острое инфекционное или ревматическое заболевание в сочетании с по меньшей мере еще одним другим фактором риска возникновения венозной тромбоэмболии(возраст свыше 75 лет, онкологическое заболевание, венозная тромбоэмболия в анамнезе, ожирение, варикозное расширение вен, гормональная терапия, хроническая сердечная или дыхательная недостаточность).

В это исследование не включали следующих пациентов: пациентов терапевтического профиля с высоким риском возникновения осложнений венозной тромбоэмболии, например с острым инфарктом миокарда, заболеваниями сердца, которые нуждаются применения антикоагулянтов(в частности с аритмией или с изъянами клапанов сердца), пациентов, которым проводили интубацию, или пациентов, которые в течение последних 3 месяцев перенесли инсульт.

Первичной конечной точкой эффективности была частота возникновения венозных тромбоэмболических событий по результатам оценки на 10-ые сутки(±4 дни), под которыми понимали развитие:

- тромбозу глубоких вен(ТГВ), который был документально подтвержден с помощью флебографии(83,4 % пациенты, данные которых подлежали оценке) или допплеривской ультрасонографии(16,6 % пациенты, данные которых подлежали оценке) у пациентов из ТГВ, который сопровождался клиническими проявлениями;

- нелетальной тромбоэмболии легочной артерии с клиническими проявлениями, которая была подтверждена по результатам ангиографии легких или спиральной КТ;

- или летальной тромбоэмболии легочной артерии.

На 10-ые сутки(±4 дни) терапии среди 866 пациентов, данные которых подлежали оценке, наблюдалось существенное снижение частоты развития венозных тромбоэмболических событий в группе применения еноксапарину 4000 Анти-Ха МО/0,4 мл(40 мг/0,4 мл), где количество этих событий представляли 16/291(5,5 %), сравнительно с группой плацебо, где количество этих событий представляли 43/288(14,9 %) (p=3D0,0002). Этот эффект был предопределен преимущественно существенным уменьшением общего количества случаев ТГВ(проксимального и дистального) в группе применения еноксапарину 4000 Анти-Ха МО /0,4 мл(40 мг/0,4 мл), где количество этих событий представляли 16/291(5,5 %), сравнительно с группой плацебо, где количество этих событий представляли 41/288(14,2 %) (p=3D0,0004). В большинстве случаев ТГВ был бессимптомным(наблюдалось лишь 6 случаи ТГВ с клиническими проявлениями). Терапевтические преимущества лечения исследуемым препаратом все еще наблюдались даже через 3 месяцы от начала лечения.

Возобновление способности к самостоятельному передвижению(дистанция ходьбы >10 метры) на фоне лечения еноксапарином 4000 Анти-Ха/МО0, 4 мл(40 мг/0,4 мл) наблюдались в 59 % пациентов. По результатам оценивания безопасности препарата было выявлено, что частота возникновения гематомы или экхимоза шириной >5 см в месте инъекции была существенно выше в группе применения еноксапарину 4000 Анти-Ха МО/0,4 мл(40 мг/0,4 мл), чем в группе плацебо.

В этом исследовании не было продемонстрировано достоверных отличий между еноксапарином 2000 МО Анти-Ха/0,2 мл(20 мг/0,2 мл) и плацебо с точки зрения эффективности.

Фармакокинетика.

Фармакокінетичні показатели еноксапарину оценивали на основании длительности Анти-Ха и анти-ИИа активности в плазме крови при рекомендованных дозах(валидовани амидолитические методы) после однократного и повторного подкожного введения и после однократной внутривенной инъекции.

Биодоступность. Еноксапарин, что вводится подкожно, быстро и почти полностью всасывается(приблизительно на 100 %). Максимальная активность в плазме крови наблюдается через 3 − 4 часы после введения. Такая максимальная активность(что выражена в Анти-Ха МО) представляет 0,18±0,04(после введения 2000 Анти-Ха МО), 0,43±0,11(после введения 4000 Анти-Ха МО) при профилактической терапии и 1,01±0,14(после 10000 Анти-Ха МО) − при лечебной терапии.

Болюсна внутривенная инъекция еноксапарину в дозе 3000 Анти-Ха МО с дальнейшими подкожными инъекциями в дозе 100 Анти-Ха МО/кг каждые 12 часы приводит к достижению первого максимального уровня концентрации антифактора Ха, что представляет 1,16 МО/мл(n=3D16), и среднего показателя площади под фармакокинетичной кривой, которая отвечает 88 % стойкой концентрации. Стойкая концентрация достигается на второе время лечения.

В пределах рекомендованных доз фармакокинетика еноксапарину является линейной. Внутренне-индивидуальная и межиндивидуальная вариабельнисть низкая. После повторных подкожных введений здоровым добровольцам 4000 Анти-Ха МО 1 раз в сутки стойкая концентрация достигается на 2-й день, при этом средняя активность еноксапарину приблизительно на 15 % выше, чем после однократной дозы. Уровни активности еноксапарину в равновесном состоянии можно предусмотреть за фармакокинетикой одноразовой дозы. После многократного подкожного введения еноксапарину в дозе 100 Анти-Ха МО/кг 2 разы на сутки стойкая концентрация достигается на 3−4-у сутки, средний показатель площади под фармакокинетичной кривой приблизительно на 65 % выше, чем после одноразовой дозы, а максимальный и минимальный уровни Анти-Ха активности представляют 1,2 и 0,52 Анти-Ха МО/мл соответственно. Исходя из фармакокинетики еноксапарину натрия, эта разница у стойкой концентрации является предсказуемой и находится в пределах терапевтического интервала. Анти-ІІа активность в плазме крови после подкожного введения приблизительно в 10 разы более низкая за Анти-Ха активность. Средняя максимальная анти-ИИа активность наблюдается приблизительно через 3 − 4 часы после подкожной инъекции и достигает 0,13 анти-ИИа МО/мл при повторных введениях дозы 100 Анти-Ха МО/кг 2 разы на сутки.

Фармакокінетичної взаимодействия между еноксапарином и тромболитическим средством при одновременном приложении не наблюдалось.

Распределение. Объем распределения Анти-Ха активности еноксапарину представляет приблизительно 5 литры и является приближенным к объему крови.

Метаболизм. Еноксапарин метаболизуеться преимущественно в печенке(десульфатизация, деполимеризация).

Выведение. После подкожного введения период полувыведения Анти-Ха активности в низкомолекулярных гепаринив более высок, чем в нефракционировав гепаринив.

Еноксапарину свойственное монофазное выведение с периодом полувыведения приблизительно 4 часы после подкожного введения однократной дозы и приблизительно 7 часы после введения повторных доз.

У низкомолекулярного гепарина(НМГ) анти-ИИа активность в плазме крови снижается быстрее, чем Анти-Ха активность.

Еноксапарин и его метаболити выводятся почками(ненасыщаемый механизм) и через желчевыводящие пути.

Почечный клиренс фрагментов, которые имеют Анти-Ха активность, представляет приблизительно 10 % от введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных веществ - 40 % дозы.

Особенные популяции.

Пациенты пожилого возраста. Выведение замедлено через физиологически сниженную функцию почек в этой группе. Это изменение не влияет на дозирование и режим введения при профилактической терапии, если почечная функция у таких больных остается в приемлемых пределах, то есть когда она лишь немного снижена.

Перед началом лечения НМГ у пациентов в возрасте от 75 лет необходимо систематически оценивать функцию почек за формулой Кокрофта(см. раздел "Особенности применения").

Гемодиализ. Низкомолекулярный гепарин вводится в артериальную линию диализного контуру в соответствующих дозах с целью предотвращения тромбообразования в системе.

Фармакокінетичні параметры в принципе остаются неизменными, за исключением случаев передозировки или случаев, когда препарат попадает в общее кровяное русло, которое приводит к росту Анти-Ха активности, связанной с терминальной почечной недостаточностью.

Клинические характеристики

Показание

Профилактика венозной тромбоэмболии при хирургических вмешательствах, которые сопровождаются умеренным и высоким тромбогенним риском.

Профилактика тромбоза глубоких вен у пациентов, которые находятся на постельном режиме в связи с острыми терапевтическими заболеваниями, :

- сердечной недостаточностью(III или IV класс за классификацией NYHA);

- острой дыхательной недостаточностью;

- острым инфекционным или ревматическим заболеванием при наличии по крайней мере еще одного фактора риска венозной тромбоэмболии.

Профилактика тромбообразования в экстракорпоральном контуре кровообращения во время проведения гемодиализа(процедура в среднем длится приблизительно 4 часы или меньше).

Противопоказание

Повышенная чувствительность к еноксапарину, гепарина или его производных, в том числе других низкомолекулярных гепаринив.

Наличие в анамнезе тяжелой гепарин-индукованой тромбоцитопении(ГІТ) типа ІІ, что была вызвана нефракционным гепарином или низкомолекулярным гепарином(см. раздел "Особенности применения").

Кровотечение или склонность к кровотечению, связанная с нарушением гемостазу (возможным исключением из этого противопоказания может быть дисеминоване внутрисосудистое свертывание крови, если оно не связано с гепаринотерапиею (см. раздел "Особенности применения").

Органические поражения, которые могут повлечь кровотечение.

Активное клинически значимое кровотечение.

Это лекарственное средство обычно не рекомендуется применять:

- пациентам с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина, рассчитанный за формулой Кокрофта, 30 мл/хв, см. раздел "Особенности применения");

- на протяжении первых 24 часов после внутримозгового кровоизлияния.

Кроме того, этот препарат обычно не рекомендуется назначать в профилактических дозах пациентам в возрасте от 65 лет в комбинации со следующими лекарственными средствами(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий") :

1. Ацетилсалициловая кислота в знеболювальних, жаропонижающих и противовоспалительных дозах.

2. Нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗП) (системное приложение).

3. Декстран 40(парентеральное приложение).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Определены лекарственные средства или терапевтические классы препаратов могут содействовать развитию гиперкалиемии : соли калия, калийзберигаючи диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ингибиторы рецепторов ангиотензина ІІ, НПЗЗ, гепарини(низкомолекулярный или нефракционный), циклоспорин, такролимус и триметоприм.

Развитие гиперкалемии может зависеть от того, или имеет пациент связанные с ней факторы риска. Риск возникновения гиперкалиемии растет, если вышеуказанные лекарственные средства применять одновременно.

Пациенты пожилого возраста(от 65 лет).

Нежелательные комбинации:

с ацетилсалициловой кислотой в знеболювальних, жаропонижающих и противовоспалительных дозах(и по аналогии другие салицилаты). Увеличивается риск кровотечения(подавление функции тромбоцитов и поражения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта под действием салицилатов). Следует применять жаропонижающие знеболювальни средства, которые не принадлежат к салицилатам(например, парацетамол).

Из НПЗЗ, включая кеторолак(системное приложение). Увеличивается риск кровотечения(подавление функции тромбоцитов и поражения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта под действием НПЗП). Если невозможно избежать одновременного приложения, следует проводить тщательный клинический надзор.

С декстраном 40(парентеральное приложение). Повышенный риск развития кровотечения(притеснение декстраном 40 функции тромбоцитов).

Комбинации, которые нуждаются принятия мер предосторожностей.

С пероральными антикоагулянтами. Усиление антикоагулянтного эффекта. При замене гепарина пероральным антикоагулянтом следует усилить клинический надзор.

Комбинации, которые следует учитывать.

С ингибиторами агрегации тромбоцитов(кроме ацетилсалициловой кислоты в знеболювальних, жаропонижающих и противовоспалительных дозах) : абсиксимаб, ацетилсалициловая кислота в антиагрегантных дозах при кардиологических и неврологических показаниях, берапрост, клопидогрель, ептифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан.

Увеличивается риск кровотечения.

Пациенты в возрасте до 65 лет.

Комбинации, которые следует учитывать. Комбинированное применение препаратов, которые влияют на гемостаз, может увеличить риск возникновения кровотечения. Тому, независимо от возраста пациентов, следует учитывать(а следовательно, проводить длительный клинический надзор и, возможно, лабораторное обследование) эффекты, которые возникают при одновременном применении НМГ в профилактических дозах с такими лекарственными средствами, : пероральные антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов(абсиксимаб, НПЗП, ацетилсалициловая кислота в любых дозах, клопидогрель, ептифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан) и тромболитические препараты.

Особенности применения

Препарат не позволяется вводить внутримышечно.

Хотя концентрации разных НМГ определяются в международных единицах(МО) Анти-Ха активности, их эффективность зависит не только от их Анти-Ха активности. Опасно менять один режим дозирования НМГ на другой, или на другой синтетический полисахарид, поскольку каждый режим было обоснованно специфическими клиническими исследованиями. Следовательно, при применении каждого препарата следует соблюдать особенную осторожность и выполнять специальные инструкции относительно применения.

Меры предосторожностей при применении.

Риск возникновения кровотечения. Необходимо придерживаться рекомендованных режимов дозирования(дозы и длительность лечения). Невыполнение этих рекомендаций может повлечь развитие кровотечения, в частности у пациентов из групп повышенного риска(пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной недостаточностью).

Случаи тяжелых кровотечений были зарегистрированы у пациентов пожилого возраста, в частности через снижение функции нырок, который возникает с возрастом; у пациентов с почечной недостаточностью; у пациентов с массой тела ниже 40 кг; при лечении, длительность которого превысила рекомендованную среднюю длительность 10 сутки; при несоблюдении терапевтических рекомендаций(в частности тех, которые касаются длительности лечения и корегування дозы в соответствии с массой тела при лечении); при одновременном приложении с препаратами, которые повышают риск развития кровотечения(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

В любом случае пациенты пожилого возраста та/або пациенты с почечной недостаточностью, а также пациенты, лечение которых длится больше 10 суток, должны находиться под специальным надзором.

В отдельных случаях количественное определение Анти-Ха активности может быть полезным для выявления накапливания препарата(см. раздел "Особенности применения").

Риск ГІТ. Всегда следует допускать возможность развития ГІТ и срочно определять уровень тромбоцитов(см. раздел "Особенности применения") при развитии у пациента, которое получает НМГ(в лечебных или профилактических дозах) следующих тромботичних осложнений, :

- обострение тромбоза, лечение которого проводится;

- флебит;

- легочный емболизм;

- острая ишемия нижних конечностей;

- инфаркт миокарда или ишемический инсульт.

Механические протезы клапанов сердца.

Применение еноксапарину для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с механическими протезами клапанов сердца отдельно не изучалось. Однако несколько отдельных случаев тромбоза были зарегистрированы у пациентов с механическими протезами клапанов сердца, которые получали еноксапарин для профилактики тромбоэмболических осложнений.

Беременность. В клиническом исследовании с участием беременных женщин с механическими протезами клапанов сердца, которые получали еноксапарин в дозе 100 Анти-Ха МО еноксапарину/кг два раза на сутки для уменьшения риску тромбоэмболических осложнений, в двух из восьми беременных розвився тромбоз, который повлек обструкцию клапана, которая привела к гибели женщины и плода. Отдельные случаи тромбоза механического клапана сердца у беременных женщин, которые получали еноксапарин для профилактики тромбоэмболических осложнений, были также зарегистрированы во время писляреестрацийного надзора за препаратом. Следовательно, у таких пациентов риск тромбоэмболических осложнений повышен.

Медицинская профилактика.

Профилактическое лечение оправданно в случае острой инфекции или ревматического заболевания, только если есть хотя бы один из следующих факторов риска венозной тромбоэмболии :

- возраст от 75 лет;

- заболевание на рак;

- венозная тромбоэмболия в анамнезе;

- ожирение;

- лечение гормонами;

- сердечная недостаточность;

- хроническая дыхательная недостаточность.

Очень ограниченный опыт применения с целью профилактики у пациентов в возрасте от 80 лет с массой тела менее 40 кг.

Предостережение при применении.

Кровотечение. Как и в случае применения других антикоагулянтов, возможное возникновение кровотечения(см. раздел "Побочные реакции"). При развитии кровотечения следует исследовать ее причину и назначить соответствующее лечение.

Функция почек. Перед началом лечения НМГ следует оценить функцию почек, в частности у пациентов в возрасте от 75 лет, путем определения клиренса креатинина(КК) за формулой Кокрофта, используя данные последнего измерениями массы тела :

- для пациентов мужского пола : КК =3D(140-вик) х масса тела / (0,814 х креатинин в сыворотке крови), где возраст выраженно в годах, масса тела - в килограммах, а креатинин в сыворотке - в мкмоль/л.

- для женщин эту формулу корректируют путем умножения результата на 0,85.

Если сывороточный креатинин выраженно в мг/мл, значения показателя следует умножить на коэффициент 8,8.

Применение НМГ в лечебных дозах противопоказано пациентам с диагностированной тяжелой почечной недостаточностью(КК − приблизительно 30 мл/хв) (см. раздел "Противопоказания").

Пациенты с ожирением. Пациенты с ожирением имеют повышенный риск возникновения тромбоэмболии. Безопасность и эффективность профилактических доз у пациентов с ожирением(индекс массы тела > 30 кг/м2) не были полностью определены и нет рекомендаций относительно коррекции дозы для этих пациентов. Эти пациенты должны находиться под тщательным надзором относительно признаков и симптомов тромбоэмболии.

Лабораторные показатели.

Контроль уровня тромбоцитов у пациентов, которые применяют НМГ и имеют риск ГІТ(например ГІТ ІІ типа).

НМГ могут повлечь развитие ГІТ II типу - серьезной имуноопосередкованой тромбоцитопении, которая может привести к артериальным или венозным тромбоэмболическим событиям, которые могут быть опасными для жизни или ухудшать функциональный прогноз для пациентов(см. раздел "Побочные реакции"). Для своевременного выявления ГІТ за пациентами необходимо осуществлять соответствующий надзор.

Пациенты, которые перенесли оперативное вмешательство или недавно получили травму(в течение 3 месяцев). Независимо от того, или назначают препарат с целью лечения или профилактики, у всех пациентов необходимо систематически проводить лабораторное исследование, поскольку частота ГІТ представляет > 0,1 % или даже > 1 % в хирургии и травматологии. Это исследование должно включать определение килькоститромбоцитив :

- перед назначением НМГ или не позже, чем через 24 часы после начала терапии препаратом;

- потом дважды на неделю в течение одного месяца(период максимального риска);

- в дальнейшем, в случае длительного лечения − один раз на неделю к прекращению лечения.

Пациенты с другими состояниями, отличающимися от оперативного вмешательства или недавней травмы(в течение 3 месяцев). Независимо от того, или назначают препарат с целью лечения или профилактики, необходимо систематическое выполнение лабораторных исследований согласно тем же принципам, которые применяются в хирургии и травматологии(см. выше), у пациентов:

- которые раньше получали нефракционировав гепарин(НФГ) или НМГ в последние 6 месяцы, учитывая, что частота ГІТ представляет > 0,1% или даже > 1 %;

- которые имеют значимые сопутствующие заболевания, учитывая потенциальную тяжесть ГІТ у таких пациентов.

В иных случаях, учитывая низшую частоту развития ГІТ(< 0,1 %), мониторинг количества тромбоцитов может быть ограничен такими мероприятиями:

- одноразовый контроль количества тромбоцитов в начале лечения или не позже, чем через 24 часы после начала лечения;

- контроль количества тромбоцитов в случае наличия клинических симптомов, которые указывают на ГІТ(любой новый эпизод артериальной та/або венозной тромбоэмболии, любое болезненное поражение кожи в месте инъекции, любые аллергические или анафилактические симптомы на фоне лечения). Пациентов необходимо поинформировать о возможности возникновения таких симптомов и о необходимости сообщать о них врачу.

Следует заподозрить возникновение ГІТ, если содержимое тромбоцитов ниже 150 000/мм3(или 150 Г/ л) та/або если наблюдается относительное уменьшение количеству тромбоцитов на 30 − 50 % сравнительно с количеством тромбоцитов перед началом лечения. ГІТ развивается преимущественно из 5-й по 21-ые сутки после начала лечения гепарином(с максимальной частотой развития приблизительно через 10 сутки). Однако у пациентов из ГІТ в анамнезе это осложнение может возникнуть значительно раньше. Одиночные случаи наблюдались также и потом 21-и сутки лечения. В связи с этим следует прилагать систематические усилия для выявления пациентов с таким анамнезом путем детального опроса перед началом лечения. Во всех случаях возникновения ГІТ является неотложным состоянием и требует консультации со специалистом. Любое значительное уменьшение количеству тромбоцитов(на 30 − 50 % в сравнении с начальными показателями) является предупредительным сигналом, даже если показатели не достигли критического уровня. Если наблюдается снижение количества тромбоцитов, то во всех случаях необходимо принять следующие меры:

1. Немедленно определить количество тромбоцитов для подтверждения полученных результатов.

2. Отменить терапию гепарином, если этот анализ подтверждает снижение количества тромбоцитов или даже указывает на его усиление и если другой очевидной причины этого не выявлено. Для проведения in vitro теста на агрегацию тромбоцитов и иммунологического исследования образец необходимо поместить в пробирку с цитратным раствором. Однако при таких условиях немедленные мероприятия, которых необходимо употребить, не должны основываться на результатах in vitro теста на агрегацию тромбоцитов или иммунологического исследования, поскольку существует лишь несколько специализированных лабораторий, которые могут проводить такие тесты в привычном порядке, а их результаты можно получить, в наилучшем разе, лишь через несколько часов. Однако такие исследования являются необходимыми, потому что они могут помочь диагностировать это осложнение, поскольку риск возникновения тромбоза при продолжении лечения гепарином в таких случаях является очень высоким.

3. Проводить профилактику или лечение тромботичних осложнений, связанных с ГІТ. Если продолжение антикоагулянтной терапии является очень важным, гепарин следует заменить антитромботическим средством, которое принадлежит к другой группе препаратов, например данапароидом натрию или лепирудином, который назначают в лечебных или профилактических дозах индивидуально для каждого пациента. Замену пероральными антикоагулянтами можно проводить только после того, как количество тромбоцитов вернется к норме, поскольку существует риск обострения тромбоза при применении пероральных антикоагулянтов.

Замена гепарина пероральными антикоагулянтами.

Следует усилить клинический надзор и повысить частоту выполнения лабораторных анализов(протромбиновий время, которое выражено как международное нормализованное соотношение(МЧС)) для контроля за эффектом пероральных антикоагулянтов.

В связи с существованием промежутка времени для достижения максимального эффекта перорального антикоагулянту, лечение гепарином в постоянной дозе нужно продолжать в течение времени, необходимого для поддержания МЧС в пределах желательного терапевтического интервала при определении в двух последовательных анализах.

Мониторинг Антифактор-Ха активности. Поскольку большинство клинических исследований, которые продемонстрировали эффективность НМГ, были проведены с применением дозы, рассчитанной в соответствии с массой тела пациента и без специального мониторинга лабораторных показателей, значения лабораторного контроля для оценки эффективности НМГ не установлено. Однако мониторинг Анти-Ха активности может быть полезным для контроля риска возникновения кровотечения в определенных клинических ситуациях, какие часто связанные с риском передозировки.

Эти ситуации преимущественно касаются лечебных показаний к применению НМГ и связаны с дозами, которые вводятся пациентам из, :

- легкой и умеренной почечной недостаточностью(КК − приблизительно 30-60 мл/хв, рассчитанный за формулой Кокрофта). Поскольку НМГ выводится преимущественно с мочой, в отличие от стандартного нефракционировав гепарина, любая почечная недостаточность может стать причиной относительной передозировки. Тяжелая почечная недостаточность является противопоказанием к применению НМГ в лечебных дозах(см. раздел "Противопоказания");

- излишне большой или излишне низкой массой тела(похудение или даже кахексия, ожирение);

- кровотечением незъясованой этиологии.

В отличие от этого, мониторинг лабораторных показателей не рекомендован при применении профилактических доз, если НМГ застосовуетьсявати в соответствии с терапевтическими рекомендациями(в частности относительно длительности лечения) или во время проведения гемодиализа.

Для выявления возможной кумуляции гепарина после многократного введения препарата рекомендуется в случае необходимости проводить забор крови для анализа на пике активности(основываясь на имеющихся данных), то есть приблизительно через 4 часы после проведения третьей инъекции, если лекарственное средство вводится в виде подкожных инъекций 2 разы на сутки.

Вопрос о проведении повторных исследований Анти-Ха активности с целью определения уровней гепарина в крови, например, через каждые 2-3 сутки, следует решать индивидуально, в зависимости от результатов предыдущего исследования. Следует также рассмотреть возможность корректировки дозы НМГ.

Определенно, что Анти-Ха активность изменяется в зависимости от вида каждого НМГ и каждого режима дозирования.

По информации, которая основывается на существующих данных, среднее значение(± стандартное отклонение), которое наблюдалось через 4 часы после седьмой инъекции еноксапарину в дозе 100 Анти-Ха МО/кг/на инъекцию два раза на сутки, представляло 1,20 ± 0,17 Анти-Ха МО/мл.

Это среднее значение наблюдалось в клинических исследованиях, во время которых изучение Анти-Ха активности проводилось хромогенным(амидолитическим) методом.

Контроль АЧТЧ.

Некоторые НМГ вызывают умеренное повышение АЧТЧ. Поскольку клиническое значение этого теста не установлено, то нет необходимости использовать этот тест для мониторинга лечения.

Спинальная/эпидуральная анестезия у больных, которые получают профилактическое лечение НМГ. Никогда нельзя проводить эпидуральную или спинальную анестезию пациентам, которые получают терапию НМГ в лечебных дозах.

Как и в случае применения других антикоагулянтов, при применении НМГ во время проведения спинальной/эпидуральной анестезии сообщалось о редких случаях спинальных гематом, которые вызывали длительный или постоянный паралич.

Риск развития спинальной гематомы является выше в случае эпидуральной анестезии, которая проводится с применением катетера, чем в случае спинальной анестезии.

Риск возникновения этих редких событий может расти при длительном использовании эпидуральных катетеров в послеоперационном периоде или у пациентов, которые в прошлом перенесли хирургические вмешательства на хребте или имели деформацию хребта(например анкилозирующий спондилоартрит).

Установление или удаление катетера лучше всего осуществлять тогда, когда антикоагулянтный эффект еноксапарину является низким. Однако точное время достижения достаточного низкого антикоагулянтного эффекта у каждого отдельного пациента неизвестно.

Если предоперационное применение НМГ является необходимым(пациенты, которые долгое время прикованы к кровати, травма) и если польза от местной/региональной спинальной анестезии или люмбальной пункции была тщательным образом взвешена, пациентам, которые получили перед операцией инъекцию НМГ, можно проводить такую анестезию, при условии, что между инъекцией гепарина и спинальной анестезией прошло не менее 12 часов. Однако, поскольку анти- Xa активность может храниться и после этого 12-часового интервала времени, все еще может возникнуть нейроаксиальная гематома. У пациентов из КК < 30 мл/хв может быть целесообразно выдерживать по крайней мере 24 часы между инъекцией гепарина и спинальной анестезией.

Рекомендуется проводить тщательный мониторинг неврологического статуса пациента, помня о риске возникновение спинальной гематомы.

Почти у всех больных через 6 − 8 часы после анестезии или после удаления катетера можно начинать профилактическую терапию НМГ с контроля неврологического состояния.

Следует соблюдать особенную осторожность при применении препарата одновременно с другими лекарственными средствами, которые влияют на гемостаз(особенно нестероидными противовоспалительными средствами, аспирином).

Состояния, которые сопровождаются особенным риском.

Контроль за проведением лечения необходимо повысить в следующих случаях:

- печеночная недостаточность;

- наличие в анамнезе желудочно-кишечных язв или других органических поражений, которые могут повлечь кровотечение;

- сосудистое хориоретинальное заболевание;

- послеоперационный период после хирургического вмешательства на головном или спинном мозге;

- люмбальна пункция: следует учитывать риск интраспинальной кровотечения и, по возможности, откладывать ее проведение как дольше всего;

- одновременное приложение с лекарственными средствами, которые влияют на гемостаз(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность.

В исследованиях на животных не было выявлено никаких доказательств тератогенного влияния еноксапарину. В случае отсутствия любого тератогенного влияния у животных, не ожидается этого эффекта у человека.

Вещества, которые способствуют возникновению изъянов развития у человека, оказались тератогенными у животных во время хорошо проведенных исследований у двух видов.

Профилактическое лечение в И триместре беременности.

Существуют недостаточно клинические данные для оценки возможных тератогенных или фетотоксичних эффектов еноксапарину при его профилактическом применение в И триместре беременности или в качестве лечебной терапии в течение всей беременности.

Тому, как предостережение, еноксапарин нежелательно назначать с профилактической целью на протяжении первого триместру беременности.

Если планируется проводить эпидуральную анестезию, то профилактическое применение гепарина следует прекратить, если есть такая возможность, по меньшей мере за 12 часы до проведения анестезии.

Профилактическое лечение в ІІ и ІІІ триместрах беременности.

Из тех ограниченных данных, которые существуют на данное время относительно клинического применения еноксапарину в ІІ и ІІІ триместрах беременности, неизвестно о любых тератогенных или фетотоксични эффекты еноксапарину в профилактических дозах. Однако, чтобы оценить его влияние при этих условиях, следует провести дополнительные исследования.

Таким образом, применение профилактических доз еноксапарину в ІІ и ІІІ триместрах следует рассматривать лишь в случае необходимости.

Если планируется проводить эпидуральную анестезию, то профилактическое применение гепарина следует прекратить, если есть такая возможность, по меньшей мере за 12 часы до проведения анестезии.

Период кормления груддю. Поскольку гастроинтестинальна абсорбция у новорожденных является невозможной в принципе, женщинам, которые кормят ребенка груддю, лечение еноксапарином не противопоказано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Прием препарата не влияет на способность руководить автотранспортным средством и работать с механизмами. Однако следует быть осторожными учитывая возможные побочные реакции(см. раздел "Побочные реакции").

Способ применения и дозы

Подкожный путь введения(за исключением применения во время гемодиализа).

Предназначен для применения у взрослых.

Препарат нельзя вводить внутримышечно.

1 мл раствора для инъекций эквивалентный приблизительно 10 000 Анти-Ха МО еноксапарину.

Техника подкожного введения.

Предварительно наполненный шприц готов к применению. Перед проведением инъекции не нужно удалять волдырек воздуха из шприця.

Подкожное введение еноксапарину следует проводить преимущественно в положении пациента, лежа на спине. Препарат следует вводить подкожно в участок переднебичной или заднебичной поверхности брюшной стенки, дежуря то правая, то левая сторона.

Иглу следует вводить на полную ее длину перпендикулярно(не сбоку) к поверхности складки кожи, образованной между большим и указательным пальцем. Эту складку кожи необходимо удерживать пальцами на протяжении всей инъекции.

Общие рекомендации.

В течение всего периода лечения нужен регулярный контроль количество тромбоцитов, поскольку существует риск возникновения гепарин-индукованой тромбоцитопении(ГІТ) (см. раздел "Особенности применения").

Профилактика венозных тромбоэмболий в хирургии.

Как общее правило, эти рекомендации касаются хирургических вмешательств, которые проводятся под общей анестезией.

В случае спинальной и эпидуральной анестезии следует взвесить пользу от введения еноксапарину перед операцией и теоретически повышенный риск возникновения спинальной гематомы(см. раздел "Особенности применения").

Схема введения. Вводить 1 инъекцию на сутки.

Дозирование. Дозу следует определять на основе индивидуального риска у конкретного пациента в зависимости от вида хирургического вмешательства.

Хирургические операции, которые сопровождаются умеренным тромбогенним риском.

При хирургических вмешательствах, которые сопровождаются умеренным тромбогенним риском, и у пациентов, которые не имеют высокого риска тромбоэмболии, эффективная профилактика обеспечивается ежедневным введением еноксапарину в дозе 2000 Анти-Ха МО(0,2 мл) препарату. Режим дозирования, который был исследован, предусматривает введение первой инъекции за 2 часы до операции.

Хирургические операции, которые сопровождаются высоким тромбогенним риском.

Операции на кульшовому и коленному суставах.

Доза представляет 4000 Анти-Ха МО(0,4 мл) 1 раз в сутки.

Режим дозирования, который был исследован, предусматривает введение первой инъекции еноксапарину в дозе 4000 Анти-Ха МО(полная доза) за 12 часы перед операцией или первой инъекции в дозе 2000 Анти-Ха(половинная доза) за 2 часы перед операцией.

Другие ситуации.

Если существует повышенный риск венозной тромбоэмболии, связанный с видом хирургического вмешательства(особенно при онкологических операциях) та/або особенностями пациента(в частности, венозный тромбоэмболизм в анамнезе), следует вводить такую же профилактическую дозу, как и при ортопедических операциях с высоким риском, таких как операции на кульшовому или коленному суставах.

Длительность профилактического лечения.

Применение НМГ вместе с соответствующей компрессионной терапией нежных конечностей следует продолжать до тех пор, пока пациент сможет полностью и активно передвигаться:

- в общей хирургии длительность применения НМГ не должна превышать 10 сутки, за исключением случаев, когда у пациента существует риск возникновения венозной тромбоэмболии(см. раздел "Особенности применения");была установлена терапевтическая польза профилактического лечения еноксапарином в дозе 4000 Анти-Ха МО/сутки в течение 4-5 недель после проведения хирургического вмешательства на кульшовому суставе; если пациент все еще имеет риск венозной тромбоэмболии после рекомендованной длительности лечения, следует рассмотреть возможность продолжения профилактической терапии, в частности назначение пероральных антикоагулянтов.

Однако клиническая польза долговременного лечения НМГ или пероральными антикоагулянтами пока что не исследовалась.

Профилактика тромбоза глубоких вен при острых терапевтических заболеваниях.

Дозирование.

Доза представляет 40 мг или 4000 Анти-Ха МО/0,4 мл и вводится подкожно 1 раз в сутки.

Длительность профилактического лечения.

Была доказанная польза от лечения, длительность которого представляет от 6 до 14 суток. На данное время нет данных относительно эффективности и безопасности профилактического лечения длительностью свыше 14 суток. Если риск возникновения венозной тромбоэмболии все еще хранится, следует проводить длительное профилактическое лечение с применением пероральных антикоагулянтов.

Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при проведении гемодиализа.

Внутрисосудистый путь введения(в артериальную линию диализного контуру).

У пациентов, которым проводят повторные сеансы гемодиализа, профилактика свертывания крови в екстраренальний системе очистки крови забепечуетьс введением еноксапарину в начальной дозе 100 Анти-Ха МО/кг в артериальную линию диализного контуру в начале сеанса. Эта доза, которую вводят внутришнесудинно в виде одноразовой болюсной инъекции, подходит только для проведения гемодиализа, что длится до 4 часов. В дальнейшем дозу можно корректировать с учетом значительной внутрииндивидуальной и мижиндивидуально вариабельности.

Максимальная рекомендованная доза представляет 100 Анти-Ха МО/кг.

Для гемодиализних пациентов из группы высокого риска кровотечения(особенно при диализе в передоперацийному- и постоперацийномутивному периоде) или с активным кровотечением, во время сеансов диализа можно применить дозу 50 Анти-Ха МО/кг(двойной сосудистый доступ) или 75 Анти-Ха МО/кг(один сосудистый доступ).

Инструкции относительно самостоятельного ведения препарата Клексан® в шприцевой дозе с защитной системой иглы

Препарат Клексанâ является раствором для инъекций в предварительно заполненных шприцах с защитной системой иглы для предотвращения случайного укола иглой после инъекции.

1. Вымыть руки водой с мылом. Высушить их.

2. Избрать участок в правой или левой части живота. Этот участок должен быть удален(по направлению к сторонам) от пупка по меньшей мере на 5 сантиметры.

3. Изменять место инъекции, выполняя ее попеременно в праву и левую стороны живота в зависимости от того, в какую сторону была сделана инъекция в прошлый раз. Очистить место инъекции тампоном со спиртом.

4. Осторожно снять колпачок из иглы, присоединенной к шприцу с препаратом Клексан®. Выбросить этот колпачок. Шприц является предварительно наполненным и готовым к использованию. НЕ нажимать на поршень к выполнению инъекции, чтобы избавиться от пузырьков воздуха. Это может привести к потере лекарственного средства. После того, как снят колпачок, не допускать, чтобы игла касалась чего-то. Это необходимо для обеспечения того, что игла будет оставаться чистой(стерильной).

5. Держать шприц в руке так, как карандаш при письме, и другой рукой слегка взять очищенную область живота указательным и большим пальцами, чтобы образовалась складка кожи. Обязательно удерживать кожную складку в течение всей инъекции.

6. Держать шприц таким образом, чтобы игла была направлена книзу(вертикально под углом 90°). Ввести иглу в кожную складку на полную длину.

7. Нажать на поршень шприца большим пальцем. Обязательно удерживать кожную складку в течение всей инъекции.

8. Вытянуть иглу прямо в обратном направлении и отпустить складку кожи. Направить иглу вниз и в сторону от себя и других, а потом нажать на поршень, чтобы активировать защитную систему. При этом игла автоматически укроется защитным чехлом. Сразу же выбросить шприц в ближайший контейнер для острых предметов.

Примечание: защитная система, которая приводит к образованию защитного чехла, может быть активирована лишь после опорожнения шприца нажатием поршня до конца.

Для избежания образования кровоподтека не растирать место инъекции после введения препарата.

Деть. Из-за отсутствия соответствующих данных не рекомендуется применять НМГ в педиатрической практике.

Передозировка.

Случайную передозировку при подкожном введении значительных доз НМГ может привести к возникновению геморрагических осложнений.

В случае кровотечения некоторых пациентов можно лечить протамину сульфат, при этом следует учитывать, что:

- эффективность протамина сульфата значительно ниже, чем эффективность, которая наблюдается при передозировке нефракционного гепарина;

- перед применением протамина сульфата, через возможность возникновения нежелательных явлений(в частности анафилактического шока), следует тщательным образом взвесить соотношение польза/риск.

Нейтрализацию еноксапарину проводить путем медленного внутривенного введения протамина(сульфату или гидрохлориду).

Необходимая доза протамина зависит от:

- введенной дозы гепарина(100 протигепаринових единиц протамина нейтрализуют активность 100 Анти-Ха МО НМГ), если с момента введения еноксапарину натрия прошло не больше 8 часов;

- времени, которое миновало после инъекции гепарина, :

- если еноксапарин натрию вводили больше 8 часов тому назад или если необходимо ввести вторую дозу протамина, можно провести инфузию 50 атнтигепаринових единиц протамина на 100 Анти-Ха МО еноксапарину;

- если еноксапарин вводили больше 12 часов назад, то необходимости в введенные протамину нет

Эти рекомендации предназначены для пациентов с нормальной почечной функцией, которые получают повторные дозы препарата.

Однако полностью нейтрализовать Анти-Ха активность еноксапарину невозможно.

Кроме того, нейтрализация может иметь лишь временный характер в результате особенностей фармакокинетики всасывания НМГ, в результате чего может возникнуть необходимость распределить общую рассчитанную дозу протамина на несколько инъекций(2 − 4), которые вводить в течение 24 часов.

При попадании низкомолекулярного гепарина в желудок, даже в больших количествах, тяжелые осложнения являются маловероятными(таких случаев зарегистрировано не было) в результате незначительного всасывания лекарственного средства в желудке и кишечнике.

Побочные реакции

Побочные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях и о которых сообщали в постмаркетинговом периоде, детально описаны ниже.

За частотой возникновения побочные реакции распределены на такие категории: очень часто(≥1/10); часто(от ≥1/100 к <1/10); нечасто(от ≥1/1000 к <1/100); редко(от ≥1/10000 к <1/1000); очень редко(<1/10000); частота неизвестна(невозможно оценить по имеющимся данным).

Опыт применения в клинических исследованиях. Применения еноксапарину изучали среди больше чем 15 000 пациенты в рамках клинических исследований.

Количество пациентов, показания и схемы дозирования детально отмечено в таблице 1.

Таблица 1.

Кровотечения. В клинических исследованиях кровотечению были побочными реакциями, о которых сообщали чаще всего. Сюда относятся и серьезные кровотечения, о которых сообщали в 4,2 % пациентов(хирургического профиля). Некоторые из этих случаев были летальными.

Геморрагические осложнения расценивались как серьезные в следующих случаях:

- если кровотечение повлекло значимое клиническое событие;

- если кровотечение сопровождалось снижением уровня гемоглобина на ≥ 2 г/дл или трансфузиею 2 или больше единицы препаратов крови;

- ретроперитонеальные и внутричерепные кровоизлияния всегда расценивали как серьезные.

Как и в случае с другими антикоагулянтами, кровотечение может возникать в случае наличия сопутствующих факторов риска, таких как:

- органические поражения со склонностью к кровотечению;

- инвазивные процедуры или одновременное применение лекарственных средств, которые влияют на гемостаз(см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Таблица 2.

* Например: гематома, экхимоз(не в месте инъекции), гематома раны, гематурия, носовое кровотечение и желудочно-кишечное кровотечение.

Таблица 3.

Тромбоцитопения и тромбоцитоз.

* Количество тромбоцитов > 400 Г/л

Другие нежелательные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях, представлены ниже, независимо от показания к применению препарата, и классифицированы за категориями "Система-орган-класс", за частотой возникновения и в порядке уменьшения их серьезности.

Таблица 4.

* Риск повышается в случае несоблюдения рекомендованной техники осуществления инъекции или использования несоответственно инъекционного материала.

Опыт применения в постмаркетинговом периоде.

Побочные реакции, нижеприведенные, были выявлены в пострегистрационном периоде.

Поскольку об этих реакциях сообщали добровольно, их частота оценивается как "неизвестна"(не может быть оценена по имеющимся данным).

Со стороны иммунной системы. Кожные или системные аллергические эффекты(анафилактические или анафилактоидни реакции, в том числе шок), которые в отдельных случаях могут приводить к отмене препарата.

Со стороны нервной системы. Головная боль.

Со стороны сосудов.

Геморрагические эпизоды, которые главным образом связаны с, :

- сопутствующими факторами риска : органическими поражениями, при которых существует вероятность возникновения кровотечения, и некоторыми комбинациями лекарственных средств(см. раздел "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"), возрастом, почечной недостаточностью, низкой массой тела;

- несоблюдением терапевтических рекомендаций, а именно: длительности лечения и коррекции дозы в соответствии с массой тела(см. раздел "Особенности применения").

Зарегистрированы редко случаи возникновения спинальной гематомы после применения НМГ во время спинальной анестезии, аналгезии или эпидуральной анестезии.

Эти побочные явления приводили к неврологическим расстройствам разной степени тяжести, в том числе к длительному или постоянному параличу(см. раздел "Особенности применения").

Со стороны крови и лимфатической системы. Сообщалось о возникновении тромбоцитопении. Существует два ее типа.

Тип И, то есть наиболее распространенные случаи, обычно умеренной степени тяжести(больше 100000/мм3), появляются на ранних этапах(до 5 суток) и не нуждаются прекращения лечения.

Тип ІІ, то есть редкие случаи тяжелой имуноалергичной тромбоцитопении(ГІТ). Частота возникновения исследована недостаточно(см. раздел "Особенности применения").

Возможно бессимптомное и оборотное повышение уровня тромбоцитов.

Геморрагическая анемия.

Даны относительно возникновения гиперэозинофилии, как изолировано, так и на фоне кожных реакций, которая исчезала после прекращения лечения.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Зарегистрированы случаи васкулита в результате гиперчувствительности кожи. Были зарегистрированные случаи некроза кожи, преимущественно в месте инъекции. Им может предшествовать появление пурпури или инфильтрованих и болезненных эритематозных пятен. В таких случаях следует немедленно прекратить терапию.

Аллопеция.

Со стороны печенки и желчевыводящих путей. Сообщалось о случаях гепатоцеллюлярного или холестатического поражения печенки.

Со стороны опорно-двигательного аппарата. Возможное развитие остеопороза при лечении в течение длительного времени.

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата. После подкожной инъекции возможное образование гематомы в месте введения препарата. Этот риск повышается при несоблюдении рекомендованной техники проведения инъекций и при использовании несоответственно инъекционного материала. В результате зажигательной реакции могут возникнуть узелки в месте инъекции, которые исчезают в течение нескольких дней. Их появление не нуждается прекращения лечения.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 25 °C. Не замораживать.

Упаковка. № 10(2х5) : по 0,4 мл в шприцевой дозе с защитной системой иглы, по 2 шприцевые дозы в блистере; по 5 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. САНОФІ ВІНТРОП ІНДАСТРІА.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

180 рю Жан Жорес 94700 МЕЗОН-АЛЬФОР, Франция.

или

1051 Бульвар Ендустрієль 76580 ЛЬО ТРЕТ, Франция.

Заявитель. ООО "Санофі-Авентіс Украина", Украина.