Кадует 5/10

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

КАДУЕТ 5/10

(CADUET 5/10)

Состав

действующие вещества: amlodipine; atorvastatine;

1 таблетка содержит амлодипину бесилату 6,94 мг, что эквивалентно амлодипину 5 мг; аторвастатину кальцию тригидрату 10,85 мг, что эквивалентно аторвастатину 10 мг;

вспомогательные вещества: кальцию карбонат, натрию кроскармелоза, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизований, полисорбат 80, гидроксипропилцеллюлоза, кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат, Опадрі ІІ Белый 85F28751: спирт поливиниловий частично гидролизованный, полиетиленгликоль 3000, титану диоксид(Е 171), тальк.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой, с гравированием "Pfizer" с одной стороны и кодом продукта "CDT" и "051" - из другого.

Фармакотерапевтична группа. Гіполіпідемічні средства, комбинации. Ингибиторы
ГМГ-КоА-редуктази, другие комбинации. Код АТХ C10B X03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кадует 5/10 имеет двойной механизм действия : амлодипин действует как дигидропиридиновий антагонист кальция(антагонист ионов кальция или блокатор медленных каналов) и аторвастатин подавляет ГМГ-КоА-редуктазу. Амлодипін, что входит в состав препарата Кадует 5/10, подавляет трансмембранный поток ионов кальция в гладких мышцах сосудов и мышцах сердца. Аторвастатин, что входит в состав препарата Кадует 5/10, является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктази, фермента, от которого зависит скорость превращения 03-гидрокси-3-метилглутарил-коферменту A на мевалонат, - речевину-попередник стерола, в том числе холестерину.

Изменения действия амлодипину на систолическое артериальное давление при применении препарата Кадует 5/10 в сравнении с применением только амлодипину не наблюдалось.

Аналогично, не наблюдалось изменения действия аторвастатину на холестерин ЛНЩ при применении препарата Кадует 5/10 в сравнении с применением только аторвастатину.

Англо-скандинавське исследование результатов заболеваний сердца(ASCOT) - это рандомизировано, с факториальным дизайном исследования(2 х 2) для сравнения двух антигипертензивных режимов лечения с участием 19257 пациенты(группа снижения артериального давления - ASCOT - BPLA) и влиянию добавления 10 мг аторвастатину сравнительно с плацебо в 10305 пациентов(группа снижения липидов - ASCOT - LLA) при летальных и нелетальных коронарных событиях.

Влияние аторвастатину на летальные и нелетальные коронарные события оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании(группа снижения липидов - ASCOT - LLA) в 10305 пациентов возрастом 40-79 годы с артериальной гипертензией, без предыдущего инфаркта миокарда или лечения стенокардии и с уровнем общего холестерина ≤ 6,5 ммоль/л(251 мг/дл). Все пациенты имели по меньшей мере 3 из таких предварительно определенных факторов сердечно-сосудистого риска : мужской пол, возраст(≥ 55 годы), курение, диабет, ранняя ишемическая болезнь сердца в анамнезе ближайших родственников, общий холестерин: ЛВЩ ≥ 6, заболевание периферических сосудов, гипертрофия левого желудочка, цереброваскулярное нарушение в анамнезе, специфические нарушения на ЭКГ, протеинурия/альбуминурия.

Пациентов лечили с использованием антигипертензивных режимов, которые базировались на применении амлодипину(5-10 мг) или атенололу(50-100 мг). Для достижения в дальнейшем запланированного уровня артериального давления(< 140/90 мм рт. ст. у пациентов без диабета, < 130/80 мм рт. ст. у пациентов с диабетом) в группе применения амлодипину можно было добавлять периндоприл(4-8 мг), а в группе атенололу - бендрофлуметиазид калию(1,25-2,5 мг). Терапией третьей линии в обеих группах был доксазозин GITS(4-8 мг). Группа аторвастатину состояла из 5168 пациентов(2584 пациенты получали амлодипин и 2584 пациенты получали атенолол), а группа плацебо состояла из 5137 пациентов(2554 пациенты получали амлодипин и 2583 пациенты получали атенолол).

Комбинация амлодипину из аторвастатином приводила к существенному снижению риска развития летальной ишемической болезни сердца и нелетального инфаркта миокарда в композитной первичной конечной точке:

- Снижение на 53 % (95 % доверительный интервал 31-68 %, p < 0,0001) сравнительно с комбинацией амлодипин + плацебо;

- Снижение на 39 % (95 % доверительный интервал 8-59 %, p < 0,016) сравнительно с комбинацией атенолол + аторвастатин.

Артериальное давление существенно снижалось при обоих режимах лечения, но значительно больше - при режиме, который базировался на применении амлодипину + аторвастатин, чем при режиме, который базировался на применении атенололу + аторвастатин(- 26,5/-15,6 мм рт. ст. против - 24,7/-13,6 мм рт. ст. соответственно). Значение "р" для отличий между этими двумя группами представляло 0,0036(для систолического артериального давления) и < 0,0001(для диастоличного артериального давления).

Исследования антигипертензивного и липидознижуючего лечения для предотвращения сердечных приступов(Antihypertensive and Lipid - Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial).

Для сравнения эффектов амлодипину или лизиноприлу с эффектами хлорталидону как терапии первой линии у пациентов с гипертензией от слабого к умеренной степени тяжести было проведено рандомизированное двойное слепое исследование под названием "Антигипертензивное и липидознижуюче лечение для предотвращения сердечных приступов".

Общее количество 33357 пациенты с артериальной гипертензией в возрасте 55 лет или выше были рандомизированы и находились под надзором в среднем в течение 4,9 года. Эти пациенты имели по меньшей мере один дополнительный фактор риска ишемической болезни сердца, включая такие: инфаркт миокарда или инсульт в анамнезе(> 6 месяцы к включению в исследование) или другое задокументировано атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание(всего 51,5 %), диабет II типа(36,1 %), холестерин ЛВЩ
< 35 мг/дл(11,6 %), гипертрофия левого желудочка, диагностированная за ЭКГ или методом эхокардиографии(20,9 %), курения на время привлечения(21,9 %).

Первиною конечной точкой была ишемическая болезнь сердца с летальным следствием или инфаркт миокарда без летального следствия. В группе применения амлодипину первичной конечной точки достигли 11,3 % пациентов сравнительно с 11,5 % в группе хлорталидону(отношение рисков 0,98, 95 % доверительный интервал [0,90-1,07] p=3D0,65).

Среди вторичных конечных точек:

- показатель летальности по всем причинам представлял 17,3 % в группе хлорталидону и 16,8 % в группе амлодипину(амлодипин против хлорталидону, отношение рисков 0,96, 95 % доверительный интервал [0,89-1,02] p=3D0,20);

- частота сердечной недостаточности(компонент композитной комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки) была значительно выше в группе амлодипину против группы хлорталидону(10,2 % против 7,7 %, отношения рисков 1,38, 95 % доверительный интервал [1,25-1,52] p < 0,001).

Исследование не продемонстрировало преимущества ни одного препарата относительно первичной конечной точки; апостериорный анализ результатов продемонстрировал, что амлодипин снижает количество ишемической болезни сердца с летальным следствием и инфаркта миокарда без летального следствия(первичная конечная точка) и летальность по всем причинам(вторичная конечная точка) той же мерой, что и хлорталидон.

В ходе исследования "Профилактика инсульта путем агрессивного снижения уровней холестерина"(Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels study) с участием 4731 пациент, которые в предыдущие 6 месяцы перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку и не имели в анамнезе коронарной болезни сердца, было оценено влияние применения аторвастатину в дозе 80 мг на сутки или плацебо на частоту развития инсульта. 60 % пациенты были мужчинами возрастом 21-92 годы(средний возраст 63 годы) и на этапе включения имели средний уровень ЛНЩ 133 мг/дл(3,4 ммоль/л). Средний уровень холестерина ЛНЩ был 73 мг/дл(1,9 ммоль/л) в течение лечения аторвастатином и 129 мг/дл(3,3 ммоль/л) в течение лечения плацебо. Медиана наблюдения - в 4,9 году.

Применение аторвастатину в дозе 80 мг снижало риск наступления первичной конечной точки(инсульту с летальным следствием или без) на 15 % сравнительно с плацебо(отношение рисков 0,85; 95 % доверительный интервал 0,72-1,00; p=3D0,05 или 0,84; 95 % доверительный интервал 0,71-0,99; p=3D0,03 после статистической поправки на факторы начального этапа). Летальное следствие по всем причинам представляло 9,1 % (216/2365) для аторвастатину сравнительно с 8,9 % (211/2366) для плацебо.

В ходе анализа post - hoc приложения 80 мг аторвастатину снижало частоту развития ишемического инсульта(218/2365, 9,2 % против 274/2366, 11,6 %, p=3D0,01) и повышало частоту геморрагического инсульта(55/2365, 2,3 % против 33/2366, 1,4 %, p=3D0,02) сравнительно с плацебо.

Риск развития геморрагического инсульта рос у пациентов, которые были включены в исследование с геморрагическим инсультом в анамнезе(7/45 для аторвастатину против 2/48 для плацебо; отношение рисков 4,06; 95 % доверительный интервал 0,84-19,57), а риск развития ишемического инсульта для групп применения аторвастатину и плацебо был подобным(3/45 для аторвастатину против 2/48 для плацебо; отношение рисков 1,64; 95 % доверительный интервал 0,27-9,82).

Риск развития геморрагического инсульта рос у пациентов, которые были включены в исследование с лакунарным инфарктом в анамнезе(20/708 для аторвастатину против 4/701 для плацебо; отношение рисков 4,99; 95 % доверительный интервал 1,71-14,61), но риск развития ишемического инсульта также снижался у этих пациентов(79/708 для аторвастатину против 102/701 для плацебо; отношение рисков 0,76; 95 % доверительный интервал 0,57-1,02). Возможно фактический риск развития инсульта является повышенным у пациентов с лакунарным инфарктом в анамнезе, и которые применяют аторвастатин в дозе 80 мг/сутки.

Летальное следствие по всем причинам представляло 15,6 % (7/45) для аторвастатину против 10,4 % (5/48) в подгруппе пациентов с геморрагическим инсультом в анамнезе. Летальное следствие по всем причинам представляло 10,9 % (77/708) для аторвастатину против 9,1 % (64/701) для плацебо в подгруппе пациентов с лакунарным инфарктом в анамнезе.

Фармакокинетика.

Даны относительно препарата Кадует 5/10.

После перорального приема наблюдались 2 отдельных пики концентраций в плазме крови. Первый пик наблюдался в пределах от 1 до 2 часов после приема препарата и был предопределен аторвастатином; второй пик наблюдался между 6 и 12 часами после приема препарата и был предопределен амлодипином. Скорость и степень абсорбции(биодоступность) амлодипину и аторвастатину при применении препарата Кадует 5/10 несущественно отличаются от биодоступности амлодипину и аторвастатину при одновременном применении таблеток аторвастатину и таблеток амлодипину.

Прием еды не влиял на биодоступность амлодипину при применении препарата Кадует 5/10. Хотя еда снижает скорость и степень всасывания аторвастатину при применении препарата Кадует 5/10 приблизительно на 32 % и 11 % соответственно, по оценкам Cmax и AUC, аналогичные снижения концентрации в плазме крови после приема еды наблюдались для аторвастатину без снижения влияния на холестерин ЛНЩ(см. ниже).

Даны относительно амлодипину.

Абсорбция. После перорального применения терапевтических доз амлодипину отдельно пек концентрации в плазме крови наблюдается в пределах 6-12 часов после приема препарата. По оценкам абсолютная биодоступность находится в пределах от 64 % до 80 %. Объем распределения представляет приблизительно 21 л/кг. Биодоступность амлодипину не изменяется в зависимости от приема еды.

Распределение. Исследование амлодипину in vitro показали, что у пациентов с гипертензией приблизительно 97,5 % препарата, который циркулирует в крови, связывается белками плазмы.

Биотрансформация. Амлодипін интенсивно(около 90 %) метаболизуеться к неактивным метаболитив путем печеночного метаболизма.

Выведение. Выведение амлодипину из плазмы является двухфазным с конечным периодом полувыведения около 30-50 часов. Равновесная концентрация достигается потом
7-8 дни непрерывного приема препарата. С мочой выводится 10 % начального вещества амлодипину и 60 % его метаболитив.

Даны относительно аторвастатину.

Абсорбция. Аторвастатин быстро абсорбируется, максимальная концентрация в плазме крови достигается в пределах от 1 до 2 часов. Степень абсорбции растет пропорционально к дозе аторвастатину. Абсолютная биодоступность аторвастатину(начальное вещество) представляет приблизительно 12 %, а системная биодоступность для притеснения ГМГ-КоА-редуктази представляет приблизительно 30 %. Низкую системную биодоступность связывают с пресистемним клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта та/або пресистемним печеночным метаболизмом. Хотя, по оценкам Cmax и AUC, еда снижает скорость и степень абсорбции аторвастатину приблизительно на 25 % и 9 % соответственно, его влияние на снижение холестерина ЛНЩ при применении с едой или натощак является подобным. Концентрация аторвастатину в плазме крови ниже(приблизительно на 30 % для Сmax и AUC) после приема препарата вечером сравнительно с приемом утром. Однако его действие относительно снижения холестерина ЛНЩ является одинаковым независимо от времени применения препарата.

Распределение. Средний объем распределения аторвастатину представляет приблизительно 381 литр. Связывание аторвастатину с белками плазмы представляет ³ 95 %.

Биотрансформация. Аторвастатин интенсивно метаболизуеться к орто- и парагидроксилеваних производных и разных продуктов β-окислення. Притеснение ГМГ-КоА-редуктази орто- и парагидроксилеваними метаболитами in vitro эквивалентное такому для аторвастатину. Приблизительно 70 % действию, которое относится к притеснению ГМГ-КоА-редуктази, предопределенно активными метаболитами.

Выведение. Аторвастатин и его метаболити выводятся главным образом с желчью после печеночного но/внепеченочного метаболизма ли. Однако аторвастатин, очевидно, не испытывает значительную кишечно-печеночную рециркуляцию. Средний период полувыведения аторвастатину из плазмы крови у людей представляет приблизительно 14 часы, однако для действия относительно притеснения ГМГ-КоА-редуктази этот период представляет от 20 до 30 часов, что предопределенно активными метаболитами. После перорального приема аторвастатину менее 2 % дозы выделяется с мочой.

Даны относительно амлодипину и аторвастатину в специальных популяциях.

Пациенты пожилого возраста. Время достижения пика концентрации амлодипину в плазме крови подобно у пациентов пожилого возраста и у младших пациентов. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипину имеет тенденцию к снижению, которое ведет к увеличению AUC и периоду полувыведения. Рост AUC и периоду полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью был таким, который ожидался для пациентов исследуемой возрастной группы.

Концентрация аторвастатину в плазме крови здоровых пациентов пожилого возраста
(³ 65 годы) выше(приблизительно на 40 % для Cmax и 30 % для AUC), чем у взрослых младшего возраста. Клинические данные позволяют допустить, что уровень ЛНЩ снижается больше при применении любой дозы аторвастатину пациентами пожилого возраста сравнительно с взрослыми младшего возраста(см. раздел "Особенности применения").

Пол. Концентрация аторвастатину в плазме крови у женщин отличается от такой у мужчин(приблизительно на 20 % выше для Сmax и на 10 % ниже для AUC). Эти отличия не были клинически значимыми и не вели к существенным клиническим отличиям во влиянии на липиды для мужчин и женщин.

Нарушение функции почек. Нарушение функции почек не имеет существенного влияния на фармакокинетику амлодипину. Амлодипін не поддается диализу. Поэтому пациенты с почечной недостаточностью могут получать обычную начальную дозу амлодипину.

В исследованиях аторвастатину заболевания почек не влияло на концентрацию аторвастатину в плазме крови или на его эффект относительно снижения холестерина ЛНЩ; таким образом для пациентов с нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы аторвастатину.

Нарушение функции печенки. У пациентов с нарушением функции печенки клиренс амлодипину является сниженным, что приводит к росту AUC приблизительно на 40-60 %. Нарушение функции печенки от умеренного к тяжелой степени не влияет на терапевтический ответ пациентов на аторвастатин, но экспозиция этого препарата значительно растет. Концентрация аторвастатину в плазме крови заметно повышается у пациентов с хроническим алкогольным заболеванием печенки(класс В за шкалой Чайлда-П'ю) (приблизительно 16-кратно для Cmax и 11-кратно для AUC).

Полиморфизм SLCO1B1. Увлечение клетками печенки ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, в том числе аторвастатину, осуществляется с помощью транспортного белка OATP1B1. У пациентов с полиморфизмом SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции аторвастатину, что в свою очередь, может приводить к повышению риска возникновения рабдомиолизу(см. раздел "Особенности применения"). Полиморфизм гена, который кодирует OATP1B1(SLCO1B1 c.521CC), ассоциируется с 2,4-кратным повышением экспозиции аторвастатину(AUC) сравнительно с пациентами без такого варианта генотипа(c.521TT). У этих пациентов также возможно генетическое нарушение увлечения аторвастатину клетками печенки. Потенциальное влияние на эффективность неизвестно.

Клинические характеристики

Показание

Для профилактики сердечно-сосудистых событий у пациентов с артериальной гипертензией, с тремя сопутствующими факторами сердечно-сосудистого риска, с уровнями холестерина от нормальных к умеренно повышенным, без клинических проявлений ишемической болезни сердца, а также когда согласно действующим рекомендациям относительно лечения считается уместным комбинированное применение амлодипину и низкой дозы аторвастатину.

В случае недостаточной эффективности гиполипидемичной диеты и других нефармакологических мероприятий.

Противопоказание

- Повышенная чувствительность к дигидропиридину*, действующих веществ амлодипину и аторвастатину или к любым вспомогательным веществам, отмеченным в разделе "Состав";

- активные заболевания печенки или стойкие повышения уровней трансаминаз в сыворотке крови неизвестной этиологии, что в 3 разы превышают верхний предел нормы;

- беременным женщинам; женщинам, которые кормят груддю или женщинам репродуктивного возраста, которые не используют надлежащие средства контрацепции;

- артериальная гипотензия тяжелой степени;

- шок(включая кардиогенный шок);

- обструкция выводного тракта левого желудочка(например, выражен аортальный стеноз);

- гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;

* амлодипин - блокатор кальциевых каналов, производное дигидропиридину.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Взаимодействия, связанные с комбинированным лекарственным средством.

Данные результатов исследования взаимодействия лекарственных средств, что включало применение 10 мг амлодипину и 80 мг аторвастатину здоровыми добровольцами свидетельствуют о том, что при их одновременном приложении фармакокинетика амлодипину не изменяется. Не было продемонстрировано ни одного влияния амлодипину на Cmax аторвастатину, но AUC аторвастатину в присутствии амлодипину росла на 18 % (90 % доверительный интервал [109-127 %]).

Исследований врачебного взаимодействия препарата Кадует 5/10 с другими лекарственными средствами не проводили, однако исследования были проведены из амлодипином и аторвастатином отдельно, как описано ниже.

Взаимодействия, связанные с амлодипином.

- Комбинации, которые не рекомендуются, :

Дантролен(инфузия) : после введения верапамилу и дантролену внутривенно у животных наблюдалась летальная желудочковая фибрилляция и сердечно-сосудистая недостаточность в сочетании с гиперкалиемией. Через риск гиперкалиемии у пациентов со склонностью к злокачественной гипертермии и во время лечения злокачественной гипертермии рекомендуется избегать одновременного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин.

В результате экстраполяции был сделан вывод, что следует избегать комбинаций амлодипину и дантролену(см. раздел "Особенности применения").

- Комбинации, которые нуждаются осторожности, :

Баклофен: усиление антигипертензивного действия. При необходимости - мониторинг артериального давления и коррекция дозы антигипертензивного препарата.

Ингибиторы CYP3A4 : одновременное применение амлодипину с мощными или умеренными ингибиторами CYP3A4(ингибиторы протеазы, противогрибковые средства группы азола, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может повлечь значительное увеличение экспозиции амлодипину, что повышает риск возникновения гипотензии. Такие изменения фармакокинетики могут быть выраженнее у пациентов пожилого возраста, потому может возникнуть необходимость клинического мониторинга и коррекции дозы.

Индукторы CYP3A4 : данных о влиянии индукторов CYP3A4 на амлодипин нет. Одновременное применение индукторов CYP3A4(таких как рифампицин, зверобой продырявлен) может приводить к снижению концентрации амлодипину в плазме крови. Амлодипін следует применять с осторожностью с индукторами CYP3A4.

Не рекомендуется применять амлодипин вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком, поскольку у некоторых пациентов биодоступность препарата может увеличиваться, что, в свою очередь, приведет к усилению гипотензивного действия.

Влияние амлодипину на другие лекарственные средства.

Гипотензивный эффект амлодипину усиливает гипотензивное действие других лекарственных средств по антигипертензивным свойствам.

Такролімус: существует риск повышения концентрации такролимусу в плазме крови при одновременном приложении из амлодипином, однако фармакокинетичний механизм такого взаимодействия полностью не выяснен. Во избежание токсичного действия такролимусу при одновременном приложении из амлодипином необходимо проводить мониторинг концентрации такролимусу в плазме крови и при необходимости - коррекцию дозы такролимусу.

mTOR ингибиторы(mammalian target of rapamycin - мишени рапамицину у млекопитающих).

Такие mTOR ингибиторы, как сиролимус, темсиролимус и еверолимус являются субстратами CYP3A. Амлодипін является слабым ингибитором CYP3A. При одновременном применении амлодипину с mTOR ингибиторами он может усиливать влияние последних.

Во время клинических исследований взаимодействия лекарственных средств амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатину, дигоксину или варфарину.

- Комбинации, которые следует учитывать, :

α1-блокатори в урологии(празозин, альфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин) : повышение гипотензивного действия. Риск тяжелой ортостатической гипотензии.

Аміфостин: повышение гипотензивного действия в результате дополнительных побочных реакций.

Имипрамину антидепрессанты/нейролептики: повышения антигипертензивного действия и риска развития ортостатической гипотензии(адитивний эффект).

β-блокатори при сердечной недостаточности(бисопролол, карведилол, метопролол) : у пациентов с латентной или неконтролируемой сердечной недостаточностью риск гипотензии и сердечной недостаточности(in vitro: негативный инотропный эффект дигидропиридина, который изменяется в зависимости от лекарственных средств, который может увеличивать негативный инотропный эффект β-блокаторив). Применение β-блокаторив может минимизировать рефлекторную симпатичную реакцию, которая приводится в действие при чрезмерной гемодинамической реперкусии.

Кортикостероиды, тетракозактид: снижение антигипертензивного действия(эффект кортикостероидов относительно задержки воды и натрия).

Другие антигипертензивные средства: одновременное применение амлодипину с другими антигипертензивными лекарственными средствами(β-блокатори, блокаторы ангиотензина II, диуретики, ингибиторы АПФ) может усилить гипотензивный эффект амлодипину. Вопрос относительно применения тринитрата, нитратов или других сосудорасширяющих средств следует рассматривать с осторожностью.

Силденафіл: разовая доза 100 мг силденафилу при артериальной гипертензии не влияла на фармакокинетични параметры амлодипину. Когда амлодипин и силденафил применяли в комбинации, каждый из препаратов проявлял свое гипотензивное действие отдельно.

Циклоспорин: исследование взаимодействия между циклоспорином и амлодипином с участием здоровых добровольцев или других популяций пациентов не проводили, за исключением пациентов с трансплантацией почки, в которых наблюдалось переменное увеличение концентрации циклоспорина в плазме крови(в среднем на 0-40 %). Следует рассмотреть возможность мониторинга уровней циклоспорина у пациентов после трансплантации почки, которые применяют амлодипин; при необходимости следует уменьшить дозу циклоспорина.

В ходе исследований взаимодействия лекарственных средств было продемонстрировано, что циметидин, аторвастатин, соли алюминия/магния и дигоксин не влияют на фармакокинетику амлодипину.

Влияние лекарственных средств, которые применяют одновременно, на аторвастатин.

Аторвастатин метаболизуеться с помощью цитохрома P450 3A4(CYP3A4) и является субстратом для транспортных белков, например для транспортера печеночного увлечения OATP1B1. Одновременное применение лекарственных средств, которые являются ингибиторами CYP3A4, или транспортных белков может привести к повышению концентрации аторвастатину в плазме крови и к увеличению риска миопатии. Риск может также увеличиваться при одновременном применении аторвастатину с другими лекарственными средствами, которые потенциально способны вызывать миопатию, такими как производные фиброевой кислоты и езетимиб(см. раздел "Особенности применения").

Ингибиторы CYP3A4.

Было продемонстрировано, что мощные ингибиторы CYP3A4 приводят к значительному увеличению концентрации аторвастатину(см. таблицу 1 и специальную информацию ниже). Если возможно, следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4(например циклоспорину, телитромицину, кларитромицину, делавирдину, стирипентолу, кетоконазолу, вориконазолу, итраконазолу, позаконазолу и ингибиторов протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, и тому подобное). Когда невозможно избежать одновременного применения этих лекарственных средств из аторвастатином, следует рассмотреть возможность снижения начальной и максимальной дозы аторвастатину; также рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг состояния пациента(см. таблицу 1).

Умеренные ингибиторы CYP3A4(например эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут увеличивать концентрацию аторвастатину в плазме крови(см. таблицу 1). При одновременном применении эритромицина из статинами наблюдается повышенный риск миопатии. Исследований взаимодействия лекарственных средств, которые исследовали бы влияние амиодарону или верапамилу на аторвастатин, не проводили. Известно, что амиодарон и верапамил ингибують действую CYP3A4 и их одновременное приложение из аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатину. Таким образом, при одновременном применении аторвастатину с умеренными ингибиторами CYP3A4 необходимо рассмотреть возможность уменьшения максимальной дозы аторвастатину и рекомендуется соответствующий клинический мониторинг состояния пациента. Надлежащий клинический мониторинг рекомендован после начала применения ингибитора или после коррекции его дозы.

Индукторы CYP3A4.

Одновременное применение аторвастатину с индукторами цитохрома P450 3A(например ефавиренцом, рифампином, препаратами зверобоя продырявленного) может приводить к неустойчивому снижению концентрации аторвастатину в плазме крови.

Через двойной механизм взаимодействия рифампину(индукция цитохрома P450 3A и ингибування транспортера увлечения гепатоцитов OATP1B1), рекомендовано применять аторвастатин из рифампицином в одно и то же время, поскольку задержка в применении аторвастатину после применения рифампину связана со значительным снижением концентрации аторвастатину в плазме крови. Однако влияние рифампину на концентрацию аторвастатину в гепатоцитах неизвестно, и, если избежать одновременного приложения невозможно, следует тщательным образом наблюдать за эффективностью препарата у таких пациентов.

Ингибиторы транспортного белка.

Ингибиторы транспортных белков(например циклоспорин) могут увеличивать системную экспозицию аторвастатину(см. таблицу 1). Влияние ингибування печеночных транспортеров увлечения на концентрацию аторвастатину в гепатоцитах неизвестно. Если невозможно избежать одновременного приложения, рекомендуется снижение дозы и клинический мониторинг эффективности(см. таблицу 1).

Гемфіброзил и производные фиброевой кислоты.

Отдельное применение фибратив иногда связано с развитием побочных реакций со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. Риск развития этих реакций может расти при одновременном применении производных фиброевой кислоты и аторвастатину. Если невозможно избежать одновременного приложения, следует применять наименьшую для достижения терапевтического действия дозу аторвастатину и проводить надлежащий мониторинг состояния пациентов(см. раздел "Особенности применения").

Езетиміб.

Отдельное применение езетимибу иногда связано с развитием побочных реакций со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. Поэтому риск развития этих реакций может расти при одновременном применении езетимибу и аторвастатину.

Рекомендовано проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Колестипол.

При одновременном применении колестиполу из аторвастатином концентрация аторвастатину и его активных метаболитив в плазме крови была ниже(соотношение концентрации аторвастатину : 0,74). Однако влияние на липиды при одновременном применении аторвастатину и колестиполу был больше сравнительно с таким при лечении каждым из этих препаратов отдельно.

Фузидова кислота.

При одновременном системном применении фузидовой кислоты из статинами может повышаться риск развития миопатии, в том числе рабдомиолизу. Механизм этого взаимодействия(есть ли она фармакодинамичной или фармакокинетичной, или обоих видов одновременно) все еще неизвестен. У пациентов, которые получали эту комбинацию препаратов, были зарегистрированные случаи рабдомиолизу(в том числе с летальным следствием).

Если необходимо системное применение фузидовой кислоты, следует прекратить применение аторвастатину на весь период применения фузидовой кислоты(см. раздел "Особенности применения").

Колхицин.

Невзирая на то, что исследований взаимодействия между аторвастатином и колхицином не проводили, были зафиксированные случаи миопатии при применении аторвастатину вместе с колхицином, потому необходимо назначать эти препараты одновременно с осторожностью.

Влияние аторвастатину на лекарственные средства, которые применяют одновременно.

Дигоксин.

При одновременном применении многократных доз дигоксина и 10 мг аторвастатину концентрация дигоксина в равновесном состоянии несколько увеличивалась. Необходимо проводить надлежащий мониторинг состояния пациентов, которые получают дигоксин.

Пероральные контрацептивы.

Одновременное применение аторвастатину с пероральными контрацептивами вызывало увеличение концентраций норэтиндрона и етинилестрадиолу в плазме крови.

Варфарин.

В ходе клинического исследования пациентов, которые применяли варфарин в течение длительного времени, применение 80 мг аторвастатину на сутки одновременно с варфарином вызывало небольшое(1,7 с) уменьшение протромбинового времени в течение первых 4 суток применения, которое вернулось к норме в течение 15 суток лечения аторвастатином. Невзирая на очень редкие сообщения о случаях клинически значимого взаимодействия с антикоагулянтами, чтобы удостовериться в отсутствии значительных изменений протромбинового времени у пациентов, которые принимают кумариновые антикоагулянты, необходимо определять протромбиновий время до начала и достаточно часто в течение раннего этапа лечения аторвастатином. После подтверждения достижения стабильного протромбинового времени, для пациентов, которые принимают кумариновые антикоагулянты, его можно проверять с обычно рекомендованными интервалами. Если доза аторвастатину изменяется или прекращается его приложение, должна быть повторена такая же процедура. Лечение аторвастатином не связано с кровотечением или с изменениями протромбинового времени у пациентов, которые не принимают антикоагулянты.

Таблица 1.

Влияние одновременного применения лекарственных средств на фармакокинетику аторвастатину.

& Представляет соотношение методов лечения(одновременное применение лекарственного средства из аторвастатином в сравнении с применением аторвастатину отдельно).

# Для получения информации о клинической значимости см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"

* Содержит один или больше компоненты, что ингибують CYP3A4 и могут повышать концентрацию лекарственных средств, какие метаболизуються CYP3A4, в плазме крови. Прием 1 стакана грейпфрутового сока объемом 240 мл также приводил к снижению AUC на 20,4 % для активного ортогидроксиметаболиту. Применение большого количества грейпфрутового сока(свыше 1,2 л на сутки в течение 5 дней) приводило к увеличению AUC аторвастатину в 2,5 раза и AUC активных веществ(аторвастатину и метаболитив).

** Соотношение, основанное на единичной выборке, взятой через 8-16 год после применения дозы.

Таблица 2.

Влияние аторвастатину на фармакокинетику лекарственных средств, которые применяются одновременно.

& Представляет соотношение методов лечения(одновременное применение лекарственного средства из аторвастатином в сравнении с применением аторвастатину отдельно).

* Одновременное применение многократных доз аторвастатину и феназона показало незначительное или отсутствующее влияние на клиренс феназона.

Особенности применения

Сердечная недостаточность.

Лечение пациентов с сердечной недостаточностью следует проводить с осторожностью. В ходе долгосрочного плацебо-контролируемого исследования пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью(класс III и IV согласно классификации Нью-йоркской кардиологической ассоциации) у пациентов, которые применяли амлодипин, зарегистрированная частота возникновения отека легких была выше, чем у пациентов, которые принимали плацебо(см. раздел "Фармакологические свойства"). Блокаторы кальциевых каналов, в том числе амлодипин, следует применять с осторожностью пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они могут повышать риск возникновения будущих сердечно-сосудистых событий и летального следствия.

Влияние на печенку.

Печеночные пробы необходимо определить перед началом лечения, периодически после него, а также у пациентов, в которых проявляются любые признаки или симптомы, которые указывают на поражение печенки. В случае повышения уровней трансаминаз следует проводить мониторинг к исчезновению таких отклонений.

Если повышение больше чем в 3 разы выше верхнего предела нормы уровней аланинаминотрансферази или аспартатаминотрансферази будет храниться, лечение следует прекратить.

У пациентов с нарушением функции печенки период полувыведения амлодипину продлевается, а AUC увеличивается, при этом рекомендации относительно дозирования не установлены.

Через присутствие аторвастатину в составе лекарственного средства Кадует 5/10, данный лекарственное средство необходимо применять с осторожностью пациентам, которые в значительных количествах употребляют алкоголь, пациентам с нарушением функции печенки та/або с заболеванием печенки в анамнезе.

Влияние на скелетные мышцы.

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, аторвастатин может влиять на скелетные мышцы и вызывать миалгию, миозит и миопатию, которые в одиночных случаях могут прогрессировать к рабдомиолизу, что характеризуется заметно повышенными уровнями креатинкинази(>10-кратное превышение верхнего предела нормы), миоглобинемии и миоглобинурии, которые могут привести к почечной недостаточности и в редких случаях могут быть летальными.

При отсутствии симптоматики у пациентов, которые применяют статини, регулярный контроль уровней креатинкинази или других мышечных ферментов не рекомендован. Мониторинг уровней креатинкинази рекомендуется проводить пациентам с факторами склонности к рабдомиолизу и пациентам с мышечными симптомами перед началом и во время любого лечения статинами(см. ниже).

Под время и после лечения статинами были зарегистрированы очень редкие случаи иммунологически опосредствованной некротизирующей миопатии. Иммунологически опосредствованная некротизирующая миопатия клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышенным уровнем креатинкинази в сыворотке крови, которые хранятся, невзирая на прекращение лечения статинами.

Перед лечением.

Пациентам со склонностью к рабдомиолизу Кадует 5/10 следует назначать с осторожностью. Перед началом лечения статинами уровень креатинкинази необходимо измерять в таких ситуациях:

- при нарушении функции почек;

- при гипотиреозе;

- при наследственных мышечных заболеваниях в личном или семейном анамнезе;

- при мышечной токсичности на фоне применения статинив или фибратив в анамнезе;

- при заболевании печенки в анамнезе та/або при употреблении значительного количества алкоголя;

- у пациентов пожилого возраста(> 70 годы) необходимость таких измерений определяют, учитывая наличие факторов склонности к рабдомиолизу;

- когда возможное повышение концентрации лекарственного средства в плазме крови, например в результате взаимодействия с другими лекарственными средствами(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий") и в определенных популяциях, включая пациентов из генетических субпопуляций(см. раздел "Фармакокинетика").

В таких ситуациях необходимо проанализировать риск от лечения сравнительно с возможной пользой и рекомендуется проводить клинический мониторинг пациента.

Если на начальном этапе уровни креатинкинази значительно повышены(>5-кратное превышение верхнего предела нормы), лечения начинать не следует.

Измерение креатинкинази.

Нельзя измерять креатинкиназу после интенсивной физической нагрузки или при наличии любой другой причины вероятного повышения креатинкинази, поскольку это усложняет интерпретацию полученных результатов. Если уровни креатинкинази на начальном этапе существенно повышены(>5-кратное превышение верхнего предела нормы), их необходимо систематически измерять через 5-7 дни для подтверждения результатов.

Во время лечения.

- Пациентов необходимо попросить сразу же сообщать о мышечной боли, судорогах мышц или слабости по непонятным причинам, особенно если это сопровождается общей слабостью или повышением температуры.

- Если такие симптомы возникают, когда пациент применяет Кадует 5/10, необходимо измерять уровни креатинкинази.

- Если окажется, что эти уровни значительно повышены(>5-кратное превышение верхнего предела нормы), лечение необходимо прекратить.

- Если мышечные симптомы тяжелые и вызывают повседневные неудобства, необходимо рассмотреть возможность прекращения лечения, даже если повышены уровни креатинкинази превышают верхний предел нормы в £ 5 разы.

- Если симптомы исчезли и уровни креатинкинази вернулись к норме, можно рассмотреть возможность повторного применения препарата Кадует 5/10 в наименьшей дозе при тщательном мониторинге.

- Если выявлено клинически значимое увеличение уровней креатинкинази(>10 × верхнего предела нормы) или если диагностировано или подозревается рабдомиолиз, применение препарата Кадует 5/10 необходимо прекратить.

Амлодипін не влияет на результаты лабораторных исследований.

Одновременное приложение с другими лекарственными средствами.

Как и при применении других препаратов класса статинив, риск рабдомиолизу повышается, если Кадует 5/10 применять одновременно с определенными лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию аторвастатину в плазме крови(например мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков(например циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дуранавир и тому подобное)). Риск развития миопатии может также повышаться при одновременном применении гемфиброзилу и других производных фиброевой кислоты, боцепревиру, эритромицину, ниацину, езетимибу, колхицину, телапревиру или комбинации типранавиру/ритонавиру. Если возможно, следует рассмотреть альтернативные(какие не приводят к взаимодействию) схемы лечения вместо этих лекарственных средств. Если одновременно с препаратом Кадует 5/10 необходимо применять эти лекарственные средства, следует тщательным образом взвесить пользу и риски одновременного лечения; рекомендуется надлежащий клинический мониторинг таких пациентов(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Кадует 5/10 нельзя применять одновременно с системным приложением фузидовой кислоты или на протяжении 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. У пациентов, в которых системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует приостановить на весь период применения фузидовой кислоты. У пациентов, которые получали фузидову кислоту и статини в комбинации, были зарегистрированные случаи рабдомиолизу(в том числе летальные) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Пациенту следует порекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью в случае возникновения любых симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах.

Терапию статинами можно продолжить через 7 дни по получении последней дозы фузидовой кислоты.

При исключительных обстоятельствах, когда нужно долгосрочное системное применение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения препарата Кадует 5/10 и фузидовой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и осуществлять под тщательным надзором врача.

Профилактика инсульта путем агрессивного снижения уровней холестерина(SPARCL).

При анализе post - hoc подтипов инсульта у пациентов без коронарной болезни сердца, которые недавно перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку, частота геморрагического инсульта была выше у пациентов, которые изначально получали 80 мг аторвастатину сравнительно с теми, кто получал плацебо. Повышенный риск был отмечен, в частности, у пациентов с геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом в анамнезе на время включения в исследование. Для пациентов с геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом в анамнезе баланс рисков и пользы от лечения аторвастатином в дозе 80 мг четко не установлен, потому перед началом лечения необходимо тщательным образом проанализировать потенциальную возможность риска развития геморрагического инсульта(см. раздел "Фармакодинамика").

Интерстициальное заболевание легких.

При применении некоторых статинив приходили сообщения об исключительных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при долговременном лечении(см. раздел "Побочные реакции"). Особенности проявления могут включать одышку, сухой кашель и ухудшение общего положения здоровья(утомляемость, потеря массы тела и повышения температуры). Если есть подозрение, что у пациента развивается интерстициальное заболевание легких, лечения статинами необходимо прекратить.

Сахарный диабет.

Некоторые данные свидетельствуют о том, что статини как класс повышают уровень глюкозы крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития диабета могут предопределять уровень гипергликемии, при котором необходимое лечение, как при сахарном диабете. Однако этот риск перевешивается снижением сосудистого риска в результате применения статинив и потому не является основанием для прекращения лечения статинами. Согласно государственным стандартам, необходимо проводить клинический и биохимический мониторинг пациентов группы риска(уровень глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 моль/л, индекс массы тела > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия).

Применение в период беременности или кормления груддю.

Кадует 5/10 противопоказанный беременным женщинам и женщинам, которые кормят груддю.

Женщины репродуктивного возраста.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять соответствующие контрацептивные средства(см. раздел "Противопоказания").

Беременность.

Безопасность применения препарата беременным женщинам не установлена. Контролируемых клинических исследований применения аторвастатину с участием беременных женщин не проводили. Приходили одиночные сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробной экспозиции ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата.

Применение аторвастатину матерью может уменьшить в плода уровень мевалонату, который является прекурсором биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение применения липидознижувальних лекарственных средств в период беременности имеет незначительное влияние на долгосрочный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемиею.

По этим причинам Кадует 5/10 не следует применять беременным, а также женщинам, которые пытаются забеременеть или подозревают беременность. Лечение препаратом Кадует 5/10 следует приостановить на весь срок беременности или пока не будет подтверждено отсутствие беременности(см. раздел "Противопоказания").

В случае выявления беременности во время лечения применения препарата Кадует 5/10 следует немедленно прекратить.

Кормление груддю.

Амлодипін был идентифицирован в организме младенцев, которые находились на грудном кормлении в то время, когда их матери применяли данное лекарственное средство. Действие амлодипину на младенцев неизвестно.

Неизвестно, или проникают метаболити аторвастатину в материнское молоко. У крыс концентрация аторвастатину и его активных метаболитив в плазме крови являются аналогичными концентрации в молоке. Через возможность развития серьезных побочных реакций женщинам, которые применяют Кадует 5/10, следует воздерживаться от кормления груддю(см. раздел "Противопоказания"). Аторвастатин противопоказанный в период кормления груддю(см. раздел "Противопоказания").

Фертильность.

В исследованиях на животных аторвастатин не влиял на фертильность самцов и самок. Сообщалось об оборотных биохимических изменениях в головках сперматозоидов у некоторых пациентов, которые проходили терапию блокаторами кальциевых каналов. Клинических данных относительно потенциального влияния амлодипину на фертильность недостаточно. В одном исследовании на крысах было выявлено косвенное действие препарата на фертильность самцов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований для установления влияния препарата Кадует 5/10 на способность руководить транспортными средствами и работать с механизмами не проводили. Аторвастатин, что входит в состав препарата Кадует 5/10, имеет незначительное влияние на способность руководить транспортными средствами и работать с механизмами. Однако, исходя из фармакодинамичних свойств амлодипину, что входит в состав препарата Кадует 5/10, при управлении транспортными средствами и работе с механизмами следует принимать во внимание возможность возникновения головокружения, головной боли, повышенной утомляемости или тошноты(см. раздел "Побочные реакции").

Способ применения и дозы

Кадует 5/10 предназначен для перорального приложения.

Обычная начальная доза представляет 5 мг/10 мг 1 раз в сутки.

Если пациент нуждается более эффективного контроля артериального давления, можно принимать 10 мг/10 мг 1 раз в сутки; для этого следует использовать лекарственное средство Кадует 10/10.

Данное лекарственное средство можно принимать в любое время сутки с едой или без нее.

Кадует 5/10 можно применять как отдельно, так и в комбинации с антигипертензивными средствами, но его нельзя применять с другими блокаторами кальциевых каналов или с другими статинами.

Нарушение функции почек. Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не нужна(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Нарушение функции печенки. Кадует 5/10 противопоказанный пациентам с активным заболеванием печенки(см. раздел "Противопоказания").

Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости корректировать дозу для пациентов пожилого возраста(см. раздел "Фармакокинетика").

Применение в комбинации с другими лекарственными средствами. При одновременном приложении с циклоспорином доза аторвастатину не должна превышать 10 мг(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Деть.

Безопасность и эффективность препарата Кадует 5/10 для детей не установлено, потому не рекомендуется применять Кадует 5/10 этой категории пациентов.

Передозировка

Информация о передозировке препаратом Кадует 5/10 у людей отсутствует.

Амлодипін. Опыт умышленной передозировки амлодипину у человека ограничен. Значительная передозировка может приводить к чрезмерному расширению периферических сосудов и возможно рефлекторной тахикардии. Были зарегистрированные случаи значительной и, возможно, длительной системной артериальной гипотензии включительно к шоковому состоянию с летальным следствием. Любой случай артериальной гипотензии, предопределенный передозировкой амлодипину, нуждается мониторинга в кардиологическом реанимационном отделении. Для возобновления сосудистого тонуса и артериального давления может быть полезным применение сосудосуживающего средства. Поскольку амлодипин почти полностью связывается с белками, маловероятно, что проведение гемодиализа будет полезным.

Аторвастатин. Специальное лечение на случай передозировки аторвастатином отсутствует. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и применять пидтримуючи мероприятия в случае необходимости. Следует провести анализ биохимических показателей функции печенки и осуществлять мониторинг уровней креатинкинази в сыворотке крови. Через высокую степень связывания препарата с белками плазмы крови не следует ожидать значительного усиления клиренса аторвастатину при проведении гемодиализа.

Побочные реакции

Безопасность препарата Кадует 5/10 оценивали в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях у 1092 пациентов, которые получали лечение по поводу сопутствующей артериальной гипертензии и дислипидемии. В ходе клинических исследований с применением препарата Кадует 5/10 не наблюдалось каких-либо побочных реакций, характерных для этой комбинации. Побочные реакции ограничивались теми, которые были зарегистрированы раньше при применении амлодипину та/або аторвастатину(см. ниже).

В ходе контролируемых клинических исследований прекращения терапии в результате развития клинических побочных реакций или отклонений от нормы результатов лабораторных анализов было необходимо только 5,1 % пациенты, которые получали лечение амлодипином и аторвастатином сравнительно с 4,0 % пациенты, которые получали плацебо.

Побочные реакции отмечены в соответствии с системами и органами(за MedDRA) и за частотой: очень часто(от ³ 1/10), часто(от ³ 1/100 к < 1/10), нечасто(от ³ 1/1000 к < 1/100), редко(от ³ 1/10000 к < 1/1000), очень редко(от < 1/10000), неизвестно(нельзя установить на основании имеющихся данных).

Побочные реакции приведены отдельно для амлодипину и для аторвастатину.

Побочные реакции для амлодипину.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Очень редко: лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы.

Очень редко: реакции гиперчувствительности.

Метаболические и алиментарные расстройства.

Очень редко: гіперглікемія*.

Нечасто: увеличение массы тела, уменьшения массы тела.

Со стороны психики.

Нечасто: бессонница, изменения настроения(в том числе тревожность), депрессия.

Редко: спутывание сознания.

Со стороны нервной системы.

Часто: сонливость, головокружение, головная боль(особенно в начале лечения).

Нечасто: тремор, гипестезия, парестезия, обморок, дисгевзия.

Очень редко: гипертонус, периферическая нейропатия.

Неизвестно: экстрапирамидный синдром.

Со стороны органов зрения.

Часто: нарушение зрения(в том числе диплопия).

Со стороны органов слуха и равновесия.

Нечасто: шум в ушах.

Со стороны сердца.

Часто: ощущение сердцебиения.

Нечасто: аритмия(в том числе брадикардия, вентрикулярная тахикардия и фибрилляция передсердь).

Редко: стенокардия.

Очень редко: инфаркт миокарда.

Со стороны сосудов.

Часто: приливы.

Нечасто: артериальная гипотензия.

Очень редко: васкулит.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения.

Часто: одышка.

Нечасто: ринит, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: тошнота, боль в верхней и нижней части живота, диспепсия, нарушение стулу(в том числе диарея и запор).

Нечасто: блюет, сухость в рту, дисгевзия.

Очень редко: гиперплазия десен, гастрит, панкреатит.

Гепатобіліарні расстройства.

Очень редко: гепатит, желтуха.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Нечасто: аллопеция, пурпура, изменение цвета кожи, зуд, высыпание, гипергидроз, екзантема, крапивница.

Очень редко: буллезный дерматит, в том числе мультиформна эритема, отек Квінке, ангионевротический отек, ексфолиативний дерматит, фоточувствительность, синдром Стівенса−Джонсона.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Часто: припухлость суставов(в том числе припухлость щиколотки), судороги мышц, мышечные спазмы.

Нечасто: артралгия, миалгия(см. раздел "Особенности применения"), боль в спине.

Со стороны почек и сечевидильной системы.

Нечасто: нарушение мочеиспускания, никтурия, частое мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Нечасто: импотенция, гинекомастия.

Общие расстройства и реакции в месте введения.

Очень часто: отек.

Часто: повышенная утомляемость, астения.

Нечасто: боль в грудной клетке, боль, общее недомогание.

Результаты лабораторных анализов.

Очень редко: повышены уровни печеночных ферментов, аланинаминотрансферази и аспартатаминотрансферази(чаще всего совпадают с картиной холестаза).

Побочные реакции для аторвастатину.

Инфекционные и паразитарные заболевания.

Часто: назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Редко: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы.

Часто: реакции гиперчувствительности.

Очень редко: анафилаксия.

Метаболические и алиментарные расстройства.

Часто: гіперглікемія*.

Нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Со стороны психики.

Нечасто: бессонница, кошмарные сновидения.

Неизвестно: депрессия.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль(особенно в начале лечения).

Нечасто: головокружение, гипестезия, парестезия, амнезия, дисгевзия.

Редко: периферическая нейропатия.

Со стороны органов зрения.

Нечасто: затуманивание зрения.

Редко: нарушение зрения(в том числе диплопия).

Со стороны органов слуха и равновесия.

Нечасто: шум в ушах.

Очень редко: потеря слуха.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения.

Часто: фаринголарингеальний боль, носовое кровотечение.

Неизвестно: интерстициальное заболевание легких, особенно при долгосрочной терапии.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: тошнота, диспепсия, диарея, запор, метеоризм.

Нечасто: боль в верхней и нижней части живота, блюет, панкреатит, отрыжка.

Гепатобіліарні расстройства.

Нечасто: гепатит.

Редко: холестаз.

Очень редко: печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Нечасто: аллопеция, зуд, высыпание, крапивница.

Редко: буллезный дерматит, в том числе мультиформна эритема, ангионевротический отек, синдром Стівенса−Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Часто: припухлость суставов(в том числе припухлость щиколотки), судороги мышц, мышечные спазмы, артралгия, миалгия(см. раздел "Особенности применения"), боль в спине, боль в конечностях.

Нечасто: боль в шее, повышенная утомляемость мышц.

Редко: миозит(см. раздел "Особенности применения"), рабдомиолиз, миопатия(см. раздел "Особенности применения"), тендинопатия, в редких случаях - разрыв ахиллового сухожилия.

Неизвестно: иммунологически опосредствована некротизирующая миопатия(см. раздел "Особенности применения").

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Нечасто: импотенция.

Очень редко: гинекомастия.

Общие расстройства и реакции в месте введения.

Нечасто: отек, периферический отек, повышенная утомляемость, астения, боль в грудной клетке, общее недомогание, пирексия.

Результаты лабораторных анализов.

Часто: повышены уровни печеночных ферментов, аланинаминотрансферази и аспартатаминотрансферази(чаще всего совпадает с картиной холестаза), повышенный уровень креатинкинази в крови(см. раздел "Особенности применения").

Нечасто: лейкоцитурия.

* Были зарегистрированные случаи сахарного диабета при применении некоторых статинив; частота будет зависеть от присутствия или отсутствия факторов риска(уровень глюкозы в крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, наличие в анамнезе артериальной гипертензии).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения пользы и риска применения лекарственного средства.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 30 ºС.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере, по 3 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ/

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Бетрібштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Германия/

Betriebsstatte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany.