Карбамазепин

Инструкция по применению

(CARBAMAZEPINE)

Состав

действующее вещество: карбамазепин;

1 таблетка содержит карбамазепину 200 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрию кроскармелоза, магнию стеарат, натрию лаурилсульфат, желатин.

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: однослойные таблетки круглой формы, с плоскими верхней и нижней поверхностями, края которых скошены, с черточкой, белого или белого с желтоватым оттенком цвета. На разломе при рассматривании под лупой видно относительно однородную структуру.

Фармакотерапевтична группа. Противоэпилептические средства. Карбамазепин.

Код АТХ N03A F01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Как противосудорожное средство. Спектр активности препарата Карбамазепин как противоэпилептического лекарственного средства охватывает: парциальные нападения(простые и комплексные) со вторичным генерализованием и без нее; генерализованы тоніко-клонічні судорожные нападения, а также комбинации указанных типов нападений.

Механизм действия карбамазепину - активного вещества препарата Карбамазепин - выяснен лишь частично. Карбамазепин стабилизирует мембраны слишком возбужденных нервных волокон, ингибуе возникновения повторных нейрональних разрядов и снижает синаптичне проведение возбуждающих импульсов. Вполне возможно, что главным механизмом действия препарата может быть предотвращение повторного образования натрийзалежних потенциалов действия в деполяризованных нейронах путем блокады натриевых каналов, которая зависит от длительности применения и вольтажа.

Тогда как снижение высвобождения глутамата и стабилизация мембран нейронов может объяснить противосудорожное действие препарата, антиманиакальный эффект карбамазепину может быть предопределен притеснением метаболизма допамина и норадреналина.

В клинических исследованиях при применении карбамазепину как монотерапии у пациентов с эпилепсией(особенно у детей и подростков) было отмечено психотропное действие препарата, которое частично проявлялось позитивным влиянием на симптомы тревожности и депрессии, а также снижением раздраженности и агрессивности. По данным ряда исследований, влияние карбамазепину на когнитивную функцию и психомоторные показатели зависело от дозы и было или сомнительным, или негативным. В других исследованиях было отмечено позитивное влияние карбамазепину на показатели, которые характеризуют внимание, способность к учебе и запоминанию.

Как нейротропное средство. Карбамазепин эффективен при некоторых неврологических заболеваниях: так, например, он предотвращает болевые нападения при идиопатической и вторичной невралгии тройчатого нерва. Кроме того, карбамазепин применяется для облегчения нейрогенной боли при разных состояниях, в том числе при сухоте спинного мозга, посттравматических парестезиях и постгерпетической невралгии. При синдроме алкогольной абстиненции карбамазепин повышает порог судорожной готовности(какой при этом состоянии снижен) и уменьшает выраженность клинических проявлений синдрома, таких как возбудимость, тремор, нарушение поступи. У больных несахарным диабетом центрального генеза Карбамазепин уменьшает диурез и ощущение жажды.

Как психотропное средство, Карбамазепин эффективен при аффективных нарушениях, а именно: для лечения острых маниакальных состояний, для пидтримуючего лечения биполярных аффективных(маниакально-депрессивных) расстройств(как монотерапия, а также в комбинации с нейролептическими средствами, антидепрессантами или препаратами лития).

Фармакокинетика.

Всасывание. После приема таблеток карбамазепин всасывается почти полностью, хотя и кое-что медленно. После разового приема обычной таблетки максимальная концентрация в плазме крови(Сmax) достигается через 12 часы. Не отмечается клинически значимых отличий в степени всасывания активного вещества после применения разных врачебных форм препарата для приема внутренне. После одноразового приема внутренне таблетки препарата, который содержит 400 мг карбамазепину, среднее значение Сmax неизмененного активного вещества достигает около 4,5 мкг/мл.

Биодоступность разных врачебных форм карбамазепину для перорального приема, как было показано, лежит в пределах 85-100 %.

Прием еды существенно не влияет на скорость и степень всасывания карбамазепину.

Равновесные концентрации препарата в плазме крови достигаются в пределах 1-2 недель, что зависит от индивидуальных особенностей метаболизма(аутоиндукция ферментных систем печенки карбамазепином, гетероиндукция другими лекарственными средствами, которые применяют одновременно), а также от состояния пациента, дозы препарата и длительности лечения. Наблюдаются существенные межсубъектные отличия значений равновесных концентраций в терапевтическом диапазоне: в большинстве пациентов эти значения колеблются от 4 до 12 мкг/мл(17-50 мкмоль/л). Концентрации карбамазепіну-10,11-епоксиду(фармакологически активного метаболиту) достигают почти 30 % сравнительно с концентрациями карбамазепину.

Биодоступность разных препаратов карбамазепину может отличаться; такое свойство дает возможность избежать изменения врачебной формы, которая может привести к снижению эффекта при применении лекарственного средства или к появлению эпилептических нападений на фоне приема лекарственного средства или появления чрезмерных побочных эффектов.

Распределение. При условии полной абсорбции карбамазепину мнимый объем распределения представляет от 0,8 до 1,9 л/кг. Карбамазепин проникает сквозь плацентный барьер. Связывание карбамазепину с белками плазмы крови представляет 70-80 %. Концентрация неизмененного карбамазепину в спинномозговой жидкости и слюне пропорциональная к части несвязанного с белками активного вещества(20-30 %). Концентрация карбамазепину в грудном молоке представляет 25-60 % его уровня в плазме крови.

Метаболизм. Карбамазепин метаболизуеться в печенке преимущественно эпоксидным путем, вследствие чего образуются основные метаболити - 10,11-трансдиолова производное вещество и ее конъюгат с глюкуроновой кислотой. Основным изоферментом, который обеспечивает биотрансформацию карбамазепину в карбамазепін-10,11-епоксид, является цитохром Р450 3А4. Вследствие этих метаболических реакций образуется также и "малый" метаболит - 9-гидрокси-метил-10-карбамоилакридан. После одноразового перорального применения карбамазепину приблизительно 30 % активного вещества определяется в моче в виде конечных продуктов эпоксидного метаболизма. Другие важные пути биотрансформации карбамазепину приводят к образованию разных моногидроксилатних производных, а также N- глюкурониду карбамазепину, что образуется с участием уридилдифосфат-глюкуронозилтрансферази(UGT2В7).

Выведение. После одноразового приема препарата внутренне период полувыведения неизмененного карбамазепину представляет в среднем 36 часы, а после повторного приема препарата - в среднем 16-24 часы(в результате аутоиндукции монооксигеназной системы печенки) в зависимости от длительности лечения. У пациентов, которые одновременно принимают другие препараты, которые индуктируют ту же ферментную систему печенки(например фенитоин, фенобарбитал), период полувыведения карбамазепину представляет в среднем 9-10 часы.

Средний период полувыведения метаболиту 10,11-епоксиду из плазмы крови представляет приблизительно 6 часы после разового перорального приема эпоксида.

После разового перорального приема карбамазепину в дозе 400 мг 72 % принятой дозы выводится с мочой, а 28 % - с калом. Почти 2 % принятой дозы выводится с мочой в виде неизмененного препарата и приблизительно 1 % - в виде фармакологически активного метаболиту 10,11-епоксиду.

Особенности фармакокинетики в отдельных группах пациентов.

Деть. Детям, учитывая более быструю элиминацию карбамазепину для поддержания терапевтических концентраций препарата может быть нужным применение высших доз карбамазепину из расчета в мг/кг массы тела сравнительно с взрослыми.

Пациенты пожилого возраста. Нет данных, которые свидетельствовали бы о том, что фармакокинетика карбамазепину изменяется у пациентов пожилого возраста(сравнительно с взрослыми молодого возраста).

Пациенты с нарушенной функцией почек или печенки. Данных о фармакокинетике карбамазепину у пациентов с нарушениями функции почек или печенки пока что нет.

Клинические характеристики

Показание

· Эпилепсия:

- сложные или простые парциальные судорожные нападения(с потерей или без потери сознания) со вторичным генерализованием или без нее;

- генерализованы тоніко-клонічні судорожные нападения;

- смешанные формы судорожных нападений.

Карбамазепин можно применять как монотерапию, а также в составе комбинированной терапии.

· Острые маниакальные состояния; пидтримуюча терапия при биполярных аффективных расстройствах с целью профилактики обострений или для ослабления клинических проявлений обострения.

· Синдром алкогольной абстиненции.

· Идиопатическая невралгия тройчатого нерва и невралгия тройчатого нерва при рассеянном склерозе(типичная и атипичная).

· Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва.

Противопоказание

Не следует назначать:

· при установленной гиперчувствительности к карбамазепину или к подобным в химическом отношении лекарственным препаратам(таких как трициклични антидепрессанты), или к любому другому компоненту препарата;

· при атриовентрикулярной блокаде;

· пациентам с притеснением костного мозга в анамнезе;

· пациентам с печеночной порфириею(например острой интермитуючею порфириею, смешанной порфириею, поздней порфириею кожи) в анамнезе;

· в комбинации с ингибиторами моноаминоксидази(MAO).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Цитохром Р450 3А4(CYP3A4) является основным ферментом, который катализирует образование активного метаболиту карбамазепіну-10,11-епоксиду. Одновременное применение ингибиторов CYP3A4 может вызывать повышение концентрации карбамазепину в плазме крови, что, в свою очередь, может приводить к развитию побочных реакций. Одновременное применение индукторов CYP3A4 может усиливать метаболизм карбамазепину, что приводит к снижению концентрации карбамазепину в сыворотке крови и терапевтического эффекта. Подобным образом прекращения приема индуктора CYP3A4 может снижать скорость метаболизма карбамазепину, что приводит к повышению уровня карбамазепину в плазме крови.

Карбамазепин является мощным индуктором CYP3A4 и других ферментных систем фазы И и фазы ІІ в печенке, потому может снижать концентрации других препаратов в плазме крови, которые преимущественно метаболизуються CYP3A4 путем индукции их метаболизма.

Человеческая микросомальна эпоксид-гидролаза являет собой фермент, ответственный за образование 10,11-трансдиолпохидних карбамазепіну-10,11-епоксиду. Одновременное назначение ингибиторов человеческой микросомальной гидролазы эпоксида может привести к повышению концентраций карбамазепіну-10,11-епоксиду в плазме крови.

Препараты, которые могут повышать уровень карбамазепину в плазме крови.

Поскольку повышение уровня карбамазепину в плазме крови может приводить к появлению нежелательных реакций(таких как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия), то дозирование препарата Карбамазепин необходимо соответственно корректировать та/або контролировать его уровни в плазме крови при одновременном приложении с нижеозначенными препаратами.

Аналгетики, противовоспалительные препараты: декстропропоксифен, ибупрофен.

Андрогены: даназол.

Антибиотики: макролидни антибиотики(например эритромицин, тролеандомицин, йозамицин, кларитромицин, ципрофлоксацин).

Антидепрессанты: дезипрамин, флуоксетин, флувоксамин, нефазодон, пароксетин, тразодон, вилоксазин.

Противоэпилептические: стирипентол, вигабатрин.

Противогрибковые средства: азол(например итраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол). Пациентам, которые получают лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованные альтернативные противоэпилептические средства.

Антигистаминные препараты: лоратадин, терфенадин.

Антипсихотические препараты: оланзапин, локсапин, кветиапин.

Противотуберкулезные препараты: изониазид.

Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для ВИЧ(например ритонавир).

Ингибиторы карбоангидразы : ацетазоламид.

Сердечно-сосудистые препараты: дилтиазем, верапамил.

Препараты для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта : циметидин, омепразол.

Миорелаксанты: оксибутинин, дантролен.

Антиагрегантные препараты: тиклопидин.

Другие вещества: грейпфрутовый сок, никотинамид(у взрослых, только в высоких дозах).

Препараты, которые могут повышать уровень активного метаболиту карбамазепіну-10,11-епоксиду в плазме крови.

Поскольку повышенный уровень активного метаболиту карбамазепіну-10,11-епоксиду в плазме крови может повлечь развитие побочных реакций(например головокружение, сонливость, атаксию, диплопию), дозирования препарата Карбамазепин необходимо соответственно корректировать та/або контролировать уровень препарата в плазме крови, если Карбамазепин принимают одновременно с такими препаратами: локсапин, кветиапин, примидон, прогабид, вальпроева кислота, валноктамид и валпромид.

Препараты, которые могут снижать уровень карбамазепину в плазме крови.

Может быть необходимой коррекция дозы препарата Карбамазепин при одновременном приложении с нижеозначенными препаратами.

Противоэпилептические препараты: фелбамат, метсуксимид, окскарбазепин, фенобарбитон, фенсуксимид, фенитоин(во избежание интоксикации фенитоином и субтерапевтических концентраций карбамазепину, рекомендовано скорректировать концентрацию фенитоину в плазме крови до 13 мкг/мл перед началом лечения карбамазепином) и фосфенитоин, примидон и клоназепам(хотя даны относительно него противоречивые).

Противоопухолевые препараты: цисплатин или доксорубицин.

Противотуберкулезные препараты: рифампицин.

Бронходилататори или противоастматические препараты : теофиллин, аминофилин.

Дерматологические препараты: изотретиноин.

Взаимодействие с другими веществами: препараты лекарственных трав, которые содержат зверобоя(Hypericum perforatum).

Мефлохін может проявлять антагонистичные свойства относительно противоэпилептического эффекта препарата Карбамазепин. Соответственно дозу препарата Карбамазепин необходимо откорректировать.

Ізотретиноїн, как сообщается, изменяет биодоступность та/або клиренс карбамазепину и карбамазепіну-10,11-епоксиду; необходимо контролировать концентрации карбамазепину в плазме крови.

Влияние препарата Карбамазепин на уровень в плазме крови одновременно назначенных препаратов.

Карбамазепин может снижать уровень некоторых препаратов в плазме крови и уменьшать или нивелировать их эффекты. Может возникнуть необходимость коррекции дозирования нижеследующих препаратов в соответствии с клиническими требованиями.

Аналгетики, противовоспалительные препараты: бупренорфин, метадон, парацетамол(длительное применение карбамазепину из парацетамолом(ацетаминофеном) может быть связано с развитием гепатотоксичности), феназон(антипирин), трамадол.

Антибиотики: доксициклин, рифабутин.

Антикоагулянты: пероральные антикоагулянты(например варфарин, фенпрокоумон, дикумарол и аценокумарол).

Антидепрессанты: бупропион, циталопрам, миансерин, нефазодон, сертралин, тразодон, трициклични антидепрессанты(например имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, кломипрамин).

Протиблювальні: аперпитант.

Противоэпилептические препараты: клобазам, клоназепам, етосукцимид, фелбамат, ламотриджин, окскарбазепин, примидон, тиагабин, топирамат, вальпроева кислота, зонисамид. Сообщалось как о повышении уровня фенитоину в плазме крови в результате действия карбамазепину, так и о его снижении и об одиночных случаях увеличения уровня мефенитоину в плазме крови.

Противогрибковые препараты: итраконазол, вориконазол, кетоназол. Пациентам, которые получают лечение вориконазалом или интраконазолом, могут быть рекомендованные альтернативные противоэпилептические средства.

Антигельминтные препараты: празиквантел, альбендазол.

Противоопухолевые препараты: иматиниб, циклофосфамид, лапатиниб, темсиролимус.

Нейролептические препараты: клозапин, галоперидол и бромперидол, оланзапин, кветиапин, рисперидон, зипразидон, арипипразол, палиперидон.

Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ(например индинавир, ритонавир, саквинавир).

Анксіолітики: алпразолам, мидазолам.

Бронходилататори или противоастматические препараты : теофиллин.

Контрацептивные препараты: гормональные контрацептивы(следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов контрацепции).

Сердечно-сосудистые препараты: блокаторы кальциевых каналов(группа дигидропиридина), например фелодипин, исрадипин, дигоксин, хинидин, пропранолол, симвастатин, аторвастатин, ловастатин, церивастатин, ивабрадин.

Кортикостероиды(в частности, преднизолон, дексаметазон).

Средства, которые применяют для лечения эректильной дисфункции, : тадалафил.

Иммунодепрессанты: циклоспорин, еверолимус, такролимус, сиролимус.

Тиреоидные препараты: левотироксин.

Взаимодействие с другими препаратами: бупренофин, гестринон, тиболон, торемифен, миансерин, сертралин.

Комбинации препаратов, которые требуют отдельного рассмотрения.

Одновременное применение карбамазепину и леветирацетаму может привести к усилению токсичности карбамазепину.

Одновременное применение карбамазепину и изониазиду может привести к усилению гепатотоксичности изониазиду.

Одновременное применение карбамазепину и перепаратив литию или метоклопрамиду, а также карбамазепину и нейролептиков(галоперидол, тиоридазин) может привести к усилению побочных неврологических эффектов(в случае последней комбинации - даже при условии терапевтических уровней в плазме крови).

Комбинированная терапия препаратом Карбамазепин и некоторыми диуретиками(гидрохлоротиазид, фуросемид) может привести к возникновению симптоматической гипонатриемии.

Карбамазепин может антагонизувати эффекты недеполяризующих мышечных релаксантов(например панкуронию). Может возникнуть необходимость повышения доз этих препаратов, а состояние пациентов нуждается тщательного мониторинга через возможность быстрее, чем ожидается, завершение нейромышечной блокады.

Карбамазепин, как и другие психотропные препараты, может снижать переносимость алкоголя, потому пациентам рекомендовано воздерживаться от употребления алкоголя.

Противопоказано одновременное приложение.

Поскольку карбамазепин структурно близкий к трицикличних антидепрессантам, его не рекомендовано применять одновременно с ингибиторами моноаминоксидази(МАО); перед началом применения препарата необходимо прекратить прием ингибитора МАО(по меньшей мере через две недели или раньше, если это позволяет клиническая ситуация).

Влияние на серологические исследования.

Карбамазепин может дать хибнопозитивний результат анализа(высокоэффективная жидкостная хроматография) ВЕРХА для определения концентрации перфеназина.

Карбамазепин 10,11-епоксид может дать хибнопозитивний результат иммунологического анализа по методике поляризуемой флуоресценции для определения концентрации трицикличних антидепрессантов.

Особенности применения

Карбамазепин следует применять лишь под медицинским надзором, только после оценки соотношения польза/риск и при условии тщательного мониторинга состояния пациентов с сердечными, печеночными или почечными нарушениями, побочными гематологическими реакциями на другие препараты в анамнезе и в случае перервания курса терапии препаратом Карбамазепин.

Рекомендуется проведение общего анализа мочи и определения уровня азота мочевины в крови в начале и с определенной периодичностью во время терапии.

Карбамазепин проявляет легкую антихолинергичну активность, потому пациентов с повышенным внутриглазным давлением следует предупредить и проконсультировать относительно возможных факторов риска.

Следует помнить о возможной активации скрытых психозов, а при лвкуванни пациентов пожилого возраста - о возможной активации спутывания сознания и тревожном возбуждении.

Препарат обычно неэффективен при абсансах(малых эпилептических нападениях) и миоклоничних нападениях. Отдельные случаи свидетельствуют о том, что усиление нападений возможно у пациентов с атипичными абсансами.

Гематологические эффекты. С применением препарата связывают развитие агранулоцитоза и апластичной анемии; однако через чрезвычайно низкую частоту случаев развития этих состояний трудно оценить значимый риск при приеме препарата Карбамазепин. Для больных, которые не получали терапию, общий риск развития агранулоцитоза представляет 4,7 лица/1000000 на год, апластичной анемии - 2 лица/1000000 на год.

Пациентов нужно проинформировать о ранних признаках токсичности и симптомах возможных гематологических нарушений, а также о симптомах дерматологических и печеночных реакций. Пациента следует предупредить, что в случае появления таких реакций, как жар, ангина, кожные сыпи, язвы в ротовой полости, кровоподтеки, которые легко возникают, точечные кровоизлияния или геморрагическая пурпура, следует немедленно обратиться к врачу.

Если количество лейкоцитов или тромбоцитов значительно снижается во время терапии, следует проводить общий анализ крови и осуществлять тщательный мониторинг состояния пациента. Лечение препаратом Карбамазепин необходимо прекратить, если у пациента развивается лейкопения, которая является серьезной, прогрессирующей или сопровождается клиническими проявлениями, например лихорадкой или болью в горле; а также при появлении признаков подавления функции костного мозга.

Отмечалось временное или стойкое снижение количества тромбоцитов или лейкоцитов в связи с приемом препарата Карбамазепин. Однако в большинстве случаев это снижение было временным и не свидетельствовало о развитии апластичной анемии или агранулоцитоза. К началу терапии и периодически во время ее проведения следует осуществлять анализ крови, включая определение количества тромбоцитов(а также, возможно, количества ретикулоцита и уровня гемоглобина).

Серьезные дерматологические реакции. Серьезные дерматологические реакции, которые включают токсичный эпидермальный некролиз(ТЕН), или синдром Лайелла, и синдром Стівенса - Джонсона(ССД), при применении препарата Карбамазепин возникают очень редко. Пациенты с серьезными дерматологическими реакциями могут нуждаться госпитализации, поскольку эти состояния могут угрожать жизни. Большинство случаев развития ССД/ТЕН отмечаются в течение первых нескольких месяцев лечения препаратом Карбамазепин. При развитии симптомов, которые свидетельствуют о серьезных дерматологических реакциях(например ССД, синдром Лайелла/ТЕН), приеме препарата Карбамазепин следует немедленно прекратить и назначить альтернативную терапию.

Фармакогеноміка.

Появляются все больше свидетельства о влиянии разных алелив HLA на склонность пациента к возникновению побочных реакций, связанных с иммунной системой.

Связь из(HLA) -В*1502

Ретроспективные исследования у пациентов-китайцев этнической группы хан продемонстрировали выраженную корреляцию между кожными реакциями ССД/ТЕН, связанными с карбамазепином, и наличием у этих пациентов человеческого лейкоцитарного антигену(HLA), алеля(HLA) -В*1502. Большая частота случаев развития ССД(быстрее редко, чем очень редко) характерна для некоторых стран Азии(например Тайвань, Малайзия и Филиппины), где среди населения превалирует алель(HLA) -В*1502. Количество носителей этого алеля среди населения Азии представляет свыше 15 % на Филиппинах, в Таиланде, Гонконгу и Малайзии, приблизительно 10 % - в Тайване, почти 4 % - в Северном Китае, приблизительно от 2 % до 4 % - в Южной Азии(включая Индию) и менее 1 % - в Японии и Корее. Распространение алеля(HLA) -В*1502 является незначительным среди европейских, африканских народов, среди коренного населения Америки и латиноамериканского населения.

У тех пациентов, которые рассматриваются как таковые, что генетически принадлежат к группам риска, перед началом лечения препаратом Карбамазепин следует проводить тестирование на присутствие алеля(HLA) -В*1502. Если анализ на присутствие алеля(HLA) -В*1502 дает позитивный результат, то лечение препаратом Карбамазепин начинать не следует, кроме случаев, когда отсутствуют другие варианты терапевтического лечения. Пациенты, которые прошли обследование и получили негативный результат относительно(HLA), - B*1502, имеют низкий риск развития ССД, хотя очень редко такие реакции могут встречаться.

На сегодня из-за отсутствия данных точно неизвестно, или у всех лиц юго-восточного азиатского происхождения существуют риски.

Наличие алеля(HLA) -В*1502 является фактором риска развития ССД/ТЕН у пациентов-китайцев, которые получают другие противоэпилептические средства, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЕН. Таким образом, следует избегать применения других препаратов, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЕН, пациентам, которые имеют алель(HLA) -В*1502, если можно применять альтернативную терапию. Обычно нет потребности проводить генетический скрининг пациентов тех национальностей, у представителей которых низкий коэффициент алеля(HLA) -В*1502. В большинстве случаев не рекомендуется проводить скрининг больных, которые уже получают Карбамазепин, поскольку риск возникновения ССД/ТЕН значительно ограничен первыми несколькими месяцами, независимо от присутствия в генах пациента алеля(HLA) -В*1502.

У пациентов европеоидной расы связок между алелем(HLA) - B*1502 и возникновением ССД отсутствует.

Связь из HLA- А*3101

Лейкоцитарный антиген человека является фактором риска развития кожных побочных реакций, таких как ССД, ТЕН, медикаментозная сыпь из еозинофилиею и системными симптомами(DRESS), острый генерализован экзантематозный пустулез(AGEP), макулопапулезний сыпь. Если анализ обнаруживает наличие алеля HLA- А*3101, то от применения препарата Карбамазепин следует воздержаться.

Ограничение генетического скрининга

Результаты генетического скрининга не должны менять соответствующий клинический надзор и лечение пациентов. Роль в возникновении этих тяжелых кожных побочных реакций играют другие возможные факторы, такие как дозирование противоэпилептического средства, соблюдения режима терапии, сопутствующая терапия. Влияние других заболеваний и уровень мониторинга кожных нарушений не изучали.

Другие дерматологические реакции.

Возможно также развитие быстротечных и таких, которые не угрожают здоровью, легких дерматологических реакций, например изолированной макулярной или макулопапулезной екзантеми. Обычно они проходят через несколько дней или недель как при неизменном дозировании, так и после снижения дозы препарата. Поскольку ранние признаки более серьезных дерматологических реакций может быть очень сложно отличить от легких скоропреходящих реакций, пациент должен находиться под пристальным надзором, чтобы немедленно прекратить применение препарата, если реакция усилится.

Наличие у пациента алеля HLA- А* 3101 связано с возникновением менее серьезных нежелательных реакций со стороны кожи на карбамазепин, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания(макулопапулезний сыпь). Однако не было установлено, что наличие(HLA) -В*1502 может свидетельствовать о риске возникновения вышеупомянутых кожных реакций.

Гиперчувствительность. Карбамазепин может спровоцировать развитие реакций гиперчувствительности, включая медикаментозную сыпь с эозинофилией и системными симптомами(DRESS), множественные реакции гиперчувствительности сповильного типа с лихорадкой, высыпанием, васкулитом, лимфаденопатией, псевдолимфомой, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией, измененными показателями функции печенки и синдромом исчезновения желчных проливов(включая разрушение и исчезновение внутрижелчных проливов), которые могут проявляться в разных комбинациях. Также возможное влияние на другие органы(легкие, почки, поджелудочную железу, миокард, толстую кишку).

Пациентов с реакциями гиперчувствительности на карбамазепин нужно проинформировать о том, что приблизительно 25-30 % таких пациентов также могут иметь реакции гиперчувствительности на окскарбазепин.

При применении карбамазепину и фенитоину возможное развитие перекрестной гиперчувствительности.

В целом при появлении симптомов, которые указывают на гиперчувствительность, применение препарата Карбамазепин следует немедленно прекратить.

Нападения. Карбамазепин следует применять с осторожностью пациентам со смешанными нападениями, которые включают абсанси(типичные или нетипичные). При таких обстоятельствах препарат может провоцировать нападения. В случае провоцирования нападений применения препарата Карбамазепин следует немедленно прекратить.

Увеличение частоты нападений возможно во время перехода от пероральных форм препарата к суппозиториям.

Функция печенки. На протяжении терапии препаратом необходимо проводить оценку функции печенки на начальном уровне и периодические оценки этой функции в течение терапии, особенно у пациентов с заболеваниями печенки в анамнезе и у пациентов пожилого возраста. При усилении нарушений функции печенки и в случае перехода в активную фазу заболевания печенки необходимо немедленно прекратить прием препарата.

Некоторые показатели лабораторных анализов, с помощью которых оценивают функциональное состояние печенки, у пациентов, которые принимают карбамазепин, могут выходить за пределы нормы, в частности уровень гамма-глутамилтрансферази(ГГТ). Это, вероятно, происходит через индукцию печеночных ферментов. Индукция ферментов может также приводить к умеренному повышению уровня щелочной фосфатазы. Такое повышение функциональной активности печеночного метаболизма не является показанием для отмены карбамазепину.

Тяжелые реакции со стороны печенки из-за применения карбамазепину наблюдаются очень редко. В случае возникновения симптомов печеночной дисфункции или активного заболевания печенки необходимо срочно обследовать пациента, а лечение препаратом Карбамазепин приостановить к получению результатов обследования.

Функция почек. Рекомендуется проводить оценку функции почек и определения уровня азота мочевины крови в начале и периодически в течение курса терапии.

Гіпонатріємія. Известные случаи развития гипонатриемии при применении карбамазепину. У пациентов с уже имеющимся нарушением функции почек, которое связано со сниженным уровнем натрия, и у пациентов, которые лечатся лекарственными средствами, которые снижают уровень натрия(такими как диуретики, лекарственные средства, которые ассоциируются с неадекватной секрецией антидиуретического гормона), перед лечением следует измерять уровень натрия в крови. Дальше следует измерять каждые 2 недели, потом - с интервалом в один месяц в течение первых трех месяцев лечения или согласно клинической необходимости. Это касается в первую очередь пациентов пожилого возраста. В таком случае следует ограничивать количество употребления воды.

Гіпотиреоїдизм. Карбамазепин может снижать концентрацию гормонов щитовидной железы. В связи с этим необходимое увеличение дозы заместительной терапии гормонами щитовидной железы для пациентов из гипотиреоидизмом.

Антихолінергічні эффекты. Карбамазепин проявляет умеренную антихолинергичну активность. Таким образом, пациенты с повышенным внутриглазным давлением и задержкой мочи должны находиться под пристальным надзором во время терапии.

Психические эффекты. Следует помнить о вероятности активизации латентного психоза, у пациентов пожилого возраста - спутывания сознания или возбужденности.

Суїцидальні мысли и поведение. Было зарегистрировано несколько свидетельств о суицидальни мыслях и поведении у пациентов, которые получали противоэпилептические препараты. Метаанализ данных, полученных в ходе плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов, также показал некоторое повышение риску появления суицидальних мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска неизвестен, а доступные данные не исключают повышения риска суицидальних мыслей и поведения в случае лечения карбамазепином.

Поэтому пациентов необходимо проверить на наличие суицидальних мыслей и поведения и, если нужно, назначить соответствующее лечение. Пациентам(но лицам, которые присматривают за пациентами) следует рекомендовать обратиться к врачу в случае появления признаков суицидальних мыслей и поведения.

Эндокринные эффекты. Через индукцию ферментов печенки Карбамазепин может стать причиной снижения терапевтического эффекта препаратов естрогенив та/або прогестерону. Это может привести к снижению эффективности контрацепции, рецидива симптомов или прорывных кровотечений или кровяных выделений. Пациентки, которые принимают Карбамазепин и для которых гормональная контрацепция является необходимой, должны получать препарат, который содержит не менее 50 мкг эстрогену, или для таких пациенток следует рассмотреть возможность использования альтернативных негормональных методов контрацепции.

Мониторинг уровня препарата в плазме крови. Невзирая на то, что корреляция между дозированием и уровнем карбамазепину в плазме крови, а также между уровнем карбамазепину в плазме крови и клинической эффективностью и переносимостью недостоверная, мониторинг уровня препарата в плазме крови может быть целесообразным в таких случаях: при внезапном повышении частоты нападений, проверке комплаенсу пациента, в период беременности, в случае лечения детей и подростков; при подозрении на нарушение абсорбции, при подозреваемой токсичности и при применении больше одного препарата.

Снижение дозы и синдром отмены препарата. Внезапная отмена препарата может спровоцировать нападения, потому карбамазепин следует отменять постепенно в течение 6 месяцев. При необходимости немедленной отмены препарата пациентам с эпилепсией переход на новый противоэпилептический препарат нужно осуществлять на фоне терапии соответствующими лекарственными средствами.

Применение в период беременности или кормления груддю.

У животных пероральное применение карбамазепину вызывало развитие дефектов.

У детей, матери которых страдают на эпилепсию, отмечается склонность к нарушениям внутриутробного развития, в том числе врожденных пороков развития. Сообщалось о вероятности того, что карбамазепин, как и большинстве противоэпилептических средств, повышает частоту таких нарушений, однако убедительные доказательства в рамках контролируемых исследований монотерапии карбамазепином отсутствуют. Вместе с тем сообщалось об ассоциируемых с применением препарата Карбамазепин нарушения внутриутробного развития и врожденные пороки развития, в том числе о щели хребта и других врожденных аномалиях, например челюстно-лицевые дефекты, кардиоваскулярные изъяны развития, гипоспадия и аномалии развития разных систем организма.

Следует принять во внимание такие предостережения:

• применение препарата Карбамазепин беременным женщинам, больным эпилепсией, нуждается особенного внимания;
• если женщина, которая получает карбамазепин, забеременела, планирует беременность или во время беременности появляется необходимость применения препарата Карбамазепин, следует тщательным образом взвесить потенциальную пользу применения препарата сравнительно с возможным риском(особенно в I триместре беременности);
• женщинам репродуктивного возраста, по возможности, карбамазепин следует назначать как монотерапию;
• рекомендуется назначать минимальные эффективные дозы и осуществлять мониторинг уровня карбамазепину в плазме крови;
• пациенток нужно проинформировать о возможности повышения риска развития врожденных пороков и следует предоставлять им возможность антенатального скрининга;
• в период беременности не следует прерывать эффективную противоэпилептическую терапию, поскольку обострение заболевания будет угрожать здоровью как матери, так и ребенка.

Наблюдение и профилактика. Известно, что в период беременности возможное развитие недостаточности фоллиевой кислоты. Противоэпилептические препараты могут повышать уровень недостаточности фоллиевой кислоты, потому рекомендуется дополнительное назначение фоллиевой кислоты перед и в период беременности.

Новорожденные. С целью профилактики нарушений свертывания крови в новорожденных рекомендовано назначать витамин К1 матерям в течение последних недель беременности и новорожденным детям.

Известны несколько случаев судорог та/або притеснения дыхания в новорожденных, несколько случаев блюющего, диареи та/або плохого аппетита в новорожденных, что связывают с приемом карбамазепину и других противосудорожных препаратов.

Кормление груддю. Карбамазепин проникает в грудное молоко(25-60 % концентрации в плазме крови). Преимущества грудного кормления и вероятность развития побочных эффектов у младенца следует тщательным образом взвесить. Матери, которые получают карбамазепин, могут кормить груддю при том условии, что младенец наблюдается относительно развития возможных побочных реакций(например чрезмерной сонливости, аллергических кожных реакций).

Фертильность.

Очень редко сообщалось о случаях нарушения фертильности у мужчин та/або об отклонении от нормы показателей сперматогенеза.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способность пациента, который принимает карбамазепин, к быстрой реакции(особенно в начале терапии или в период подбора дозы) может быть нарушена в результате возникновения головокружения и сонливости, потому при управлении автомобилем или работе с другими механизмами пациенту следует быть осторожным.

Способ применения и дозы

Карбамазепин назначать перорально; обычно суточную дозу препарата следует распределять на два или три приема. Препарат можно принимать под время, после еды или в промежутках между приемами еды вместе с небольшим количеством жидкости, например со стаканом воды.

Перед началом лечения пациенты, которые потенциально являются носителями алеля HLA- А*3101 по происхождению, по возможности должны пройти обследования на наличие алеля, поскольку в этом случае может быть спровоцировано развитие тяжелых побочных реакций, таких как кожные реакции.

Эпилепсия

Лечение начинать из применения низкой суточной дозы с постепенным повышением дозы препарата, которую необходимо откорректировать с учетом потребностей каждого пациента.

Для подбора оптимальной дозы препарата может оказаться полезным определение уровня карбамазепину в плазме крови.

Особенно в случае комбинированной терапии терапевтические дозы следует рассчитать на основе определения уровня карбамазепину в плазме крови и эффективности.

Взрослые: рекомендованная начальная доза препарата представляет по 100-200 мг 1-2 разы на сутки. Потом дозу медленно повышать до достижения оптимального эффекта; часто суточная доза представляет 800-1200 мг. Некоторым пациентам может быть нужная доза препарата Карбамазепин, который достигает 1600 мг или даже 2000 мг на сутки.

Пациенты пожилого возраста : пациентам пожилого возраста через возможное врачебное взаимодействие дозу препарата Карбамазепин следует подбирать взвешенно.

Деть: лечение можно начинать из применения 100 мг/сутки; дозу повышать постепенно: каждую неделю на 100 мг.

Обычная доза препарата представляет 10-20 мг/кг массы тела на сутки(распределять на несколько приемов).

Детям в возрасте от 15 лет назначать дозирование, как для взрослых.

Если возможно, Карбамазепин следует назначать как монотерапию, но в случае применения с другими лекарственными средствами рекомендуется режим такого же постепенного повышения дозы препарата.

При назначении препарата Карбамазепин дополнительно к текущей противоэпилептической терапии дозу препарата следует постепенно повышать, не изменяя дозу текущего(их) применяемого(их) противоэпилептического(их) препарата(ив), в случае необходимости - корректировать дозу карбамазепину.

Острые маниакальные состояния и пидтримуюча терапия при биполярных аффективных расстройствах

Диапазон доз - приблизительно от 400 до 1600 мг на сутки; обычно - от 400 до 600 мг на сутки, разделенных на 2-3 приемы. При остром маниакальном состоянии рекомендуется достаточно быстрое повышение дозы, тогда как с целью обеспечения оптимальной толерантности в рамках пидтримуючеи терапии при биполярных расстройствах рекомендованное постепенное повышение малыми дозами.

Синдром алкогольной абстиненции

Средняя доза - по 200 мг 3 разы на сутки. В тяжелых случаях в течение первых нескольких дней дозу можно повысить(например к дозе по 400 мг 3 разы на сутки). При тяжелых проявлениях алкогольной абстиненции лечения начинать комбинацией препарата Карбамазепин с седативно-снотворными препаратами(например из клометиазолом, хлордиазепоксидом), придерживаясь вышеприведенных указаний относительно дозирования. По завершению острой фазы лечения препаратом Карбамазепин можно продолжать как монотерапию.

Идиопатическая невралгия тройчатого нерва и невралгия тройчатого нерва при рассеянном склерозе(типичная и атипичная). Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва

Начальная доза препарата Карбамазепин представляет 200-400 мг на сутки(100 мг 2 разы на сутки для пациентов пожилого возраста). Ее следует медленно повышать до исчезновения болевых ощущений(обычно к дозе по 200 мг 3-4 разы на сутки). Для большинства пациентов доза препарата 200 мг 3 или 4 разы на сутки является достаточной для поддержки безболезненного состояния. В некоторых случаях может быть необходимой суточная доза препарата Карбамазепин 1600 мг. После исчезновения болевых ощущений дозу постепенно снижать к минимальной пидтримуючеи.

Деть.

Детям, учитывая более быструю элиминацию карбамазепину, может быть необходимым применения высших доз препарата(в расчете на килограмм массы тела) сравнительно с взрослыми. Таблетки Карбамазепин можно принимать детям в возрасте от 5 лет.

Передозировка

Симптомы. Симптомы и жалобы, которые возникают при передозировке, обычно отображают поражение центральной нервной, сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

Центральная нервная система(ЦНС) : притеснение функций ЦНС; дезориентация, притеснение сознания, сонливость, возбуждение, галлюцинации, запятая, затуманивание зрения, неразборчивый язык, дизартрия, нистагм, атаксия, дискинезия, гиперрефлексия(сначала), гипорефлексия(позже); судороги, психомоторные расстройства, миоклонус, гипотермия, мидриаз.

Дыхательная система: притеснение дыхания, отек легких.

Сердечно-сосудистая система: тахикардия, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, нарушение проводимости с расширением комплекса QRS; синкопе, связанное с остановкой сердца, которое сопровождается потерей сознания.

Желудочно-кишечный тракт: блюет, задержка еды у желудка, снижения моторики толстой кишки.

Скелетно-мышечная и соединительная ткань: сообщалось об отдельных случаях рабдомиолизу, связанного с токсичным влиянием карбамазепину.

Почки и мочевыводящая система : задержка мочи, олигурия или анурия; задержка жидкости; гипергидратация, предопределенная эффектом карбамазепину, подобным за действием к антидиуретическому гормону.

Изменения со стороны лабораторных показателей: гипонатриемия, возможен метаболический ацидоз, гипергликемия, повышение мышечной фракции креатининфосфокинази.

Лечение. Специфический антидот отсутствует. Сначала лечение должно основываться на клиническом состоянии больного; показанная госпитализация. Проводится определение концентрации карбамазепину в плазме крови для подтверждения отравления этим средством и оценки степени передозировки.

Осуществляется эвакуация содержимого желудка, промывания желудка, применения активированного угля. Поздняя эвакуация желудочного содержимого может привести к отсроченному всасыванию и повторному появлению симптомов интоксикации в период выздоровления. Применяется симптоматическое пидтримуюче лечение в отделении интенсивной терапии, мониторинг функций сердца, пристальная коррекция электролитных расстройств.

Особенные рекомендации. При развитии артериальной гипотензии показано внутривенное введение допамина или добутамина; при развитии нарушений ритма сердца лечения следует подбирать индивидуально; при развитии судорог - введения бензодиазепинив(например диазепаму) или других противосудорожных средств, например фенобарбиталу(с осторожностью через повышенный риск развития притеснения дыхания) или паральдегиду; при развитии гипонатриемии(водной интоксикации) - ограничение введения жидкости, медленная осторожная внутривенная инфузия 0,9 % раствора натрия хлорида. Эти мероприятия могут быть полезными для предотвращения отека мозга.

Рекомендуется проведение гемосорбции на угольных сорбентах. Сообщалось о неэффективности форсированного диуреза и перитонеального диализа.

Необходимо предусмотреть возможность повторного усиления симптомов передозировки на 2-й и 3-й день после его начала, что предопределенно замедленным всасыванием препарата.

Побочные реакции

В начале лечения препаратом Карбамазепин или при применении слишком большой начальной дозы препарата, или при лечении пациентов пожилого возраста возникают определенные типы нежелательных реакций, например со стороны ЦНС(головокружение, головная боль, атаксия, сонливость, общая слабость, диплопия), со стороны желудочно-кишечного тракта(тошнота, блюет) или аллергические кожные реакции.

Дозозависимые нежелательные реакции обычно проходят в течение нескольких дней как спонтанно, так и после временного снижения дозы препарата. Развитие нежелательных реакций со стороны ЦНС может быть следствием относительной передозировки препарата или значительных колебаний концентраций активного вещества в плазме крови. В таких случаях рекомендуется проводить мониторинг уровня активного вещества в плазме крови и распределить суточную дозу препарата на более мелкие(например на 3-4) отдельные дозы.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : лейкопения, тромбоцитопения, эозинофилия, лейкоцитоз, лимфаденопатия, дефицит фоллиевой кислоты, агранулоцитоз, апластична анемия, панцитопения, эритроцитарная аплазия, анемия, мегалобластна анемия, острая интермитуюча порфирия, смешанная порфирия, поздняя порфирия кожи, ретикулоцитоз, гемолитическая анемия, недостаточность костного мозга.

Со стороны иммунной системы: мультиорганная гиперчувствительность замедленного типа с лихорадкой, кожными высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией, признаками, которые напоминают лимфому, артралгиями, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией и измененными показателями функции печенки и синдромом исчезновения желчных проливов(деструкция и исчезновение внутрипеченочных желчных проливов), которые встречаются в разных комбинациях. Могут быть нарушения со стороны других органов(например печенки, легких, почек, поджелудочной железы, миокарда, толстой кишки); асептический менингит с миоклонусом и периферической эозинофилией, анафилактическая реакция, ангионевротический отек, гипогамаглобулинемия, гипогамаглобулинемия, медикаментозное высыпание с эозинофилией и системными симптомами(DRESS).

Со стороны эндокринной системы: отеки, задержка жидкости, увеличения массы тела, гипонатриемия и снижение осмолярности плазмы в результате эффекта, подобного действию антидиуретического гормона, что в одиночных случаях приводит к гипергидратации, которая сопровождается летаргией, блюет, головной болью, спутыванием сознания и неврологическими расстройствами; повышение уровня пролактину крови, которая сопровождается или не сопровождается такими проявлениями, как галакторея, гинекомастия, нарушение метаболизма костной ткани(снижение уровня кальция и 25-гидроксихолекальциферолу в плазме крови), которая приводит к остеомаляции/остеопороза; повышение концентрации холестерина, включая холестерин липопротеидов высокой плотности и триглицериды.

Со стороны обмена веществ и питания : недостаточность фолатов, снижения аппетита; острая порфирия(острая интермитуюча порфирия и смешана порфирия), неострая порфирия(поздняя порфирия кожи).

Психические расстройства: галлюцинации(зрению или слуху), депрессия, беспокойство, агрессивность, ажитация, спутывание сознания, активация психоза.

Со стороны нервной системы: головокружение, атаксия, сонливость, общая слабость, головная боль, диплопия; аномальные непроизвольные движения(например тремор, "порхающий" тремор, дистония, тик), нистагм, орофациальна дискинезия, нарушение движения глаз, нарушения вещания(например дизартрия или неразборчивый язык), хореоатетоз, периферическая нейропатия, парестезии, мышечная слабость и парез, нарушение вкусовых ощущений, злокачественный нейролептический синдром, асептический менингит из миоклониею и периферической эозинофилией, дисгевзия, седативный эффект, ухудшение памяти.

Со стороны органов зрения : нарушение аккомодации(например затуманивание зрения), помутнения хрусталика, конъюнктивит, повышение внутриглазного давления.

Со стороны органов слуха и равновесия : расстройства слуха, например: звон в ушах, повышение слуховой чувствительности, снижения слуховой чувствительности, нарушения восприятия высоты звука.

Со стороны сердца и сосудов : нарушение внутрисердечной проводимости, артериальная гипертензия или артериальная гипотензия, брадикардия, аритмии, атриовентрикулярная блокада из синкопе, циркуляторный коллапс, застойная сердечная недостаточность, обострение ишемической болезни, тромбофлебит, тромбоэмболия(например эмболия сосудов легких).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : реакции гиперчувствительности со стороны легких, которые характеризуются лихорадкой, одышкой, пневмонитом или пневмонией.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, блюет, сухость в рту, диарея или запор, абдоминальная боль, глоссит, стоматит, панкреатит, колит.

Со стороны печенки и желчевыводящих путей : повышение уровня гамма-глутамилтрансферази(в результате индукции фермента печенки) обычно не имеет клинического значения; повышение уровня щелочной фосфатазы крови, повышения уровня трансаминаз, гепатит холестатического, паренхиматозного(гепатоцеллюлярного) или смешанного типов, синдром исчезновения желчных путей, желтуха, гранулематозный гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : аллергический дерматит, крапивница(иногда в тяжелой форме) ексфолиативний дерматит, эритродермия, системная красная волчанка, зуд, синдром Стівенса - Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз, фоточувствительность, мультиформна и узелковая эритема, нарушение пигментации кожи, пурпура, акнет, повышенная потливость, усиленное выпадение волос, гирсутизм, острый генерализован экзантематозный пустулез(AGEP), лихеноидний кератоз, онихомадез.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: мышечная слабость, артралгии, мышечная боль, спазмы мышц, нарушения костного метаболизма(снижение уровня кальция и 25-гидроксихолекальциферолу в плазме крови, которая может привести к остеомаляции или остеопорозу), переломы.

Со стороны почек и мочевыводящих путей : тубулоинтерстициальний нефрит, почечная недостаточность, нарушение функции почек(например альбуминурия, гематурия, олигурия, повышение уровня мочевины в крови/азотемия), частое мочеиспускание, задержка мочи.

Со стороны репродуктивной системы: половая дисфункція/імпотенція/еректильна дисфункция, нарушение сперматогенеза(со снижением количества/подвижности сперматозоидов).

Общие нарушения: общая слабость.

Инфекционные и паразитарные заболевания: реактивация вирусу герпеса человека VI типа.

Отклонение результатов лабораторных и инструментальных исследований : повышение уровня гамма-глютамилтрансферази(вызвано индукцией печеночных ферментов), которое обычно не имеет клинической значимости, увеличение уровня щелочной фосфатазы в крови, увеличение уровня трансаминаз, увеличения внутриглазного давления, увеличения уровня холестерина в крови, увеличение уровней липопротеидов высокой плотности, увеличения уровней триглицеридов в крови, изменение показателей функции щитовидной железы : снижение уровня L- тироксина(FT4, T4, T3) и повышения уровня тиреостимулюючего гормона, что, как правило, не сопровождается клиническими проявлениями; увеличение уровня пролактину в крови, гипогаммаглобулинемия, снижение минеральной плотности костной ткани.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере, по 2 или 5 блистеры в пачке из картона;

по 50 таблетки в контейнере, по 1 контейнеру в пачке из картона.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель/заявитель

ПрАТ "Технолог".

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Украина, 20300, Черкасская обл., город Умань, улица Стара прорезная, дом 8.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

КАРБАМАЗЕПИН

(CARBAMAZEPINE)

Состав

действующее вещество: карбамазепин;

1 таблетка содержит карбамазепина 200 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, желатин.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: однослойные таблетки круглой формы, с плоскими верхней и нижней поверхностями, края которых скошены, с риской, белого или белого с желтоватым оттенком цвета. На разломе при рассматривании под лупой видно относительно однородную структуру.

Фармакотерапевтическая группа. Противоэпилептические средства. Карбамазепин.

Код АТХ N03A F01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.
Как противосудорожное средство. Спектр активности препарата Карбамазепин как противоэпилептического лекарственного средства включает: парциальные приступы(простые и комплексные) со вторичной генерализацией и без нее; генерализованные тонико-клонические судорожные приступы, а также комбинации указанных типов приступов.

Механизм действия карбамазепина − активного вещества препарата Карбамазепин − выяснен только частично. Карбамазепин стабилизирует мембраны слишком возбужденных нервных волокон, ингибирует возникновение повторных нейрональных разрядов и снижает синаптическое проведение возбуждающих импульсов. Вполне возможно, что главным механизмом действия препарата может быть предотвращение повторного образования натрийзависимых потенциалов действия в деполяризованных нейронах путем блокады натриевых каналов, которая зависит вот длительности применения и вольтажа.

Тогда как снижение высвобождения глутамата и стабилизация мембран нейронов может объяснить противосудорожное действие препарата, антиманиакальный эффект карбамазепина может быть обусловлен угнетением метаболизма допамина и норадреналина.

В клинических исследованиях при применении карбамазепина, как монотерапии в пациентов с эпилепсией(особенно в детей и подростков), было отмечено психотропное действие препарата, которое частично проявлялось положительным влиянием на симптомы тревожности и депрессии, а также снижением раздражительности и агрессивности. По данным ряда исследований, влияние карбамазепина на когнитивную функцию и психомоторные показатели зависело вот дозы и было или сомнительным, или отрицательным. Во вторых исследованиях было отмечено положительное влияние карбамазепина на показатели, характеризующие внимание, способность к обучению и запоминанию.

Как нейротропное средство. Карбамазепин эффективен при некоторых неврологических заболеваниях: так, например, вон предотвращает болевые приступы при идиопатической и вторичной невралгии тройничного нерва. Кроме того, карбамазепин применяется для облегчения нейрогенной боли при различных состояниях, в том числе при сухотке спинного мозга, посттравматических парестезиях и постгерпетической невралгии. При синдроме алкогольной абстиненции карбамазепин повышает порог судорожной готовности(который при этом состоянии снижен) и уменьшает выраженность клинических проявлен синдрома, таких как возбудимость, тремор, нарушение походки. В больных несахарным диабетом центрального генезис Карбамазепин уменьшает диурез и чувство жажды.

Как психотропное средство, Карбамазепин эффективен при аффективных нарушениях, а именно: для лечения острых маниакальных состояний, для поддерживающего лечения биполярных аффективных(маниакально- депрессивных) расстройств(как монотерапия, а также в комбинации с нейролептическими средствами, антидепрессантами или препаратами лития).

Фармакокинетика.
Всасывание. После приема таблеток карбамазепин всасывается свиты полностью, хотя и несколько медленно. После однократного приема обычной таблетки максимальная концентрация в плазме крови(Сmax) достигается через 12 часов. Не отмечается клинически значимых различий в степени всасывания активного вещества после применения различных лекарственных форм препарата для приема внутрь. После однократного приема внутрь таблетки препарата, содержащий 400 мг карбамазепина, среднее значение Сmax неизмененного активного вещества достигает около 4,5 мкг/мл.

Биодоступность различных лекарственных форм карбамазепина для перорального приема, как было показано, лежит в пределах 85-100 %.

Прием пищи существенно не влияет на скорость и степень всасывания карбамазепина.
Равновесные концентрации препарата в плазме крови достигаются в пределах 1-2 недель, что зависит вот индивидуальных особенностей метаболизма(аутоиндукции ферментных систем печени карбамазепином, гетероиндукция вторыми лекарственными средствами, которые применяют одновременно), а также вот состояния пациента, дозы препарата и продолжительности лечения. Наблюдаются существенные межсубъектные различия значащийся равновесных концентраций в терапевтическом диапазоне: в большинства пациентов эти значения колеблются вот 4 до 12 мкг/мл(17-50 мкмоль/л). Концентрации карбамазепина- 10, 11 - эпоксида(фармакологически активного метаболита) составляют свиты 30 % по сравнению с концентрациями карбамазепина.

Биодоступность разных препаратов карбамазепина может отличаться; такое свойство позволяет избежать изменения лекарственной формы, что может привести к снижению эффекта при применении лекарственного средства или к появлению эпилептических припадков на фоне приема препарата либо появлению чрезмерных побочных эффектов.

Распределение. При полной абсорбции карбамазепина воображаемый объем распределения составляет вот 0,8 до 1,9 л/кг. Карбамазепин проникает через плацентарный барьер. Связывание карбамазепина с белками плазмы крови составляет 70-80%. Концентрация неизмененного карбамазепина в спинномозговой жидкости и слюне пропорциональна части несвязанного с белками активного вещества(20-30 %). Концентрация карбамазепина в грудном молоке составляет 25-60 % эго уровня в плазме крови.

Метаболизм. Карбамазепин метаболизируется в печени преимущественно эпоксидным путем, вследствие чего образуются основные метаболиты - 10, 11-трансдиолове производное и эго конъюгат с глюкуроновой кислотой. Основным изоферментом, обеспечивающим биотрансформацию карбамазепина в карбамазепин- 10, 11 - эпоксид, является цитохром Р450 3А4. Вследствие этих метаболических реакций образуется также и "малый" метаболит-9-гидрокси-метил-10-карбамоилакридан. После однократного перорального применения карбамазепина примерно 30 % активного вещества определяется в моче в виде конечных продуктов эпоксидного метаболизма. Другие важные пути биотрансформации карбамазепина приводят к образованию различных моногидроксилатних производных, а также N- глюкуронида карбамазепина образуется при участии уридилдифосфата- глюкуронозилтрансферазы(UGT2В7).

Вывод. После однократного приема внутрь период полувыведения неизмененного карбамазепина составляет в среднем 36 часов, а после повторного приема препарата − в среднем 16-24 часа(вследствие аутоиндукции монооксигеназной системы печени) в зависимости вот продолжительности лечения. В пациентов, которые одновременно принимают другие препараты, индуцирующие ту же ферментную систему печени(фенитоин, фенобарбитал), период полувыведения карбамазепина составляет в среднем 9-10 часов.

Период полувыведения метаболита- 10, 11 - эпоксида из плазмы крови составляет приблизительно 6 часов после разового перорального приема эпоксида.

После однократного перорального приема карбамазепина в дозе 400 мг 72 % принятой дозы выводится с мочей, а 28 % − с калом. Свиты 2 % принятой дозы выводится с мочей в неизмененном виде и около 1 % − в виде фармакологически активного метаболита- 10, 11 - эпоксида.

Особенности фармакокинетики в отдельных группах пациентов.

Дети. Детям, учитывая более быструю элиминацию карбамазепина, для поддержания терапевтических концентраций может потребоваться применение более высоких доз карбамазепина из расчета в мг/кг массы тела по сравнению с взрослыми.

Пациенты пожилого возраста. Нэт данных, которые свидетельствовали бы о том, что фармакокинетика карбамазепина изменяется в пациентов пожилого возраста(по сравнению со взрослыми молодого возраста).

Пациенты с нарушенной функцией почек или печени. Данных о фармакокинетике карбамазепина в пациентов с нарушениями функции почек или печени пока нет.

Клинические характеристики.

Показания.

• Эпилепсия:

- сложные или простые парциальные судорожные приступы(с потерей или без потери сознания) со вторичной генерализацией или без нее;

- генерализованные тонико-клонические судорожные приступы;

- смешанные формы судорожных приступов.

Карбамазепин можно применять в качестве монотерапии, а также в составе комбинированной терапии.

• Острые маниакальные состояния; поддерживающая терапия при биполярных аффективных расстройствах с целью профилактики обострений или для ослабления клинических проявлен обострения.
• Синдром алкогольной абстиненции.
• Идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе(типичная и атипичная).
• Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва.

Противопоказания.

Не следует назначат:

• при установленной гиперчувствительности к карбамазепину или к подобным в химическом отношении лекарственным препаратам(трициклические антидепрессанты), или к дорогому второму компоненту препарата;
• при атриовентрикулярной блокаде;
• пациентам с угнетением костного мозга в анамнезе;
• пациентам с печеночной порфирией(например острой интермиттирующей порфирией, смешанной порфирией, поздней порфирией кожи) в анамнезе;
• в комбинации с ингибиторами моноаминоксидазы(MAO).

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Цитохром Р450 3А4(CYP3A4) является основным ферментом, который катализирует образование активного метаболита карбамазепина- 10,11 - эпоксида. Одновременное применение ингибиторов CYP3A4 может привести к повышению концентрации карбамазепина в плазме крови, что, в свою очередь, может приводит к развитию побочных реакций. Одновременное применение индукторов CYP3A4 может усиливать метаболизм карбамазепина, что приводит к снижению концентрации карбамазепина в сыворотке крови и терапевтического эффекта. Подобным образом прекращение приема индуктора CYP3A4 может снижать скорость метаболизма карбамазепина, что приводит к повышению уровня карбамазепина в плазме крови.

Карбамазепин является мощным индуктором CYP3A4 и вторых ферментных систем фазы I и фазы ІІ в печени, поэтому может снижать концентрацию вторых препаратов в плазме крови, которые преимущественно метаболизируются CYP3A4 путем индукции их метаболизма.
Человеческая микросомальная эпоксид- гидролаза представляет собой фермент, ответственный за образование 10,11-трансдиолпохидних карбамазепина- 10, 11 - эпоксида. Одновременное назначение ингибиторов человеческой микросомальной эпоксидгидролазы может привести к повышению концентрации карбамазепина- 10, 11 - эпоксида в плазме крови. Препараты, которые могут повышать уровень карбамазепина в плазме крови.

Поскольку повышение уровня карбамазепина в плазме крови может приводит к появлению нежелательных реакций(таких как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия), то дозировку препарата Карбамазепин необходимо соответственно корректировать и/или контролировать эго уровни в плазме крови при одновременном применении с нижеприведенными препаратами.

Анальгетики, противовоспалительные препараты: декстропропоксифен, ибупрофен.

Андрогены: даназол.

Антибиотики: макролидные антибиотики(например эритромицин, тролеандомицин, йозамицин, кларитромицин, ципрофлоксацин).

Антидепрессанты: дезипрамин, флуоксетин, флувоксамин, нефазодон, пароксетин, тразодон, вилоксазин.
Противоэпилептические: стирипентол, вигабатрин.

Противогрибковые средства : азоловля(например итраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол). Пациентам, которые получают лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противоэпилептические средства.

Антигистаминные препараты : лоратадин, терфенадин.

Антипсихотические препараты : оланзапин, локсапин, кветиапин.

Противотуберкулезные препараты : изониазид.

Противовирусные препараты : ингибиторы протеазы для ВИЧ(например ритонавир).

Ингибиторы карбоангидразы : ацетазоламид.

Сердечно- сосудистые препараты: дилтиазем, верапамил.

Препараты для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта: циметидин, омепразол.

Миорелаксанты: оксибутинин, дантролен.

Антиагрегантные препараты : тиклопидин.

Другие ингредиенты : грейпфрутовый сок, никотинамид(во взрослых, только в высоких дозах).

Препараты, которые могут повышать уровень активного метаболита карбамазепина- 10, 11 - эпоксида в плазме крови.

Поскольку повышенный уровень активного метаболита карбамазепина- 10, 11 - эпоксида в плазме крови может привести к развитию побочных реакций(например головокружение, сонливость, атаксия, диплопии), дозировку препарата Карбамазепин необходимо соответственно корректировать и/или контролировать уровень препарата в плазме крови, если Карбамазепин принимать одновременно с такими препаратами: локсапин, кветиапин, примидон, прогабид, вальпроевая кислота, валноктамид и валпромид.

Препараты, которые могут снижать уровень карбамазепина в плазме крови.

Может потребоваться коррекция дозы препарата Карбамазепин при одновременном применении с нижеприведенными препаратами.

Противоэпилептические препараты : фелбамат, метсуксимид, окскарбазепин, фенобарбитал, фенсуксимид, фенитоин(чтобы избежать интоксикации фенитоином и субтерапевтической концентраций карбамазепина, рекомендуется скорректировать концентрацию фенитоина в плазме крови до 13 мкг/мл перед началом лечения карбамазепином) и фосфенитоин, примидон и клоназепам(хотя данные по нему противоречивые).

Противоопухолевые препараты : цисплатин или доксорубицин.

Противотуберкулезные препараты : рифампицин.

Бронходилататоры или противоастматические препараты: теофиллин, аминофиллин.

Дерматологические препараты : изотретиноин.

Взаимодействие со вторыми веществами: препараты лекарственных трав, содержащие зверобой(Hypericum perforatum).

Мефлохин может проявят антагонистические свойства относительно противоэпилептического эффекта препарата Карбамазепин. Соответственно, дозу препарата Карбамазепин необходимо откорректировать.

Изотретиноин, как сообщается, изменяет биодоступность и/или клиренс карбамазепина и карбамазепина- 10,11 - эпоксида; необходимо контролировать концентрацию карбамазепина в плазме крови.

Влияние препарата Карбамазепин на уровень в плазме крови одновременно назначаемых препаратов.
Карбамазепин может снижать уровень некоторых препаратов в плазме крови и уменьшать или нивелировать их эффекты. Может возникнуть необходимость коррекции дозы нижеприведенных препаратов соответственно клиническим требованиям.

Анальгетики, противовоспалительные препараты: бупренорфин, метадон, парацетамол(длительное применение карбамазепина с парацетамолом(ацетаминофеном) может быть связано с развитием гепатотоксичности), феназон(антипирин), трамадол.

Антибиотики: доксициклин, рифабутин.

Антикоагулянты: пероральные антикоагулянты(например варфарин, фенпрокумоном, дикумарол и аценокумарол).

Антидепрессанты: бупропион, циталопрам, миансерин, нефазодон, сертралин, тразодон, трициклические антидепрессанты(например имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, кломипрамин).
Противорвотные: аперпитант.

Противоэпилептические препараты : клобазам, клоназепам, етосукцимид, фелбамат, ламотриджин, окскарбазепин, примидон, тиагабин, топирамат, вальпроевая кислота, зонисамид. Сообщалось как о повышении уровня фенитоина в плазме крови вследствии действия карбамазепина, так и об эго снижении и о единичных случаях увеличения уровня мефенитоину в плазме крови.

Противогрибковые препараты : итраконазол, вориконазол, кетоназол. Пациентам, которые получают лечение вориконазалом или интраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противоэпилептические средства.

Антигельминтные препараты : празиквантел, альбендазол.

Противоопухолевые препараты : иматиниб, циклофосфамид, лапатиниб, темсиролимус.

Нейролептические препараты : клозапин, галоперидол и бромперидол, оланзапин, кветиапин, рисперидон, зипразидон, арипипразол, палиперидон.

Противовирусные препараты : ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ(например индинавир, ритонавир, саквинавир).

Анксиолитики: алпразолам, мидазолам.

Бронходилататоры или противоастматические препараты: теофиллин.

Контрацептивные препараты : гормональные контрацептивы(следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов контрацепции).

Сердечно- сосудистые препараты: блокаторы кальциевых каналов(группа дигидропиридина), например фелодипин, исрадипин, дигоксин, хинидин, пропранолол, симвастатин, аторвастатин, ловастатин, церивастатин, ивабрадин.

Кортикостероиды(в частности, преднизолон, дексаметазон).

Средства, применяемые для лечения эректильной дисфункции: тадалафил.

Иммунодепрессанты: циклоспорин, эверолимус, такролимус, сиролимус.

Тиреоидные препараты : левотироксин.

Взаимодействие со вторыми препаратами: бупренофин, гестринон, тиболон, торемифен, миансерин, сертралин.

Комбинации препаратов, которые требуют отдельного рассмотрения.

Одновременное применение карбамазепина и леветирацетама может привести к усилению токсичности карбамазепина.

Одновременное применение карбамазепина и изониазида может привести к усилению гепатотоксичности изониазида.

Одновременное применение карбамазепина и препаратов лития или метоклопрамида, а также карбамазепина и нейролептиков(галоперидол, тиоридазин) может привести к усилению побочных неврологических эффектов(в случае последней комбинации - даже при условии терапевтических уровней в плазме крови).

Комбинированная терапия препаратом Карбамазепин и некоторыми диуретиками(гидрохлоротиазид, фуросемид) может привести к возникновению симптоматической гипонатриемии.
Карбамазепин может антагонизировать эффекты недеполяризующих миорелаксантов(например панкурония). Может возникнуть необходимость повышения доз этих препаратов, а состояние пациентов нуждается в тщательном мониторинге из-за возможности более быстрого, чем ожидается, завершения нейромышечной блокады.

Карбамазепин, как и другие психотропные препараты, может снижать переносимость алкоголя, поэтому пациентам рекомендуется воздерживаться вот употребления алкоголя.

Противопоказано совместное применение.

Поскольку карбамазепин структурно близок к трициклическим антидепрессантам, эго не рекомендуется применять одновременно с ингибиторами моноаминоксидазы(МАО); перед началом применения препарата необходимо прекратить прием ингибитора МАО(минимум за две недели или раньше, если это позволяют клинические обстоятельства).

Влияние на серологические исследования.

Карбамазепин может дать ложноположительный результат ВЭЖХ- анализа(высокоэффективная жидкостная хроматография) для определения концентрации перфеназина.

Карбамазепина- 10,11 - эпоксид может дать ложноположительный результат иммунологического анализа по методике поляризованной флуоресценции для определения концентрации трициклических антидепрессантов.

Особенности применения.

Карбамазепин следует применять только под медицинским наблюдением, только после оценки соотношения польза/риск и при условии тщательного мониторинга состояния пациентов с сердечными, печеночными или почечными нарушениями, побочными гематологическими реакциями на другие препараты в анамнезе, и в случае прерывания курса терапии препаратом Карбамазепин.

Рекомендуется проведение общего анализа мочи и определение уровня азота мочевины в крови в начале и с определенной периодичностью во время терапии.

карбамазепин проявляет легкую антихолинергическую активность, поэтому пациентов с повышенным внутриглазным давлением следует предупредить и проконсультировать о возможных факторах черточка.

Следует помнить о возможной активации скрытых психозов, а при лечении пациентов пожилого возраста − о возможной активации спутанности сознания и тревожного возбуждения.
Препарат обычно неэффективен при абсансах(малых эпилептических припадках) и миоклонических припадках. Отдельные случаи свидетельствуют о том, что усиление приступов возможно в пациентов с атипичными абсансами.

Гематологические эффекты. С применением препарата связывают развитие агранулоцитоза и апластической анемии; однако из-за чрезвычайно низкой частоты развития этих состояний трудно оценить значимый риск при приеме препарата Карбамазепин. Для больных, не получавших терапии, общий риск развития агранулоцитоза составляет 4,7 человека/1000000 в год, апластической анемии - 2 человека/1000000 в часу Пациентов нужно проинформировать о ранних признаках токсичности и симптомах возможных гематологических нарушений, а также о симптомах дерматологических и печеночных реакций. Пациента следует предупредить, что в случае появления таких реакций, как жар, ангина, кожные сыпи, язвы в ротовой полости, синяки, которые легко возникают, точечные кровоизлияния или геморрагическая пурпура, следует немедленно обратиться к врачу.

Если количество лейкоцитов или тромбоцитов значительно снижается во время терапии, следует проводит общий анализ крови и осуществлять тщательный мониторинг состояния пациента. Лечение препаратом Карбамазепин необходимо прекратить, если в пациента развивается лейкопения, которая является серьезной, прогрессирующей или сопровождается клиническими проявлениями, например горячкой или болью в горле, а также при появлении признаков угнетения функции костного мозга.

Отмечалось временное или стойкое снижение количества тромбоцитов или лейкоцитов крови в связи с приемом препарата Карбамазепин. Однако в большинстве случаев это снижение было временным и не свидетельствовало о развитии апластической анемии или агранулоцитоза. К началу терапии и периодически во время ее проведения следует осуществлять анализ крови, включая определение количества тромбоцитов(а также, возможно, количества ретикулоцитов и уровня гемоглобина).

Серьезные дерматологические реакции. Серьезные дерматологические реакции, которые включают токсический эпидермальный некролиз(ТЭН) или синдром Лайелла, и синдром Стивенса - Джонсона(ССД), при применении препарата Карбамазепин возникают очень редко. Пациентам с серьезными дерматологическими реакциями может потребоваться госпитализация, поскольку эти состояния могут угрожать жизни. Большинство случаев развития ССД/ТЭН отмечаются в течение первых нескольких месяцев лечения препаратом Карбамазепин. При развитии симптомов, свидетельствующих о серьезных дерматологических реакциях(например ССД, синдром Лайелла/ТЭН), прием препарата Карбамазепин следует немедленно прекратить и назначит альтернативную терапию.

Фармакогеномика.
Появляется все больше свидетельств о влиянии различных аллелей HLA на склонность пациента к возникновению побочных реакций, связанных с иммунной системой.

Связь с(HLA) -В*1502

Ретроспективные исследования в пациентов-китайцев этнической группы хан продемонстрировали выраженную корреляцию между кожными реакциями ССД/ТЭН, связанными с карбамазепином, и наличием в этих пациентов человеческого лейкоцитарного антигена(HLA), аллеля(HLA) -В*1502. Большая частота случаев развития ССД(скорее редко, чем очень редко) характерная для некоторых стран Азии(например Тайвань, Малайзия и Филиппины), где среди населения превалирует аллель(HLA) -В*1502. Количество носителей этого аллеля среди населения Азии составляет более 15 % на Филиппинах, в Таиланде, Гонконге и Малайзии, примерно 10% − в Тайване, свиты 4 % − в Северном Китае, примерно вот 2 % до 4 % − в Южной Азии(включая Индию) и менее 1% − в Японии и Корее. Распространение аллеля(HLA) -В*1502 незначительно среди европейских, африканских народов, среди коренного населения Америки и латиноамериканского населения. В пациентов, которые рассматриваются как генетически принадлежащие к группам черточка, перед началом лечения препаратом Карбамазепин следует проводит тестирование на присутствие аллеля(HLA) -В*1502. Если анализ на присутствие аллеля(HLA) -В*1502 дает положительный результат, то лечение препаратом Карбамазепин начинать не следует, кроме случаев, когда отсутствуют другие варианты терапевтического лечения. Пациенты, которые прошли обследование и получили отрицательный результат по(HLA) - B*1502, имеют низкий риск развития ССД, хотя очень редко такие реакции могут встречаться.
В настоящее время из-за отсутствия данных точно неизвестно, лиц ли во всех юго-восточного азиатского происхождения существуют черточки.

Наличие аллеля(HLA) -В*1502 является фактором черточка развития ССД/ТЭН в пациентов- китайцев, получающих другие противоэпилептические средства, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЭН. Таким образом, следует избегать применения вторых препаратов, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЭН, пациентам, которые имеют аллель(HLA) -В*1502, если можно применять альтернативную терапию. Обычно нет необходимости проводит генетический скрининг пациентов тех национальностей, в представителей которых низкий коэффициент аллеля(HLA) -В*1502. В большинтсве случаев не рекомендуется проводит скрининг больных, которые уже получают карбамазепин, поскольку риск возникновения ССД/ТЭН значительно ограничен первыми несколькими месяцами, независимо вот присутствия в генах пациента аллеля(HLA) -В*1502.
В пациентов европеоидной расы связь между аллелем(HLA) - B*1502 и возникновением ССД отсутствует.
Связь с HLA- А*3101

Лейкоцитарный антиген человека является фактором черточка развития кожных побочных реакций, таких как ССД, ТЭН, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными симптомами(DRESS), острый генерализованный екзентематозний пустулез(AGEP), макулопапулезная сыпь. Если анализ выявляет наличие аллеля HLA- А*3101, то вот применения препарата Карбамазепин следует воздержаться.

Ограничение генетического скрининга

Результаты генетического скрининга не должны заменять соответствующего клинического наблюдения и лечение пациентов. Роль в возникновении этих тяжелых кожных побочных реакции играют другие возможные факторы, такие как дозировка противоэпилептического средства, соблюдение режима терапии, сопутствующая терапия. Влияние вторых заболеваний и уровень мониторинга кожных нарушений не изучали.

Другие дерматологические реакции.

Возможно развитие преходящих и не угрожающих здоровью, легких дерматологических реакций, например изолированной макулярной или макулопапулезной экзантемы. Обычно они проходят через несколько дней или недель как при неизменной дозировке, так и после снижения дозы препарата. Поскольку ранние признаки более серьезных дерматологических реакций может быть очень сложно отличить вот легких преходящих реакций, пациент должен находится под наблюдением, чтобы немедленно прекратить применение препарата в случае, если реакция усилится.

Наличие в пациента аллеля HLA- А*3101 связано с возникновением менее серьезных нежелательных реакций со стороны кожи на карбамазепин, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания(макулопапулезная сыпь). Однако было установлено, что наличие(HLA) -В*1502 может свидетельствовать о риске возникновения вышеупомянутых реакций.

Гиперчувствительность. Карбамазепин может спровоцировать развитие реакций гиперчувствительности, включая медикаментозную сыпь с эозинофилией и системными симптомами(DRESS), множественными реакциями гиперчувствительности замедленного типа с лихорадкой, сыпью, васкулитом, лимфаденопатией, псевдолимфомой, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией, измененными показателями функции печени и синдромом исчезновения желчных протоков(включая разрушение и исчезновение внутрижелчных протоков), которые могут проявятся в различных комбинациях. Также возможно влияние на другие органы(легкие, почки, поджелудочную железу, миокард, толстую кишку).

Пациентов с реакциями гиперчувствительности на карбамазепин нужно проинформировать о том, что примерно 25-30 % таких пациентов также могут иметь реакции гиперчувствительности на окскарбазепин.

При применении карбамазепина и фенитоина возможно развитие перекрестной гиперчувствительности.
В общем при появлении симптомов, указывающих на гиперчувствительность, применение препарата Карбамазепин следует немедленно прекратить.

Приступы. Карбамазепин следует применять с осторожностью пациентам со смешанными приступами, которые включают абсансы(типичные или нетипичные). В таких случаях препарат может провоцировать приступы. В случае провоцирования приступов применение препарата Карбамазепин следует немедленно прекратить.

Увеличение частоты приступов возможно при переходе вот пероральных форм препарата к суппозиториям.
Функция печени. В период лечения препаратом необходимо проводит оценку функции печени на начальном уровне и периодическую оценку этой функции в течение терапии, особенно в пациентов с заболеваниями печени в анамнезе и в пациентов пожилого возраста. При усилении нарушений функции печени и в случае перехода заболевания печени в активную фазу необходимо немедленно прекратить прием препарата.

Некоторые показатели лабораторных анализов, с помощью которых оценивают функциональное состояние печени, в пациентов, принимающих карбамазепин, могут выходить за пределы нормы, в частности уровень гамма- глутамилтрансферазы(ГГТ). Это, вероятно, происходит вследствие индукции печеночных ферментов. Индукция ферментов может также приводит к умеренному повышению уровня щелочной фосфатазы. Такое повышение функциональной активности печеночного метаболизма не является показанием для отмены карбамазепина.

Тяжелые реакции со стороны печени из-за применения карбамазепина наблюдаются очень редко. В случае возникновения симптомов печеночной дисфункции или активного заболевания печени необходимо срочно обследовать пациента, а лечение препаратом Карбамазепин приостановить к получения результатов обследования.

Функция почек. Рекомендуется проводит оценку функции почек и определение уровня азота мочевины крови в начале и периодически в течении курса терапии.

Гипонатриемия. Известны случаи развития гипонатриемии при применении карбамазепина. В пациентов с уже существующим нарушением функции почек, которое связано с пониженным уровнем натрия, в пациентов, проходящих лечение лекарственными средствами, которые снижают уровень натрия(такими как диуретики, лекарственные средства, которые ассоциируются с неадекватной секрецией антидиуретического гормона), перед лечением следует измерить уровень натрия в крови. Далее следует измерять каждые 2 недели, затем − с интервалом в один месяц в течение первых трех месяцев лечения или согласно клинической необходимости. Это касается, в первую очередь, пациентов пожилого возраста. В этом случае следует ограничивать количество употребления воды.

Гипотиреоидизм. Карбамазепин может снижать концентрацию гормонов щитовидной железы. В связи с этим необходимо увеличение дозы заместительной терапии гормонами щитовидной железы в пациентов с гипотиреоидизмом.

Антихолинергические эффекты. Карбамазепин проявляет умеренную антихолинергическую активность. Таким образом, пациенты с повышенным внутриглазным давлением и задержкой мочи должны находится под наблюдением во время терапии.

Психические эффекты. Следует помнить о вероятности активизации латентного психоза, а в пациентов пожилого возраста − спутанности сознания или возбуждения.

Суицидальные мысли и поведение. Были зарегистрированы несколько свидетельств о суицидальных мыслях и поведении в пациентов, получавших противоэпилептические препараты. Метаанализ данных, полученных в ходе плацебо- контролируемых исследований противоэпилептических препаратов, также показал некоторое повышение черточка появления суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого черточка неизвестен, а доступные данные не исключают повышения черточка суицидальных мыслей и поведения при лечении карбамазепином.

Поэтому пациентов необходимо проверить на наличие суицидальных мыслей и поведения и, если нужно, назначит соответствующее лечение. Пациентам(и лицам, ухаживающим за пациентами) следует рекомендовать обратиться к врачу в случае появления признаков суицидальных мыслей и поведения.

Эндокринные эффекты. Через индукцию ферментов печени карбамазепин может пол причиной снижения терапевтического эффекта препаратов эстрогенов и/или прогестерона. Это может привести к снижению эффективности контрацепции, рецидиву симптомов или прорывных кровотечений, кровянистых выделений. Пациентки, которые принимают Карбамазепин и для которых гормональная контрацепция является необходимой, должны получать препарат, содержащий не менее 50 мкг эстрогена, или для таких пациенток следует рассмотреть возможность использования альтернативных негормональных методов контрацепции.
Мониторинг уровня препарата в плазме крови. Несмотря на то, что корреляция между дозировкой и уровнем карбамазепина в плазме крови, а также между уровнем карбамазепина в плазме крови и клинической эффективностью и переносимостью недостоверная, мониторинг уровня препарата в плазме крови может быть целесообразным в следующих случаях: при внезапном повышении частоты приступов, проверке комплаенса пациента, в период беременности, при лечении детей и подростков; при подозрении на нарушение абсорбции, при подозреваемой токсичности и при применении более одного препарата.

Снижение дозы и синдром отмены препарата. Внезапная отмена препарата может спровоцировать приступы, поэтому карбамазепин следует отменять постепенно в течение 6 месяцев. При необходимости немедленной отмены препарата пациентам с эпилепсией переход на новый противоэпилептический препарат нужно осуществлять на фоне терапии соответствующими лекарственными средствами.

Применение в период беременности или кормления грудью.

В животных пероральное применение карбамазепина вызывало развитие дефектов.
В детей, матери которых страдают эпилепсией, отмечается склонность к нарушениям внутриутробного развития, в том числе врожденным порокам развития. Сообщалось о вероятности того, что карбамазепин, как и большинство противоэпилептических средств, повышает частоту данных нарушений, однако убедительные доказательства в рамках контролируемых исследований монотерапии карбамазепином отсутствуют. Вместе с тем сообщалось об ассоциированных с применением препарата Карбамазепин нарушениях внутриутробного развития и врожденных пороках развития, в том числе о расщелине позвоночника и вторых врожденных аномалиях, например челюстно- лицевых дефектах, кардиоваскулярных пороках развития, гипоспадии и аномалии развития различных систем организма.
Следует принять во внимание такие предостережения:

- применение препарата Карбамазепин беременным женщинам, больным эпилепсией, требует особого внимания;

- если женщина, получающая карбамазепин, забеременела, планирует беременность или во время беременности возникает необходимость применения препарата Карбамазепин, следует тщательно взвесить потенциальную пользу применения препарата по сравнению с возможным риском(особенно в I триместре беременности);

- женщинам репродуктивного возраста, по возможности, карбамазепин следует назначат в качестве монотерапии;

- рекомендуется назначат минимальные эффективные дозы и осуществлять мониторинг уровня карбамазепина в плазме крови;

- пациенток нужно проинформировать о возможности повышения черточка развития врожденных пороков и следует предоставлять им возможность антенатального скрининга;
- в период беременности не следует прерывать эффективную противоэпилептическую терапию, поскольку обострения заболевания угрожают здоровью как матери, так и ребенко.

Наблюдение и профилактика. Известно, что во время беременности возможно развитие недостаточности фолиевой кислоты. Противоэпилептические препараты могут повышать уровень недостаточности фолиевой кислоты, поэтому рекомендуется дополнительное назначение фолиевой кислоты к и в период беременности.

Новорожденные. С целью профилактики нарушений свертывания крови в новорожденных рекомендуется назначат витамин К1 матерям в течение последних недель беременности и новорожденным детям.

Известны несколько случаев судорог и/или угнетения дыхания в новорожденных, несколько случаев рвоты, диареи и/или плохого аппетита в новорожденных, которые связывают с приемом карбамазепина и вторых противосудорожных препаратов.

Кормление грудью. Карбамазепин проникает в грудное молоко(25-60 % концентрации в плазме крови). Преимущества грудного вскармливания и вероятность развития побочных эффектов в новорожденного следует тщательно взвесить. Матери, которые получают карбамазепин, могут кормить грудью при условии, что ребенок наблюдается относительно развития возможных побочных реакций(например чрезмерной сонливости, аллергических кожных реакций).

Фертильность.
Очень редко сообщалось о случаях нарушения фертильности у мужчин и/или об отклонении вот нормы показателей сперматогенеза.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами.

Способность пациента, принимающего карбамазепин, к быстрой реакции(особенно в начале терапии или в период подбора дозы) может быть нарушена вследствие возникновения головокружения и сонливости, поэтому при управлении автомобилем или вторыми механизмами пациенту следует быть осторожным.

Способ применения и дозы.

Карбамазепин назначат перорально; обычно суточную дозу препарата следует распределять на два или три приема. Препарат можно принимать во время, после еды или в промежутках между приемами пищи вместе с небольшим количеством жидкости, например со стаканом воды.
Перед началом лечения пациенты, которые потенциально являются носителями аллеля HLA- А*3101 по происхождению, по возможности должны пройти обследование на наличие аллеля, поскольку в этом случае может быть спровоцировано развитие тяжелых побочных реакций, таких как кожные реакции.

Эпилепсия
Лечение начинать с применения низкой суточной дозы с постепенным повышением дозы препарата, которую необходимо откорректировать с учетом потребностей каждого пациента.
Для подбора оптимальной дозы препарата может оказаться полезным определение уровня карбамазепина в плазме крови.

Особенно в случае комбинированной терапии терапевтические дозы следует рассчитать на основе определения уровня карбамазепина в плазме крови и эффективности.

Взрослые: рекомендуемая начальная доза препарата составляет по 100-200 мг 1-2 раза в сутки. Затем дозу медленно повышают к достижения оптимального эффекта; часто суточная доза составляет 800-1200 мг. Некоторым пациентам может потребоваться доза препарата Карбамазепин, достигающая 1600 мг или даже 2000 мг в сутки.

Пациенты пожилого возраста: пациентам пожилого возраста из-за возможного лекарственного взаимодействия дозу препарата Карбамазепин следует подбирать взвешенно.

Дети: можно начинать с применения 100 мг/сут; дозу повышать постепенно: каждую неделю на 100 мг .

Обычная доза препарата составляет 10-20 мг/кг массы тела в сутки(принятая в несколько приемов).

Детям с 15 течение дозировку назначат как для взрослых.

Если возможно, карбамазепин следует назначат в качестве монотерапии, но в случае применения со вторыми лекарственными средствами рекомендуется режим такого же постепенного повышения дозы препарата.

При назначении препарата Карбамазепин дополнительно к текущей противоэпилептической терапии дозу следует постепенно повышать, не меняя дозы текущего(их) применяемого(ых) противоэпилептического(их) препарата(ов), а в случае необходимости корректировать дозу карбамазепина.

Острые маниакальные состояния и поддерживающая терапия при биполярных аффективных расстройствах.

Диапазон доз − примерно вот 400 до 1600 мг в сутки; обычно − вот 400 до 600 мг в сутки, разделенных на 2-3 приема. При остром маниакальном состоянии рекомендуется достаточно быстрое повышение дозы, тогда как с целью обеспечения оптимальной толерантности в рамках поддерживающей терапии при биполярных расстройствах рекомендуется постепенное повышение малыми дозами.

Синдром алкогольной абстиненции

Средняя доза − 200 мг 3 раза в сутки. В тяжелых случаях в течение первых нескольких дней дозу можно повысить(например к дозы по 400 мг 3 раза в сутки). При тяжелых проявлениях алкогольной абстиненции лечение начинать комбинацией препарата Карбамазепин с седативно- снотворными препаратами(например с клометиазолом, хлордиазепоксидом), соблюдая вышеприведенные указания по дозировке. После завершения острой фазы, лечение препаратом Карбамазепин можно продолжать в качестве монотерапии.

Идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе(типичная и атипичная). Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва
Начальная доза препарата Карбамазепин составляет 200-400 мг в сутки(100 мг 2 раза в сутки для пациентов пожилого возраста). Ее следует медленно повышать к исчезновения болевых ощущений(обычно к дозы по 200 мг 3-4 раза в сутки). Для большинства пациентов доза 200 мг 3 или 4 раза в сутки достаточная для поддержания безболезненного состояния. В некоторых случаях может быть необходима доза препарата Карбамазепин 1600 мг. После исчезновения болевых ощущений дозу постепенно снижают к минимальной поддерживающей.

Дети.

Детям, учитывая более быструю элиминацию карбамазепина, может потребоваться применение более высоких доз препарата(из расчета на килограмм массы тела) по сравнению со взрослыми. Таблетки Карбамазепин можно принимать детям в с 5 течение.

Передозировка.

Симптомы. Симптомы и жалобы, возникающие при передозировке, обычно отражают поражение центральной нервной, сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

Центральная нервная система(ЦНС) : угнетение функций ЦНС, дезориентация, угнетение сознания, сонливость, возбуждение, галлюцинации, запятая, затуманивание зрения, невнятная речь, дизартрия, нистагм, атаксия, дискинезия, гиперрефлексия(вначале), гипорефлексия(позже); судороги, психомоторные расстройства, миоклонус, гипотермия, мидриаз.
Дыхательная система: угнетение дыхания, отек легких.

Сердечно-сосудистая система: тахикардия, артериальная гипотензия, иногда − артериальная гипертензия, нарушения проводимости с расширением комплекса QRS; синкопе, связанное с остановкой сердца, сопровождающееся потерей сознания.

Желудочно- кишечный тракт: рвота, задержание пищи в желудке, снижение моторика толстой кишки.

Скелетно- мышечная и соединительная ткачества : сообщалось об отдельных случаях рабдомиолиза, связанного с токсическим влиянием карбамазепина.

Почки и мочевыводящая система: задержание мочи, олигурия или анурия; задержание жидкости; гипергидратация, обусловленная эффектом карбамазепина, сходным по действию АДГ.

Со стороны лабораторных показателей: гипонатриемия, возможен метаболический ацидоз, гипергликемия, повышение мышечной фракции КФК.

Лечение. Специфический антидот отсутствует. Вначале лечение должно основываться на клиническом состоянии больного; показана госпитализация. Проводится определение концентрации карбамазепина в плазме крови для подтверждения отравления этим средством и оценки степени передозировки.

Осуществляется эвакуация содержимого желудка, промывание желудка, прием активированного угля. Поздняя эвакуация желудочного содержимого может привести к отсроченному всасыванию и повторному появлению симптомов интоксикации в период выздоровления. Применяется симптоматическое поддерживающее лечение в отделении интенсивной терапии, мониторирование функций сердца, тщательная коррекция электролитных расстройств.

Особые рекомендации. При развитии артериальной гипотензии показано введение допамина или добутамина; при развитии нарушений ритма сердца лечение подбирают индивидуально; при развитии судорог − введение бензодиазепинов(например диазепама) или вторых противосудорожных средств, например фенобарбитала(с осторожностью из-за повышенного черточка развития угнетения дыхания) или паральдегида; при развитии гипонатриемии(водной интоксикации) − ограничение введения жидкости, медленная осторожная инфузия 0,9 % раствора натрия хлорида. Эти меры могут быть полезными для предотвращения отека мозга.
Рекомендуется проведение гемосорбции на угольных сорбентах. Сообщалось о неэффективности форсированного диуреза и перитонеального диализа. Необходимо предусмотреть возможность повторного обострения симптомов передозировки на 2 - и и 3 -й день после эго начала, что обусловлено замедленным всасыванием препарата.

Побочные реакции.

В начале лечения препаратом Карбамазепин или при применении слишком большой начальной дозы препарата или при лечении пациентов пожилого возраста возникают определенные типы нежелательных реакций, например со стороны ЦНС(головокружение, головная боль, атаксия, сонливость, общая слабость, диплопия), со стороны желудочно-кишечного тракта(тошнота, рвота) или аллергические кожные реакции.

Дозозависимые нежелательные реакции обычно проходят в течение нескольких дней как спонтанно, так и после временного снижения дозы препарата. Развитие побочных реакций со стороны ЦНС может быть следствием относительной передозировки препарата или значительных колебаний концентраций активного вещества в плазме крови. В таких случаях рекомендуется контролировать уровень активного вещества в плазме крови и распределить суточную дозу на более мелкие(например на 3-4) отдельные дозы.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: лейкопения, тромбоцитопения, эозинофилия; лейкоцитоз, лимфаденопатия, дефицит фолиевой кислоты, агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, эритроцитарная аплазия, анемия, мегалобластная анемия, острая интермиттирующая порфирия, смешанная порфирия, поздняя порфирия кожи, ретикулоцитоз, гемолитическая анемия, недостаточность костного мозга.

Со стороны иммунной системы: мультиорганная гиперчувствительность замедленного типа с лихорадкой, кожными высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией, признаками, напоминающими лимфому, артралгиями, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией и измененными показателями функции печени, а также синдромом исчезновения желчных протоков(деструкция и исчезновение внутрипеченочных желчных протоков), встречающихся в различных комбинациях, медикаментозные высыпания с эозинофилией и системными симптомами(DRESS).

Могут быть нарушения со стороны вторых органов(например печени, легких, почек, поджелудочной железы, миокарда, толстой кишки); асептический менингит с миоклонусом и периферической эозинофилией; анафилактические реакции, ангионевротический отек, гипогаммаглобулинемия.

Со стороны эндокринной системы: отеки, задержание жидкости, увеличение массы тела, гипонатриемия и снижение осмолярности плазмы вследствие эффекта, подобного действию антидиуретического гормона, что иногда приводит к гипергидратации, которая сопровождается летаргией, рвотой, головной болью, спутанностью сознания и неврологическими расстройствами; повышение уровня пролактина крови, сопровождающееся или не сопровождающееся такими проявленными, как галакторея, гинекомастия, нарушения метаболизма костной ткани(снижение уровня кальция и 25-гидроксихолекальциферола в плазме крови), что приводит к остеомаляции/остеопороза; повышение концентрации холестерина, включая холестерин липопротеидов высокой плотности и триглицериды.

Со стороны обмена веществ и питания: недостаточность фолатов, снижение аппетита; острая порфирия(острая интермиттирующая порфирия и смешанная порфирия), неострая порфирия(поздняя порфирия кожи).

Психические расстройства : галлюцинации(зрительные или слуховые), депрессия, беспокойство, агрессивность, ажитация, спутанность сознания, активация психоза.

Со стороны нервной системы: головокружение, атаксия, сонливость, общая слабость; головная боль, диплопия; аномальные непроизвольные движения(например тремор, "порхающий" тремор, дистония, тики), нистагм; орофациальная дискинезия, нарушения движения глаз, нарушения речи(например дизартрия или невнятная речь), хореоатетоз, периферическая нейропатия, парестезии, мышечная слабость и парез; нарушение вкусовых ощущений, злокачественный нейролептический синдром, асептический менингит с миоклонией и периферической эозинофилией, дисгевзия, седативный эффект, ухудшение памяти.

Со стороны органов зрения: нарушение аккомодации(например затуманивание зрения), помутнение хрусталика, конъюнктивит, повышение внутриглазного давления.

Со стороны органов слуха и равновесия: нарушение слуха, например: звон в ушах, повышение слуховой чувствительности, снижение слуховой чувствительности, нарушение восприятия высоты звука.

Со стороны сердца и сосудов: нарушения внутрисердечной проводимости; артериальная гипертензия или артериальная гипотензия; брадикардия, аритмии, блокада с синкопе, циркуляторный коллапс, застойная сердечная недостаточность, обострение ишемической болезни, тромбофлебит, тромбоэмболия(например эмболия сосудов легких).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: реакции гиперчувствительности со стороны легких, характеризующиеся лихорадкой, одышкой, пневмонитом или пневмонией.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, сухость во рту, диарея или запор; боль в животе, глоссит, стоматит, панкреатит, колит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей : повышение уровня гамма- глутамилтрансферазы(вследствие индукции фермента печени) обычно не имеет клинического значения; повышение уровня щелочной фосфатазы крови; повышение уровня трансаминаз; гепатит холестатического, паренхиматозного(гепатоцеллюлярного) или смешанного типов, синдром исчезновения желчных путей, желтуха, гранулематозный гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: аллергический дерматит, крапивница(иногда в тяжелой форме), эксфолиативный дерматит, эритродермия, системная красная волчанка, зуд, синдром Стивенса - Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, фоточувствительность, мультиформная и узловая эритема, нарушения пигментации кожи, пурпура, акнет, повышенная потливость, усиленное выпадение волос, гирсутизм, острый генерализованный экзантематозный пустулез(AGEP), лихеноидный кератоз, онихомадез.

Со стороны скелетно- мышечной и соединительной ткани: мышечная слабость, артралгии, мышечная боль, мышечные спазмы, нарушение костного метаболизма(снижение уровня кальция и 25-гидроксихолекальциферола в плазме крови, что может привести к остеомаляции или остеопороза), переломы.

Со стороны почек и мочевыводящих путей : тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность, нарушение функции почек(альбуминурия, гематурия, олигурия, повышение уровня мочевины в крови/азотемия), учащенное мочеиспускание, задержание мочи.

Со стороны репродуктивной системы: половая дисфункция/импотенция/эректильная дисфункция, нарушения сперматогенеза(со снижением числа/подвижности сперматозоидов).

Общие нарушения : общая слабость.

Инфекционные и паразитарные заболевания: реактивация вируса герпеса человека VI типа.

Отклонение результатов лабораторных и инструментальных исследований: повышение уровня гамма- глютамилтрансферазы(вызванное индукцией печеночных ферментов), которое обычно не имеет клинической значимости, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня трансаминаз, повышение внутриглазного давления, увеличение уровня холестерина в крови, повышение уровня липопротеинов высокой плотности, повышение уровня триглицеридов в крови, изменение показателей функции щитовидной железы: снижение уровня L- тироксина(FT4, T4, T3) и повышение уровня тиреостимулирующего гормона, что, как правило, не сопровождается клиническими проявлениями; увеличение уровня пролактина в крови, гипогаммаглобулинемия, снижение минеральной плотности костной ткани.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблетки в блистере, по 2 или 5 блистеров в пачке из картона;

по 50 таблетки в контейнере, по 1 контейнеру в пачке из картона.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель/заявитель.

ЧАО "Технолог".

Местонахождение производителя и эго адресов места осуществления деятельности

Украина, 20300, Черкасская обл., огород Умань, улица Старая прорезная, дом 8.