Каксита

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

КАКСІТА

(CAXETA)

Состав

действующее вещество: капецитабин;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит капецитабину 500 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрию кроскармелоза, гипромелоза 2910, лактоза безводная, тальк, магнию стеарат, опадрай ІІ оранжевый 30F530001 [гипромелоза; лактоза, моногидрат; титану диоксид(Е 171); макрогол ПЭГ 4000; железа оксид желт(Е 172); железа оксид красен(Е 172)].

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые таблетки, овальной формы, покрытые пленочной оболочкой, персикового цвета, с тиснением "500" с одной стороны и гладкие из другого.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина. Код АТХ L01B С06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Капецитабін - нецитотоксическая производная фторпиримидину карбамату, пероральный предшественник цитотоксического соединения 5-фторурацилу(5-ФУ). Капецитабін активируется в несколько ферментных этапов. Финальное превращение к 5-ФУ происходит под действием тимидинфосфорилази в ткани опухоли, а также в здоровых тканях организма, однако, как правило, на низком уровне. На моделях раковых ксенотрансплантатов человека капецитабин продемонстрировал синергичный эффект в комбинации из доцетакселом, которая может быть связано с повышением активности тимидинфосфорилази доцетакселом.

Доказательства свидетельствуют, что метаболизм 5-ФУ анаболическим путем блокирует реакцию метилювання дезоксиуридиловой кислоты к тимидиловой кислоте, таким образом препятствуя синтезу дезоксирибонуклеиновой кислоты(ДНК). Встраивание 5-ФУ также подавляет синтез РНК и протеинов. Поскольку ДНК и РНК необходимы для деления и роста клеток, 5-ФУ может вызывать дефицит тимидина, который способствует несбалансированному росту и гибели клеток. Влияния на ДНК и РНК более выражены в клетках с более интенсивной пролиферацией и с высшим уровнем метаболизма 5-ФУ.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика капецитабину была определена в диапазоне доз 502 - 3514 мг/м2/сутки. Параметры капецитабину, 5 '- дезокси-5-фторцитидину(5 '- ДФЦТ) и 5 '- дезокси-5-фторуридину(5 '- ДФУР) в день 1 и 14 были подобными. В день 14 показатель AUC 5-ФУ был на 30 - 35 % более высоким. Снижение дозы капецитабину приводило к снижению экспозиции 5-ФУ больше чем пропорционально дозе в результате нелинейной фармакокинетики активного метаболиту.

Всасывание

После перорального приема капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего проходит его биотрансформация в метаболити 5 '- дезокси-5-фторцитидин(5 '- ДФЦТ) и 5 '- ДФУР. Прием еды уменьшает скорость всасывания капецитабину, однако не имеет значительного влияния на величину площади под кривой "концентрация - время"(AUC) 5 '- ДФУР и следующего метаболиту 5-ФУ. В случае применения препарата в дозе 1250 мг/м2 после приема еды на 14-й день максимальные концентрации Сmах капецитабину, 5 '- ДФЦР, 5 '- ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ представляли соответственно 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации Тmах равняется 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 год, a AUC - 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкг × год/мл соответственно.

Распределение

Исследование плазмы человека in vitro продемонстрировали, что связывание с белками(главным образом с альбумином) для капецитабину, 5 '- ДФЦТ, 5 '- ДФУР и 5-ФУ представляет соответственно 54 %, 10 %, 62 % и 10 %.

Метаболизм

Метаболізується в печенке под действием карбоксилестерази к метаболиту 5 '- ДФЦТ, который потом трансформируется в 5 '- ДФУР под действием цитидиндезаминази, что находится, в основном, в печенке и опухолевых тканях. Дальнейшая каталитическая активация 5 '- ДФУР происходит за счет тимидинфосфорилази. Ферменты, привлеченные в каталитическую активацию, находятся как в опухолевых тканях, так и в нормальных тканях, но обычно на низшем уровне. Дальнейшая ферментная биотрансформация капецитабину к 5-ФУ приводит к высшим концентрациям в опухолевых тканях. В случае колоректальных опухолей значительная часть 5-ФУ локализуется в стромальних клетках опухоли. После перорального приложения капецитабину пациентами с колоректальным раком отношения концентрации 5-ФУ в колоректальных опухолях к концентрации в прилегающих тканях представляло 3,2(диапазон от 0,9 до 8,0). Отношение концентрации 5-ФУ в опухоли к концентрации в плазме крови представляло 21,4(диапазон от 3,9 до 59,9, N =3D 8), в то время как отношение концентрации в здоровых тканях к концентрации в плазме крови представляло 8,9(диапазон от 3,0 до 25,8, N =3D 8). Активность тимидинфосфорилази была в 4 разы более высокая в первичной колоректальной опухоли сравнительно с прилегающими нормальными тканями. По данным имуногистохимичних исследований, большая часть тимидинфосфорилази локализуется в стромальних клетках опухоли.

Потом 5-ФУ катаболизируется дигидропиримидиндегидрогеназой(ДПД) с образованием менее токсичного дигидро-5-фторурацилу(ФУН2). Дигідропіримідиназа расщепляет пиримидинове кольцо с образованием 5-фторуреидопропионовой кислоты(ФУПК). Конечной реакцией является расщепление β-уреидопропионазой ФУПК к α-фтор-β-аланину(ФБАЛ), что оказывается в моче. Активность дигидропиримидиндегидрогенази ограничивает скорость реакции. Дефицит ДПД может привести к росту токсичности капецитабину.

Выведение

Период полувыведения(Т1/2) капецитабину, 5 '- ДФЦР, 5 '- ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ представляет соответственно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часы. Капецитабін и метаболити капецитабину в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой - 95,5 %, с калом - 2,6 %. Основным метаболитом у мочи есть ФБАЛ, который представляет 57 % от принятой дозы. Приблизительно 3 % принятой дозы выводится с мочой в неизмененном состоянии.

Комбинированная терапия

В исследованиях фазы И не было выявлено влиянию капецитабину на фармакокинетику доцетакселу и паклитакселу(Cmax и AUC) и влиянию доцетакселу и паклитакселу на фармакокинетику капецитабину и 5 '- ДФУР.

Фармакокинетика в особенных клинических группах

Популяционный фармакокинетичний анализ был выполнен после лечения капецитабином в дозе 1250 мг/м2 дважды на сутки 505 пациенты с колоректальным раком. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печенку к началу лечения, индекс общего положения пациента за Карновськи, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность аланинаминотрансферази(АЛТ) и аспартатаминотрансферази(ACT) не имели достоверного влияния на фармакокинетику 5 '- ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Больные с метастатическим поражением печенки. Согласно данным фармакокинетичних исследований, у больных с легкой и умеренной степенью нарушения функции печенки, обусловленной метастазами, биодоступность капецитабину и экспозиция 5-ФУ могут повышаться сравнительно с такими у пациентов без нарушений функции печенки. Даны из фармакокинетики относительно больных с тяжелым нарушением функции печенки отсутствуют.

Больные с нарушением функции почек. При разной степени(от легкого к тяжелому) почечной недостаточности у онкобольных фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина(КК). КК влияет на величину AUC 5 '- ДФУР(увеличение AUC на 35 % - при снижении КК на 50 %) и ФБАЛ(увеличение AUC на 114 % при снижении КК на 50 %). ФБАЛ - метаболит, что не имеет антипролиферативной активности.

Пожилой возраст. По данным популяционного фармакокинетичного анализа, который включал пациентов широкого векового диапазона(27 - 86 годы), из которых 234 пациенты(46 %) были возрастом 65 годы и старше, возраст не влияет на фармакокинетиок в 5 '- ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивается с возрастом(увеличение возраста на 20 % сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15 %), что, вероятно, предопределенно изменением функции почек.

Этнические факторы. После перорального приложения 825 мг/м2 капецитабину дважды на сутки в течение 14 дней у пациентов японской национальности(N =3D 18) Cmax капецитабину была ниже на 36 %, а AUC - на 24 % сравнительно с такой у пациентов европеоидной расы(N =3D 22). А также пациенты японской национальности имели Cmax ФБАЛ более низкую на 25 %, а AUC - на 34 % в сравнении с пациентами европеоидной расы. Клиническая значимость этой разницы неизвестна. Не наблюдается существенной разницы в экспозиции других метаболитив(5 '- ДФЦТ, 5 '- ДФУР и 5-ФУ).

Клинические характеристики

Показание

Рак молочной железы :

- местный распространен или метастатический рак молочной железы - препарат применяют в сочетании с доцетакселом после неэффективной химиотерапии, которая включает препараты антрациклинового ряда;

- местный распространен или метастатический рак молочной железы - препарат применяют как монотерапию после неэффективной химиотерапии, которая включала таксани и препараты антрациклинового ряда, или при наличии противопоказания к терапии антрациклинами.

Рак ободовой кишки, колоректальный рак :

- рак ободовой кишки - препарат применяют в адъювантной терапии после хирургического лечения раку ІІІ стадии(стадия С за Дьюком);

- метастатический колоректальный рак.

Рак желудка :

- применяют как препарат первой линии для лечения распространенного рака желудка, в комбинации с препаратами на основе платины.

Противопоказание

Тяжелые, в том числе неожиданные, реакции на лечение фторпиримидином в анамнезе. Гиперчувствительность к капецитабину или к любому компоненту препарата, или фторурацилу. Полное отсутствие активности дигидропиримидиндегидрогенази(ДПД) (см. раздел "Особенности применения").

Беременность и кормление груддю.

Тяжелая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Тяжелые нарушения функции печенки.

Тяжелая почечная недостаточность(клиренс креатинина < 30 мл/хв).

Одновременный прием соривудину или его структурных аналогов типа бривудину.

Противопоказание для применения любого лекарственного средства, что применяют в комбинации.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействия были проведены лишь у взрослых пациентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Антикоагулянты кумаринового ряда. Капецитабін усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов(варфарин и фенпрокумон), что может привести к нарушению свертывания крови и возникновения кровотечений через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в отдельных случаях - в течение одного месяца после окончания лечения капецитабином. В клиническом фармакокинетичному исследовании взаимодействия после одноразового введения S- варфарину в дозе 20 мг лечения капецитабином приводило к увеличению AUC варфарину на 57 % и международному нормализованному соотношению на 91 %. Поскольку метаболизм R- варфарину не нарушался, указанное свидетельствует, что капецитабин подавляет изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и 3А4. У больных, которые одновременно принимают капецитабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови(международный коэффициент нормализации или протромбиновий время) и подбирать дозу антикоагулянту.

Субстраты цитохрома Р450 2С9. Исследование относительно взаимодействия капецитабину и других препаратов, что метаболизуються изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, за исключением варфарину, не проводились. Необходимо с осторожностью назначать капецитабин с этими препаратами(например из фенитоином).

Фенитоин. При одновременном применении капецитабину и фенитоину сообщалось об отдельных случаях повышения концентрации фенитоину в плазме крови, что сопровождались возникновением симптомов интоксикации фенитоином. У больных, которые принимают капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоину в плазме.

Фолінова/фоллиевая кислота. Фолінова кислота существенно не влияет на фармакокинетику капецитабину и его метаболитив. Однако фолинова кислота влияет на фармакодинамику капецитабину, что может привести к увеличению токсичности капецитабину : максимальная переносимая доза капецитабину в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования представляет 3000 мг/м2 на сутки, а при комбинированном приложении с фолиновой кислотой(30 мг перорально дважды на день) - лишь 2000 мг/м2 на сутки. Повышенная токсичность возможна при переходе из 5-ФУ/лейковорин на схему лечения капецитабином. Это также может наблюдаться при применении фоллиевой кислоты с целью устранения дефицита фоллиевой кислоты через сходство между фолиновой и фоллиевой кислотами.

Соривудин и его аналоги. В научной литературе описано клинически значимое взаимодействие между соривудином и 5-ФУ в результате притеснения дигидропиримидиндегидрогенази соривудином. Такое взаимодействие потенциально может привести к летальному усилению токсичности фторпиримидинив. Поэтому препарат Каксіта нельзя одновременно применять из соривудином или его структурными аналогами наподобие бривудину(см. раздел "Противопоказания"). Период между началом лечения препаратом Каксіта и окончанием лечения соривудином или его структурными аналогами должен представлять по меньшей мере 4 недели.

Антациды. Изучалось влияние антацидов, которые содержат алюминию и магнию гидроксид, на фармакокинетику капецитабину. Антациды, которые содержат алюминию и магнию гидроксид, незначительно повышают концентрации капецитабину и его метаболиту 5 '- ДФЦР в плазме; на три основных метаболити(5 '- ДФУР, 5-ФУ и ФБА) капецитабину они не влияют.

Аллопуринол. Наблюдалось взаимодействие между аллопуринолом и 5-фторурацилом с возможным снижением эффективности 5-фторурацилу. В связи с этим следует избегать одновременного применения препарата Каксіта и аллопуринолу.

Интерферон альфа. Максимальная переносимая доза капецитабину представляет 2000 мг/м2 на сутки при комбинированном приложении с интерфероном альфа-2а(3 млн МО/м2 на сутки) сравнительно с 3000 мг/м2 на сутки при применении капецитабину в режиме монотерапии.

Лучевая терапия. Максимальная переносимая доза капецитабину в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования представляет 3000 мг/м2 на сутки, при комбинированном приложении с лучевой терапией рака прямой кишки - 2000 мг/м2 на сутки при непрерывном курсе лучевой терапии или ежедневном 6-недельном курсе лучевой терапии в период с понедельника по пятницу.

Оксаліплатин. При комбинированном применении капецитабину и оксалиплатину, из бевацизумабом или без, не отмечено клинически значимой разницы в экспозиции капецитабину или его метаболитив, свободной платины и суммарной платины.

Бевацизумаб. Не отмечено клинически значимого действия бевацизумабу на фармакокинетични параметры капецитабину и его метаболитив при наличии оксалиплатину.

Взаимодействие лекарственного средства с едой

Во всех клинических исследованиях пациенты были проинструктированы о приеме капецитабину в течение 30 хв после употребления еды. Поскольку имеются даны относительно безопасности и эффективности базируются на применении капецитабину с едой, рекомендуется принимать препарат Каксіта с едой. Прием препарата Каксіта с едой приводит к замедлению скорости всасывания капецитабину.

Особенности применения

Токсичное действие, которое зависит от дозы, выражается в диарее, боли в животе, тошноте, стоматите, ладонно-подошвенном синдроме(ладонно-подошвенные кожные реакции, ладонно-подошвенная еритродизестезия). Большинство побочных реакций оборотно и не нуждаются полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея. За больными с тяжелой диареей следует внимательно наблюдать, проводя им регидратацию и возобновление потери электролитов при дегидратации. Можно назначить стандартные противодиарейные препараты(например, лоперамид). Диарея ІІ степени по критериям Национального онкологического института Канады(NCIC СТС, версия 2) определяется как увеличение количества дефекаций до 4 - 6 раз на сутки или дефекации ночью; диарея ІІІ степени - как увеличение количества дефекаций до 7 - 9 раз на сутки или недержание кала и мальабсорбция. Диарея IV степени определяется как увеличение количества дефекаций ≥ 10/сутки или массивная диарея с примесями крови, или необходимость назначения парентеральных вливаний. При необходимости дозу препарата следует уменьшить(см. раздел "Способ применения и дозы").

Дегидратация. Необходимо предупреждать развитие дегидратации и осуществлять коррекцию дегидратации в случае ее возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, блюет или диареей. Дегидратация может повлечь острую почечную недостаточность, особенно у пациентов с уже имеются нарушением функции почек или когда капецитабин применяется одновременно с лекарственными средствами с нефротоксическим действием. Острая почечная недостаточность в результате дегидратации может быть потенциально летальной. При появлении дегидратации ІІ степени(или выше) лечения препаратом Каксіта необходимо немедленно прекратить и провести коррекцию дегидратации. Возобновление лечения возможно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции/контроли причин преципитации(см. раздел "Способ применения и дозы"). Коррекцию дозы в случае возникновения преципитувальних побочных явлений проводят в случае необходимости.

Ладонно-подошвенный синдром(синонимы: ладонно-подошвенные кожные реакции или ладонно-подошвенная еритродизестезия, или периферическая эритема, вызванная химиотерапией).

Ладонно-подошвенный синдром И степень не нарушает ежедневной активности больного и проявляется онемением, парестезиями, дизестезиями, поколюванням, безболезненным отеком или покраснением ладоней и/или подошв и/или дискомфортом.

Ладонно-подошвенный синдром ІІ степени проявляется болезненным покраснением и отеками кистей рук и/или подошв; вызванный этими проявлениями дискомфорт нарушает ежедневную активность больного.

Ладонно-подошвенный синдром ІІІ степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление пузырей, острая боль ладоней и/или подошв, тяжелый дискомфорт, который не дает возможности пациентам работать или заниматься повседневной деятельностью.

Персистуючий или тяжелый ладонно-подошвенный синдром(степени ІІ или выше) может в конечном итоге привести к потере отпечатков пальцев, что может повлиять на идентификацию пациента.

В случае появления ладонно-подошвенного синдрома ІІ или ІІІ степени прием капецитабину следует прекратить к исчезновению симптомов или их уменьшению к И степени; при следующем появлении синдрома ІІІ степени дозу капецитабину нужно уменьшить. Больным, которые одновременно получают препарат Каксіта и цисплатин, применение витамина B6(пиридоксин) с целью симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома не рекомендуется, поскольку опубликованные данные свидетельствуют, что это может привести к снижению эффективности цисплатину. Некоторые данные свидетельствуют о том, что декспантенол эффективный для профилактики ладонно-подошвенного синдрома у пациентов, которые получали капецитабин.

Кардиотоксичность. Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен такому при применении других фторпиримидинив и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапную смерть, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения ЭКГ(включая очень редкие случаи удлинения интервала QT). Эти побочные эффекты чаще характерны для пациентов с ишемической болезнью сердца. При применении капецитабину сообщается о случаях сердечных аритмий(включая фибрилляцию желудочков, пируетну желудочковую тахикардию, брадикардию), стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, кардиомиопатии. Назначая препарат Каксіта пациентам с клинически значимым заболеванием сердца, аритмиями и стенокардией, необходимо обнаруживать осторожность.

Гипо- или гиперкальциемия. Во время лечения капецитабином сообщалось о гипо- или гиперкальциемию.

Заболевание центральной или периферической нервной системы. Назначая препарат Каксіта пациентам с заболеванием центральной или периферической нервной системы, например, метастазами в головной мозг или невропатией, необходимо обнаруживать осторожность.

Сахарный диабет или нарушение уровня электролитов. Назначая препарат Каксіта пациентам с сахарным диабетом или нарушением уровня электролитов, необходимо обнаруживать осторожность, поскольку применение капецитабину может приводить к ухудшению их хода.

Антикоагулянты - производные кумарина. В исследовании взаимодействия с одноразовым применением варфарину наблюдалось существенное увеличение средней величины площади под кривой "концентрация - время"(AUC) S- варфарину(на 57 %), что свидетельствует о наличии взаимодействия, вероятно, в результате притеснения капецитабином изоферменту 2С9 системы цитохрома Р450. У больных, которые одновременно принимают капецитабин и пероральные антикоагулянты -похидни кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови(международное нормализованное соотношение или протромбиновий время) и подбирать дозу антикоагулянту.

Нарушение функции печенки. В связи с отсутствием данных из безопасности и эффективности у больных с нарушением функции печенки во время применения препарата Каксіта необходимо проводить тщательный мониторинг состояния пациентов с нарушением функции печенки легкой и средней степени тяжести, независимо от наличия или отсутствия метастазов в печенку. Если в результате лечения капецитабином наблюдается гипербилирубинемия, которая превышает верхний предел нормы больше чем в 3 разы, или повышается активность печеночных аминотрансфераз(АЛТ, ACT) больше чем в 2,5 раза сравнительно с верхним пределом нормы, применения капецитабину следует приостановить. Лечение капецитабином как монотерапией можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов.

Нарушение функции почек. Частота возникновения побочных реакций ІІІ и ІV степени у больных с нарушением функции почек умеренной степени тяжести(клиренс креатинина - 30 - 50 мл/хв) повышена сравнительно с такой в общей группе пациентов.

Дефицит дигидропиримидиндегидрогенази(ДПД). Иногда в результате дефицита активности ДПД наблюдалась неожиданная тяжелая токсичность(например, стоматит, диарея, воспаление слизистых оболочек, нейтропения и нейротоксичность), связанная с 5-фторурацилом(5-ФУ).

У пациентов с низкой активностью ДПД или отсутствием активности ДПД, фермента, который участвует в расщеплении фторурацилу, существует повышенный риск возникновения тяжелых, опасных для жизни или летальных побочных реакций, вызванных фторурацилом. Хотя дефицит ДПД невозможно установить точно, известно, что у пациентов с определенными гомозиготными или некоторыми комбинированными гетерозиготными мутациями в генетическом локуси DPYD, которые могут повлечь полное или практически полное отсутствие ферментной активности ДПД(по определению лабораторных анализов), наблюдается наивысший риск опасной для жизни или летальной токсичности, и таких пациентов не следует лечить препаратом Каксіта(см. раздел "Противопоказания"). Для пациентов с полным отсутствием активности ДПД не определены дозы с доказанной безопасностью.

Пациентов с частичным дефицитом ДПД, в частности с гетерозиготной мутацией гена DPYD, если считают, что польза применения препарата Каксіта преобладает риски, учитывая целесообразность назначения альтернативных режимов химиотерапии не на основе фторпиримидину, следует лечить с чрезвычайной осторожностью и проводить тщательный мониторинг их состояния с коррекцией дозы в зависимости от токсичности. Недостаточно данных, чтобы рекомендовать определенную дозу пациентам с частичной активностью ДПД по результатам проведения специфического теста.

У пациентов с нераспознанным дефицитом ДПД, которых лечили капецитабином, могут наблюдаться проявления угрожающей для жизни токсичности, подобные острой передозировке(см. раздел "Передозировки"). В случае острой токсичности ІІ - IV степени лечения следует немедленно отменить. Следует рассмотреть вопрос об окончательной отмене лечения, учитывая клиническую оценку возникновения, длительности и тяжести наблюдаемой токсичности.

Офтальмологические осложнения. Состояние пациентов следует тщательным образом контролировать относительно офтальмологических осложнений, таких как кератит или нарушение со стороны роговой оболочки, особенно при наличии нарушений со стороны органов зрения в анамнезе. При клинической необходимости следует начать лечение нарушений зрения.

Тяжелые кожные реакции. Лечение капецитабином может повлечь тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стівенса - Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз. Следует окончательно прекратить применение препарата Каксіта пациентам, в которых развились тяжелые кожные реакции в течение применения препарата.

Поскольку препарат содержит безводную лактозу, как вспомогательное вещество, пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа, нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять препарат Каксіта.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком пригодности : поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо возвести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую "систему сбора отходов", если такая существует.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать предотвращать беременности в течение лечения капецитабином. При наступлении беременности в течение лечения следует разъяснить пациентке потенциальное негативное влияние на плод. Следует применять эффективные методы контрацепции в течение лечения.

Беременность

Применение препарата Каксіта беременным не изучалось, однако можно допустить, что применение препарата Каксіта может быть вредным для плода при применении беременным. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных капецитабин вызывал ембриолетальнисть и тератогенность, которые являются ожидаемыми эффектами производных фторпиримидину. В период беременности не следует применять препарат Каксіта.

Кормление груддю

Неизвестно, или проникает препарат Каксіта в грудное молоко человека. В грудном молоке лактуючих животных были выявлены значительные количества капецитабину и его метаболитив. Поэтому при лечении препаратом Каксіта не рекомендуется кормить младенцев груддю.

Фертильность

Отсутствующие даны о влиянии капецитабину на фертильность. В базовые исследования применения капецитабину были включены только те женщины репродуктивного возраста и мужчины, которые соглашались применять приемлемые методы контроля рождаемости для предупреждения беременности в течение исследования и соответствующий срок потому. В исследованиях на животных наблюдалось влияние на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат имеет незначительное или умеренное влияние на способность руководить транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Препарат Каксіта может повлечь головокружение, слабость и тошноту.

Способ применения и дозы

Препарат Каксіта может назначать лишь квалифицированный врач, который имеет опыт применения антинеопластических лекарственных средств. Для всех пациентов рекомендовано тщательное наблюдение в течение первого цикла лечения.

Лечение следует отменить в случае прогресса заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Препарат принимают перорально, не позже чем через 30 минуты после употребления еды, запивая водой.

Монотерапия

Рак ободовой кишки, колоректальный рак и рак молочной железы. Рекомендованная начальная суточная доза препарата Каксіта, который применяют как адъювантную терапию представляет 2 500 мг/м2 поверхности тела и применяется в виде трехнедельных циклов, : принимают ежедневно в течение 2 недель, после чего делают недельный перерыв. Суммарную суточную дозу препарата Каксіта распределяют на два приема(по 1250 мг/м2 поверхности тела утром и вечером). Рекомендованная общая длительность адъювантной терапии для пациентов с раком ободовой кишки ІІІ стадии представляет 6 месяцы.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы. В случае применения комбинации из доцетакселом рекомендованная начальная доза для лечения метастатического рака молочной железы представляет по1250 мг/м2 2 разы на сутки в течение 2 недель с дальнейшим недельным перерывом(в сочетании с доцетакселом 75 мг/м2 1 раз на 3 недели в виде внутривенной инфузии). Премедикацию пероральными кортикостероидами, такими как дексаметазон, проводят перед введением доцетакселу в соответствии с инструкцией для применения доцетакселу пациентам, которые получают комбинацию капецитабин плюс доцетаксел.

Рак ободовой кишки, колоректальный рак, рак желудка. В режиме комбинированного лечения начальную дозу препарата Каксіта необходимо уменьшить до 800 - 1000 мг/м2 2 разы на сутки в течение 2 недель с дальнейшим недельным перерывом или до 625 мг/м2 2 разы на сутки при непрерывном приложении. При комбинации из иринотеканом(200 мг/м2 в день 1) рекомендованная начальная доза представляет 800 мг/м2 2 разы на сутки в течение 2 недель с дальнейшим недельным перерывом. Включение бевацизумабу в схему комбинированного лечения не влияет на начальную дозу препарата Каксіта.

Противорвотные средства и премедикацию для обеспечения адекватной гидратации назначают пациентам, которые получают препарат Каксіта в комбинации из цисплатином или оксалиплатином перед введением цисплатину в соответствии с инструкцией для применения цисплатину и оксалиплатину. Общая рекомендованная длительность адъювантной терапии для пациентов с раком ободовой кишки ІІІ стадии представляет 6 месяцы.

Дозу препарата Каксіта рассчитывают в зависимости от площади поверхности тела.

В таблицах 1, 2 приведены расчеты стандартной и сниженной(см. "Коррекция дозы в процессе лечения" ниже) начальной дозы препарата Каксіта 1250 мг/м2 или 1000 мг/м2.

Таблица 1

Расчеты стандартной и сниженной начальной дозы препарата Каксіта 1250 мг/м2 в зависимости от площади поверхности тела

* Для получения меньшего дозирования(150 мг) следует применять капецитабин в другой врачебной форме.

Таблица 2

Расчеты стандартной и сниженной начальной дозы препарата Каксіта 1000 мг/м2 в зависимости от площади поверхности тела

Коррекция дозы в процессе лечения

Общие рекомендации

Явления токсичности при лечении препаратом Каксіта можно устранить симптоматической терапией и/или изменением дозы препарата Каксіта(прервав лечение или уменьшив дозу препарату). Если дозу пришлось уменьшить, в дальнейшем ее не увеличивают.

При явлениях токсичности, которые, по мнению врача, не могут быть серьезными или угрожать жизни, например, аллопеция, изменение вкусовых ощущений, изменения ногтей, применения препарата можно продолжать в той же дозе, не прерывая лечения и не уменьшая дозу препарату.

Пациентов, которые получают лечение препаратом Каксіта, необходимо предупредить, что лечение нужно прекратить в случае развития умеренных или тяжелых токсичных реакций. Если через токсичные явления было пропущено несколько приемов капецитабину, то пропущенные дозы не нужно применять дополнительно.

Гематологическая токсичность

Больным с исходным уровнем нейтрофилов < 1,5 × 109/л и/или тромбоциты < 100 × 109/л нельзя назначать терапию капецитабином. Терапию следует приостановить, если в ходе лечения во время внеплановых лабораторных исследований выявлено снижение уровня нейтрофилов < 1,0 × 109/л или тромбоциты < 75 × 109/л.

Ниже приводятся рекомендации относительно изменения дозы в случае токсичных явлений в соответствии с критериями признаков токсичности. Критерии разработаны Национальным онкологическим институтом Канады(NCIC СТС, версия 1).

Таблица 3

Схема снижения дозы препарата Каксіта(3-недельный цикл или непрерывное лечение)

* в соответствии с общими критериями токсичности(версия 1) группы специалистов из клинических исследований Национального института рака Канады(NCIC CTG) или общих критериев оценки степени тяжести побочных реакций(CTCAE) программы оценки терапии рака Национального института рака США(версия 4.0). Информацию относительно ладонно-подошвенного синдрома и гипербилирубинемии см. в разделе "Особенности применения".

Изменение дозы в случае возникновения явлений токсичности при применении капецитабину в течение 3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении препарата Каксіта в течение 3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 и инструкций для медицинского применения других лекарственных средств.

В начале курса лечения при необходимости отсрочки терапии препаратом Каксіта или другим лекарственным средством следует отложить также назначение других препаратов до той поры, когда будет возможно назначить все компоненты схемы.

При возникновении токсичных явлений во время лечения, которые, по мнению врача, не связаны с применением капецитабину, терапию препаратом Каксіта необходимо продолжать и провести коррекцию дозы других лекарственных средств - компонентов схемы в соответствии с инструкциями для медицинского приложения.

В случае необходимости отмены других лекарственных средств - компонентов схемы лечения препаратом Каксіта можно продолжить при достижении необходимых условий для повторного назначения препарата Каксіта.

Указанные рекомендации касаются всех показаний для применения и всех групп пациентов.

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабину в комбинации с другими лекарственными средствами

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабину в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 и инструкций для медицинского применения других лекарственных средств.

Коррекция дозы в особенных случаях

Больные с нарушениями функции печенки

Данных из безопасности и эффективности для пациентов с нарушением функции печенки недостаточно, чтобы предоставить рекомендации относительно коррекции дозы. Нет информации о нарушении функции печенки в результате цирроза или гепатита.

Больные с нарушениями функции почек

Капецитабін противопоказанный больным с нарушением функции почек тяжелой степени(клиренс креатинина ниже 30 мл/хв за Кокрофтом - Голтом на начальном уровне). Частота возникновения побочных реакций 3 или 4 степеней у пациентов с умеренным нарушением функции почек(клиренс креатинина 30 - 50 мл/хв на начальном уровне) повышается сравнительно с такой в общей популяции. Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью рекомендовано уменьшить начальную дозу до 75 % от стандартной(1250 мг/м2). Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью снижения начальной дозы 1000 мг/м2 не нужно. Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени(клиренс креатинина 51 - 80 мл/хв) коррекция начальной дозы не нужна.

Рекомендуется тщательное наблюдение и немедленное прерывание лечения при возникновении побочных явлений 2, 3 или 4 степеней, а также дальнейшая корректировка дозы в соответствии с таблицей 3. При снижении уровня креатинина к меньше чем 30 мл/хв лечения препаратом Каксіта необходимо прекратить. Рекомендации относительно коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности одинаковые как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии.

Больные пожилого возраста

Корректировка начальной дозы при монотерапии капецитабином не нужна. Однако у больных возрастом ≥ 60 годы побочные реакции 3 и 4 степеней, связанные с лечением, развивались чаще, чем у младших пациентов.

При применении капецитабину в комбинации с другими лекарственными средствами у больных пожилого возраста(≥ 65 годы) отмечалась большая частота побочных реакций 3 и 4 степеней токсичности, которые привели к отмене лечения, сравнительно с больными младшего возраста. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных возрастом ≥ 60 годы.

При лечении капецитабином в комбинации из доцетакселом у больных возрастом свыше 60 лет отмечалось увеличение частоты побочных реакций 3 и 4 степеней токсичности. Пациентам этой возрастной категории при комбинированном лечении препаратом Каксіта и доцетакселом рекомендуется уменьшить начальную дозу препарата Каксіта до 75 % (950 мг/м2 дважды на сутки). При отсутствии явлений токсичности при лечении пациентов возрастом ≥ 60 годы сниженной начальной дозой капецитабину в комбинации из доцетакселом, дозу капецитабину можно постепенно увеличить до 1250 мг/м2 дважды на сутки.

Деть.

Безопасность и эффективность препарата Каксіта для детей не изучались.

Передозировка

Симптомы острой передозировки : тошнота, блюет, диарея, мукозит, раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также притеснение костного мозга. Лечение должно включать стандартные терапевтические и поддерживающие мероприятия по цели коррекции клинических проявлений и предотвращения возможных осложнений.

Побочные реакции

Общий профиль безопасности капецетабину базируется на основе данных относительно больше 3000 пациентов, которые получали лечение капецитабином в режиме монотерапии или в комбинации с разными схемами химиотерапии за разными показаньнями для применения. Профиль безопасности монотерапии капецитабином при метастатическом раку молочной железы, метастатическому колоректальному раку и раку ободовой кишки в адъювантной терапии является сравнимым.

Наиболее частыми и/или клинически значимыми побочными реакциями, связанными с лечением, были реакции со стороны желудочно-кишечного тракта(диарея, тошнота, блюет, боль в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром(ладонно-подошвенная еритродизестезия), слабость, астения, анорексия, кардиотоксичность, прогресс нарушения почечной функции у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз/эмболия.

Побочные реакции, которые рассматривались как возможно связаны с применением капецитабину, наблюдались в клинических исследованиях монотерапии капецитабину и в клинических исследованиях применения капецитабину в комбинации с разными схемами химиотерапии за разными показаньннями для применения.

Для описания частоты побочных реакций используются такие категории: очень частые(≥1/10), частые(от ≥1/100 к <1/10), нечастые(от ≥1/1000 к <1/100), жидкие(от ≥1/10000 к <1/1000), очень жидкие(<1/10000). В каждой группе за частотой побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Монотерапия капецитабином

Ниже приведены побочные реакции, связанные с монотерапией капецитабином, на основе объединенного анализа данных безопасности, полученных в ходе трех основных исследований при участии 1900 пациентов(М66001, SO14695 и SO14796). Побочные реакции внесены в соответствующую группу за частотой согласно общей частоте в объединенном анализе.

Инфекции и инвазия : частые - герпес(вирусная инфекция), назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей; нечастые - сепсис, инфекции мочевых путей, целлюлит(воспаление пышной клетчатки), тонзиллит, фарингит, кандидоз ротовой полости, грипп, гастроэнтерит, грибковая инфекция, инфекция, абсцесс зубов.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечастые - липома.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : частые - анемия, нейтропения; нечастые - фебрильна нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного соотношения(МНО) /удлинения протромбинового времени.

Со стороны иммунной системы: нечастые - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма : очень частые - анорексия; частые - дегидратация, уменьшение массы тела; нечастые - сахарный диабет, гипокалиемия, расстройства аппетита, мальнутриция, гипертриглицеридемия.

Психические расстройства: частые - бессонница, депрессия; нечастые - спутывание сознания, острое тревожное состояние с реакцией паники, депрессивное настроение, снижение либидо.

Со стороны нервной системы: часты головная боль, заторможенность, головокружение, парестезии; нечастые - афазия, нарушение памяти, атаксия, синкопе, расстройства баланса, расстройства чувствительности, периферическая нейропатия; очень редко - токсичная лейкоенцефалопатия.

Со стороны органов зрения : частые - слезоточивость, конъюнктивит, раздражение органов зрения; нечастые - снижение остроты зрения, диплопия; редко - стеноз слезного пролива, расстройства роговицы, кератит, точечный кератит.

Со стороны органов слуха и лабиринта уха : нечастые - головокружение, боль в ушах.

Кардиальные нарушения: нечастые - нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия миокарда, фибрилляция передсердь, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения; редко - фибрилляция желудочков, удлинения интервала QT, пируетна желудочковая тахикардия, брадикардия, вазоспазм.

Сосудистые расстройства: частые - тромбофлебит; нечастые - тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, петехии, артериальная гипотензия, приливы, периферическое ощущение холода.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : частые - одышка, носовые кровотечения, кашель, ринорея; нечастые - легочная эмболия, пневмоторакс, кровохарканье, астма, одышка при физической нагрузке.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые - диарея, блюет, тошнота, стоматит, боль в животе; частые - желудочно-кишечные кровотечения, запоры, боль в верхних отделах живота, диспепсия, метеоризм, сухость в рту; нечастые - кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль в нижних отделах живота, эзофагит, абдоминальный дискомфорт, гастроезофагеальна рефлюксна болезнь, колит, кровь в фекалиях.

Со стороны гепатобилиарной системы: частые - гипербилирубинемия, отклонение уровня функциональных печеночных тестов; нечастые - желтуха; редко - печеночная недостаточность и холестатический гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень частые - синдром ладонно-подошвенной еритродизестении(согласно постмаркетинговому опыту, персистуючий или тяжелый синдром ладонно-подошвенной еритродизестении может в конечном итоге привести к потере отпечатков пальцев см. Раздел "Особенности применения");

частые - высыпание, аллопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макулярное высыпание, злущення кожи, дерматит, нарушение пигментации, нарушения со стороны ногтей; нечастые - образование пузырей и язв на коже, крапивница, реакции фоточувствительности, эритема ладоней, отек лица, пурпура, оборотный лучевой синдром; редко - кожная красная волчанка; очень редко - тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стівенса - Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : частые - боль в конечностях, боль в спине, артралгия; нечастые - отек суставов, боль в костях, боль лица, ригидность опорно-двигательной системы, слабость в мышцах.

Со стороны почек и сечевидильной системы : нечастые - гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение уровня креатинина крови.

Расстройства репродуктивной системы и молочных желез : нечастые - влагалищные кровотечения.

Общие расстройства: очень частые - слабость, астения; частые - гипертермия, периферические отеки, недомогания, боль в грудной клетке; нечастые - отек, лихорадка, гриппоподобные симптомы, озноб, повышение температуры тела.

В подразделении "Монотерапия капецитабином" в категории "частые побочные реакции" указаны тяжелые побочные реакции и/или побочные реакции, которые угрожают жизни(3 - 4 степени), или медицинский значимые побочные реакции.

Комбинированная терапия

Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные при применении капецитабину в комбинации с разными схемами химиотерапии за разными показаниями к применению на основе данных из безопасности относительно больше чем 3000 пациенты, дополнительно к уже зарегистрированным при монотерапии и/или которые наблюдались с высшей частотой в любом из основных клинических исследований.

Некоторые побочные реакции часто наблюдаются при химиотерапии(например, периферическая чувствительная невропатия при применении доцетакселу или оксалиплатину, реакции повышенной чувствительности при применении бевацизумабу). Однако нельзя исключить усиление указанных побочных реакций при применении капецитабину.

Инфекции и инвазия : частые - оперизувальний лишай, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз ротовой полости, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции*, герпес ротовой полости.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : очень частые - нейтропения*, лейкопения*, нейтропеническая лихорадка*, тромбоцитопения*, анемия*; частые - притеснение костного мозга, фебрильна нейтропенія*.

Со стороны иммунной системы: частые - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма : очень частые - снижение аппетита; частые - гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия.

Психические расстройства: частые - расстройства сна, беспокойство.

Со стороны нервной системы: очень частые - парестезии и дизестезии, периферическая нейропатия, периферическая чувствительная нейропатия, искажение вкуса, головная боль; частые - нейротоксичность, тремор, невралгия, реакции повышенной чувствительности, гипестезия.

Со стороны органов зрения : очень частые - слезоточивость; частые - нарушение зрения, сухость глаз, боль в глазах, нарушение зрения, расплывчатость зрения.

Со стороны органов слуха и лабиринта уха : частые - звон в ушах, снижение слуха.

Кардиальные нарушения: частые - фибрилляция передсердь, ишемия/инфаркт миокарда.

Сосудистые расстройства: очень частые - отеки нижних конечностей, артериальная гипертензия, тромбоз/эмболия*; частые - приливы, артериальная гипотензия, гипертензивный криз, гиперемия, флебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : очень частые - ангина, дизестезия глотки; частые - икота, фаринголарингеальний боль, дисфония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые - запор, диспепсия; частые - кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы слизистой оболочки ротовой полости, гастрит, вздутие живота, гастроезофагеальна рефлюксна болезнь, боль в рту, дисфагия, ректальное кровотечение, боль в нижних отделах живота, дизестезии ротовой полости, парестезии ротовой полости, гипестезия ротовой полости, дискомфорт в животе.

Со стороны гепатобилиарной системы: частые - отклонение уровня функциональных печеночных тестов.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень частые - аллопеция, нарушение со стороны ногтей; частые - гипергидроз, эритематозные высыпания, крапивница, ночная повышенная потливость.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : очень частые - артралгии, миалгии, боль в конечностях; частые - боль в челюстях, мышечные спазмы, тризм, слабость в мышцах.

Со стороны почек и сечевидильной системы : частые - гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина, дизурия; редко - острая почечная недостаточность в результате обезвоживания(см. раздел "Особенности применения").

Общие расстройства: очень частые - повышение температуры тела, слабость, заторможенность*, чувствительность к повышенной температуре, астения; частые - воспаление слизистых оболочек, боль в конечностях, болевые ощущения, озноб, боль в грудной клетке, гриппоподобные симптомы, лихорадка*, инфузионные реакции, реакции в месте введения, боль в месте инфузии, боль в месте инъекции.

Повреждение(травмы, раны), отравление : частые - забивание.

* Частота включает все степени тяжести, за исключением побочных реакций, отмеченных знаком "*", что включали лишь побочные реакции 3 - 4 степени.

Отдельные побочные реакции

Ладонно-подошвенный синдром

При применении капецитабину в дозе 1250 мг/м2 дважды на сутки в течение 2 недель с дальнейшим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести в исследованиях монотерапии(адъювантной терапии рака ободовой кишки, лечения метастатического колоректального рака, лечения рака молочной железы) регистрировался в 53 - 60 % пациентов и в 63 % больных с метастатическим раком молочной железы в группе лечения капецитабином/доцетакселом. При применении капецитабину в дозе 1000 мг/м2 дважды на сутки в течение 2 недель с дальнейшим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести наблюдался в 22 - 30 % больных, которые получали комбинированное лечение из капецитабином.

Диарея

Возникновения диареи во время лечения капецитабином наблюдали в почти 50 % больных. По результатам метаанализа данных относительно больше чем 4700 пациенты в ходе 14 клинических исследований, с повышенным риском развития диареи при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны такие коварианти: увеличение начальной дозы капецитабину(в граммах), увеличение длительности лечения(недели), увеличения возраста пациента(прирост на 10 годы), женский пол. Со снижением риска развития диареи статистически достоверно были связаны такие коварианти: рост кумулятивной дозы капецитабину(0,1*кг) и относительной интенсивности дозы в первые 6 недели лечения.

Кардиотоксичность

Кроме указанных кардиальных побочных реакций, были зарегистрированы нижеследующие побочные реакции с частотой менее 0,1 % при монотерапии капецитабином на основе объединенного анализа данных из безопасности относительно 949 пациентов - участников 7 клинические исследования(2 - фазы ІІІ и 5 -фази ІІ при метастатическому колоректальному раку и метастатическому раку молочной железы) : кардиомиопатия, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.

Энцефалопатия

Кроме указанных побочных реакций, монотерапия капецитабином, согласно объединенному анализу данных из безопасности, полученных в ходе 7 клинических исследований, ассоциировалась с возникновением энцефалопатии с частотой менее 0,1 %.

Побочные реакции в особенных группах пациентов

Больные пожилого возраста. У пациентов возрастом ≥ 60 годы, которые получали монотерапию капецитабином и комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдался повышенный риск частоты возникновения побочных реакций 3 и 4 степени и серьезных побочных реакций, связанных с лечением, сравнительно с пациентами возрастом < 60 годы. Для большего количества пациентов возрастом ≥ 60 годы, которые получали комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, раньше возникала потребность в прекращении лечения в результате побочных реакций сравнительно с пациентами возрастом < 60 годы.

Метаанализ данных относительно больше чем 4700 пациенты - участники 14 клинические исследования продемонстрировал, что в исследованиях всех комбинаций с возрастом(увеличение возраста на 10 годы) наблюдали статистически достоверное увеличение риска развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижение риска развития нейтропении.

Пол

Метаанализ данных касательно больше чем 4700 пациенты - участники 14 клинические исследования, продемонстрировал, что женский пол статистически достоверно связан с повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижением риска развития нейтропении.

Больные с нарушением функции почек

У больных с нарушением функции почек к началу лечения, которые получали монотерапию капецитабином(по поводу колоректального рака), наблюдалось повышение частоты побочных реакций 3 и 4 степени, связанных с лечением, сравнительно с больными с нормальной функцией почек [36 % - у больных без нарушения функции почек(N =3D 268), 41 % - у больных с почечной недостаточностью легкой степени(N =3D 257) и 54 % - у больных с умеренной почечной недостаточностью(N =3D 59)]. Для больных с умеренной почечной недостаточностью чаще возникала необходимость в снижении дозы(44 %), сравнительно с 33 % и 32 % больных без почечной недостаточности и почечной недостаточностью легкой степени соответственно, и в преждевременной отмене лечения(в 21 % больных во время первых двух курсов), сравнительно с 5 % и 8 % у больных с отсутствием нарушения функции почек и почечной недостаточностью легкой степени.

Срок пригодности

2 годы.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С, в недоступном для детей месте.

Упаковка

10 таблетки, покрытые пленочной оболочкой, в блистере, по 12 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Сан Фармасьютикал Індастріз Лтд// Sun Pharmaceutical Industries Ltd.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Барода Хайвей, Халол, Гуджарат, 389350, Индия//

Baroda Highway, Halol, Gujarat, 389350, India.