Клабакс Оd

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

КЛАБАКС ОД

(KLABAX OD)

Состав

действующее вещество: кларитромицин;

1 таблетка содержит кларитромицину 500 мг;

вспомогательные вещества: гипромелоза; лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; повидон; кремнию диоксид коллоидный безводен; натрию стеарилфумарат; тальк; магнию стеарат; пропиленгликоль; титану диоксид(Е 171); ванилин; гидроксипропилцеллюлоза; краситель хинолиновий желт(Е 104).

Врачебная форма. Таблетки, пролонгированного действия, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: свитло-жовтого цвета, двояковыпуклые, овальной формы, покрытые оболочкой таблетки; на таблетке черными пищевыми чернилами надпись "CLNXL" с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтична группа. Противомикробные средства для системного приложения. Макролиды. Код АТХ J01F A09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кларитроміцин - полусинтетический антибиотик группы макролидов.

Микробиология

Антибактериальное действие кларитромицину определяется его связыванием с 5OS-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и притеснением биосинтеза белка.

Препарат проявляет высокую активность in vitro относительно широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе госпитальных штаммов. Минимальные пригничувальни концентрации(МПК) кларитромицину обычно вдвое ниже за МПК эритромицина.

Кларитроміцин in vitro имеет высокую активность касательно Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumonie. Исследование in vitro показали, что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, как и другие грамотрицательные бактерии, которые не ферментируют лактозу, не чувствительны к кларитромицину.

Кларитроміцин активный in vitro и в клинической практике относительно большинства штаммов нижеозначенных микроорганизмов.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhоeae, Legionella pneumophila.

Другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae(TWAR).

Мікобактерії: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), який включає Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Бета-лактамази микроорганизмов не влияют на эффективность кларитромицину.

Большинство метицилин- и оксацилинрезистентних штаммов стафилококков не чувствительные к кларитромицину.

Helicobacter: H. pylori.

Кларитроміцин активный in vitro относительно большинства штаммов нижеозначенных микроорганизмов, однако клиническая эффективность и безопасность его приложения не установлены.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, Streptococci(группы C, F, G), Viridans group streptococci.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteriodes melaninogenicus.

Спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Кампілобактерії: Campylobacter jejuni.

Кларитроміцин делает бактерицидное действие против нескольких штаммов бактерий : Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella(Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori и Campylobacter spp.

Основным метаболитом кларитромицину в организме человека есть микробиологически активный 14-ОН=3Dкларитроміцин. Для большинства микроорганизмов микробиологическая активность метаболиту равняется или в 1=3D2 разы слабее материнской субстанции, за исключением H.influenzae, против которого эффективность метаболиту вдвое более высока. В условиях in vitro и in vivo материнская субстанция и ее основные метаболит проявляют или адитивний, или синергичный эффект против H. іnfluenzae, в зависимости от штамма микроорганизма.

Фармакокинетика.

Кинетика таблеток кларитромицину пролонгированного действия сравнивалась с такой для таблеток немедленного высвобождения по 250 и 500 мг. Величина абсорбции была эквивалентна при применении эквивалентных доз. Абсолютная биодоступность представляет около 50 %. При многократном приеме препарата кумуляции не выявлено и характер метаболизма в организме человека не изменяется.

In vitro. Согласно исследованиям in vitro связывания кларитромицину с белками плазмы крови человека представляет в среднем 70 % при концентрациях 0,45-4,5 мкг/мл. Уменьшение связывания до 41 % при концентрации 45,0 мкг/мл свидетельствует о возможном насыщении связи, но это происходило лишь при концентрациях, которые значительно превышают терапевтические.

In vivo. Исследования на животных продемонстрировали, что концентрации кларитромицину во всех тканях организма, за исключением центральной нервной системы, в несколько раз выше, чем в сыворотке крови. Наивысшие концентрации регистрировались в печенке и легких, где соотношение концентраций в ткани и плазме крови достигало значений от 10 до 20.

Здоровые добровольцы. После приема кларитромицину в форме таблеток пролонгированного действия внутренне после еды по 500 мг на сутки равновесные максимальные концентрации(Cmax) кларитромицину и 14-ОН-кларитромицину в плазме крови представляют 1,3 и 0,48 мкг/мл соответственно. Периоды полувыведения препарата и его метаболиту представляли соответственно 5,3 и 7,7 часы. После приема 1000 мг кларитромицину на сутки в форме таблеток пролонгированного действия равновесные максимальные концентрации кларитромицину и 14-ОН-кларитромицину представляют в среднем 2,4 мкг/мл и 0,67 мкг/мл соответственно. Периоды полувыведения материнской субстанции и ее основных метаболиту представляют 5,8 и 8,9 часы соответственно. Тmax при приеме 500 мг и 1000 мг на сутки достигался через 6 часы. Равновесные концентрации 14-ОН-кларитромицину не увеличиваются пропорционально к дозе кларитромицину, а периоды полувыведения кларитромицину и его основных метаболиту увеличиваются с повышением дозы. Нелинейный характер фармакокинетики кларитромицину в сочетании с общим уменьшением образования 14-гидроксилировал и N- деметилеваного метаболитив при применении высших доз указывает на то, что нелинейный метаболизм кларитромицину становится выраженнее в высоких дозах. С мочой выводится около 40 % дозы кларитромицину, через кишечник - 30 %.

Пациенты. Кларитроміцин и его 14-ОН-метаболит широко распределяются в тканях и жидкостях организма. После перорального приема содержимое кларитромицину в спинномозговой жидкости остается невысоким(1=3D2 % уровня в сыворотке крови при нормальном состоянии гематоэнцефалического| барьера). Концентрация кларитромицину в тканях обычно в несколько раз выше, чем в сыворотке крови.

Нарушение функции печенки. Пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции печенки, но с сохраненной функцией почек коррекция дозы кларитромицину не нужна.

Нарушение функции почек. При нарушении функции почек увеличиваются минимальные и максимальные концентрации в плазме крови, период полувыведения и площадь под кривой "концентрация/время" кларитромицину и 14-ОН-кларитромицину. Константа элиминации и выведения с мочой уменьшаются. Степень изменения этих показателей зависит от степени нарушения функции почек : чем более тяжелое нарушение, тем больше выраженные изменения показателей.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста уровень кларитромицину и 14-ОН-кларитромицину в крови был более высок, а выведение медленнее сравнительно с такими у пациентов младшего возраста. Изменение фармакокинетики у пациентов пожилого возраста связано, в первую очередь, с нарушением функционального состояния почек, а не с возрастом пациента.

Клинические характеристики

Показание

Лечение инфекций, вызванных чувствительными к кларитромицину микроорганизмами, у взрослых и детей в возрасте от 12 лет.

• Инфекции нижних дыхательных путей(например бронхит, пневмония).
• Инфекции верхних дыхательных путей(например синусит, фарингит).
• Инфекции кожи и мягких тканей(например фолликулит, бешиха).

Противопоказание

• Повышенная чувствительность к макролидних антибиотикам и к другим компонентам препарата.
• Одновременное приложение с любым из нижеозначенных препаратов : астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин(поскольку это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируетну желудочковую тахикардию(torsades de pointes)), алкалоиды рожков, например ерготамин, дигидроэрготамин(поскольку это может привести к ерготоксичности), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази(статини), что в значительной степени метаболизуються CYP3A4(ловастатин или симвастатин), через повышенный риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз(см. "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").
• Одновременное применение кларитромицину и перорального мидазоламу(см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").
• Удлинение интервала QT или желудочковые сердечные аритмии в анамнезе, включая пируетну желудочковую тахикардию(torsades de pointes) (см. "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").
• Гипокалиемия(риск удлинения интервала QT).
• Тяжелая печеночная недостаточность и сопутствующая почечная недостаточность.
• Одновременное применение кларитромицину(но других сильных ингибиторов CYP3A4) с колхицином(см. "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").
• Одновременное применение кларитромицину из тикагрелором или ранолазином.
• Клиренс креатинина менее 30 мл/хв(поскольку эта форма препарата не дает возможность уменьшить дозу ниже 500 мг на сутки).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Кларитроміцин не взаимодействует с пероральными контрацептивами.

Применение нижеозначенных препаратов сурово противопоказано через возможное развитие тяжелых последствий взаимодействия.

Цизаприд, пимозид, астемизол, терфенадин

Повышение уровней цизаприду в сыворотке крови наблюдалось при его сопутствующем приложении из кларитромицином, что может повлечь удлинение интервала QT и появление аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и torsade de pointes. Подобные эффекты отмечались и при совместимом применении пимозиду и кларитромицину(см. "Противопоказание").

Сообщалось о способности макролидов изменять метаболизм терфенадину, приводя к повышению уровней терфенадину в сыворотке крови, что иногда ассоциировалось с сердечными аритмиями, такими как удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и torsade de pointes(см. "Противопоказание"). В ходе исследования в 14 добровольцев при совместимом применении терфенадину и кларитромицину наблюдалось повышение уровня кислотного метаболиту терфенадину в 2=3D3 разы и удлинения интервала QT, что не привело ни к какому клинически видимому эффекту. Подобные эффекты отмечались и при совместимом применении астемизолу и других макролидов.

Алкалоиды рожков

Постмаркетинговые сообщения свидетельствуют, что одновременное применение кларитромицину и ерготамину или дигидроэрготамину ассоциировалось с появлением признаков острого эрготизма, что характеризовалось вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременное назначение кларитромицину и алкалоидов рожков противопоказанное(см. "Противопоказание").

Пероральный мидазолам

При применении мидазоламу с таблетками кларитромицину(500 мг 2 разы на сутки) AUC мидазоламу увеличивалась в 7 разы после перорального применения мидазоламу. Одновременное применение перорального мидазоламу и кларитромицину противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

Ингибиторы Гмг-КоА-редуктази(статини)

Комбинированное применение кларитромицину из ловастатином или симвастатином противопоказано(см. "Противопоказание"), поскольку эти статини в значительной степени метаболизуються CYP3A4 и одновременное приложение из кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, повышает риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о развитии рабдомиолизу у пациентов при совместимом применении кларитромицину и этих статинив. Если лечения кларитромицином невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить во время курса лечение.

Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. В ситуацииях, когда одновременного применения кларитромицину из статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статину. Возможное применение статину, который не зависит от метаболизма CYP3A(например флувастатину). Необходимый мониторинг пациентов относительно выявления признаков и симптомов миопатии.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику кларитромицину

Лекарственные средства, которые являются индукторами CYP3A(например рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуктировать метаболизм кларитромицину. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицину и снижение его эффективности. Кроме того, может быть необходимым мониторирования плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены через ингибування CYP3A кларитромицином(см. также инструкцию для медицинского применения соответствующего индуктора CYP3A4). Одновременное применение рифабутину и кларитромицину приводило к повышению уровней рифабутину и снижению уровней кларитромицину в сыворотке крови с одновременным повышением риска появления увеита.

Ниже отмечены лекарственные средства, влияние которых на концентрацию кларитромицину в крови известно или допускается, потому может понадобиться изменение дозы или применение альтернативной терапии.

Ефавіренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как ефавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин, могут убыстрять метаболизм кларитромицину, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицину - микробиологически активного метаболиту. Поскольку микробиологическая активность кларитромицину и 14-ОН-кларитромицину разная относительно любых бактерий, ожидаемого терапевтического эффекта может быть не достигнуто из-за совместимого применения кларитромицину и индукторов ферментов цитохрома Р450.

Етравірин

Действие кларитромицину ослаблялось етравирином; однако концентрации активного метаболиту 14-ОН-кларитромицину повышались. Поскольку 14-ОН-кларитромицин имеет сниженную активность против Mycobacterium avium complex(MAC), общая активность против этого патогену может быть изменена. Поэтому для лечения МАСС следует рассмотреть применение альтернативных кларитромицину лекарственных средств.

Флюконазол

Применение флуконазолу 200 мг на сутки вместе с кларитромицином 500 мг 2 разы на сутки в 21 добровольца приводило к повышению равновесной Cmin кларитромицину в среднем на 33 % и AUC - на 18 %. Равновесные концентрации активного метаболиту 14-ОН-кларитромицину значительно не изменялись при совместимом приложении из флюконазолом. Изменение дозы кларитромицину не нужно.

Ритонавір

Фармакокінетичне исследования показало, что применение ритонавиру 200 мг каждые 8 часы и кларитромицину 500 мг каждые 12 часы приводило к значительному притеснению метаболизма кларитромицину. Cmax кларитромицину повышалось на 31 %, Cmin - на 182 % и AUC - на 77 %. Отмечалось полное притеснение образования 14-ОН-кларитромицину. Через большое терапевтическое окно уменьшения дозы кларитромицину пациентам с нормальной функцией почек не нужно. Пациентам с почечной недостаточностью необходимая корректировка дозы : при CLCR 30-60 мл/хв дозу кларитромицину нужно снизить на 50 % к максимальной дозе 1 таблетка пролонгированного действия на день; при CLCR < 30 мл/хв дозу кларитромицину необходимо снизить на 75 %. В этом случае данную форму препарата не следует применять, поскольку она не дает возможность адекватно снизить дозу(этой группе пациентов можно применять таблетки кларитромицину немедленного высвобождения(Клабакс, таблетки по 250 мг)). Дозы кларитромицину, что превышают 1 г/день, не следует применять вместе с ритонавиром.

Такие же корректировки дозы следует проводить для пациентов с ухудшенной функцией почек при применении ритонавиру как фармакокинетичного усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир(см. ниже "Двусторонне направлены врачебные взаимодействия").

Влияние кларитромицину на фармакокинетику других лекарственных средств

Антиаритмичные средства

Существуют постмаркетинговые сообщения о развитии пируетной желудочковой тахикардии, которая возникла при одновременном применении кларитромицину с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить Экг-мониторинг для своевременного выявления удлинения интервала QT. Во время терапии кларитромицином следует следить за концентрациями этих препаратов в сыворотке крови.

Во время постмаркетингового приложения были сообщения о гипогликемии при одновременном применении кларитромицину и дизопирамиду, потому необходимый мониторинг уровня глюкозы крови при одновременном применении этих средств.

Пероральные гипогликемические средства/инсулин

При совместимом приложении с определенными гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид, кларитромицин может ингибувати энзим СYP3A, который может повлечь гипогликемию. Рекомендованный тщательный мониторинг уровня глюкозы.

CYP3A- связанные взаимодействия |

Общее применение кларитромицину, известного как ингибитор фермента CYP3A, и препарату, что главным образом метаболизуеться CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и риск возникновения побочных реакций. Следует быть осторожными при применении кларитромицину пациентам, которые получают терапию лекарственными средствами - субстратами CYP3A, особенно если CYP3A- субстрат имеет узкий терапевтический диапазон(например карбамазепин) и/или в значительной степени метаболизуеться этим энзимом. Может быть нужное изменение дозы и, по возможности, тщательный мониторинг сывороточных концентраций лекарственного средства, что метаболизуеться CYP3A, для пациентов, которые одновременно применяют кларитромицин.

Известно, что нижеозначенные лекарственные препараты или группы препаратов метаболизуються одним и тем же CYP3A- изоферментом: альпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды рожков, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты(например варфарин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин, но этот список не является полным. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоину, теофиллину и вальпроату, что метаболизуються другим изоферментом системы цитохрома Р450.

Омепразол

Применение кларитромицину(500 мг каждые 8 часы) в комбинации из омепразолом(40 мг на сутки) у взрослых здоровых добровольцев приводило к повышению равновесных концентраций омепразолу(Cmax, AUC0 - 24, t1/2 повышалось на 30 %, 89 % и 34 % соответственно). При применении только омепразолу среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 часов представляло 5,2, при совместимом применении омепразолу из кларитромицином - 5,7.

Силденафіл, тадалафил и варденафил

Каждый из этих ингибиторов фосфодиесгерази метаболизуеться(по крайней мере частично) с участием СУРЗА, а СУРЗА может ингибуватися одновременно принятым кларитромицином. Одновременный прием кларитромицину из силденафилом, тадалафилом или варденафилом может приводить к увеличению экспозиции ингибитора фосфодиэстеразы, потому следует рассматривать вопрос о снижении дозы силденафилу, тадалафилу или варденафилу.

Теофиллин, карбамазепин

Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое(p≤0,05) увеличение концентрации теофиллина или карбамазепину в плазме крови при их одновременном приложении из кларитромицином.

Толтеродин

Толтеродин главным образом метаболизуеться 2D6-изоформой цитохрома Р450(CYP2D6). Однако в популяции пациентов без CYP2D6 метаболизм происходит через CYP3A. В этой популяции притеснения CYP3A приводит к значительному повышению плазменных концентраций толтеродину. Для таких пациентов снижения дозы толтеродинуу может быть необходимым при его приложении с ингибиторами CYP3A, такими как кларитромицин.

Триазолбензодіазепіни(например альпразолам, мидазолам, триазолам)

При оромукозальному пути введения мидазоламу, при котором пресистемна элиминация препарата может исключаться, вероятнее будет наблюдаться взаимодействие наподобие той, которая наблюдается при внутривенном введении мидазоламу, а не при пероральном.

При применении мидазоламу с таблетками кларитромицину(500 мг 2 разы на сутки) AUC мидазоламу увеличивалась в 2,7 раза после внутривенного введения и в 7 разы после перорального применения мидазоламу. Следует избегать комбинированного применения перорального мидазоламу и кларитромицину. При внутривенном применении мидазоламу из кларитромицином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента для своевременной корректировки дозы. Следует придерживаться таких же мер предосторожностей при применении других бензодиазепинив, какие метаболизуються CYP3A, включая триазолу и альпразолам. Для бензодиазепинив, элиминация которых не зависит от CYP3A(темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия из кларитромицином маловероятно.

Существуют постмаркетинговые сообщения о врачебном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны центральной нервной системы(такие как сонливость и спутывание сознания) при совместимом применении кларитромицину и триазоламу. Следует наблюдать за пациентом, учитывая возможное усиление фармакологических эффектов со стороны ЦНС.

Другие виды взаимодействий

Аминогликозиды

С осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с другими ототоксичными средствами, особенно с аминогликозидами(см. "Особенности применения").

Колхицин

Колхицин является субстратом CYP3A и P- гликопротеина(Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды могут подавлять CYP3A и Pgp. При одновременном применении кларитромицину и колхицину притеснения Pgp и/или CYP3A кларитромицином может привести к повышению экспозиции колхицина. Необходимо наблюдать по состоянию пациентов для выявления клинических симптомов токсичности колхицина. Дозу колхицина необходимо уменьшить при одновременном приложении из кларитромицином для пациентов с нормальной почечной и печеночной функцией. Совместимое применение кларитромицину с колхицином пациентам с почечной или печеночной недостаточностью противопоказанное(см. "Противопоказания", "Особенности применения").

Дигоксин

Дигоксин считается субстратом P- гликопротеина(Pgp). Известно, что кларитромицин может подавлять Pgp. При одновременном применении притеснения Pgp может привести к повышению экспозиции дигоксина. При постмаркетинговомуу наблюдении сообщалось о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов, которые применяли кларитромицин вместе с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально летальные аритмии. Следует тщательным образом контролировать концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов при его приложении из кларитромицином.

Зидовудин

Одновременное применение таблеток кларитромицину и зидовудину в ВіЛ-інфікованих пациентов может вызывать снижение равновесных концентраций зидовудину в сыворотке крови. Кларитроміцин может препятствовать абсорбции перорального зидовудину при одновременном приеме; этого в значительной степени можно избежать, придерживаясь 4-часового интервала между приемами кларитромицину и зидовудину. О таком взаимодействии при применении суспензии кларитромицину и зидовудину или дидеоксиинозину детям не сообщалось. Такое взаимодействие маловероятно при назначении кларитромицину для внутривенного введения.

Фенитоин и вальпроат

Были спонтанные и опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются такими, что метаболизуються CYP3A(например из фенитоином и вальпроатом). Рекомендуется определение уровней этих лекарственных средств в сыворотке крови при одновременном назначении их из кларитромицином. Сообщалось о повышении их уровней в сыворотке крови.

Двусторонне направлены врачебные взаимодействия

Атазанавір

Применение кларитромицину(500 мг дважды на сутки) из атазанавиром(400 мг один раз на сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению экспозиции кларитромицину в 2 разы и уменьшения экспозиции 14-ОН-кларитромицину на 70 % с увеличением AUC атазанавиру на 28 %. Поскольку кларитромицин имеет большой терапевтический диапазон, нет необходимости снижать дозу пациентам с нормальной функцией почек. Дозу кларитромицину необходимо уменьшить на 50 % для пациентов с клиренсом креатинина 30-60мл/хв и на 75 % для пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/хв, используя соответствующую врачебную форму. Дозы кларитромицину выше 1000 мг на сутки, не следует применять вместе с ингибиторами протеазу.

Блокаторы кальциевых каналов

Через риск артериальной гипотензии с осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, что метаболизуються CYP3A4(такими как верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться плазменные концентрации как кларитромицину, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, которые получали кларитромицин вместе с верапамилом, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмии и лактоацидоз.

Ітраконазол

Кларитроміцин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в связи с чем кларитромицин может повышать плазменные уровни итраконазолу и наоборот. При применении итраконазолу вместе с кларитромицином пациенты должны находиться под тщательным надзором для выявления проявлений или симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.

Саквінавір

Применение кларитромицину(500 мг дважды на сутки) из саквинавиром(мягкие желатиновые капсулы, 1200 мг трижды на сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в 12 здоровых добровольцев приводило к увеличению AUC равновесного состояния саквинавиру на 177 % и Сmax саквинавиру на 187 % в сравнении с применением только саквинавиру. При этом AUC и Сmax кларитромицину увеличивались приблизительно на 40 % в сравнении с применением только кларитромицину. Нет необходимости в корректировке доз, если оба лекарственных средства применять одновременно в течение ограниченного промежутка времени и в вышеупомянутых дозах/врачебных формах. Результаты исследования врачебного взаимодействия с применением мягких желатиновых капсул могут не отвечать эффектам, которые наблюдаются при применении саквинавиру в форме твердых желатиновых капсул. Результаты исследования врачебного взаимодействия с применением лишь саквинавиру могут не отвечать эффектам, которые наблюдаются при терапии саквинавиром/ритонавиром. Когда саквинавир применять вместе с ритонавиром, необходимо учитывать возможные эффекты ритонавиру на кларитромицин(см. выше).

Особенности применения. Кларитроміцин не следует назначать беременным без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в И триместре беременности.

Длительное или повторное применение антибиотиков может вызывать чрезмерный рост нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции следует начать соответствующую терапию.

С осторожностью следует применять препарат пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Во время применения кларитромицину сообщалось о нарушении функции печенки, включая повышенный уровень печеночных ферментов, и о гепатоцеллюлярном та/або холестатическом гепатите с желтухой или без нее. Это нарушение функции печенки может быть тяжелой степени и является обычно оборотным. В некоторых случаях сообщалось о печеночной недостаточности с летальным следствием, которая в основном ассоциировала с серьезными основными болезнями та/або сопутствующим медикаментозным лечением. Необходимо немедленно прекратить применение кларитромицину при возникновении таких проявлений и симптомов гепатита, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или боль в области живота.

О развитии псевдомембранозного колита от умеренной степени тяжести к такому, которое угрожает жизни, сообщалось при применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе макролидов. О развитии диареи, вызванной Clostridium difficile(CDAD), от умеренной степени к колиту с летальным следствием, сообщалось при применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе кларитромицину. Терапия антибактериальными препаратами нарушает нормальную микрофлору кишечнику, который может привести к чрезмерному росту C. difficile. Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Кроме того, необходимо тщательным образом собрать анамнез, поскольку о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile, сообщалось даже через 2 месяцы после применения антибактериальных препаратов.

Кларитроміцин выводится главным образом через печенку. Поэтому следует быть осторожным при применении препарата пациентам с нарушением функции печенки, а также со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек.

Сообщалось о развитии колхициновой токсичности(в том числе с летальным следствием) при совместимом применении кларитромицину и колхицина, особенно у пациентов пожилого возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности(см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Совместимое применение кларитромицину с колхицином противопоказано(см. "Противопоказание").

С осторожностью следует применять одновременно кларитромицин и триазолбензодиазепини, такие как триазолу.

С осторожностью следует применять одновременно кларитромицин и триазолбензодиазепини, например триазолу, внутривенный или оромукозальний мидазолам(см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

С осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с другими ототоксичными средствами, особенно с аминогликозидами. Следует проводить мониторинг вестибулярной и слуховой функции под время и после лечения.

Удлинение сердечной реполяризации и интервала QT, который свидетельствует о риске развития сердечной аритмии и torsades de pointes, наблюдалось при лечении макролидами, включая кларитромицин(см. "Побочные реакции"). Ввиду того, что нижеозначенные ситуации могут привести к повышенному риску желудочковых аритмий(включая torsades de pointes), кларитромицин следует с осторожностью применять следующим группам пациентов.

- Пациенты с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией.

- Пациенты с нарушениями электролитного баланса, такими как гипомагниемия. Кларитроміцин нельзя применять пациентам с гипокалиемией(см. "Противопоказание").

- Пациенты, которые одновременно принимают другие препараты, которые ассоциируются с удлинением интервала QT(см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

- Одновременное применение кларитромицину из астемизолом, цизапридом, пимозидом и терфенадином противопоказанное(см. "Противопоказание").

- Кларитроміцин нельзя применять пациентам с врожденным или установленным приобретенным удлинением интервала QT или с желудочковой аритмией в анамнезе(см. "Противопоказание").

Пневмония

Поскольку возможное существование резистентности Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицину для лечения негоспитальной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии кларитромицин нужно применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи и мягких тканей от легкого к умеренной степени

Данные инфекции чаще всего вызваны микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может быть резистентным к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случае когда невозможно применить бета-лактамни антибиотики(например при аллергии), как препараты первого выбора можно применять другие антибиотики, такие как клиндамицин. В данное время макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей, в частности инфекций, вызванных Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris, рожистого воспаления, и в ситуациях, когда нельзя применять пенициллины.

В случае развития тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз, DRESS, болезнь Шенляйна=3DГеноха, терапию кларитромицином следует немедленно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение.

Кларитроміцин нужно применять с осторожностью при одновременном назначении с индукторами фермента цитохрома СYP3A4(см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Следует принимать во внимание возможную перекрестную резистентность между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.

Ингибиторы Гмг-КоА-редуктази(статини)

Комбинированное применение кларитромицину из ловастатином или симвастатином противопоказано(см. "Противопоказание"). Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. Сообщалось о развитии рабдомиолизу у пациентов при совместимом применении кларитромицину и статинив. Необходимый мониторинг пациентов относительно выявления признаков и симптомов миопатии. В ситуациях, когда одновременного применения кларитромицину из статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статину. Возможное применение статину, который не зависит от метаболизма CYP3A(например флувастатину) (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пероральные гипогликемические средства/инсулин

Комбинированное применение кларитромицину и пероральных гипогликемических средств(например производных сульфонилсечевини) та/або инсулина может вызывать выраженную гипогликемию. Рекомендованный тщательный мониторинг уровня глюкозы.

Пероральные антикоагулянты

При совместимом применении кларитромицину из варфарином существует риск возникновения серьезного кровотечения, значительного повышения показателя МНВ(международное нормализованное отношение) и протромбинового времени. Пока пациенты получают одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты, нужно часто контролировать показатель МНВ и протромбиновий время.

Вспомогательные вещества.

Препарат содержит лактозу, потому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять препарат.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Безопасность применения кларитромицину в период беременности или кормления груддю не установлена. Не следует применять препарат в период беременности без тщательной оценки соотношения польза/риск.

Кларитроміцин проникает в грудное молоко.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Даны о влиянии отсутствуют. Однако перед управлением автотранспортом и другими механизмами необходимо принимать во внимание возможное возникновение побочных реакций со стороны нервной системы, таких как судороги, головокружения, вертиго, галлюцинации, спутывание сознания, дезориентация.

Способ применения и дозы.

Взрослые. Рекомендованная доза кларитромицину для взрослых и детей в возрасте от 12 лет представляет 500 мг 1 раз в сутки во время еды. При более тяжелых инфекциях дозу можно увеличить до 1000 мг 1 раз в сутки(2 таблетки по 500 мг).

Обычная длительность лечения представляет от 5 до 14 дней, за исключением лечения негоспитальной пневмонии и синуситов, которые требуют 6-14 дни терапии.

Таблетки следует глотать целыми, не розжовуючи.

Пациенты с почечной недостаточностью. Эту форму препарата не применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина <30 мл/хв), поскольку она не дает возможность адекватно уменьшить дозу. Таким пациентам применять таблетки кларитромицину немедленного высвобождения(Клабакс, таблетки по 250 мг). Для пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести(клиренс креатинина 30=3D60 мл/хв) дозу уменьшать на 50 % к максимальной дозе кларитромицину 1 таблетка пролонгированного действия на сутки.

Деть.

Препарат применять детям в возрасте от 12 лет. Применение таблеток кларитромицину детям в возрасте до 12 лет не изучали. Детям этого возраста применять препарат в форме суспензии.

Передозировка

Симптомы. Существующие сообщения указывают на то, что передозировка кларитромицину может повлечь появление симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта. У одного пациента с биполярным психозом в анамнезе, который принял 8 граммы кларитромицину, развились нарушение ментального статуса, параноидное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение. Побочные реакции, которые сопровождают передозировку, следует лечить с помощью немедленного промывания желудка и симптоматической терапии. Как и относительно других макролидов, маловероятно, чтобы гемодиализ или перитонеальный диализ существенно изменяли уровень кларитромицину в сыворотке крови.

Побочные реакции

Самыми частыми и самыми распространенными побочными реакциями при лечении кларитромицином взрослых и детей является боль в животе, диарея, тошнота, блюет и искажение вкуса. Эти побочные реакции обычно незначительно выражены и согласуются с известным профилем безопасности макролидних антибиотиков. Во время клинических исследований не было выявлено существенной разницы в частоте этих побочных реакций со стороны пищеварительной системы между группами пациентов, в которых имелись или отсутствующие микобактериальни инфекции.

Ниже отмечены побочные реакции, которые возникли во время клинических исследований и при постмаркетинговом применении разных врачебных форм и дозирований кларитромицину, в том числе пролонгированного действия. Побочные реакции, что, по крайней мере, возможно связанные с кларитромицином, распределенные за системами органов и за частотой возникновения : свыше 10 % - очень часто, 1-10 % - часто, 0,1-1 % - нечасто, с неизвестной частотой* (побочные реакции из постмаркетингового наблюдения; частоту определить невозможно из имеющихся данных). В пределах каждой группы побочные реакции отмеченные в порядке уменьшения тяжести проявлений, если тяжесть удалось оценить.

Инфекции и инвазия : нечасто - целюліт1, кандидоз, гастроентерит2, інфекція3, влагалищная инфекция; с неизвестной частотой - псевдомембранозный колит, рожистое воспаление.

Со стороны крови и лимфатической системы : нечасто - лейкопения, нейтропенія4, тромбоцитемія3, еозинофілія4; с неизвестной частотой - агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - анафилактоидни реакції1, гиперчувствительность; с неизвестной частотой - анафилактические реакции, ангионевротический отек.

Со стороны метаболизма и питания : нечасто- анорексия, снижение аппетита; с неизвестной частотой - гипогликемия.

Со стороны психики: часто - бессонница; нечасто - тревожность, нервозність3; с неизвестной частотой - психозы, спутывание сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, мания.

Со стороны центральной нервной системы: часто - дисгевзия(нарушение вкусовой чувствительности), головная боль, искажение вкуса; нечасто - потеря свідомості1, дискінезія1, головокружение, сонливость, тремор; с неизвестной частотой - судороги, агевзия(потеря вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия, парестезия.

Со стороны органов слуха и лабиринтни нарушения : нечасто - головокружение, ухудшение слуха, звон в ушах; с неизвестной частотой - потеря слуха.

Кардиальные нарушения: нечасто - остановка серця1, фибрилляция передсердь1, удлинение интервала QT, екстрасистоли1, ощущение сердцебиения; с неизвестной частотой - пируетна желудочковая тахикардия(torsades de pointes), желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков.

Сосудистые нарушения: часто - вазодилатація1; с неизвестной частотой - кровоизлияние.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : нечасто - астма1, носовая кровотеча2, эмболия сосудов легенів1.

Со стороны пищеварительной системы: частые - диарея, блюет, диспепсия, тошнота, боль в животе; нечастые - езофагіт1, гастроезофагеальне рефлюксне захворювання2, гастрит, прокталгія2, стоматит, глоссит, вздутие живота4, запор, сухость в рту, отрыжка, метеоризм; с неизвестной частотой - острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - отклонение от нормы функциональных тестов печенки; нечастые - холестаз4, гепатит4, повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТ4; с неизвестной частотой - печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярная желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : часто - высыпание, гипергидроз; нечасто - буллезный дерматит1, зуд, крапивница, макуло-папульозний висип3; с неизвестной частотой - синдром Стівенса=3DДжонсона, токсичный эпидермальный некролиз, медикаментозная кожная реакция, которая сопровождается эозинофилией и системными проявлениями(DRESS), акнет, болезнь Шенлейна=3DГеноха.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : нечасто - мышце спазми3, скелетно-мышечная ригідність1, міалгія2; с неизвестной частотой - рабдоміоліз2(в некоторых сообщениях относительно возникновения рабдомиолизу кларитромицин применяли совместимо с другими лекарственными средствами, о которых известно, что они ассоциируются из рабдомиолизом(такие как статини, фибрати, колхицин или аллопуринол)), миопатия.

Со стороны почек и сечевидильной системы : нечасто - повышение креатинина крові1, повышения мочевины крові1; с неизвестной частотой - почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Общие нарушения и реакции в месте введения : очень часто - флебит в месте введення1; часто - боль, воспаление в месте введення1; нечасто - нездужання4, лихоманка3, астения, боль в грудях4, озноб4, повышенная втомлюваність4.

Лабораторные исследования: нечасто - изменение соотношения альбумін-глобулін1, повышения уровня щелочной фосфатазы в крові4, повышение уровня лактатдегидрогенази в крові4; с неизвестной частотой - повышение международного нормализованного отношения, увеличения протромбинового времени, изменение цвета мочи.

* Частота неизвестна, поскольку об этих реакциях сообщалось добровольно из популяции пациентов неустановленного количества. Не всегда можно точно установить их частоту или причинную связь с приемом препарата. Общий опыт применения кларитромицину представляет больше чем 1 миллиард пацієнто-днів.

1,2,3,4Про эти побочные реакции сообщалось только при применении препарата в форме: 1-порошку лиофилизированного для приготовления раствора для инфузий, 2 - таблеток пролонгированного действия, 3 - суспензии, 4 - таблеток немедленного высвобождения.

Ожидается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как и у взрослых.

Пациенты с нарушением иммунной системы.

У больных СПИДОМ и другими пациентами с нарушением иммунной системы, которые применяли высокие дозы кларитромицину дольше, чем рекомендовано, для лечения микобактериальних инфекций, часто было трудно отличить побочные реакции, связанные с применением препарата, и симптомы основного или сопутствующих заболеваний.

У взрослых больных, которые получали кларитромицин в суточной дозе 1000 мг, самыми частыми побочными эффектами были тошнота, блюет, искажение вкуса, боль в животе, диарея, высыпание, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха, повышения содержимого АЛТ и АСТ. Нечасто возникали диспноэ, бессонница и сухость в рту. У 2=3D3 % пациентов наблюдалось серьезное аномальное повышение уровней АЛТ и АСТ и аномальное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. У меньшего процента пациентов наблюдалось повышение содержимого мочевины в крови.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке, при температуре не выше 25 °С, в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 5 таблетки в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Сан Фармасьютикал Індастріз Лімітед// Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Індастріал Ареа 3, Девас - 455001, Индия.

Industrial Area 3, Dewas, 455001, India.