Калумид

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

КАЛУМІД

(CALUMID®)

Состав

действующее вещество: бикалутамид;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 150 мг бикалутамиду;

вспомогательные вещества:

ядро: кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат, повидон К- 30, натрию крохмальгликолят, тип "А"; лактозы моногидрат;

оболочка: опадрай II 33G 28523 белый(глицерол триацетат, макрогол 3000, лактозы моногидрат, титану диоксид(Е 171), гипромелоза).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета, покрытые пленочной оболочкой с гравированием "ХL" с одной стороны и "RG", - из другого.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические и имуномоделюючи средства. Средства, которые применяются для эндокринной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Антиандрогенные лекарственные средства. Бікалутамід. Код АТХ. L02В B03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Бікалутамід является нестероидным антиандрогеном, который не имеет другого влияния на другие части эндокринной системы. Препарат связывается с андрогенными рецепторами, не активируя экспрессию генов, таким образом подавляя андрогенные стимулы. В результате такого притеснения наблюдается регрессия опухоли предстательной железы. При отмене бикалутамиду у определенной части пациентов может возникнуть синдром отмены.

Клиническая эффективность и безопасность

Калумід(бикалутамид), таблетки по 150 мг, исследовали при терапии пациентов с локализованными(Т1 - Т2, N0 или NХ, M0) или мисцеворозповсюдженими(Т3 - Т4, N, M0; Т1 - Т2, N+, M0) опухолями предстательной железы без метастазов в ходе объединенного анализа трех плацебо-контролируемых двойных слепых исследований, в которых участвовали 8113 пациентов. В этих исследованиях бикалутамид назначали как неотложную гормональную терапию или как вспомогательное средство при радикальной простатэктомии или радиотерапии(главным образом, внешняя дистанционная лучевая терапия). В течение периода дальнейшего наблюдения(медиана - в 9,7 году) объективный прогресс заболевания наблюдался в 36,6 % и 38,17 % пациенты из групп бикалутамиду и плацебо соответственно.

Уменьшение риску объективного прогресса заболевания наблюдалось в большинстве пациентов в группах, однако было наиболее заметным в тех, кто имел наивысший риск прогресса заболевания. Поэтому оптимальной стратегией лечения пациентов с низким риском прогресса заболевания, особенно в случае адъювантной терапии в сочетании с радикальной простатэктомией, может быть отсрочка гормональной терапии к появлению первых признаков прогресса заболевания.

Не было выявлено отличий по показателю общего выживания в течение периода дальнейшего наблюдения(медиана - в 9,7 году), при этом смертность представляла 31,4%(ВР =3D 1,01, 95% ДІ : 0,94-1,09). Однако, при проведении анализа результатов исследовательских подгрупп некоторые тенденции были очевидными.

Даны относительно выживания без прогресса заболевания и данные относительно общего выживания, которые основывались на анализе за методом Каплана−Мейера, пациенты с мисцеворозповсюдженим раком простаты приведены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1

Соотношение пациентов с мисцеворозповсюдженим раком и пациентов с прогрессом заболевания в подгруппах с разными схемами лечения

Таблица 2

Общее выживание у пациентов с мисцеворозповсюдженим заболеванием в подгруппах с разными схемами лечения

У пациентов с локализованным заболеванием, которые получали бикалутамид, как монотерапию, достоверной разницы в выживании без прогресса заболевания нет. Также у пациентов с локализованным заболеванием, которые получали бикалутамид как адъювантную терапию после радиотерапии(ВР =3D 0,98; 95 % ДІ 0,80 - 1,20) или радикальной простатэктомии(ВР =3D 1,03; 95 % ДІ 0,85 - 1,25), достоверного отличия в уровне общего выживания не наблюдалось. У пациентов с локализованным заболеванием, к которым в ином случае применили бы тактику динамического наблюдения, также наблюдается тенденция к уменьшению уровня выживания сравнительно с пациентами, которые получали плацебо(ВР =3D 1,15; 95 % ДІ 1,00 - 1,32). Учитывая это, соотношение пользы/риска применения бикалутамиду пациентам с локализованным заболеванием не считается целесообразным.

В другой программе эффективность бикалутамиду в дозе 150 мг для лечения пациентов с мисцеворозповсюдженим раком простаты без метастазов, которым была показана немедленная кастрация, была продемонстрирована в объединенном анализе 2 исследований, при участии 480 предварительно не леченых пациентов с раком простаты без метастазов(М0). На момент медианы периода наблюдения 6,3 года уровень смертности представлял 56 % и достоверно не отличался в группах применения бикалутамиду и кастрации(ВР =3D 1,05; ДІ 0,81 - 1,36); однако равноценность обоих методов лечения нельзя оценить статистически.

В ходе объединенного анализа 2 исследований, в которых участвовали 805 предварительно не леченых пациентов с метастазами(М1) при уровне смертности 43 %, бикалутамид в дозе 150 мг был оценен как менее эффективный, чем кастрация, относительно времени выживания(соотношение рисков − 1,30; доверительный интервал - 1,04 - 1,65), при этом численная разница во времени до смерти представляла 42 дни(6 недели) при медиане выживания 2 годы.

Бікалутамід является рацематом с антиандрогенной активностью, представленный почти исключительно R- энантиомером.

Деть

Исследования с участием детей не проводились(см. разделы "Противопоказания" и "Применения в период беременности или кормления груддю").

Фармакокинетика.

Абсорбция

Бікалутамід хорошо всасывается после перорального приема. Нет доказательств клинически значимого эффекта приема еды на биодоступность препарата.

Распределение

Калумід имеет высокую степень связывания с белками(рацемат 96 %, (R) -енантиомер > 99 %) и интенсивно метаболизуеться(путем окисления и глюкуронизации). Его метаболити выводятся почками и с желчью приблизительно в одинаковых соотношениях.

Биотрансформация

( S) -енантиомер очень быстро выводится сравнительно с(R) -енантиомером; период полувыведения последнего из плазмы крови представляет приблизительно 1 неделю.

При ежедневном назначении бикалутамиду 150 мг(R) -енантиомер в результате его длительного периода полувыведения кумулюеться в плазме в 10-кратной концентрации.

Плато концентрации(R) -енантиомеру на уровне приблизительно 22 мкг/мл наблюдается при назначении дневной дозы 150 мг бикалутамиду. В стабильной фазе на долю преимущественно активного(R) -енантиомера приходится 99 % общего количества циркулирующих энантиомеров.

Элиминация

Известно, что средняя концентрация R- бикалутамиду в сперме мужчин, которые получали бикалутамид в дозе 150 мг, представляла 4,9 мкг/мл. Количество бикалутамиду, которая потенциально попадает в организм женщины-партнера во время половых сношений, является низким и может представлять приблизительно 0,3 мкг/кг массы тела. Этот уровень является ниже того, что у лабораторных животных приводит к изменению потомства.

Особенные группы пациентов

Фармакокинетика(R) -енантиомера не зависит от возраста, нарушения почечной функции или нарушения функции печенки легкой или средней степени тяжести. Существуют доказательства, что у пациентов с нарушением функции печенки тяжелой степени(R) -енантиомер елиминуеться из плазмы медленнее.

Клинические характеристики

Показание

Калумід 150 мг показан как препарат для монотерапии или адъювантный при радикальной простатэктомии или радиотерапии пациентам с мисцеворозповсюдженим раком предстательной железы при высоком риске прогресса заболевания.

Калумід 150 мг также показан для лечения пациентов из мисцеворозповсюдженим неметастатическим раком предстательной железы, для которых хирургическая кастрация или другие медицинские вмешательства не показанные или неприемлемые.

Противопоказание

Калумід 150 мг противопоказанный для применения женщинам и детям(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Калумід 150 мг не следует назначать пациентам, в которых наблюдались реакции гиперчувствительности к действующему веществу или любым вспомогательным веществам, которые входят в состав препарата.

Противопоказанное одновременное применение бикалутамиду из терфенадином, астемизолом или цизапридом(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследование іn vitro показали, что R- бикалутамид является ингибитором CYP 3A4 и обнаруживает меньший ингибиторний эффект на активность CYP 2С9, 2С19 и 2D6.

Хотя на данное время нет убедительных данных, которые свидетельствуют о потенциальном взаимодействии бикалутамиду и антипирина как маркера активности цитохрома Р450(CYP), средняя концентрация мидазоламу(площадь под фармакокинетичной кривой) увеличилась до 80 % после одновременного его назначения в течение 28 дней из бикалутамидом.

Для препаратов с узким терапевтическим диапазоном такое повышение может иметь важное значение. Соответственно, одновременное приложение из терфенадином, астемизолом и цизапридом является противопоказанным(см. раздел "Противопоказания"). Также бикалутамид следует с осторожностью применять с такими соединениями как циклоспорини и блокаторы кальциевых каналов. Может возникнуть необходимость в уменьшении дозы этих препаратов, особенно если есть признаки усиления влияния препарата или возникают побочные эффекты в результате его приложения. При применении циклоспорина рекомендуется проводить тщательный надзор за его концентрацией в плазме крови и за клиническим состоянием пациента после начала или прекращение лечения бикалутамидом.

С осторожностью следует назначать бикалутамид при применении препаратов, которые могут подавлять окисление препарата(таких как циметидин, кетоконазол). Это может привести к повышению концентрации бикалутамиду в плазме крови, которая теоретически может обусловить усиление побочных эффектов препарата.

Исследование іn vitro показали, что бикалутамид может вытеснять кумариновый антикоагулянт варфарин из участков его связывания с белками. Поэтому при назначении Калуміду 150 мг пациентам, которые уже получают кумариновые антикоагулянты, рекомендуется проводить тщательный мониторинг протромбинового времени.

В связи с тем, что антиандрогенная терапия может приводить к удлинению интервала QT, следует с осторожностью назначать бикалутамид одновременно с лекарственными средствами, которые способны вызывать удлинение интервала QT или вызывать развитие желудочковой тахикардии типа "пируэт"(Torsade de pointes), то есть такими, как антиаритмичные препараты класса IA(например хинидин, дизопирамид) или классу III(например амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики и так далее(см. раздел "Особенности применения").

Деть

Исследования взаимодействия были проведены только при участии взрослых.

Особенности применения

Лечение бикалутамидом следует начинать под непосредственным надзором врача.

Терапия антиандрогенами может приводить к удлинению интервала QT.

У пациентов, с факторами риска или с удлинением интервала QT в анамнезе, а также у пациентов, которые одновременно принимают лекарственные средства, которые могут продлевать QT(см. раздел "" Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"), нужно к началу лечения Калумідом оценить соотношение польза/риск, с учетом потенциального риска возникновения желудочковой тахикардии типа "пируэт"(Torsade de pointes).

Бікалутамід активно метаболизуеться в печенке. Некоторые данные дают основание считать, что у пациентов с тяжелыми поражениями печенки выведения препарата замедляется, а это может привести к кумуляции бикалутамиду. Поэтому бикалутамид следует применять с осторожностью пациентам с умеренными или тяжелыми поражениями печенки.

Через возможность изменений функции печенки следует периодически проводить контроль печеночных проб. Большинство изменений наблюдаются в течение первых 6 месяцы применение бикалутамиду.

Изредка при применении бикалутамиду 150 мг наблюдают тяжелые изменения со стороны печенки и печеночную недостаточность, сообщалось даже о летальных случаях(см. раздел "Побочные реакции"). Если наблюдаются тяжелые изменения функции печенки, лечения бикалутамидом следует прекратить.

В случае наличия объективных признаков прогресса заболевания и при повышенном уровне PSA(простатспецифичного антигену) следует рассмотреть возможность прекращения терапии бикалутамидом.

Показано, что бикалутамид подавляет активность цитохрома Р450(CYP 3A4), потому следует проявлять осторожность при одновременном его назначении с препаратами, что метаболизуються преимущественно CYP 3A4(см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Также сообщалось об одиночных случаях реакций фоточувствительности на фоне приема бикалутамиду. Следует рекомендовать пациентам избегать прямого влияния солнечных лучей или УФ-випромінювання и в случае необходимости использовать солнцезащитный крем в период терапии бикалутамидом. При развитии длительной и/или тяжелой реакции фоточувствительности следует начать симптоматическую терапию.

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, лекарственного средства Калумід по 150 мг, содержит 193,2 мг лактозы моногидрат. Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, непереносимостью лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.

Антиандрогенная терапия может повлечь морфологические изменения сперматозоидов. Невзирая на то, что влил бикалутамиду на морфологию сперматозоидов не оценивался и никаких таких изменений у пациентов, которые применяли бикалутамид, не было зарегистрировано, пациенты та/або их партнеры должны применять надлежащие методы контрацепции под время и в течение 130 дней после терапии Калумідом.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Калумід противопоказанный для применения женщинам. Его противопоказано назначать в период беременности.

Период кормления груддю.

Его противопоказано назначать в период кормления груддю.

Фертильность.

В исследованиях на животных наблюдалось оборотное нарушение мужской фертильности. Возможное временное снижение репродуктивной функции или бесплодия у мужчин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Калумід не имеет способности влиять на управление автомобилем или работу со сложными механизмами. Однако следует иметь в виду, который изредка может возникать сонливость. Пациенты, которые принимают этот препарат, должны соблюдать осторожность.

Способ применения и дозы.

Взрослые пациенты мужского пола, включая пациентов пожилого возраста : перорально по

1 таблетке 150 мг 1 раз в сутки.

Калумід 150 мг следует принимать непрерывно, по меньшей мере в течение 2 лет или к изменениям в развитии заболевания.

Почечная недостаточность: пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы не нужна.

Печеночная недостаточность: пациентам с легкой печеночной недостаточностью коррекция дозы не нужна. У пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью может наблюдаться повышенное накопление препарата(см. раздел "Особенности применения").

Деть

Препарат противопоказан детям(см. раздел "Противопоказания").

Передозировка. Данных относительно передозировки у людей нет. Специфического антидота не существует; лечение симптоматическое. Диализ может быть неэффективным, поскольку бикалутамид в значительной степени связывается с белками и не оказывается в неизмененном виде в моче. При передозировке показана общая пидтримуюча терапия, включая мониторинг жизненно важных показателей.

Побочные реакции.

Побочные реакции отмечены за частотой: очень часто(≥1/10), часто(≥1/100, <1/10), нечасто(≥1/1000, ≤1/100), редко(≥1/10 000, ≤1/1000), очень редко(≤1/10 000), с неизвестной частотой(на основе доступных данных невозможно установить частоту возникновения).

1Зміни со стороны печенки редко являются тяжелыми и часто проходят или слабеют при продолжении лечения или после его прекращения.

2Більшість пациентов, которые получают бикалутамид в дозе 150 мг как монотерапия, отмечают гинекомастию и/или болючисть молочных желез. В ходе исследования 5 % пациенты классифицировали эти симптомы как тяжелые. Очень редко гинекомастия может спонтанно не исчезнуть потом отмены терапии, особенно после длительного лечения.

3Згідно правил кодировки, которые используются в исследованиях EPC, побочная реакция "сухость кожи" была закодирована под COSTART термином "сыпь". Поэтому отдельно частота ее возникновения не может быть определена для бикалутамиду в дозе 150 мг, однако предусматривается такая же частота, как при применении 50 мг.

4Включена в перечень побочных реакций по получении постмаркетинговых данных. Частота была определена за повидомленями о случаях печеночной недостаточности у пациентов, которые получали бикалутамид в дозе 150 мг в ходе открытого исследования Early Prostate Cancer programme(ЕРС).

5Включена в перечень побочных реакций по получении постмаркетинговых данных. Частота была определена за повидомленями о случаях интерстициальной пневмонии у пациентов, которые получали бикалутамид в дозе 150 мг в период рандомизированных ЕРС- исследований.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях в период постмаркетингового наблюдения. Это дает возможность осуществлять контроль за соотношением польза/риск для лекарственного средства. Работники здравоохранения должны сообщать о подозреваемых побочных реакциях.

Срок пригодности. 5 годы.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 0С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Упаковка. По 10 таблетки, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 3 блистеры в картонной пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. ОАО "Гедеон Рихтер", Венгрия.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Н- 1103, Будапешт, ул. Демреї, 19-21, Венгрия.