Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Капецитабін КРКА

(Capecitabine KRKA)

Состав

действующее вещество: капецитабин;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 150 мг или 500 мг капецитабину;

вспомогательные вещества: лактоза безводна, целлюлоза микрокристаллическая, натрию кроскармелоза, гипромелоза, магнию стеарат;

пленочная оболочка: гипромелоза, тальк, титану диоксид(Е 171), оксид железа красен(Е 172), оксид железа желт(Е 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

дозирование 150 мг: продовгуватой формы, двояковыпуклые, светлоперсикового цвета, с гравировкой "150" с одной стороны и гладкие с другой стороны таблетки, покрытые пленочной оболочкой;

для дозирования 500 мг: продовгуватой формы, двояковыпуклые, персикового цвета, с гравировкой "500" с одной стороны и гладкие с другой стороны таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Структурные аналоги пиримидина. Код АТX L01B С06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Капецитабін - нецитотоксическое производное фторпиримидину карбамату, пероральный предшественник цитотоксического соединения - 5-фторурацилу(5-ФУ). Капецитабін активируют несколько ферментных этапов. Финальное превращение к 5-ФУ происходит под действием тимидинфосфорилази в ткани опухоли, а также в здоровых тканях организма, однако как правило на низком уровне. На моделях раковых ксенотрансплантатов человека капецитабин продемонстрировал синергичный эффект в комбинации из доцетакселом, которая может быть связано с повышением активности тимидинфосфорилази доцетакселом.

Доказано, что метаболизм 5-ФУ анаболическим путем блокирует реакцию метилювання дезоксиуридиловой кислоты к тимидиловой кислоте, таким образом препятствуя синтезу дезоксирибонуклеиновой кислоты(ДНК). Встраивание 5-ФУ также подавляет синтез РНК и протеинов. Поскольку ДНК и РНК необходимы для деления и роста клеток, 5-ФУ может вызывать дефицит тимидина, который способствует несбалансированному росту и гибели клеток. Влияния на ДНК и РНК более выражены в клетках с более интенсивной пролиферацией и с высшим уровнем метаболизма 5-ФУ.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика капецитабину была определена в диапазоне доз 502-3514 мг/м2/сутки. Параметры капецитабину, 5 '- дезокси-5-фторцитидину(5 '- ДФЦТ) и 5 '- дезокси-5-фторуридину(5 '- ДФУР) на день 1-й и 14-й были подобными. На день 14-й, AUC 5-ФУ была на 30-35 % выше. Снижение дозы капецитабину приводило к снижению экспозиции 5-ФУ больше, чем пропорционально дозе, в результате нелинейной фармакокинетики активного метаболиту.

Всасывание

После перорального приема капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего проходит его биотрансформация в метаболити 5 '- ДФЦТ и 5 '- ДФУР. Прием еды уменьшает скорость всасывания капецитабину, однако не имеет значительного влияния на величину площади под кривой "концентрация-время"(AUC) 5 '- ДФУР и следующего метаболиту 5-ФУ. При применении препарата после приема еды в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день максимальные концентрации Сmах капецитабину, 5 '- ДФЦТ, 5 '- ДФУР, 5-ФУ и α-фтор-β-аланину(ФБАЛ) представляли соответственно 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации Тmах равняется 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 год, a AUC - 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкг × год/мл соответственно.

Распределение

Исследование плазмы человека in vitro продемонстрировали, что для капецитабину, 5 '- ДФЦТ, 5 '- ДФУР и 5-ФУ связь с белками(главным образом с альбумином) представляет соответственно 54 %, 10 %, 62 % и 10 %.

Метаболизм

Метаболізується в печенке под действием карбоксилестерази к метаболиту 5 '- ДФЦТ, который потом трансформируется в 5 '- ДФУР под действием цитидиндезаминази, что находится, в основном, в печенке и опухолевых тканях. Дальнейшая каталитическая активация 5 '- ДФУР происходит за счет тимидинфосфорилази. Ферменты, привлеченные в каталитическую активацию, находятся как в опухолевых тканях, так и в нормальных тканях, но обычно на низшем уровне. Дальнейшая ферментная биотрасформация капецитабину к 5-ФУ приводит к высшим концентрациям в опухолевых тканях. В случае колоректальных опухолей значительная часть 5-ФУ локализуется в стромальних клетках опухоли. После перорального приложения капецитабину пациентами с колоректальным раком отношения концентрации 5-ФУ в колоректальных опухолях к концентрации в прилегающих тканях представляла 3,2(диапазон от 0,9 до 8,0). Отношение концентрации 5-ФУ в опухоли к концентрации в плазме крови представляло 21,4(диапазон от 3,9 до 59,9, N=3D8), в то время как отношение концентрации в здоровых тканях к концентрации в плазме крови представляло 8,9(диапазон от 3,0 до 25,8, N=3D8). Активность тимидинфосфорилази была в 4 разы более высокая в первичной колоректальной опухоли сравнительно с прилегающими нормальными тканями. По данным имуногистохимичних исследований, большая часть тимидинфосфорилази локализуется в стромальних клетках опухоли.

Потом 5-ФУ катаболизируется дигидропиримидиндегидрогеназой(ДПД) с образованием менее токсичного дигидро-5-фторурацилу(ФУГ2). Дигідропіримідиназа расщепляет пиримидинове кольцо с образованием 5-фторуреидопропионовой кислоты(ФУПК). Конечной реакцией является расщепление β-уреидопропионазой ФУПК к α-фтор-β-аланину(ФБАЛ), что оказывается в моче. Активность дигидропиримидиндегидрогенази ограничивает скорость реакции. Дефицит ДПД может привести к росту токсичности капецитабину(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Выведение: период полувыведения(Т1/2) капецитабину, 5 '- ДФЦТ, 5 '- ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ представляет соответственно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часы. Капецитабін и метаболити капецитабину в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой - 95,5 %, с калом - 2,6 %. Основным метаболитом у мочи есть ФБАЛ, который представляет 57 % от принятой дозы. Приблизительно 3 % принятой дозы выводится с мочой в неизмененном состоянии.

Комбинированная терапия

В исследованиях фазы И не было выявлено влиянию капецитабину на фармакокинетику доцетакселу и паклитакселу(Cmax и AUC) и влиянию доцетакселу и паклитакселу на фармакокинетику капецитабину и 5 '- ДФУР.

Фармакокинетика в особенных клинических группах

Популяционный фармакокинетичний анализ был выполнен после лечения капецитабином в дозе 1250 мг/м2 дважды на сутки 505 пациенты с колоректальным раком. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печенку к началу лечения, индекс общего положения пациента за Карновськи, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность аланинаминотрансферази(АЛТ) и аспартатаминотрансферази(АСТ) не имели достоверного влияния на фармакокинетику 5 '- ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Больные с метастатическим поражением печенки. Согласно данным фармакокинетичних исследований, у больных с легкой и умеренной степенью нарушения функции печенки, обусловленной метастазами, биодоступность капецитабину и экспозиция 5-ФУ могут повышаться сравнительно с пациентами без нарушений функции печенки. Даны из фармакокинетики у больных с тяжелым нарушением функции печенки отсутствуют.

Больные с нарушением функции почек. При разной степени(от легкого к тяжелому) почечной недостаточности у онкобольных фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина(КК). КК влияет на величину AUC 5 '- ДФУР(увеличение AUC на 35 % - при снижении КК на 50 %) и ФБАЛ(увеличение AUC на 114 % при снижении КК на 50 %). ФБАЛ - метаболит, что не имеет антипролиферативной активности.

Пожилой возраст. По данным популяционного фармакокинетичного анализа, который включал пациентов широкого векового диапазона(27-86 годы), из которых 234 пациенты(46 %) были возрастом свыше 65 лет, возраст не влияет на фармакокинетику 5 '- ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивается с возрастом(при увеличении возраста на 20 % AUC ФБАЛ увеличивалась на 15 %), что, вероятно, предопределенно изменением функции почек.

Этнические факторы. После перорального приложения 825 мг/м2 капецитабину дважды на сутки в течение 14 дней у пациентов японской национальности(N=3D18) Cmax капецитабину была ниже на 36 %, а AUC - на 24 % сравнительно с пациентами европеоидной расы(N=3D22). Пациенты японской национальности также имели на 25 % низшую Cmax и на 34 % низшую AUC ФБАЛ сравнительно с пациентами европеоидной расы. Клиническая значимость этой разницы неизвестна. Не наблюдается существенной разницы в экспозиции других метаболитив(5 '- ДФЦТ, 5 '- ДФУР и 5-ФУ).

Клинические характеристики

Показание

Рак молочной железы :

- местно распространен или метастатический рак молочной железы - препарат применяют в сочетании с доцетакселом после неэффективной химиотерапии, которая включала препараты антрациклинового ряда;

- местно распространен или метастатический рак молочной железы - препарат применяют как монотерапию после неэффективной химиотерапии, которая включала таксани и препараты антрациклинового ряда, или при наличии противопоказания к терапии антрациклинами.

Рак ободовой кишки, колоректальный рак :

- рак ободовой кишки - препарат применяют в адъювантной терапии после хирургического лечения раку ІІІ стадии(стадия С за Дьюком);

- метастатический колоректальный рак.

Рак желудка :

применяют как препарат первой линии для лечения распространенного рака желудка в комбинации с препаратами на основе платины.

Противопоказание.

Тяжелые, в том числе неожиданные реакции на лечение фторпиримидином в анамнезе. Гиперчувствительность к капецитабину или к любому компоненту препарата или фторурацилу. Известное полное отсутствие активности дигидропиримидиндегидрогенази(ДПД) (см. раздел "Особенности применения"). Беременность и кормление груддю. Тяжелая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения. Тяжелые нарушения функции печенки. Тяжелая почечная недостаточность(клиренс креатинина < 30 мл/хв). Одновременный прием соривудину или его структурных аналогов типа бривудину(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Противопоказание для применения любого лекарственного средства, что применяют в комбинации.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействия были проведены лишь у взрослых пациентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Субстраты цитохрома Р450 2С9. Исследование относительно взаимодействия капецитабину и других препаратов, что метаболизуються изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, за исключением варфарину, не проводились. Необходимо с осторожностью назначать капецитабин с этими препаратами(например, фенитоином).

Антикоагулянты - производные кумарина. Капецитабін усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов(варфарин и фенпрокумон), что может привести к нарушению свертывания крови и возникновения кровотечений через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в отдельных случаях - в течение одного месяца после окончания лечения Капецитабіном КРКА. В клиническом фармакокинетичному исследовании взаимодействия после одноразового введения варфарину в дозе 20 мг лечения капецитабином приводило к увеличению AUC S- варфарину на 57 % и МЧС(международное нормализованное соотношение) - на 91 %. Поскольку метаболизм R- варфарину не нарушался, указанное свидетельствует, что капецитабин подавляет изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и 3А4. У больных, которые одновременно принимают капецитабин и пероральные антикоагулянты-производные кумарина, необходимо проводить тщательный мониторинг показателей свертывания крови(МЧС или протромбиновий время) и подбирать дозу антикоагулянту.

Фенитоин. При одновременном применении капецитабину и фенитоину попадались отдельные случаи повышения концентрации фенитоину в плазме крови, что сопровождались возникновением симптомов интоксикации фенитоином. У больных, которые принимают капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоину в плазме крови.

Фолінова/фоллиевая кислота. Фолінова кислота существенно не влияет на фармакокинетику капецитабину и его метаболитив. Однако фолинова кислота влияет на фармакодинамику капецитабину, что может привести к увеличению токсичности капецитабину : максимальная переносимая доза капецитабину в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования представляет 3000 мг/м2 на сутки, а при комбинированном приложении с фолиновой кислотой(30 мг перорально дважды на день) - лишь 2000 мг/м2 на сутки. Повышенная токсичность может иметь место при переходе из 5-ФУ/ЛВ(5-фторурацил и лейковорин) на схему лечения капецитабином. Это явление также может наблюдаться при применении фоллиевой кислоты с целью устранения дефицита фоллиевой кислоты через сходство между фолиновой и фоллиевой кислотами.

Соривудин и его аналоги. В литературе описано клинически значимое взаимодействие между соривудином и 5-ФУ в результате притеснения дигидропиримидиндегидрогенази соривудином. Такое взаимодействие потенциально может привести к летальному усилению токсичности фторпиримидинив. Поэтому Капецитабін КРКА нельзя одновременно применять из соривудином или его структурными аналогами наподобие бривудину(см. раздел "Противопоказания"). Период между началом лечения капецитабином и окончанием лечения соривудином или его структурными аналогами должен представлять по меньшей мере 4 недели.

Антациды. Изучалось влияние антацидов, которые содержат алюминию и магнию гидроксид, на фармакокинетику капецитабину. Антациды, которые содержат алюминию и магнию гидроксид, незначительно повышают концентрации капецитабину и одного метаболиту(5 '- ДФЦТ) в плазме; на три основных метаболити(5 '- ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) капецитабину они не влияют.

Аллопуринол. Наблюдалось взаимодействие между аллопуринолом и 5-фторурацилом с возможным снижением эффективности 5-фторурацилу. В связи с этим следует избегать одновременного применения Капецитабіну КРКА и аллопуринолу.

Интерферон альфа. Максимальная переносимая доза капецитабину представляет 2000 мг/м2 на сутки при комбинированном приложении с интерфероном альфа-2а(3 млн МО/м2 на сутки) сравнительно с 3000 мг/м2 на сутки при применении капецитабину в режиме монотерапии.

Лучевая терапия. Максимальная переносимая доза капецитабину в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования представляет 3000 мг/м2 на сутки, при комбинированном приложении с лучевой терапией рака прямой кишки - 2000 мг/м2 на сутки при непрерывном курсе лучевой терапии или ежедневном 6-недельном курсе лучевой терапии в период с понедельника по пятницу.

Оксаліплатин. При комбинированном применении капецитабину и оксалиплатину из бевацизумабом или без, не отмечено клинически значимой разницы в экспозиции капецитабину или его метаболитив, свободной платины и суммарной платины.

Бевацизумаб. Не отмечено клинически значимого действия бевацизумабу на фармакокинетични параметры капецитабину и его метаболитив присутствию при наличии оксалиплатину.

Взаимодействие с едой

Во всех исследованиях пациенты были проинструктированы о приеме капецитабину в течение 30 хв после употребления еды. Поскольку имеются даны относительно безопасности и эффективности базируются на применении капецитабину с едой, рекомендуется принимать Капецитабін КРКА с едой. Прием капецитабину с едой приводит к замедлению скорости всасывание капецитабину.

Особенности применения

Токсичное действие, которое зависит от дозы, : диарея, боль в животе, тошнота, стоматит, ладонно-подошвенный синдром(ладонно-подошвенные кожные реакции, ладонно-подошвенная еритродизестезия). Большинство нежелательных эффектов оборотно и не нуждаются полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея. За больными с тяжелой диареей следует тщательным образом наблюдать, проводя им регидратацию и возобновление потери электролитов при дегидратации. Могут быть назначены стандартные противодиарейные препараты(например, лоперамид). Диарея ІІ степени по критериям Национального онкологического института Канады(NCIC СТС) определяется как увеличение количества дефекаций до 4-6 раз на сутки или дефекации ночью; диарея ІІІ степени - как увеличение количества дефекаций до 7-9 раз на сутки или недержание кала и мальабсорбция. Диарея IV степени определяется как увеличение количества дефекаций ≥10/сутки или массивная диарея с примесями крови, или необходимость назначения парентеральных вливаний. При необходимости дозу препарата следует уменьшить(см. раздел "Способ применения и дозы").

Дегидратация. Необходимо предупреждать развитие дегидратации и осуществлять коррекцию дегидратации в случае ее возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, блюет или диареей. При появлении дегидратации ІІ степени(или выше) необходимо немедленно прекратить лечение Капецитабіном КРКА и провести коррекцию дегидратации. Возобновление лечения возможно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции/контроли причин преципитации. Коррекция дозы в случае возникновения преципитувальних побочных явлений проводится в случае необходимости(см. раздел "Способ применения и дозы"). Возможна острая почечная недостаточность(потенциально летальная) у пациентов с существующими нарушениями функции почек или в случае одновременного лечения нефротоксическими лекарственными средствами.

Ладонно-подошвенный синдром(синонимы: ладонно-подошвенные кожные реакции, ладонно-подошвенная еритродизестезия, периферическая эритема, вызванная химиотерапией). Ладонно-подошвенный синдром И степень не нарушает ежедневной активности больного и проявляется онемением, парестезиями, дизестезиями, поколюванням, безболезненным отеком или покраснением ладоней и/или подошв и/или дискомфортом.

Ладонно-подошвенный синдром ІІ степени проявляется болезненным покраснением и отеками кистей рук и/или подошв; вызванный этими проявлениями дискомфорт нарушает ежедневную активность больного.

Ладонно-подошвенный синдром ІІІ степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление пузырей, острая боль ладоней и/или подошв и/или тяжелый дискомфорт, который не дает возможности пациентам работать или заниматься повседневной деятельностью.

В случае появления ладонно-подошвенного синдрома ІІ или ІІІ степени прием капецитабину следует прекратить к исчезновению симптомов или их уменьшению к И степени; при следующем появлении синдрома ІІІ степени дозу капецитабину нужно уменьшить. Больным, которые одновременно получают Капецитабін КРКА и цисплатин, не рекомендуется применение витамина B6(пиридоксин) с целью симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома, поскольку опубликованные данные свидетельствуют, что это может привести к снижению эффективности цисплатину. Существует ряд доказательств, что декспантенол эффективный для профилактики ладонно-подошвенного синдрома у пациентов, которые получали капецитабин.

Кардиотоксичность. Спектр проявления кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен такому при применении других фторпиримидинив и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапную смерть, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения ЭКГ(включая очень редкие случаи удлинения интервала QT). Эти побочные эффекты чаще характерны для пациентов с ишемической болезнью сердца. При применении капецитабину сообщалось о случаях сердечных аритмий(включая фибрилляцию желудочков, пируетну желудочковую тахикардию, брадикардию), стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, кардиомиопатии. С осторожностью назначать Капецитабін КРКА пациентам с клинически значимым заболеванием сердца, аритмиями и стенокардией.

Гипо- или гиперкальциемия. Во время лечения капецитабином сообщалось о гипо- или гиперкальциемию. С осторожностью назначать Капецитабін КРКА пациентам с выявленной гипо- или гиперкальциемию.

Заболевание центральной или периферической нервной системы. С осторожностью назначать Капецитабін КРКА пациентам с заболеванием центральной или периферической нервной системы, например, с метастазами в головной мозг или невропатией.

Сахарный диабет или нарушение уровня электролитов. С осторожностью назначать Капецитабін КРКА пациентам с сахарным диабетом или нарушением уровня электролитов, поскольку применение капецитабину может приводить к осложнению их хода.

Антикоагулянты - производные кумарина. В исследовании взаимодействия с одноразовым применением варфарину наблюдалось существенное увеличение средней величины площади под кривой "концентрация-время"(AUC) S- варфарину(на 57 %), что свидетельствует о наличии взаимодействия, вероятно, в результате притеснения капецитабином цитохрома Р450 2С9 изоферменту. У больных, которые одновременно принимают капецитабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови(международное нормализованное соотношение или протромбиновий время) и подбирать дозу антикоагулянту.

Нарушение функции печенки. В связи с отсутствием данных из безопасности и эффективности у больных с нарушением функций печенки во время применения Капецитабіну КРКА необходимо проводить тщательный мониторинг состояния пациентов с нарушением функции печенки легкой и средней степени тяжести, независимо от наличия метастазов в печенку. Если в результате лечения капецитабином наблюдается гипербилирубинемия, которая превышает верхний предел нормы больше чем в 3 разы, или повышается активность печеночных аминотрансфераз(АЛТ, ACT) больше чем в 2,5 раза сравнительно с верхним пределом нормы, применения капецитабину следует прекратить. Применение капецитабину как монотерапии можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов.

Нарушение функции почек. Частота возникновения побочных реакций ІІІ и ІV степеней у больных с нарушением функции почек умеренной степени тяжести(клиренс креатинина - 30-50 мл/хв) повышена сравнительно с такой в общей группе пациентов.

Дефицит дигидропиримидиндегидрогенази(ДПД) : иногда в результате дефицита активности ДПД наблюдалась неожиданная тяжелая токсичность(например стоматит, диарея, воспаление слизистых оболочек, нейтропения и нейротоксичность), связанная с 5-фторурацилом(5-ФУ).

У пациентов с низкой активностью ДПД или отсутствием активности ДПД, фермента, который участвует в расщеплении фторурацилу, существует повышенный риск возникновения тяжелых, опасных для жизни или летальных побочных реакций, вызванных фторурацилом. Хотя дефицит ДПД невозможно установить точно, известно, что у пациентов с определенными гомозиготными или некоторыми комбинированными гетерозиготными мутациями в генетическом локуси DPYD, которые могут повлечь полное или практически полное отсутствие ферментной активности ДПД(по определению лабораторных анализов), наблюдается наивысший риск опасной для жизни или летальной токсичности, и таких пациентов не следует лечить препаратом Капецитабін КРКА(см. раздел "Противопоказания"). Для пациентов с полным отсутствием активности ДПД нет дозы с доказанной безопасностью.

Пациентов с частичным дефицитом ДПД(в частности, с гетерозиготными мутациями гена DPYD) и для которых польза применения капецитабину преобладает риски(учитывая целесообразность назначения альтернативных режимов химиотерапии не на основе фторпиримидину) следует лечить с чрезвычайной осторожностью и проводить частый мониторинг с коррекцией дозы в зависимости от токсичности. Недостаточно данных, чтобы рекомендовать определенную дозу пациентам с частичной активностью ДПД по результатам проведения специфического теста.

У пациентов с нераспознанным дефицитом ДПД, которых лечили капецитабином, могут наблюдаться проявления угрожающей для жизни токсичности, подобные острой передозировке(см. раздел "Передозировки"). В случае острой токсичности ІІ- IV степени лечения следует немедленно прекратить. Следует рассмотреть вопрос об окончательной отмене лечения, базируясь на клинической оценке возникновения, длительности и тяжести наблюдаемой токсичности.

Офтальмологические осложнения. Состояние пациентов следует тщательным образом контролировать относительно офтальмологических осложнений, таких как кератит или нарушение со стороны роговой оболочки, особенно при наличии нарушений со стороны органов зрения в анамнезе. При клинической необходимости следует начать лечение нарушений зрения.

Тяжелые кожные реакции. Лечение Капецитабіном КРКА может повлечь тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз. Следует окончательно прекратить применение Капецитабіну КРКА пациентам, в которых развились тяжелые кожные реакции в течение применения препарата.

Поскольку препарат содержит как вспомогательное вещество безводную лактозу, пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа, нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять Капецитабін КРКА.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать предотвращать беременности в течение лечения капецитабином. При наступлении беременности в течение лечения следует разъяснить пациентке потенциальное негативное влияние на плод. Следует применять эффективные методы контрацепции в течение лечения.

Беременность

Применение капецитабину у беременных не изучалось, однако можно допустить, что применение Капецитабіну КРКА может быть вредным для плода при применении беременным. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных капецитабин вызывал ембриолетальнисть и тератогенность, которые являются ожидаемыми эффектами производных фторпиримидину. Применение капецитабину в период беременности противопоказано.

Кормление груддю

Не имеет данных относительно проникновения капецитабину в грудное молоко человека. В грудном молоке лактуючих мышей были выявлены значительные количества капецитабину и его метаболитив. Поэтому при лечении капецитабином не рекомендуется кормление груддю.

Фертильность

Отсутствующие даны о влиянии капецитабину на фертильность. В базовые исследования применения капецитабину были включены только те мужчины и женщины репродуктивного возраста, которые соглашались применять приемлемые методы контроля рождаемости для предупреждения беременности в течение исследования и соответствующего срока потому. В исследованиях на животных наблюдалось влияние на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат имеет незначительное или умеренное влияние на способность руководить транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Капецитабін может повлечь головокружение, слабость и тошноту.

Способ применения и дозы.

Препарат Капецитабін КРКА может назначать лишь квалифицированный врач, который имеет опыт применения антинеопластических лекарственных средств. Для всех пациентов рекомендованный тщательный мониторинг стану сквозняком первого цикла лечения.

Лечение следует отменить при прогрессе заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Препарат принимают перорально, не позже чем через 30 минуты после употребления еды, запивая водой.

Монотерапия

Рак ободовой кишки, колоректальный рак и рак молочной железы : рекомендованная начальная суточная доза Капецитабіну КРКА как адъювантной терапии представляет 2500 мг/м2 поверхности тела и применяется в виде трехнедельных циклов: принимают ежедневно в течение 2 недель, после чего делают недельный перерыв. Суммарную суточную дозу Капецитабіну КРКА распределяют на два приема(по 1250 мг/м2 поверхности тела утром и вечером). Рекомендованная общая длительность адъювантной терапии для пациентов с раком ободовой кишки ІІІ стадии представляет 6 месяцы.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы : в случае применения капецитабину в комбинации из доцетакселом рекомендованная начальная доза для лечения метастатического рака молочной железы представляет по1250 мг/м2 2 разы на сутки в течение 2 недель с дальнейшим недельным перерывом(в сочетании с доцетакселом 75 мг/м2 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии). Премедикация пероральными кортикостероидами, такими как дексаметазон, проводится перед введением доцетакселу в соответствии с инструкцией для применения доцетакселу пациентам, которые получают комбинацию капецитабин плюс доцетаксел.

Рак ободовой кишки, колоректальный рак, рак желудка : в режиме комбинированного лечения начальную дозу Капецитабіну КРКА необходимо уменьшить до 800-1000 мг/м2 2 разы на сутки в течение 2 недель со следующим недельным перерывом или до 625 мг/м2 2 разы на сутки при непрерывном приложении. При комбинации из иринотеканом(200 мг/м2 в день 1-й) рекомендованная начальная доза представляет 800 мг/м2 2 разы на сутки в течение 2 недель с дальнейшим недельным перерывом. Включение бевацизумабу в схему комбинированного приложения не влияет на начальную дозу Капецитабіну КРКА.

Противорвотные средства и премедикацию для обеспечения адекватной гидратации назначают пациентам, которые получают Капецитабін КРКА в комбинации из цисплатином или оксалиплатином перед введением цисплатину в соответствии с инструкцией для применения цисплатину и оксалиплатину. Общая рекомендованная длительность адъювантной терапии для пациентов с раком ободовой кишки ІІІ стадии представляет 6 месяцы.

Дозу Капецитабіну КРКА рассчитывают за площадью поверхности тела. В таблицах 1, 2 приведенные расчеты стандартной и сниженной дозы(см. "Коррекция дозы в процессе лечения") для начальной дозы Капецитабіну КРКА 1250 мг/м2 или 1000 мг/м2.

Таблица 1

Расчеты стандартной и сниженной начальной дозы Капецитабіну КРКА 1250 мг/м2

в зависимости от площади поверхности тела

Таблица 2

Расчеты стандартной и сниженной начальной дозы Капецитабіну КРКА 1000 мг/м2

в зависимости от площади поверхности тела

Коррекция дозы в процессе лечения

Явления токсичности при лечении Капецитабіном КРКА можно устранить симптоматической терапией и/или изменением дозы Капецитабіну КРКА(прервав лечение или уменьшив дозу препарату). Если дозу пришлось уменьшить, в дальнейшем ее не увеличивают.

При явлениях токсичности, которые, по мнению врача, не станут серьезными и не будут угрожать жизни(например, аллопеция, изменение вкусовых ощущений, изменения ногтей), применение препарата можно продолжать в той же дозе, не прерывая лечения и не уменьшая дозу препарату.

Пациентов, которые получают лечение Капецитабіном КРКА, необходимо предупредить, что лечение нужно прекратить в случае развития умеренных или тяжелых токсичных реакций. Если через токсичные явления было пропущено несколько приемов капецитабину, то пропущенные дозы не нужно применять дополнительно.

Гематологическая токсичность

Больным с исходным уровнем нейтрофилов <1,5 × 109/л и/или тромбоциты <100 × 109/л нельзя назначать терапию капецитабином. Терапию следует приостановить, если во время лабораторного исследования выявлено снижение уровня нейтрофилов <1,0 × 109/л или тромбоциты <75 × 109/л.

В таблице 3 приводятся рекомендации для изменения дозы в случае возникновения токсичных явлений в соответствии с критериями признаков токсичности, что часто встречаются в клинике. Критерии разработаны Национальным онкологическим институтом Канады(NCIC СТC, версия 1).

Таблица 3

Схема снижения дозы Капецитабіну КРКА(3-недельный цикл или непрерывное лечение)

Изменение дозы в случае возникновения явлений токсичности при применении капецитабину в течение 3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении Капецитабіну КРКА в течение 3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабину и в соответствии с инструкциями для медицинского применения других лекарственных средств.

В начале курса лечения при необходимости отсрочки терапии Капецитабіном КРКА или другим лекарственным средством следует также отложить применение других препаратов, пока применение всех компонентов схемы будет возможным.

При возникновении во время лечения токсичных явлений, которые по мнению врача не связаны с применением капецитабину, терапию Капецитабіном КРКА необходимо продолжать и провести коррекцию дозы других врачебных средств-компонентов схемы в соответствии с инструкциями для медицинского приложения.

В случае необходимости отмены других лекарственных средств, компонентов схемы, лечения препаратом Капецитабін КРКА можно продолжить при достижении необходимых условий для повторного назначения препарата Капецитабін КРКА.

Указанные рекомендации касаются всех показаний для применения и всех групп пациентов.

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабину в комбинации с другими лекарственными средствами

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения Капецитабіну КРКА в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабину и в соответствии с инструкциями для медицинского применения других лекарственных средств.

Коррекция дозы в особенных случаях

Больные с нарушениями функций печенки

Данных из безопасности и эффективности у пациентов с нарушением функций печенки недостаточно для предоставления рекомендаций из коррекции дозы. Нет информации о нарушении функций печенки в результате цирроза или гепатита.

Больные с нарушениями функций почек

Капецитабін противопоказанный больным с нарушением функций почек тяжелой степени(клиренс креатинина ниже 30 мл/хв за Кокрофтом-Голтом на начальном уровне). Частота возникновения побочных реакций ІІІ или ІV степени у пациентов с умеренным нарушением функций почек(клиренс креатинина 30-50 мл/хв на начальном уровне) повышается сравнительно с такой в общей популяции. Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью рекомендовано уменьшить начальную дозу до 75 % от стандартной(1250 мг/м2). Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью снижения начальной дозы 1000 мг/м2 не нужно. Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени тяжести(клиренс креатинина 51-80 мл/хв) коррекция начальной дозы не нужна.

Рекомендуется тщательный мониторинг и немедленное прерывание лечения при возникновении побочных явлений ІІ, ІІІ или ІV степеней, а также дальнейшая корректировка дозы в соответствии с таблицей 3. При снижении уровня креатинина менее 30 мл/хв лечения Капецитабіном КРКА необходимо прекратить. Рекомендации относительно коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности одинаковые как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии.

Пациенты пожилого возраста

Корректировка начальной дозы при монотерапии капецитабином не нужна. Однако у больных в возрасте от 60 лет явления ІІІ и ІV степеней токсичности развивались чаще, чем у младших пациентов.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных в возрасте от 60 лет. При применении капецитабину в комбинации с другими лекарственными средствами у больных пожилого возраста(в возрасте от 65 лет) отмечалась большая частота нежелательных эффектов ІІІ и ІV степеней токсичности, которые привели к отмене лечения, сравнительно с больными младшего возраста.

При лечении капецитабином в комбинации из доцетакселом у больных возрастом свыше 60 лет отмечалось увеличение частоты нежелательных эффектов ІІІ и ІV степеней токсичности. Пациентам этой возрастной категории при комбинированном лечении Капецитабіном КРКА и доцетакселом рекомендуется уменьшить начальную дозу Капецитабіну КРКА до 75 % (950 мг/м2 2 раза на сутки). При отсутствии явлений токсичности у пациентов в возрасте от 60 лет во время лечения сниженной начальной дозой капецитабину в комбинации из доцетакселом дозу капецитабину можно постепенно увеличить до 1250 мг/м2 2 раза на сутки.

Деть.

Безопасность и эффективность капецитабину для детей не изучались.

Передозировка

Симптомы острой передозировки : тошнота, блюет, диарея, мукозит, раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также притеснение костного мозга. Лечение должно включать стандартные терапевтические и поддерживающие мероприятия по цели коррекции клинических проявлений и предотвращения возможных осложнений.

Побочные реакции

Общий профиль безопасности капецитабину составлен на основе данных больше 3000 пациентов, которые получали лечение капецитабином в режиме монотерапии или в комбинации с разными схемами химиотерапии за разными показаниями. Профиль безопасности монотерапии капецитабином при метастатическом раку молочной железы, метастатическому колоректальному раку и раку ободовой кишки в адъювантной терапии является сравнимым.

Наиболее частыми и/или клинически значимыми побочными реакциями, связанными с лечением, были реакции со стороны желудочно-кишечного тракта(диарея, тошнота, блюет, боль в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром(ладонно-подошвенная еритродизестезия), слабость, астения, анорексия, кардиотоксичность, прогресс нарушения почечной функции у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз/эмболия.

Побочные реакции, которые рассматривались как вероятно связаны с применением капецитабину, наблюдались в исследованиях монотерапии капецитабином и в исследованиях применения капецитабину в комбинации с разными схемами химиотерапии за разными показаниями.

Для описания частоты побочных реакций используются такие категории: очень часто(≥1/10), часто(от ≥1/100 к <1/10), нечасто(от ≥1/1000 к <1/100), редко(от ≥1/10000 к <1/1000), очень редко(<1/10000). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Монотерапия капецитабином

В таблице 4 приведены побочные реакции, связанные с монотерапией капецитабином.

Таблица 4

Побочные реакции у больных при монотерапии капецитабином

Комбинированная терапия

В таблице 5 приведены побочные реакции, зарегистрированные при применении капецитабину в комбинации с разными схемами химиотерапии за разными показаниями в больше чем 3000 пациенты.

Некоторые побочные реакции часто наблюдаются при химиотерапии(например, периферическая сенсорная нейропатия при применении доцетакселу или оксалиплатину, реакции повышенной чувствительности при применении бевацизумабу). Однако нельзя исключить усиление указанных побочных явлений при применении капецитабину.

Таблица 5

Побочные реакции у больных при монотерапии капецитабином

* Частота включает все степени тяжести, за исключением побочных реакций, отмеченных знаком "*", что включали лишь побочные реакции ІІІ- ІV степени.

Отдельные побочные реакции

Ладонно-подошвенный синдром

При применении капецитабину в дозе 1250 мг/м2 дважды на сутки в течение 2 недель с дальнейшим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести в исследованиях монотерапии(адъювантной терапии рака ободовой кишки, лечения метастазирующего колоректального рака, лечения рака молочной железы) регистрировался в 53-60 % пациентов и в 63 % больных с метастазирующим раком молочной железы в группе лечения капецитабином/доцетакселом. При применении капецитабину в дозе 1000 мг/м2 дважды на сутки в течение 2 недель с дальнейшим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести наблюдался в 22-30 % больных, которые получали комбинированное лечение из капецитабином.

Диарея

Возникновения диареи во время лечения капецитабином наблюдали в почти 50 % больных. С повышенным риском развития диарее были связаны: увеличение начальной дозы капецитабину(в граммах), увеличение длительности лечения(недели), увеличения возраста пациента(прирост на 10 годы), женский пол. Со снижением риска развития диареи были связаны: рост кумулятивной дозы капецитабину(0,1*кг) и относительной интенсивности дозы в первые 6 недели лечения.

Кардиотоксичность

Кроме указанных побочных реакций были зарегистрированы такие побочные реакции с частотой менее 0,1 % при монотерапии капецитабином : кардиомиопатия, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.

Энцефалопатия

Кроме указанных побочных реакций монотерапия капецитабином ассоциировалась с возникновением энцефалопатии с частотой менее 0,1 %.

Побочные реакции в особенных группах пациентов

Пациенты пожилого возраста : у пациентов в возрасте от 60 лет, которые получали монотерапию капецитабином и комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдалась повышенная частота возникновения побочных реакций ІІІ и ІV степеней и серьезных побочных реакций, связанных с лечением, сравнительно с пациентами в возрасте до 60 лет. Пациентов в возрасте от 60 лет, которые получали комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом и раньше прекратили лечение через побочные реакции, было больше сравнительно с пациентами в возрасте до 60 лет.

Пол

Женский пол статистически достоверно связан с повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижением риска развития нейтропении.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек к началу лечения, которые получали монотерапию капецитабином(по поводу колоректального рака), наблюдалось повышение частоты побочных реакций ІІІ и ІV степени, связанных с лечением, сравнительно с больными с нормальной функцией почек : 41 % - у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени и 54 % - у пациентов с умеренной почечной недостаточностью. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью чаще возникала необходимость в снижении дозы(44 %) сравнительно с 33 % и 32 % пациентов без почечной недостаточности и почечной недостаточностью легкой степени соответственно и чаще наблюдалась преждевременная отмена лечения(у 21 % пациента во время первых двух курсов) сравнительно с 5 % и 8 % у пациентов с отсутствием нарушения функции почек и почечной недостаточностью легкой степени.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблетки в блистере; по 3, 6 или 12 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место/КRKA, d.d., Novo mesto.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Шмар'єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.