Кеппра®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

КЕППРА®

(Keppra®)

Состав

действующее вещество: levetiracetam;

1 таблетка содержит леветирацетаму 250 мг или 500 мг, или 1000 мг;

вспомогательные вещества: натрию кроскармелоза, макрогол 6000, кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат;

пленочное покрытие:

таблетки 250 мг: опадрай 85F20694: спирт поливиниловий, титану диоксид(Е 171), макрогол 3350, тальк, индигокармин(Е 132);

таблетки 500 мг: опадрай 85F32004: спирт поливиниловий, титану диоксид(Е 171), макрогол 3350, тальк, железа оксид желт(Е 172);

таблетки 1000 мг: опадрай 85F18422: спирт поливиниловий, титану диоксид(Е 171), макрогол 3350, тальк.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 250 мг: вытянутые таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, с черточкой; с одной стороны от черточки способом тиснения нанесено "uсb", из второго - "250";

таблетки 500 мг: вытянутые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с черточкой; с одной стороны от черточки способом тиснения нанесено "uсb", из второго - "500";

таблетки 1000 мг: вытянутые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с черточкой; с одной стороны от черточки способом тиснения нанесено "uсb", из второго - "1000".

Фармакотерапевтична группа. Противоэпилептические средства. Леветирацетам.

Код ATX N03A Х14.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Активное вещество леветирацетам − производная пиролидону(S- энантиомер альфа-етил-2-оксо-1-пиролидин-ацетамиду), которая за химической структурой отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств.

Механизм действия леветирацетаму недостаточно изучен. На основании проведенных исследований in vitro и in vivo допускают, что леветирацетам не изменяет основные характеристики нервной клетки и нормальную нейротрансмиссию. Исследование іn vitro показали, что леветирацетам влияет на внутришненейрональни уровни Са2+ путем частичного притеснения тока через Са2+ каналы N- типа и снижения высвобождения Ca2+ из интранейрональних депо. Он также частично нивелирует притеснение ГАМК- и глицин-регулеваного току, предопределенное действием цинка и β-карболинами. Кроме того, в ходе исследований in vitro леветирацетам связывался со специфическими участками в тканях мозга грызунов. Местом связывания является белок синаптичних везикул 2А, что участвует в слиянии везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. Родство(в ранговом порядке) леветирацетаму и соответствующих аналогов с белком синаптичних везикул 2А коррелировала с мощностью их противосудорожного действия в моделях аудиогенной эпилепсии у мышей. Эти результаты дают возможность допустить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптичних везикул 2А может частично объяснять механизм противоэпилептического действия препарата.

Леветирацетам обеспечивает защиту от судорог в широком спектре моделей парциальных и первинногенерализованих нападений у животных, не вызывая просудомного эффекта. Основной метаболит неактивный.

У человека активность препарата подтверждена относительно как фокальных, так и генерализуемых эпилептических нападений(эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция), что свидетельствует о широком спектре фармакологического профиля леветирацетаму.

Фармакокинетика.

Леветирацетам характеризуется высокой растворимостью и проницаемостью. Фармакокинетика имеет линейный характер и характеризуется низкой миж- и интрасубъектной переменчивостью. После повторного применения препарата клиренс не изменяется. Признаков влияния пола, расы или циркадного ритма на фармакокинетику не отмечалось. Профиль фармакокинетики был подобным у здоровых добровольцев и больных эпилепсией.

Благодаря полному и линейному всасыванию уровни препарата в плазме можно предусмотреть за пероральной дозой леветирацетаму, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому отслеживать плазменные уровни леветирацетаму нет потребности.

У взрослых и детей отмечалась значительная корреляция между концентрацией препарата в слюне и плазме(соотношение концентраций в слюне/плазме колебалось от 1 до 1,7 после приема таблеток для перорального приложения и через 4 часы после приема орального раствора).

Взрослые и подростки.

Всасывание.

Леветирацетам быстро всасывается после перорального приложения. Абсолютная пероральная биодоступность − около 100 %. Пиковая концентрация в плазме крови(Cmax) достигается через 1,3 часы после приема препарата. Равновесное состояние достигается через 2 дни применения препарата дважды на сутки. Пиковые концентрации(Cmax) обычно представляют 31 и 43 мкг/мл после разовой дозы 1000 мг и повторной дозы 1000 мг дважды на сутки соответственно. Степень всасывания не зависит от дозы и не изменяется при приеме еды.

Распределение.

Данных относительно распределения препарата в тканях человека нет. Ни леветирацетам, ни его основной метаболит значительным образом не связываются с белками плазмы крови(< 10 %). Объем распределения леветирацетаму представляет от 0,5 до 0,7 л/кг, который приблизительно равняется общему объему воды в организме.

Метаболизм.

Метаболизм леветирацетаму у человека незначителен. Основным путем метаболизма(24 % дозы) является ферментный гидролиз ацетамидной группы. Ізоформи печеночного цитохрома Р450 не берут участия в образовании основного метаболиту - ucb L057. Гидролиз ацетамидной группы наблюдался в большом количестве тканей, включая клетки крови. Метаболіт ucb L057 фармакологически неактивный.

Также было определено два второстепенных метаболити. Один образовывался в результате гидроксилирования пиролидонового кольца(1,6 % от дозы), второй - в результате размыкания пиролидонового кольца(0,9 % от дозы).

Другие неопределенные компоненты представляли лишь 0,6 % от дозы.

Взаимного превращения энантиомеров леветирацетаму или его основного метаболиту в условиях in vivo не наблюдалось.

В ходе исследований іn vitro леветирацетам и его основные метаболит не подавляли активность основных изоформ печеночного цитохрома Р450 человека(CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферази(UGT1A1 и UGT1A6) и епоксидгидроксилази. Также леветирацетам не подавляет глюкуронидацию вальпроевой кислоты in vitro.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам обнаруживал слабое влияние или же вовсе не влиял на конъюгацию CYP1A1/2, SULT1E1 или UGT1A1. Леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3A4. Даны in vitro и даны in vivo относительно взаимодействия с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином указывают на то, что в условиях in vivo значимой индукции ферментов не ожидается. Поэтому взаимодействие препарата Кеппра® с другими веществами или наоборот маловероятная.

Выведение.

Период полувыведения препарата из плазмы у взрослых представлял 7±1 год и не зависел от дозы, пути введения или повторного приложения. Средний общий клиренс представлял 0,96 мл/хв/кг.

Основное количество препарата, в среднем 95 % дозы, выводилось почками(приблизительно 93 % дозы выводились в течение 48 часов). С калом выводится лишь 0,3 % дозы.

Кумулятивное выведение с мочой леветирацетаму и его основного метаболиту представляло 66 % и 24 % от дозы соответственно в первые 48 часы. Почечный клиренс леветирацетаму и ucb L057 представляет 0,6 и 4,2 мл/хв/кг соответственно, что свидетельствует о выведении леветирацетаму путем гломерулярной фильтрации с дальнейшей реабсорбцией в канальцях и что основной метаболит также выводится путем активной канальцевой секреции в придачу к гломерулярной фильтрации. Выведение леветирацетаму коррелирует с клиренсом креатинина.

Пациенты пожилого возраста.

У летних пациентов период полувыведения растет приблизительно на 40 % (10 − 11 часы). Это связано с ухудшением функций почек у данной популяции(см. раздел "Способ применения и дозы").

Нарушение функции почек.

Видимый общий клиренс леветирацетаму и его основного метаболиту коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек рекомендуется корректировать поддерживающую суточную дозу препарата Кеппра® в соответствии с клиренсом креатинина(см. раздел "Способ применения и дозы").

У пациентов с анурией в терминальной стадии болезни почек период полувыведения представлял приблизительно 25 и 3,1 часы соответственно в период между сеансами диализа и во время его проведения. В течение типичного 4-часового сеанса диализа выводилось 51 % леветирацетаму.

Нарушение функции печенки.

Фармакокинетика леветирацетаму не изменялась у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печенки(класс А и В за шкалой Чайлда − Пью). В большинстве пациентов с тяжелыми нарушениями функции печенки(класс С за шкалой Чайлда − Пью) клиренс леветирацетаму был сниженным больше чем на 50 % в результате сопутствующего нарушения функции почек(см. раздел "Способ применения и дозы").

Пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печенки коррекция дозы не нужна. У пациентов с тяжелым нарушением печеночных функций клиренс креатинина может не в полной мере отображать тяжесть почечной недостаточности. Тому, если клиренс креатинина представляет < 60 мл/хв/1,73 м2, пидтримуючу суточную дозу рекомендуется уменьшить на 50 % (см. раздел "Способ применения и дозы").

Педиатрическая популяция.

Деть возрастом 4 − 12 годы.

После применения разовой дозы(20 мг/кг) у детей, больных эпилепсией(от 6 до 12 лет), период полувыведения леветирацетаму представлял 6 часы. Видимый клиренс, откорректированный с учетом массы тела, был приблизительно на 30 % выше, чем у взрослых пациентов с эпилепсией. После повторного перорального приложения(20 − 60 мг/кг/сутки) у больных эпилепсией детей(4 − 12 годы) леветирацетам всасывался быстро. Пиковые концентрации в плазме крови достигались через 0,5 − 1 час после приема дозы. Пиковые концентрации и площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени росли линейно и зависели от дозы. Период полувыведения представлял приблизительно 5 часы; видимый общий клиренс - 1,1 мл/хв/кг.

Клинические характеристики

Показание

Монотерапия(препарат первого выбора) при лечении:

- парциальных нападений со вторичным генерализованием или без такой у взрослых и подростков в возрасте от 16 лет, в которых впервые диагностирована эпилепсия.

Как дополнительная терапия при лечении:

- парциальных нападений со вторичным генерализованием или без такой у взрослых и детей в возрасте от 6 лет, больных эпилепсией;

- миоклоничних судорог у взрослых и подростков от 12 лет, больных ювенильной миоклоничну эпилепсией;

- первинногенерализованих судорожных(тоніко-клонічних) нападений у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет, больных идиопатической генерализуемой эпилепсией.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или к другим производным пиролидону, а также к любым вспомогательным веществам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Противоэпилептические препараты.

Предрегистрационные данные, полученные в ходе клинических исследований, проведенных при участии взрослых пациентов, указывают на то, что леветирацетам не влияет на сывороточные концентрации существующих противоэпилептических препаратов(фенитоин, карбамазепин, вальпроева кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин и примидон), а они в свою очередь не влияют на фармакокинетику леветирацетаму.

Отсутствующие даны относительно клинически значимого взаимодействия лекарственного средства у пациентов детского возраста, как и у взрослых, которые получали до 60 мг/кг/время леветирацетаму.

Ретроспективная оценка фармакокинетичной взаимодействия у детей и подростков с эпилепсией(в возрасте от 4 до 17 лет) подтвердила, что вспомогательная терапия с пероральным применением леветирацетаму не влияла на равновесные сывороточные концентрации одновременно примененных карбамазепину и вальпроату. Однако данные свидетельствуют, что клиренс леветирацетаму на 20 % более высок у детей, которые принимают ферментовмисни противосудорожные средства. Коррекция дозы не нужна.

Пробенецид.

Пробенецид(500 мг 4 разы на сутки) - препарат, который блокирует секрецию почечных канальцив, подавляет почечный клиренс основного метаболиту, но не самого леветирацетаму. Однако концентрации этого метаболиту остаются низкими.

Метотрексат.

Сообщалось, что одновременное применение леветирацетаму и метотрексату снижает клиренс метотрексату, что приводит к увеличению/удлинения концентрации метотрексату в крови к потенциально токсичным уровням. Уровни метотрексату и леветирацетаму в крови следует тщательным образом контролировать у пациентов, которые получают лечение двумя препаратами одновременно.

Пероральные контрацептивы и фармакокинетични взаимодействия с другими препаратами.

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных противозачаточных средств(етинилестрадиолу и левоноргестрелу); эндокринные показатели(уровни ЛГ и прогестерону) не изменялись. Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарину; значения протромбинового времени оставались неизмененными. Дигоксин, пероральные противозачаточные средства и варфарин не влияют на фармакокинетику леветирацетаму при одновременном приложении.

Слабительные средства.

В отдельных случаях сообщали о снижении эффективности леветирацетаму при одновременном применении осмотического слабительного средства макроголу с пероральным леветирацетамом. Поэтому не следует принимать макрогол перорально в течение одного часа до и в течение одного часа после приема леветирацетаму.

Антациды.

Нет данных о влиянии антацидных препаратов на всасывание леветирацетаму.

Еда и алкоголь.

Степень всасывания леветирацетаму не зависит от приема еды, но скорость всасывания несколько снижена в случае приема во время еды. Нет данных о взаимодействии леветирацетаму с алкоголем.

Особенности применения

Почечная недостаточность.

Пациенты с почечной недостаточностью могут нуждаться коррекции дозы леветирацетаму. Пациентам с тяжелыми нарушениями печеночной функции рекомендуется провести оценку функции почек перед тем, как определять дозу препарата(см. раздел "Способ применения и дозы").

Острое поражение почек.

Применение леветирацетаму очень редко сопровождалось острым поражением почек, время до возникновения которого колебалось от нескольких дней до несколько месяцев.

Общий анализ крови.

Были описаны жидкие случаи снижения количества клеток крови(нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения) в связи с применением леветирацетаму, как правило, в начале лечения. Рекомендуется проводить полный анализ крови пациентам, в которых наблюдается значительная слабость, лихорадка, рецидивные инфекции или нарушения свертывания крови(раздел "Побочные реакции").

Суицид.

У пациентов, которые получали лечение противоэпилептическими препаратами(в т. ч. леветирацетамом), отмечались случаи суицида, попыток суицида, суицидальних мыслей и поведения. Цель-анализ результатов рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических лекарственных средств показал некоторое увеличение риску возникновения суицидальних мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска не изучен. В связи с наличием такого риска состояние пациентов следует контролировать относительно признаков депрессии, суицидальних мыслей и поведения и при необходимости корректировать лечение. Пациентов(но их опекунов) следует предупредить о необходимости сообщать о любых симптомах депрессии, суицидальних мыслей и поведения своему врачу.

Деть.

Препарат в форме таблеток не пригоден для применения младенцам и детям в возрасте до 6 лет.

Имеются даны относительно детей не свидетельствуют о существовании влияния на развитие и половое дозревание. Однако долгосрочное влияние на способность к учебе, интеллект, развитие, эндокринные функции, половое дозревание и репродуктивную функцию у детей остается неизвестным.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщины репродуктивного возраста.

Специальные рекомендации следует предоставить женщинам репродуктивного возраста. Лечение леветирацетамом следует пересмотреть, если женщина планирует беременность. Как и при применении всех противоэпилептических средств следует избегать внезапной отмены леветирацетаму, поскольку это может привести к нападению судом, который может иметь серьезные последствия для женщины и нерожденного ребенка. За возможности следует отдавать преимущество монотерапии, поскольку лечение несколькими противоэпилептическими средствами может быть связано с высшим риском врожденных пороков, чем при применении монотерапии, в зависимости от комбинации препаратов.

Беременность.

Большое количество постмаркетинговых данных, полученных от беременных женщин, которые применяли леветирацетам(больше 1800 женщин, среди которых 1500 женщины применяли препарат в течение 1-го триместру), не свидетельствует о повышенном риске значительных врожденных пороков. Существует только ограниченное количество данных о развитии нервной системы детей, которые испытали влияние монотерапии препарата Кеппра® in utero. Однако существующие эпидемиологические исследования(около 100 детей) не свидетельствуют о повышенном риске расстройств или задержках развития нервной системы. Леветирацетам можно применять в течение беременности, если после тщательной оценки это считается клинически необходимым. В таком случае рекомендуется применять самую низкую эффективную дозу.

Физиологичные изменения в период беременности могут изменять концентрацию леветирацетаму. Во время беременности наблюдалось снижение плазменной концентрации леветирацетаму. Такое снижение наиболее выражено в третьем триместре(до 60 % от исходной концентрации к беременности). Следует обеспечить надлежащий клинический надзор за беременными женщинами, которые получают леветирацетам.

Кормление груддю.

Леветирацетам проникает в грудное молоко женщины. Поэтому кормление груддю не рекомендовано. Однако если леветирацетам необходимо применять в период кормления груддю, следует взвесить пользу и риски лечения и важность кормления груддю.

Влияние на репродуктивную функцию.

Не выявлено влиянию на репродуктивную функцию в исследованиях на животных. Потенциальный риск для человека неизвестен, потому что нет доступных клинических данных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Леветирацетам незначительно или умеренно влияет на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами. Через возможную индивидуальную чувствительность некоторые пациенты могут отмечать сонливость и другие симптомы, связанные с влиянием на центральную нервную систему, особенно в начале лечения или в процессе увеличения дозы. Поэтому таким пациентам следует быть осторожными, занимаясь деятельностью, которая нуждается повышенной концентрации внимания, например при управлении автомобилем или работе с другими механизмами. Пациентам рекомендуется воздерживаться от управления автотранспортными средствами и работы с другими механизмами до тех пор, пока не будет установлено, что их способность заниматься такой деятельностью не нарушена.

Способ применения и дозы

Таблетки принимать внутренне, запивая достаточным количеством жидкости, независимо от приема еды. При пероральном применении леветирацетам может иметь горький привкус. Суточную дозу распределить на 2 одинаковых приемы.

Монотерапия.

Взрослые и подростки в возрасте от 16 лет.

Монотерапию взрослых и детей в возрасте от 16 лет следует начинать с рекомендованной дозы 500 мг/сутки(250 мг 2 разы на сутки) с дальнейшим повышением начальной терапевтической дозы до 1000 мг/сутки(до 500 мг 2 разы на сутки) через 2 недели. Возможное повышение дозы на 500 мг/сутки(на 250 мг 2 разы на сутки) каждые 2 недели, в зависимости от клинического эффекта. Максимальная суточная доза представляет 3000 мг/сутки(1500 мг 2 разы на сутки).

Дети и подростки в возрасте до 16 лет.

Безопасность и эффективность применения препарата Кеппра® детям и подросткам до 16 лет как монотерапии не установлены.

Данные отсутствуют.

Дополнительная терапия.

Дополнительная терапия для взрослых(≥ 18 годы) и подростков(в возрасте от 12 до 17 лет) с массой тела от 50 кг.

Начальная терапевтическая доза представляет 1000 мг/сутки(500 мг 2 разы на сутки). Это начальная доза, которая назначается в первый день лечения. В зависимости от клинической картины и переносимости препарата суточную дозу можно увеличить к максимальной 3000 мг/сутки(1500 мг 2 разы на сутки). Изменять дозу на 1000 мг/сутки(500 мг 2 разы на сутки) можно каждые 2 − 4 недели.

Дополнительная терапия для детей в возрасте от 6 лет и подростков(в возрасте от 12 до 17 лет) с массой тела менее 50 кг.

Младенцам и детям в возрасте до 6 лет желательно применять препарат Кеппра® в форме орального раствора.

Как дополнительную терапию детям в возрасте от 6 лет препарат следует начинать применять из дозы 10 мг/кг массы тела 2 разы на сутки. В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу можно увеличивать до 30 мг/кг 2 разы на сутки. Дозу нельзя увеличивать или уменьшать больше чем на 10 мг/кг 2 разы на сутки каждые 2 недели. Следует применять наименьшую эффективную дозу.

Лечение детей с массой тела 25 кг или меньше желательно начинать с раствора леветирацетаму для перорального приложения 100 мг/мл.

Детям в возрасте от 6 лет оральный раствор Кеппра® следует применять для дозирования препарата до 250 мг, для доз, не кратные 250 мг, когда рекомендованное дозирование невозможно получить приемом нескольких таблеток, а также для пациентов, которые не могут проглотить таблетку.

Следует применять наименьшую эффективную дозу. Начальная доза для ребенка или подростка с массой тела 25 кг должна представлять 250 мг дважды на сутки, максимальная доза - 750 мг дважды на сутки.

Детям с массой тела больше 50 кг дозирования назначают по схеме, приведенной для взрослых.

Вспомогательная терапия для младенцев в возрасте от 1 до 6 месяцев.

Младенцам применяют препарат в форме орального раствора.

Прекращение лечения.

В случае необходимости прекращения приема препарата отмену рекомендуется проводить постепенно(например, для взрослых и подростков с массой тела 50 кг и больше - уменьшать дозу 500 мг 2 разы на сутки каждые 2 − 4 недели; для детей и подростков с массой тела менее 50 кг -зменшувати разовую дозу следует не более чем на 10 мг/кг 2 разы на сутки каждые 2 недели).

Особенные группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста(от 65 лет).

Коррекция дозы рекомендуется пациентам пожилого возраста с нарушенной функцией почек(см. ниже "Почечная недостаточность").

Почечная недостаточность.

Суточная доза должна быть индивидуально откорректирована в соответствии с состоянием функционирования почек.

Для корректировки дозы взрослым использовать нижеприведенную таблицу.

Для корректировки дозы за таблицей необходимо определить уровень клиренса креатинина(КК) в мл/мин.

КК для взрослых и подростков с массой тела больше 50 кг можно рассчитать учитывая концентрацию сывороточного креатинина за формулой:

[ 140 ─ веки(годы)] × масса тела(кг)

КК(мл/хв) =3D --------------------------------------------------------------× 0,85(для женщин).

72 × КК сыворотки крови(мг/дл)

Потом КК корректируют в соответствии с площадью поверхности тела(ППТ), как показано дальше:

КК(мл/хв)

КК(мл/хв/1,73м2) =3D --------------------------- × 1,73.

ППТ пациента(м2)

Таблица 1

Режим дозирования при почечной недостаточности для взрослых и подростков с почечной недостаточностью с массой тела больше 50 кг.

( 1) В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется прием погрузочной дозы 750 мг.

( 2) После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 250 − 500 мг.

Для детей с почечной недостаточностью дозу леветирацетаму необходимо корректировать в соответствии с почечной функцией, поскольку клиренс леветирацетаму связан с почечной функцией. Эта рекомендация основывается на исследовании при участии взрослых пациентов с нарушением почечной функции.

Для подростков, детей и младенцев КК в мл/хв/1,73 м2 можно рассчитать учитывая концентрацию креатинина в сыворотке(мг/дл), применяя такую формулу(формула Шварца) :

Рост(см) × ks

КК(мл/хв/1,73 м2) =3D ---------------------------------.

КК сыворотки крови(мг/дл)

У детей в возрасте до 13 лет и подростков-девочек ks =3D 0,55; у подростков-ребят ks =3D 0,7.

Таблица 2

Рекомендации относительно коррекции дозы для детей в возрасте до 6 лет и подростков с нарушением функции почек с массой тела менее 50 кг

( 1) Для дозирования до 250 мг, для доз, не кратные 250 мг, когда рекомендованное дозирование невозможно получить приемом нескольких таблеток, а также для пациентов, которые не могут проглотить таблетку, следует применять оральный раствор Кеппра®.

( 2) В первый день лечения рекомендуется применить погрузочную дозу леветирацетаму 15 мг/кг.

( 3) После диализа рекомендуется применить дополнительную дозу 5 − 10 мг/кг.

Печеночная недостаточность.

Для пациентов со слабым и умеренным нарушением функции печенки коррекция дозы не нужна. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печенки клиренс креатинина может не в полной мере отображать степень почечной недостаточности. Поэтому для пациентов с клиренсом креатинина < 60 мл/хв/1,73 м2 суточную пидтримуючу дозу рекомендовано снизить на 50 %.

Деть.

Врач должен назначать наиболее соответствующую врачебную форму, дозирование и форму выпуска в зависимости от возраста, массы тела и рассчитанной дозы.

Лекарственное средство в форме таблеток не рекомендовано для применения детям в возрасте до 6 лет. Этой группе пациентов желательно применять препарат Кеппра® в форме орального раствора. Кроме того, имеющиеся дозирования таблеток не подходят для начального лечения детей с массой тела до 25 кг, для пациентов, которые не могут проглотить таблетку, или для применения доз до 250 мг. Во всех вышеприведенных случаях лечения следует начинать препаратом Кеппра®, оральный раствор.

Деть.

Лекарственное средство в форме таблеток не рекомендовано для применения детям в возрасте до 6 лет. Кеппра®, оральный раствор, следует применять младенцам в возрасте от 1 месяца и детям в возрасте до 6 лет.

Передозировка

Симптомы.

При передозировке препарата Кеппра® наблюдались сонливость, возбуждение, агрессия, притеснение дыхания, притеснения сознания, запятая.

Лечение.

В случае острой передозировки необходимо промывать желудок или вызывать блюет. Специального антидота нет. При необходимости проводить симптоматическое лечение, в т.о. с использованием гемодиализа(выводится до 60 % леветирацетаму и 74 % первичного метаболиту).

Побочные реакции

Чаще всего сообщалось о таких побочных реакциях, как назофарингит, сонливость, головная боль, повышенная утомляемость и головокружение. Профиль побочных явлений, который приводится, основывается на обобщенном анализе данных плацебо-контролируемых клинических испытаний, в которых в целом участвовало 3416 пациенты, которые получали леветирацетам. Эти данные дополняются использованием леветирацетаму в соответствующих расширенных открытых исследованиях, а также постмаркетинговым опытом. Профиль безопасности леветирацетаму, как правило, похожий в разных возрастных группах(взрослые и дети) при применении за разными установленными показаниями.

Побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях(касательно взрослых, подростков, детей и младенцев в возрасте от 1 месяца) и в течение постмаркетингового периода, отмечены в таблице 3 за классами систем органов и за частотой возникновения. Частота определяется таким образом: очень часто(≥ 1/10); часто(≥ 1/100 к < 1/10); нечасто(≥ 1/1000 к < 1/100); редко(≥ 1/10000 к < 1/1000) и очень редко(< 1/10000).

Таблица 3

* Распространенность значимо более высока у японцев сравнительно с пациентами не японского происхождения.

Редко наблюдались случаи энцефалопатии, которая возникала после применения леветирацетаму. Эти нежелательные эффекты, как правило, возникали в начале лечения(от нескольких дней до несколько месяцев) и были оборотными после прекращения лечения.

Описание отдельных побочных реакций.

Риск анорексии растет при одновременном применении леветирацетаму из топираматом. При проявлениях аллопеции в некоторых случаях отмечалось возобновление волосяного покрова после прекращения применения леветирацетаму.

При проявлениях панцитопении в некоторых случаях наблюдалось притеснение костного мозга.

Деть.

Среди пациентов в возрасте от 1 месяца до 4 лет в целом 190 пациенты получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых и открытых дополнительных исследований. 60 из этих пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых исследований. Среди пациентов возрастом 4 − 16 годы в целом 645 пациенты получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых и открытых дополнительных исследований. 233 из этих пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых исследований. В обеих отмеченных возрастных группах эти данные дополнены данными относительно применения леветирацетаму в писляреестрацийний период.

Кроме того, в ходе писляреестрацийного исследования безопасности лечения препаратом получало 101 младенец в возрасте до 12 месяцев. Новых данных из безопасности применения леветирацетаму младенцам с эпилепсией в возрасте до 12 месяцев получено не было.

Профиль побочных реакций леветирацетаму в целом похож в разных возрастных группах и при всех утвержденных показаниях эпилепсии. Результаты относительно безопасности применения препарата детям, полученные в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований, отвечали профилю безопасности леветирацетаму у взрослых, кроме побочных реакций со стороны поведения и психики, которые у детей были чаще, чем у взрослых. У детей и подростков в возрасте от 4 до 16 лет блюет(очень часто, 11,2 %), возбужденность(часто, 3,4 %), изменение настроения(часто, 2,1 %), аффективная лабильность(часто, 1,7 %), агрессия(часто, 8,2 %), аномальное поведение(часто, 5,6 %) и летаргия(часто, 3,9 %) наблюдались с большей частотой, чем в других возрастных группах или в общем профиле из безопасности. У младенцев и детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет раздражительность(очень часто, 11,7 %) и нарушение координации(часто, 3,3 %) наблюдались с большей частотой, чем в других возрастных группах или в общем профиле из безопасности.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании из безопасности для детей, которое проводилось с целью довести не низшую эффективность препарата сравнительно с активным контролем, оценивали влияние леветирацетаму на когнитивные и нейропсихологические показатели у детей в возрасте от 4 до 16 лет с парциальными нападениями. Препарат Кеппра® не отличался(не был менее эффективным) от плацебо относительно изменения от исходного уровня внимания и памяти за шкалой Leiter - R, суммарного показателя проверки памяти в популяции в соответствии с протоколом. Результаты, связанные с поведенческими и эмоциональными функциями, указывали на усиления у пациентов, которых лечили леветирацетамом, агрессивного поведения, которое определялось стандартизировано и систематически, с использованием валидизованих средств(СВСL - Achenbach Child Behavior Checklist - Контрольный список детского поведения Ахенбаха). Однако у пациентов, которые получали леветирацетам в ходе долгосрочного открытого исследования дальнейшего наблюдения, в среднем не наблюдалось ухудшения поведенческих и эмоциональных функций; в частности показатели агрессивного поведения не были хуже исходного уровня.

Отчетность относительно побочных реакций

Отчетность относительно подозреваемых побочных реакций после утверждения лекарственного средства важна. Это дает возможность продолжить мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Медицинским работникам просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере; по 3 или 6 блистеры в картонной пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

ЮСБ Фарма С.А., Бельгия /

UCB Рharma S.A., Belgium.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Чемін дю Форіест, В- 1420 Браіне-л'Аллеуд, Бельгия /

Chemin du Foriest, B-1420 Braine-l'Alleud, Belgium.

Заявитель

ЮСБ Фарма С.А., Бельгия /

UCB Рharma S.A., Belgium.

Местонахождение заявителя

Алле где ля Решерш 60, В- 1070 Брюссель, Бельгия /

Allée de la Recherche 60, B-1070 Bruxelles, Belgium.