Кларитромицин Ананта

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

КЛАРИТРОМІЦИН АНАНТА

CLARITHROMYCIN ANANTA

Состав

действующее вещество: кларитромицин;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит кларитромицину 250 мг или 500 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, магнию стеарат, кросповидон, натрию лаурилсульфат, гипромелоза, спирт изопропиловий, дихлорметан, тальк, полиетиленгликоль 6000, краситель хинолиновий желт(Е 104), краситель желтое мероприятие FCF(Е 110), титану диоксид(Е 171).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Кларитроміцин Ананта, таблетки по 250 мг: светло-оранжевого цвета, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой;

Кларитроміцин Ананта, таблетки по 500 мг: светло-оранжевого цвета, продовгувати, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с линией разлома.

Фармакотерапевтична группа. Антибактериальные средства для системного приложения. Макролиды. Код АТХ J01F А09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Протибактеріальний, бактериостатический препарат. Подавляет синтез белка за счет связывания с рибосомальной единицей. Кларитроміцин высокоактивный относительно широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов : Pasteurella multocid, Borelliaburgdorferi, Mycobacterіum(в т.о. Mycobacterіum avіum, Mycobacterіum leprae, іntracellulare, kansasіі, fortuіtum), Clostridium perfringens, Streptococcus agalactіae, Str. Pyogenes, Str. vіrіdans, Str. pneumonіae, Haemophіlus іnfluenzae(paraіnfluenzae), Neіsserіa gonorrhoeae, Lіsterіa monocytogenes, Legіonella pneumophіla, Mycoplasma pneumonіae, Helіcobacter(Campilobacter) pylorі, Campylobacter jejunі, Chlamydіa pneumonіae(trachomatіs), Moraxella(Branhamella) catarrhalіs, Bordetella pertussis, Propionibacterium acnes, Staphylococcus aureus, Ureaplasma urealyticum, Toxoplasma gondii.

Микробиология

Кларитроміцин активный in vitro и в клинической практике относительно большинства штаммов таких микроорганизмов.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhаlis, Neisseria gonorrhоeae, Legionella pneumophila.

Другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae(TWAR).

Мікобактерії: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium сomplex (MAC), які включають Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Бета-лактамази микроорганизмов не влияют на эффективность кларитромицину.

Большинство метицилин- и оксацилинрезистентних штаммов стафилококков не чувствительные к кларитромицину.

Helicobacter: H. Pylori.

Кларитроміцин активный in vitro относительно большинства штаммов таких микроорганизмов, однако клиническая эффективность и безопасность его приложения не установлены.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, Streptococci(группы C, F, G), Viridans group streptococci.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteriodes melaninogenicus.

Спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Кампілобактерії: Campylobacter jejuni.

Кларитроміцин делает бактерицидное действие против нескольких штаммов бактерий : Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella(Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori и Campylobacter spp.

Основным метаболитом кларитромицину в организме человека есть микробиологически активный 14-гидроксикларитромицин(14-ОН-кларитромицин). Для большинства микроорганизмов микробиологическая активность метаболиту равняется или в 1-2 разы слабее материнской субстанции, за исключением H. influenzae, против которого эффективность метаболиту в 2 разы более высока. В условиях in vitro и in vivo материнская субстанция и ее основные метаболит обнаруживают или адитивний, или синергичный эффект против H. іnfluenzae, в зависимости от штамма микроорганизма.

Тесты на чувствительность

Количественные методы, которые требуют измерения диаметра зоны, дают наиболее точные оценки чувствительности бактерий к противомикробным препаратам. В одной из рекомендованных процедур для тестирования чувствительности используют диски, импрегновани 15 мкг кларитромицину(диффузионный тест Кірбі - Бауера); при интерпретации соотносят диаметр зоны притеснения для этого диска со значениями МПК для кларитромицину. МПК определяется методом разведения в бульоне или агаре.

При проведении этих процедур вывод лаборатории "чувствительность" указывает на то, что инфицирующий микроорганизм, вероятнее всего, ответит на терапию. Вывод "резистентный" указывает на то, что инфицирующий микроорганизм, вероятнее всего, не ответит на терапию. Вывод "промежуточная чувствительность" говорит о том, что терапевтический эффект данного препарата может быть сомнительным или же микроорганизм будет чувствительным, если использовать высшие дозы(о промежуточной чувствительности говорят также как об умеренной чувствительности).

Необходимо принимать во внимание специфические для страны или региона ведомости относительно абсолютных пределов диапазона чувствительности, резистентности и промежуточной чувствительности.

Фармакокинетика.

Кларитроміцин быстро и хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта после перорального применения препарата в форме таблеток. Микробиологически активный метаболит 14-гидроксикларитромицин образуется путем метаболизма первого прохождения. Кларитроміцин можно применять независимо от приема еды, поскольку еда не влияет на биодоступность таблеток кларитромицину. Еда незначительно задерживает начало абсорбции кларитромицину и образование 14-гидроксиметаболиту. Фармакокинетика кларитромицину нелинейная, однако равновесная концентрация достигается в пределах 2 дней применения препарата. При применении 250 мг два раза на сутки 15-20 % неизмененного препарата выводится с мочой. При дозе 500 мг два раза на время выведения препарата с мочой интенсивнее(приблизительно 36 %). 14-гидроксикларитромицин есть основным метаболитом, что выводится с мочой в количестве 10-15 % примененной дозы. Большая часть остатка дозы выводится с фекалиями, преимущественно желчью.

5-10 % исходного соединения оказывается в фекалиях.

При применении 500 мг кларитромицину три раза на время концентрации кларитромицину в плазме крови повышаются сравнительно с такими при применении дозы 500 мг два раза на сутки.

Концентрации кларитромицину в тканях в несколько раз превышают концентрацию препарата в крови. Повышенные концентрации были выявлены как в тонзиллярной, так и в легочной тканях. Кларитроміцин при терапевтических дозах на 80 % связывается с белками плазмы крови.

Кларитроміцин проникает в слизистую оболочку желудка. Содержимое кларитромицину в слизистой оболочке и ткани желудка более высоко при применении кларитромицину вместе с омепразолом, чем при монотерапии кларитромицином.

Клинические характеристики

Показание

Лечение инфекций, вызванных чувствительными к кларитромицину микроорганизмами, :

• Инфекции верхних дыхательных путей, то есть носоглотки(тонзиллит, фарингит), и инфекции придаточных пазух носа.
• Инфекции нижних дыхательных путей(бронхит, острая крупозная пневмония и первичная атипичная пневмония) (см. "Особенности применения" и "Фармакологические свойства. Фармакодинамика" относительно тестирования на чувствительность).
• Инфекции кожи и мягких тканей(импетиго, фолликулит, еризипелоид, фурункулез, инфицированные раны) (см. "Особенности применения" и "Фармакологические свойства. Фармакодинамика" относительно тестирования на чувствительность).
• Острые и хронические одонтогенные инфекции.

· Дисеміновані или локализованы микобактериальни инфекции, вызванные Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare. Локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum или Mycobacterium kansasii.

· Эрадикация H. pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки при притеснении секреции соляной кислоты(активность кларитромицину против H. pylori при нейтральном pH является выше, чем при кислом pH).

Противопоказание

· Повышенная чувствительность к макролидних антибиотикам и к другим компонентам препарата.

· Одновременное применение кларитромицину и любого из нижеозначенных препаратов : астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин(поскольку это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и torsades de pointes), алкалоиды рожков, например, ерготамин, дигидроэрготамин(поскольку это может привести к ерготоксичности), ингибиторы

ГМГ-КоА-редуктази(статини), что в значительной степени метаболизуються CYP3A4(ловастатин или симвастатин), через повышенный риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз(см. "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

· Одновременное применение кларитромицину и перорального мидазоламу(см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

· Врожденное или установленное приобретенное удлинение интервала QT или желудочковые сердечные аритмии в анамнезе, включая torsades de pointes(см. "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

· Гипокалиемия(риск удлинения интервала QT).

· Тяжелая печеночная недостаточность и сопутствующая почечная недостаточность.

· Одновременное применение кларитромицину и других сильных ингибиторов CYP3A4 с колхицином(см. "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

· Одновременное применение кларитромицину из тикагрелором или ранолазином.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Кларитроміцин не взаимодействует с пероральными контрацептивами.

Применение нижеозначенных препаратов сурово противопоказано через возможное развитие тяжелых последствий взаимодействия

Цизаприд, пимозид, астемизол, терфенадин

Повышение уровней цизаприду в сыворотке крови зафиксировано у пациентов, которые получали кларитромицин и цизаприд одновременно. Это может привести к удлинению интервала QT и появления аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и torsades de pointes. Подобные эффекты отмечались у пациентов, которые принимали кларитромицин и пимозид одновременно(см. "Противопоказание").

Сообщалось о способности макролидов изменять метаболизм терфенадину, приводя к повышению уровней терфенадину в сыворотке крови, что иногда ассоциировалось с аритмиями, такими как удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и torsades de pointes(см. "Противопоказание"). В ходе исследования в 14 добровольцев при одновременном применении кларитромицину и терфенадину наблюдалось повышение уровня кислотного метаболиту терфенадину в 2-3 разы и удлинения интервала QT, что не привело ни к какому клинически видимому эффекту. Подобные эффекты отмечались и при одновременном применении астемизолу и других макролидов.

Алкалоиды рожков

Постмаркетинговые сообщения свидетельствуют, что одновременное применение кларитромицину и ерготамину или дигидроэрготамину ассоциировалось с появлением признаков острого эрготизма, что характеризовалось вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременное назначение кларитромицину и алкалоидов рожков противопоказанное(см. "Противопоказание").

Пероральный мидазолам

При применении мидазоламу с таблетками кларитромицину(500 мг 2 разы на сутки) AUC мидазоламу увеличивалась в 7 разы после перорального применения мидазоламу. Одновременное применение перорального мидазоламу и кларитромицину противопоказано

( см. "Противопоказание").

Ингибиторы Гмг-КоА-редуктази(статини)

Одновременное применение кларитромицину из ловастатином или симвастатином противопоказано(см. "Противопоказание"), поскольку эти статини в значительной степени метаболизуються CYP3A4, и одновременное приложение из кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, свою очередь, повышает риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о развитии рабдомиолизу у пациентов при одновременном применении кларитромицину и этих статинив. Если лечения кларитромицином невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить во время курса лечение.

Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. В ситуацииях, когда одновременного применения кларитромицину из статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статину. Возможное применение статину, который не зависит от метаболизма CYP3A(например, флувастатину). Необходимый мониторинг состояния пациентов относительно выявления признаков и симптомов миопатии.

Влияние других лекарственных средств на кларитромицин

Лекарственные средства, которые являются индукторами CYP3A(например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуктировать метаболизм кларитромицину. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицину и снижение его эффективности. Кроме того, может быть необходимым мониторинг плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены через ингибування CYP3A кларитромицином(см. также инструкцию для медицинского применения соответствующего индуктора CYP3A4). Одновременное применение рифабутину и кларитромицину приводило к повышению уровней рифабутину и снижению уровней кларитромицину в сыворотке крови с одновременным повышением риска появления увеита.

Ниже отмечены лекарственные средства, влияние которых на концентрацию кларитромицину в крови известно или допускается, потому может понадобиться изменение дозы кларитромицину или применение альтернативной терапии.

Ефавіренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как ефавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин, могут убыстрять метаболизм кларитромицину, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицину - микробиологически активного метаболиту. Поскольку микробиологическая активность кларитромицину и 14-ОН-кларитромицину разная относительно разных бактерий, ожидаемый терапевтический эффект может быть не достигнут из-за одновременного применения кларитромицину и индукторов ферментов цитохрома Р450.

Етравірин

Действие кларитромицину ослаблялось етравирином, однако концентрации активного метаболиту

14-ОН-кларитромицину повышались. Поскольку 14-ОН-кларитромицин имеет сниженную активность относительно Mycobacterium avium complex(MAC), общая активность против этого патогену может быть изменена. Поэтому для лечения МАСС следует рассмотреть применение альтернативных кларитромицину лекарственных средств.

Флуконазол

Одновременное применение флуконазолу 200 мг на сутки и кларитромицину 500 мг 2 разы на сутки в 21 здорового добровольца приводило к повышению равновесной Cmin кларитромицину на 33 % и AUC - на 18 %. Равновесные концентрации активного метаболиту 14-ОН-кларитромицину значительно не изменялись при одновременном применении флуконазолу. Изменение дозы кларитромицину не нужно.

Ритонавір

Фармакокінетичне исследования показало, что одновременное применение ритонавиру 200 мг каждые 8 часы и кларитромицину 500 мг каждые 12 часы приводило к значительному притеснению метаболизма кларитромицину. Cmax кларитромицину повышалось на 31 %, Cmin - на 182 % и AUC - на 77 % при одновременном применении ритонавиру. Отмечалось полное притеснение образования 14-ОН-кларитромицину. Через широкий терапевтический диапазон уменьшения дозы кларитромицину для пациентов с нормальной функцией почек не нужно. Однако для пациентов с почечной недостаточностью необходимая корректировка дозы : для пациентов из CLCR 30-60 мл/хв дозу кларитромицину необходимо снизить на 50 %. Для пациентов из CLCR < 30 мл/хв дозу кларитромицину необходимо снизить на 75 %. Дозы кларитромицину, что превышают 1 г/день, не следует применять вместе с ритонавиром.

Такую же корректировку дозы следует проводить для пациентов с ухудшенной функцией почек при применении ритонавиру как фармакокинетичного усилителя вместе с другими ингибиторами

ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир(см. ниже "Двусторонне направлены врачебные взаимодействия").

Влияние кларитромицину на другие лекарственные средства

Антиаритмичные средства

Существуют постмаркетинговые сообщения о развитии torsades de pointes, что возникло при одновременном применении кларитромицину с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить Экг-мониторинг для своевременного выявления удлинения интервала QT во время одновременного применения кларитромицину с этими препаратами. Во время терапии кларитромицином следует следить за концентрациями этих препаратов в сыворотке крови.

Во время постмаркетингового приложения были сообщения о гипогликемии при одновременном применении кларитромицину и дизопирамиду, потому необходимый мониторинг уровня глюкозы крови при одновременном применении этих средств.

Пероральные гипогликемические средства/инсулин

При одновременном приложении с определенными гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид, кларитромицин может ингибувати энзим СYP3A, который может повлечь гипогликемию. Рекомендованный тщательный мониторинг уровня глюкозы.

CYP3A- связанные взаимодействия|

Одновременное применение кларитромицину, известного как ингибитор фермента CYP3A, и препарату, что главным образом метаболизуеться CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и побочные эффекты. Следует быть осторожными при применении кларитромицину пациентам, которые получают терапию лекарственными средствами - субстратами CYP3A, особенно если CYP3A- субстрат имеет узкий терапевтический диапазон(например, карбамазепин) и/или экстенсивно метаболизуеться этим энзимом. Может быть нужное изменение дозы и, если возможно, тщательный мониторинг сывороточных концентраций лекарственного средства, что главным образом метаболизуеться CYP3A, для пациентов, которые одновременно применяют кларитромицин.

Известно, что такие лекарственные препараты или группы препаратов метаболизуються одним и тем же CYP3A- изоферментом: альпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды рожков, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты(например, варфарин), атипичные антипсихотические средства(например, кветиапин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин, но этот список не является полным. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоину, теофиллину и вальпроату, что метаболизуються другими изоферментами системы цитохрома Р450.

Омепразол

Кларитроміцин(500 мг каждые 8 часы) применяли в комбинации из омепразолом(40 мг на сутки) у взрослых здоровых добровольцев. Равновесные концентрации омепразолу в плазме повышались(Cmax, AUC0 - 24 и t1/2 повышались на 30 %, 89 % и 34 % соответственно). При применении только омепразолу среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 часов представляло 5,2, при одновременном применении омепразолу из кларитромицином - 5,7.

Силденафіл, тадалафил и варденафил

Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизуеться(по крайней мере частично) при участии CYP3A, а CYP3A может ингибуватися одновременно принятым кларитромицином. Одновременный прием кларитромицину из силденафилом, тадалафилом или варденафилом может приводить к увеличению экспозиции ингибитора фосфодиэстеразы, потому следует рассматривать вопрос о снижении дозы силденафилу, тадалафилу или варденафилу.

Теофиллин, карбамазепин

Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое(p≤0,05) увеличение концентрации теофиллина или карбамазепину в плазме крови при их одновременном приложении из кларитромицином.

Толтеродин

Толтеродин главным образом метаболизуеться 2D6-изоформой цитохрома Р450(CYP2D6). Однако в популяции пациентов без CYP2D6 метаболизм происходит через CYP3A. В этой популяции притеснения CYP3A приводит к значительному повышению плазменных концентраций толтеродину. У таких пациентов снижения дозы толтеродинуу может быть необходимым при его приложении с ингибиторами CYP3A, такими как кларитромицин.

Триазолбензодіазепіни(например, альпразолам, мидазолам, триазолам)

При применении мидазоламу с таблетками кларитромицину(500 мг 2 разы на сутки) AUC мидазоламу увеличивалась в 2,7 раза после внутривенного введения мидазоламу. При внутривенном применении мидазоламу из кларитромицином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента для своевременной корректировки дозы. При оромукозному пути введения мидазоламу, при котором пресистемна элиминация препарата может исключаться, вероятнее, будет наблюдаться взаимодействие наподобие той, которая наблюдается при внутривенном введении мидазоламу, а не при пероральном. Следует придерживаться таких же мер предосторожностей при применении других бензодиазепинив, какие метаболизуються CYP3A, включая триазолам и альпразолам. Для бензодиазепинив, элиминация которых не зависит от CYP3A(темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия из кларитромицином маловероятно.

Есть постмаркетинговые сообщения о врачебном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны ЦНС, такие как сонливость и спутывание сознания, при одновременном применении кларитромицину и триазоламу. Следует наблюдать за пациентом, учитывая возможное увеличение фармакологических эффектов со стороны ЦНС.

Другие виды взаимодействий

Колхицин

Колхицин является субстратом CYP3A и ефлюксного переносчика - P- гликопротеина(Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды могут подавлять CYP3A и Pgp. При одновременном применении кларитромицину и колхицину притеснения Pgp и/или CYP3A кларитромицином может привести к повышению экспозиции колхицина. Одновременное применение кларитромицину и колхицину противопоказанное(см. "Противопоказания", "Особенности применения").

Дигоксин

Дигоксин считается субстратом ефлюксного переносчика - P- гликопротеина(Pgp). Известно, что кларитромицин может подавлять Pgp. При одновременном применении кларитромицину и дигоксину притеснения Pgp кларитромицином может привести к повышению экспозиции дигоксина. Во время постмаркетинговогоу наблюдения сообщалось о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов, которые применяли кларитромицин вместе с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально летальные аритмии. Следует тщательным образом контролировать концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов при его одновременном приложении из кларитромицином.

Зидовудин

Одновременное пероральное применение таблеток кларитромицину и зидовудину в ВіЛ-інфікованих взрослых пациентов может вызывать снижение равновесных концентраций зидовудину в сыворотке крови. Поскольку кларитромицин может препятствовать абсорбции перорального зидовудину при одновременном приеме, этого в значительной степени можно избежать путем соблюдения 4-часового интервала между приемами кларитромицину и зидовудину. О таком взаимодействии при применении суспензии кларитромицину и зидовудину или дидеоксиинозину

ВИЧ-инфицированным детям не сообщалось. Такое взаимодействие маловероятно в случае применения кларитромицину в виде внутривенной инфузии.

Фенитоин и вальпроат

Были спонтанные или опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются такими, что метаболизуються CYP3A(например, фенитоин и вальпроат). Рекомендуется определение уровней этих лекарственных средств в сыворотке крови при одновременном назначении их из кларитромицином. Сообщалось о повышении их уровней в сыворотке крови.

Двусторонне направлены врачебные взаимодействия

Атазанавір

Одновременное применение кларитромицину(500 мг дважды на сутки) из атазанавиром(400 мг один раз на сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению экспозиции кларитромицину в 2 разы и уменьшения экспозиции 14-ОН-кларитромицину на 70 % с увеличением AUC атазанавиру на 28 %. Поскольку кларитромицин имеет широкий терапевтический диапазон, нет необходимости в снижении дозы для пациентов с нормальной функцией почек. Дозу кларитромицину необходимо уменьшить на 50 % для пациентов с клиренсом креатинина

30-60 мл/хв и на 75 % − для пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/хв, используя соответствующую форму выпуска кларитромицину. Дозы кларитромицину выше 1000 мг на сутки, не следует применять вместе с ингибиторами протеазу.

Блокаторы кальциевых каналов

Через риск артериальной гипотензии с осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, что метаболизуються CYP3A4(такими как верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться концентрации в плазме как кларитромицину, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, которые получали кларитромицин и верапамил одновременно, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмии и лактоацидоз.

Ітраконазол

Кларитроміцин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в связи с чем кларитромицин может повышать уровни итраконазолу в плазме крови и наоборот. При применении итраконазолу одновременно с кларитромицином пациенты должны находиться под пристальным надзором для выявления признаков или симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.

Саквінавір

Одновременное применение кларитромицину(500 мг дважды на сутки) и саквинавиру(мягкие желатиновые капсулы, 1200 мг трижды на сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в 12 здоровых добровольцев приводило к увеличению AUC равновесного состояния и Сmax саквинавиру на 177 % и 187 % сравнительно с теми же показателями, которые наблюдались при применении только саквинавиру. При этом AUC и Сmax кларитромицину увеличивались приблизительно на 40 % в сравнении с применением только кларитромицину. Нет необходимости в корректировке доз, если оба лекарственных средства применяют одновременно в течение ограниченного промежутка времени в исследованных дозах/врачебных формах. Результаты исследования врачебного взаимодействия с применением мягких желатиновых капсул могут не отвечать эффектам, которые наблюдаются при применении саквинавиру в форме твердых желатиновых капсул. Результаты исследования врачебного взаимодействия с применением лишь саквинавиру могут не отвечать эффектам, которые наблюдаются при терапии саквинавиром/ритонавиром. Когда саквинавир применяют вместе с ритонавиром, необходимо учитывать возможные эффекты ритонавиру на кларитромицин(см. выше).

Особенности применения

Применение любой антимикробной терапии, в т. ч. кларитромицину, для лечения инфекции H. pylori может привести к возникновению микробной резистентности.

Кларитроміцин не следует назначать беременным без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в И триместре беременности.

Длительное применение кларитромицину, как и других антибиотиков, может вызывать чрезмерный рост нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции следует начать соответствующую терапию.

С осторожностью следует применять препарат пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Во время применения кларитромицину сообщалось о нарушении функции печенки, включая повышенный уровень печеночных ферментов, и о гепатоцеллюлярном та/або холестатическом гепатите с желтухой или без нее. Это нарушение функции печенки может быть тяжелой степени, обычно оборотное. В некоторых случаях сообщалось о печеночной недостаточности с летальным следствием, которая в основном ассоциировала с серьезными основными болезнями та/або сопутствующим медикаментозным лечением. Необходимо немедленно прекратить применение кларитромицину при возникновении таких признаков и симптомов гепатита, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или чувствительность в области живота.

О развитии псевдомембранозного колита от умеренного к грозящей жизни степени тяжести сообщалось при применении почти всех антибактериальных препаратов, в том числе макролидов. О развитии диареи, вызванной Clostridium difficile(CDAD), от легкой степени тяжести к колиту с летальным следствием, сообщалось при применении почти всех антибактериальных препаратов, в том числе кларитромицину. Терапия антибактериальными препаратами нарушает нормальную микрофлору кишечнику, который может привести к чрезмерному росту Clostridium difficile. Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Необходимо тщательным образом собрать анамнез, поскольку о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile, сообщалось через 2 месяцы после применения антибактериальных препаратов.

Кларитроміцин выводится главным образом через печенку. Поэтому следует быть осторожным при применении препарата пациентам с нарушением функции печенки, а также пациентам с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью.

Колхицин

Сообщалось о развитии колхициновой токсичности(в том числе с летальным следствием) при одновременном применении кларитромицину и колхицина, особенно у пациентов пожилого возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности(см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Одновременное применение кларитромицину с колхицином противопоказано(см. "Противопоказание").

С осторожностью следует применять одновременно кларитромицин и триазолбензодиазепини, такие как триазолам, внутривенный или оромукозний мидазолам(см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Удлинение интервала QT

Удлинение сердечной реполяризации и интервала QT, который свидетельствует о риске развития сердечной аритмии и torsades de pointes, наблюдалось при лечении макролидами, включая кларитромицин(см. "Побочные реакции"). Поскольку нижеозначенные ситуации могут привести к повышенному риску желудочковых аритмий(включая torsades de pointes), кларитромицин следует с осторожностью применять нижеозначенным группам пациентов.

· Пациенты с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией.

· Пациенты с нарушениями электролитного баланса, такими как гипомагниемия. Кларитроміцин нельзя применять пациентам с гипокалиемией(см. "Противопоказание").

· Пациенты, которые одновременно принимают другие препараты, которые ассоциируются с удлинением интервала QT(см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Одновременное применение кларитромицину из астемизолом, цизапридом, пимозидом и терфенадином противопоказанное(см. "Противопоказание").

Кларитроміцин нельзя применять пациентам с врожденным или установленным приобретенным удлинением интервала QT или с желудочковой аритмией в анамнезе(см. "Противопоказание").

Пневмония

Ввиду того, что развивается резистентность Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицину для лечения негоспитальной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии кларитромицин нужно применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи и мягких тканей от легкого к умеренной степени

Эти инфекции чаще всего вызваны микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может быть резистентным к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случае, когда невозможно применить бета-лактамни антибиотики(например, при аллергии), как препараты первого выбора можно применять другие антибиотики, такие как клиндамицин. На это время макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей(например инфекций, вызванных Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris, рожистого воспаления) и в ситуациях, когда нельзя применять пенициллины.

В случае развития тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, синдром Стівенса - Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз, DRESS, болезнь Шенляйна - Геноха, терапию кларитромицином следует немедленно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение.

Кларитроміцин нужно применять с осторожностью при одновременном назначении с индукторами фермента цитохрома СYP3A4(см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Следует обратить внимание на возможность перекрестной резистентности между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.

Ингибиторы Гмг-КоА-редуктази(статини)

Одновременное применение кларитромицину из ловастатином или симвастатином противопоказано(см. "Противопоказание"). Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. Сообщалось о развитии рабдомиолизу у пациентов при одновременном применении кларитромицину и статинив. Необходимый мониторинг состояния пациентов относительно выявления признаков и симптомов миопатии. В ситуацииях, когда одновременного применения кларитромицину из статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статину. Возможное применение статину, который не зависит от метаболизма CYP3A(например, флувастатину) (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пероральные гипогликемические средства/инсулин

Одновременное применение кларитромицину и пероральных гипогликемических средств(таких как производные сульфонилсечевини) та/або инсулина может вызывать выраженную гипогликемию. Рекомендованный тщательный мониторинг уровня глюкозы.

Пероральные антикоагулянты

При одновременном применении кларитромицину из варфарином существует риск возникновения серьезного кровотечения, значительного повышения показателя МЧС(международное нормализованное соотношение) и протромбинового времени. Пока пациенты получают одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты, нужно часто контролировать показатель МЧС и протромбиновий время.

Содержит краситель желтое мероприятие FSF(Е 110), которое может вызывать аллергические реакции.

Применение в период беременности или кормления груддю

Безопасность применения кларитромицину в период беременности и кормления груддю не установлена. Кларитроміцин не следует применять в период беременности без тщательной оценки соотношения польза/риск.

Кларитроміцин выделяется в грудное молоко.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Даны о влиянии отсутствуют. Однако при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует считаться с возможным возникновением побочных реакций со стороны нервной системы, таких как судороги, головокружения, вертиго, галлюцинации, спутывание сознания, дезориентация.

Способ применения и дозы.

Рекомендованная доза кларитромицину для взрослых и детей в возрасте от 12 лет представляет 250 мг каждые 12 часы, при более тяжелых инфекциях дозу можно увеличить до 500 мг каждые 12 часы. Обычная длительность лечения зависит от степени тяжести инфицирования и представляет от 6 до 14 дней.

Препарат можно применять независимо от приема еды, поскольку еда не влияет на биодоступность кларитромицину.

Лечение одонтогенных инфекций.

Рекомендованная доза представляет 250 мг каждые 12 часы в течение 5 дней.

Применение пациентам с микобактериальной инфекцией.

Начальная доза для взрослых представляет 500 мг два раза на сутки. Если в течение 3-4 недель лечения не наблюдается улучшения клинических признаков или бактериологических показателей, дозу кларитромицину можно повысить до 1000 мг два раза на сутки.

Лечение дисеминованих инфекций, вызванных МАК, у больных СПИДОМ продолжается столько, сколько длится клиническая и микробиологическая эффективность препарата, который имеет медицинское подтверждение. Кларитроміцин можно применять в комплексе с другими антимикобактериальними средствами.

Эрадикация H. pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки(взрослые).

Тройная терапия(7-10 дни)

Кларитроміцин(500 мг) два раза на день следует применять вместе с амоксицилином 1000 мг два раза на сутки и омепразолом 20 мг на сутки на протяжении 7-10 дней.

Тройная терапия(10 дни)

Кларитроміцин(500 мг) два раза на сутки, ланзопразол 30 мг два раза на сутки и амоксицилин 1000 мг два раза на сутки на протяжении 10 дней.

Двойная терапия(14 дни)

Кларитроміцин(500 мг) три раза на сутки вместе с омепразолом 40 мг один раз на день внутренне на протяжении 14 дней, дальше - омепразол 20 мг или 40 мг один раз на сутки внутренне на протяжении следующих 14 дни.

Двойная терапия(14 дни)

Кларитроміцин(500 мг) три раза на сутки вместе с ланзопразолом 60 мг один раз на сутки внутренне на протяжении 14 дней. Может нуждаться дальнейшее притеснение секреции соляной кислоты для уменьшения проявлений язвы.

Кларитроміцин также применяли в таких терапевтических схемах:

кларитромицин + тинидазол и омепразол или ланзопразол;

кларитромицин + метронидазол и омепразол или ланзопразол;

кларитромицин + тетрациклин, висмуту субсалицилат и ранитидин;

кларитромицин + амоксицилин и ланзопразол;

кларитромицин + ранитидин висмута цитрат.

Применение пациентам пожилого возраста : как для взрослых.

Применение пациентам с почечной недостаточностью: для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 30 мл/хв) дозу следует уменьшить вполовину, например

250 мг один раз на сутки или 250 мг два раза на день при более тяжелых инфекциях. У таких пациентов длительность лечения не должна превышать 14 дни.

Деть. Детям в возрасте до 12 лет следует применять препарат в форме суспензии, поскольку применение таблеток кларитромицину детям этого возраста не изучалось.

Передозировка.

Симптомы. Зафиксировано, что передозировка кларитромицином может повлечь появление симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта. У одного пациента с биполярным психозом в анамнезе, который принял 8 граммы кларитромицину, развились изменения умственного состояния, параноидное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение. Побочные реакции, которые сопровождают передозировку, следует лечить с помощью промывания желудка и симптоматической терапии. Как и в случае с другими макролидами, маловероятно, чтобы гемодиализ или перитонеальный диализ существенно влияли на содержимое кларитромицину в сыворотке крови.

Побочные реакции. Самыми частыми и самыми распространенными побочными реакциями при лечении кларитромицином взрослых и детей является боль в животе, диарея, тошнота, блюет и искажение вкуса. Эти побочные реакции обычно незначительно выражены и согласуются с известным профилем безопасности макролидних антибиотиков. Во время клинических исследований не было выявлено существенной разницы в частоте этих побочных реакций со стороны пищеварительной системы между группами пациентов, в которых имелись или отсутствующие микобактериальни инфекции.

Ниже представлены побочные реакции, которые возникли во время клинических исследований и при постмаркетинговом применении разных врачебных форм и дозирований кларитромицину, в том числе таблеток немедленного высвобождения. Побочные реакции, которые по крайней мере возможно связаны с кларитромицином, распределены за системами органов и за частотой возникновения : очень частые(≥1/10), частые(≥1/100 до ˂1/10), нечастые(≥1/1000 до ˂1/100) и с неизвестной частотой* (побочные реакции из постмаркетингового наблюдения; частоту определить невозможно из имеющихся данных). В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести проявлений, если тяжесть удалось оценить.

Инфекции и инвазия : нечастые - целюліт1, кандидоз, гастроентерит2, інфекція3, влагалищная инфекция; с неизвестной частотой - псевдомембранозный колит, рожистое воспаление.

Со стороны крови и лимфатической системы : нечастые - лейкопения, нейтропенія4, тромбоцитемія3, еозинофілія4; с неизвестной частотой - агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечастые - анафилактоидни реакції1, гиперчувствительность; с неизвестной частотой - анафилактические реакции, ангионевротический отек.

Со стороны метаболизма и питания : нечастые - анорексия, снижение аппетита; с неизвестной частотой - гипогликемия.

Со стороны психики: частые - бессонница; нечастые - тревожность, нервозність3; с неизвестной частотой - психозы, спутывание сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, мания.

Со стороны ЦНС: частые - дисгевзия(нарушение вкусовой чувствительности), головная боль, искажение вкуса; нечастые - потеря свідомості1, дискінезія1, головокружение, сонливость, тремор; с неизвестной частотой - судороги, агевзия(потеря вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия, парестезия.

Со стороны органов слуха и лабиринта : нечастые - вертиго, ухудшение слуха, звон в ушах; с неизвестной частотой - потеря слуха.

Кардиальные нарушения: нечастые - остановка серця1, фибрилляция передсердь1, удлинение интервала QT, екстрасистоли1, ощущение сердцебиения; с неизвестной частотой - torsades de pointes, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков.

Сосудистые нарушения: частые - вазодилатація1; с неизвестной частотой - кровоизлияние.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : нечастые - астма1, носовая кровотеча2, эмболия сосудов легенів1.

Со стороны пищеварительной системы: частые - диарея, блюет, диспепсия, тошнота, боль в животе; нечастые - езофагіт1, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба2, гастрит, прокталгія2, стоматит, глоссит, вздутие живота4, запор, сухость в рту, отрыжка, метеоризм; с неизвестной частотой - острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов.

Со стороны гепатобилиарной системы: частые - отклонение от нормы функциональных тестов печенки; нечастые - холестаз4, гепатит4, повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТ4; с неизвестной частотой - печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярная желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : частые - высыпание, гипергидроз; нечастые - буллезный дерматит1, зуд, крапивница, макуло-папульозний висип3; с неизвестной частотой - синдром Стівенса - Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз, медикаментозная кожная реакция, которая сопровождается эозинофилией и системными проявлениями(DRESS), акнет, болезнь Шенляйна- Геноха.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : нечастые - мышце спазми3, скелетно-мышечная ригідність1, міалгія2; с неизвестной частотой - рабдоміоліз2**, миопатия.

Со стороны почек и сечевидильной системы : нечастые - повышение креатинина крові1, повышения мочевины крові1; с неизвестной частотой - почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Общие нарушения и реакции в месте введения : очень частые - флебит в месте введення1; частые - боль в месте введення1, воспаление в месте введення1; нечастые - нездужання4, гарячка3, астения, боль в грудях4, озноб4, стомленість4.

Лабораторные исследования: нечастые - изменение соотношения альбумін-глобулін1, повышения уровня щелочной фосфатазы в крові4, повышение уровня лактатдегидрогенази в крові4; с неизвестной частотой - повышение МЧС, увеличения протромбинового времени, изменение цвета мочи.

* Поскольку об этих реакциях сообщали добровольно и величина популяции пациентов неустановлена, не всегда можно точно установить их частоту или причинную связь с приемом препарата. Общий опыт применения кларитромицину представляет больше чем 1 миллиард пацієнто-днів.

** В некоторых сообщениях о рабдомиолиз кларитромицин был назначен одновременно с другими лекарственными средствами, о которых известно, что они ассоциируются из рабдомиолизом(такие как статини, фибрати, колхицин или аллопуринол).

1,2,3,4Про эти побочные реакции сообщалось только при применении препарата в форме: 1 - порошку лиофилизированного для приготовления раствора для инфузий, 2 - таблеток пролонгированного действия, 3 - суспензии, 4 - таблеток немедленного высвобождения.

Ожидается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как и у взрослых.

Пациенты с нарушением иммунной системы.

У больных СПИДОМ и другими пациентами с нарушением иммунной системы, которые применяли высокие дозы кларитромицину в течение длительного времени для лечения микобактериальних инфекций, не всегда можно отличить побочные реакции, связанные с применением препарата, и симптомы основного или сопутствующих заболеваний.

У взрослых пациентов, которые получали кларитромицин в суточной дозе 1000 мг, самыми частыми побочными эффектами были тошнота, блюет, искажение вкуса, боль в животе, диарея, высыпание, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха, повышения содержимого АЛТ и АСТ в сыворотке крови. Нечасто возникали диспноэ, бессонница и сухость в рту.

У этих пациентов с нарушением иммунной системы проводили оценку лабораторных показателей, анализируя те показатели, которые выходят за пределы значительного аномального уровня(то есть крайнего верхнего или нижнего предела) для определенного теста. По этому критерию, в 2-3 % этих пациентов, которые принимали 1000 мг кларитромицину на сутки, наблюдалось значительное аномальное повышение уровней АЛТ и АСТ и аномальное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. У меньшего процента пациентов наблюдалось повышение уровней азота мочевины крови.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25° С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблетки в блистере из алюминиевой фольги. По 1 блистеру в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Копран Лімітед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Віледж Савролі, Халапур, Райгад, Махараштра, ІН - 410202, Индия.

Заявитель. Ананта Медікеар Лтд.

Местонахождение заявителя та/або представителя заявителя.

Сьют 1, 2 Стейшн Корт, Империал Варф, Таунмед Роад, Фулхам, Лондон, Великая Британия.