Иринотекан-Виста

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ІРИНОТЕКАН-ВІСТА

(IRINOTECAN)

Состав

действующее вещество: irinotecan;

1 мл концентрата содержит 20 мг иринотекану гидрохлорида тригидрату;

вспомогательные вещества: сорбит Е 420, кислота молочная, натрию гидроксид, кислота хлористоводородная разбавлена, вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или слегка желтоватого цвета раствор.

Фармакотерапевтична группа.

Антинеопластические средства. Іринотекан. Код АТХ L01X X19.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Іринотекан - антинеопластическое средство, полусинтетическое производное камптотецину - алкалоиду камптотеки острой(Camptotheca acuminata), специфический ингибитор топоизомерази I.

Іринотекан и его активный метаболит SN - 38 связываются с комплексом "топоизомераза I - ДНК" и предупреждают репликацию этих одинцепных последовательностей. По результатам последних исследований установлено, что цитотоксичнисть иринотекану связана с повреждением дволанцюговой ДНК в процессе ее синтеза, когда фермент репликации взаимодействует с четвертичным комплексом, образованным топоизомеразой I, ДНК и иринотеканом или SN - 38.

Іринотекан является водорастворимым предшественником липофила метаболиту SN - 38. SN - 38 образуется из иринотекану путем карбоксилестерази опосредствованного карбонатного связывания между камптотецином и дипиперидиновим боковой цепью. Как ингибитор топоизомерази И, выделенного из линий опухолей человека и грызунов, SN - 38 приблизительно в 1 000 разы мощнее, чем иринотекан. Анализ цитотоксичности in vitro свидетельствует, что мощность SN - 38 сравнительно с иринотеканом варьирует от 2 до 2000. Однако показатели площади под кривой соотношения концентрация/время(АUС) в плазме для SN - 38 представляют 2-8 % от таких для иринотекану. И иринотекан, и SN - 38 существуют в активной лактонной и неактивной гидроксильной анионной форме. Между этими формами существует рН-залежна равновесие. При этом киснула рН убыстряет образование лактону, тогда как щелочная рН убыстряет образование гидроксильной анионной формы.

Фармакокинетика. После внутривенной инфузии у человека концентрация иринотекану в плазме крови снижается мультиекспоненцийно, при этом среднее значение периода полувыведения представляет 6 часы. Среднее значение периода полувыведения SN - 38 представляет 10 часы. Средние значения периода полувыведения лактонной и гидроксильной анионной формы иринотекану и SN - 38 подобные таким для иринотекану и SN - 38 в целом, поскольку эти формы находятся в равновесии.

В диапазоне доз 50-350 мг/м2 площадь под кривой "концентрация-время"(AUC) для иринотекану увеличивается линейно и дозозависимый; AUC для SN - 38 увеличивается медленнее, чем повышается доза. Максимальная концентрация SN - 38 достигается через 1 час после окончания 90-минутной инфузии иринотекану.

Іринотекан умеренно связывается с белками плазмы крови(30-68 %). SN - 38 интенсивно связывается с белками плазмы крови(приблизительно 95 %). Іринотекан и SN - 38 преимущественно связываются с альбумином.

Метаболическая конверсия иринотекану в активный метаболит SN - 38 опосредствована ферментом карбоксилестеразой и происходит в печенке. В дальнейшем SN - 38 образует глюкуронидний метаболит путем конъюгации. SN- 38-глюкуронид имеет 1/50-1/100 цитотоксической активности SN - 38 при анализе на двух линиях клеток in vitro. Распределение иринотекану у человека не полностью изучено. Экскреция иринотекану с мочой представляет 11-20 %, SN - 38 - менее 1 %, SN- 38-глюкурониду - 3 %. Кумулятивная экскреция иринотекану и его метаболитив(SN - 38 и SN- 38-глюкурониду) с желчью и мочой в течение 48 часов после введения иринотекану колеблется от 25 % (100 мг/м2) до 50 % (300 мг/м2).

Фармакокинетика в отдельных популяциях

Лица пожилого возраста. Исследования не выявили разницу фармакокинетики иринотекану, SN - 38 и SN- 38-глюкурониду у лиц пожилого возраста и лиц в возрасте до 65 лет. Конечный срок полураспада иринотекану у лиц в возрасте до 65 лет представлял 5,5 часы, а у лиц возрастом свыше 65 лет - 6 часы. AUC0 - 24 для SN - 38 у пациентов возрастом свыше 65 лет была на 11 % выше, чем у пациентов младшего возраста. Эта разница не была статистически достоверной.

Пол. Фармакокинетика иринотекану не зависит от пола.

Раса. Особенности фармакокинетики иринотекану у пациентов разных рас не исследовали.

Печеночная недостаточность. Клиренс иринотекану снижается у пациентов с нарушениями функций печенки, при этом концентрации SN - 38 растут. Выраженность этого эффекта зависит от степени нарушений функций печенки, определенной путем оценки концентраций общего билирубина и трансаминаз в сыворотке крови.

Почечная недостаточность. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику иринотекану не исследовали.

Клинические характеристики

Показание

Лечение пациентов с распространенным колоректальным раком:

· в комбинации из 5-фторурацилом(5-ФУ) и фолиниевой кислотой(ФК) для пациентов, которые раньше не получали химиотерапию;

· монотерапия для больных, в которых лечение с применением 5-фторурацилу было неэффективным.

Іринотекан в комбинации из цетуксимабом показан для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком, который сопровождается усиленной экспрессией рецептора эпидермального фактора роста(РЕФР), которые раньше не получали химиотерапию, или после неэффективной цитотоксической терапии, которая включала иринотекан.

Іринотекан в комбинации из 5-фторурацилом, фолиниевой кислотой и бевацизумабом показан для лечения метастатического рака толстой и прямой кишки как терапия первой линии.

В комбинации из капецитабином(с добавлением бевацизумабу или без него) иринотекан применяют как первую линию терапии пациентам с метастатическим колоректальным раком.

Противопоказание

- Хронические зажигательные заболевания кишечнику, кишечная непроходимость;

- повышенная чувствительность к иринотекану гидрохлориду или к другим ингредиентам препарата;

- период беременности или кормления груддю;

- гипербилирубинемия(уровень билирубина в крови в 3 разы превышает верхний предел нормы);

- выраженное притеснение костно-мозгового кроветворения;

- общее положение пациента > 2(за классификацией ВОЗ);

- тяжелая нейтропения(менее 1,5 × 109/л);

- совместимое приложение с препаратами зверобоя продырявленного.

В случае комбинированного лечения из цетуксимабом, бевацизумабом или капецитабином - дополнительные противопоказания к применению, приведенные в инструкциях для медицинского применения соответствующих лекарственных средств.

Особенные меры безопасности

При приготовлении и введении иринотекану следует быть осторожными и пользоваться очками, маской и перчатками. Если концентрат или приготовленный раствор для инфузий попал на кожу, его след немедленно полностью смыть водой с мылом. Если концентрат или приготовленный раствор для инфузий попал на слизистые оболочки, их следует немедленно промыть водой.

Уничтожение

Все материалы, которые использовались для разведения и введения препарата, следует уничтожить в соответствии со стандартными процедурами для цитостатиков.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Нельзя исключить взаимодействие между иринотеканом и блокаторами нервно-мышечной передачи. Поскольку иринотекан имеет антихолинестеразну активность, возможное увеличение длительности нервно-мышечной блокады при применении суксаметонию, также возможно антагонистичное взаимодействие относительно нервно-мышечной передачи при одновременном приложении с недеполяризувальними миорелаксантами.

Такие побочные эффекты иринотекану как миелосупресия и диарея могут усиливаться другими противоопухолевыми средствами, которые имеют подобный профиль токсичности.

Применение дексаметазона как антиеметичного средству повышает вероятность развития лимфоцитопении, однако значительных оппортунистичных инфекций и специфических осложнений, характерных для лимфоцитопении, не возникало.

При применении иринотекану у больных сахарным диабетом или при снижении толерантности к глюкозе определяли гипергликемию. Возможное развитие гипергликемии у некоторых пациентов в результате применения дексаметазона как антиеметиченого средства.

Слабительные средства, которые применяют в течение терапии иринотеканом, могут ухудшить переносимость препарата или увеличить ступней тяжести диареи.

Іринотекан может повлечь развитие вторичной дегидратации в результате блюет или диареи, в связи с чем может возникнуть необходимость в отмене мочегонных средств во время лечения иринотеканом или при выраженном блюет или диарее.

Одновременное применение противосудорожных препаратов, которые индуктируют СYР3А(например карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин), вызывает снижение концентрации активного метаболиту SN - 38. Необходимо с осторожностью назначать лечение антиконвульсантами, неиндуктирующими ферментами, по крайней мере в течение 1 недели до начала применения иринотекану.

Клиренс иринотекану значительно снижен у пациентов, которые применяют комбинированную терапию кетоконазолом, обусловливая повышение концентрации SN - 38. Применение кетоконазолу стоит прекратить за 1 неделю до начала терапии иринотеканом и не назначать его во время терапии иринотеканом.

Концентрация активного метаболиту SN - 38 снижается у пациентов, которые применяют иринотекан одновременно с препаратами зверобоя(Hypericum perforatum). Применение этих препаратов стоит прекратить по крайней мере за 1 неделю до первого цикла терапии иринотеканом и не назначать их во время терапии иринотеканом.

Одновременное применение атазанавиру сульфата, ингибитора CYP3A4 и UGT1А1 может повышать системную концентрацию SN - 38, активного метаболиту иринотекану. Следует быть осторожными при совместимом применении препаратов, известных как ингибиторы(кетоконазол) или индукторы(рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитон), препаратов, что метаболизуються системой цитохрома P450 3A4. Одновременное применение иринотекану с ингибиторами или индукторами этого метаболического процесса может нарушать метаболизм иринотекану, потому такого сочетания препаратов следует избегать.

Взаимодействия, характерные для всех цитотоксических препаратов.

В связи с повышением риска возникновения тромбозов у пациентов с опухолевыми заболеваниями часто используют антикоагулянты. При наличии показаний к назначению антикоагулянтов-антагонистов витамина К необходимо чаще, чем обычно, контролировать показатель МНВ(Международное нормализованное отношение). Это связано с узким терапевтическим диапазоном этих препаратов, высокой индивидуальной вариабельнистю показателей тромбогенности крови и возможностью взаимодействия антикоагулянтов для внутреннего приложения и противораковых химиотерапевтических препаратов.

Противопоказанное одновременное назначение вакцины против желтой лихорадки через риск развития генерализуемой реакции на вакцину с летальным следствием.

Не рекомендовано одновременно назначать:

Живые атенуйовани вакцины(кроме вакцины против желтой лихорадки) - через риск возникновения системных заболеваний с возможным летальным последствием(например инфекции). Этот риск увеличивается, если у пациентов уже имеет место притеснение иммунной системы, вызванное основным заболеванием. Следует использовать инактивированные вакцины, если они существуют(полиомиелит).

Фенитоин - через риск обострения судорог в результате снижения интенсивности поглощения фенитоину в пищеварительном тракте под воздействием цитотоксического препарата или через риск усиления токсичности в результате роста интенсивности метаболического превращения под воздействием фенитоину.

Применять с осторожностью: Циклоспорин, такролимус через риск чрезмерного притеснения иммунной системы с риском развития пролиферации лимфоцитов.

Сведения о влиянии цетуксимабу на профиль беспечности иринотекану или об аналогичном влиянии иринотекану на цетуксимаб отсутствуют.

Для пациентов, в которых развилась тяжелая диарея, лейкопения или нейтропения при применении бевацизумабу и иринотекану, нужно модифицировать дозу иринотекану.

Особенности применения

Инфузию иринотекану гидрохлорида следует осуществлять лишь в специализированных заведениях, где проводят цитотоксическую химиотерапию, и только под контролем врача, который имеет опыт применения химиотерапии в онкологии.

Учитывая характер и частоту побочных эффектов, иринотекану гидрохлорид надо назначать лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза будет преобладать возможный риск:

● лечение пациентов с наличием фактора риска, в частности с общим статусом 2(за шкалой ВОЗ);

● в одиночных случаях, когда пациенты не придерживаются рекомендаций относительно предотвращения возникновения побочных эффектов(в частности при необходимости немедленной и длительной антидиарейной терапии вместе с повышенным употреблением жидкости). Такие пациенты нуждаются тщательного клинического контроля.

Поздняя диарея.

Пациентам следует сообщить о риске появления поздней диареи, которое может возникать больше чем через 24 часы после введения иринотекану и в любое время перед следующим циклом. При лечении в режиме монотерапии медианное время развития первого эпизода жидких стульев складывало 5 дни с момента введения препарата. Пациентам необходимо немедленно сообщить врача о частоте таких эпизодов и начать соответствующее лечение.

К группе повышенного риска развития диареи принадлежат пациенты, которые раньше получали лучевую терапию на участок брюшной полости и таза; пациенты, в которых раньше отмечался гиперлейкоцитоз, а также больные с общим тяжелым положением(общее положение > 2 за классификацией ВОЗ); пациенты женского пола. Если диарею не лечить должным образом, она может стать угрожающей для жизни, особенно в тех случаях, когда диарея сопровождается нейтропенией.

При появлении первого эпизода жидкого стула пациенту необходимо назначить частое питье жидкости, которая содержит электролиты, и немедленно провести соответствующую противодиарейную терапию.

Рекомендованная противодиарейная терапия включает лоперамид в высоких дозах(4 мг на первый прием, потом по 2 мг каждые 2 часы). Эту терапию следует продолжать еще в течение 12 часов после последнего эпизода жидкого стула, но не больше 48 часов через риск паралитической кишечной непроходимости.

При диарее, которая сопровождается нейтропенией(количество нейтрофилов менее 0,5 г/л), кроме антидиарейных препаратов, с профилактической целью назначают антибиотики широкого спектра действия.

Кроме случаев применения антибиотикотерапии, необходимая госпитализация для лечения диареи в таких ситуациях: диарея, которая сопровождается лихорадкой; тяжелая диарея(что нуждается внутривенной гидратации); диарея, что длится больше 48 часов, невзирая на высокодозовую терапию лоперамидом.

Лоперамід не следует назначать с профилактической целью даже тем пациентам, в которых поздняя диарея уже имела место в предыдущих циклах лечения. Пациентам, в которых отмечалась тяжелая

диарея, в следующих циклах лечения рекомендуется уменьшить дозу иринотекану. Рекомендованная доза препарата - 125 мг/м2, которую вводят путем внутривенной инфузии в течение 90 хв 1 раз в неделю в течение 4 недель, после чего следует сделать перерыв на 2 недели.

У пациентов с тяжелой диареей существует повышенный риск развития инфекционных заболеваний и токсичного влияния на систему крови. Таким пациентам рекомендуется регулярно проводить полный анализ крови.

Расстройства со стороны системы крови.

В течение лечения иринотеканом рекомендуется еженедельно проводить полный анализ крови. Нейтропению, которая сопровождается лихорадкой(температура > 38 °C и количество нейтрофилов 1 г/л), необходимо срочно лечить в медицинском заведении с помощью внутривенного введения антибиотиков широкого спектра действия.

Пациентам, которые имели тяжелые побочные реакции со стороны системы крови, при следующем введении иринотекану рекомендуется уменьшить его дозы.

Печеночная недостаточность.

Исследование функции печенки следует осуществлять перед началом терапии и перед каждым следующим циклом. Пациентам с концентрацией общего билирубина в сыворотке крови, что в 1,5-3 разы выше верхнего предела нормы, необходимо еженедельно проводить полный анализ крови через снижение клиренса иринотекану и, следовательно, повышение риска гематотоксичности в этой группе пациентов. Препарат нельзя назначать пациентам, в которых уровень билирубина превышает верхний предел нормы больше как в 3 разы.

Тошнота и блюет.

Перед каждым введением иринотекану рекомендуется профилактическое лечение протиблювальними средствами. Пациентов с блюет в сочетании с поздней диареей следует срочно госпитализировать.

Острый холинергичний синдром.

При появлении острого холинергичного синдрома необходимо ввести атропину сульфат(0,25 мг подкожно), кроме случаев противопоказаний к такому лечению.

Следует быть осторожными относительно пациентов, больных бронхиальной астмой. Больным, которые перенесли острый и тяжелый холинергичний синдром, рекомендуется профилактически применять атропину сульфат со следующим введением иринотекану.

Расстройства со стороны дыхательной системы.

Факторы риска развития пульмональних инфильтрата включают применение пневмотоксичних средств, лучевой терапии и колониестимулювального фактора. При наличии перечисленных факторов риска следует обеспечить постоянный контроль за симптомами со стороны дыхательной системы к и во время терапии иринотеканом.

Лица пожилого возраста.

Через снижение биологических функций, в частности функции печенки, у лиц пожилого возраста следует быть осторожными при выборе дозы иринотекану для этой группы пациентов.

Кишечная непроходимость.

Не следует назначать иринотекан пациентам, в которых имеется кишечная непрохидность.

Пациенты с нарушением функции почек.

Исследования в этой группе пациентов не проводились.

Расстройства в работе сердца.

После лечения иринотеканом наблюдалось развитие ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска возникновения заболеваний сердца и у пациентов, которые раньше получали цитотоксическую химиотерапию(см. раздел "Побочные реакции").

Следовательно, пациенты с известными факторами риска нуждаются тщательного надзора. Следует принять меры для возведения к минимуму всех факторов риска, которые поддаются регулированию(например курение, гипертония и гиперлипидемия).

Влияние иммунодепрессантов повышенная склонность к инфекциям.

Введение пациентам с ослабленным в результате влияния препаратов химиотерапии(в том числе иринотекану), иммунитетом живых или живых атенуйованих вакцин может привести к серьезным инфекциям и даже к инфекциям с летальным следствием. Следует избегать проведения вакцинации живыми вакцинами пациентов, которые принимают иринотекан. Позволяется использование убитых или инактивированных вакцин, однако ответ на такие вакцины может быть ослабленным.

Другие.

Поскольку препарат содержит сорбитол, его не следует применять пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы.

Наблюдались отдельные случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или сосудистой недостаточности у пациентов, которые перенесли диарею, блюет или сепсис, что привело к обезвоживанию организма.

Следует избегать применения иринотекану в комбинации с мощным ингибитором(например кетоконазол) или индуктором(например рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой) CYP3A4, поскольку такое сочетание может изменить метаболизм иринотекану(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Применение в период беременности или кормления груддю.

Препарат противопоказан в период беременности или кормления груддю через высокую токсичность.

Женщинам репродуктивного возраста следует принимать эффективные меры для предупреждения беременности в течение лечения и 1 месяца после лечения, а мужчинам - в течение лечения и 3-х месяцев после окончания курса лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Пациентов следует предупреждать о возможности появления во время лечения иринотеканом головокружения и зрительных расстройств, которые развиваются в течение 24 часов, и рекомендовать отказаться от управления автомобилем и работы с потенциально опасными механизмами, если есть необходимость в применении препарата.

Способ применения и дозы

Предназначен для лечения взрослых пациентов.

Раствор иринотекану для инфузий вводить в периферическую или центральную вену.

Приготовление к внутривенному введению раствора.

Подобно другим препаратам для введения путем инъекции, раствор препарата Іринотекан-Віста следует готовить с соблюдением требований асептики. Если в флаконе к или после растворения есть заметный преципитат, препарат нельзя применять, его следует утилизировать с соблюдением стандартных процедур утилизации цитотоксических препаратов.

Придерживаясь норм асептики, набрать откалиброванным шприцем необходимое количество концентрированного раствора препарата Іринотекан-Віста из флакона и ввести дозу в пакет или бутылку объемом 250 мл, что содержит или 0,9 % раствор натрия хлорида, или 5 % раствор глюкозы. Вращая контейнер вручную, тщательным образом перемешать раствор.

Рекомендованные дозы

Монотерапия(для пациентов, которые предварительно лечились) : рекомендованная доза препарата представляет 350 мг/м2 поверхности тела, которую следует вводить путем внутривенной инфузии в течение 30-90 минут. При применении иринотекану гидрохлорида как монотерапии схема дозирования - 1 раз на 3 недели. Однако можно применять схему дозирования - 1 раз в неделю - пациентам, которые имеют риск возникновения тяжелой нейтропении и нуждаются дальнейшего тщательного надзора.

Комбинированная терапия(для пациентов, которые предварительно не лечились).

Іринотекану гидрохлорид + 5-ФУ/ФК через каждые 2 недели: рекомендованная доза иринотекану представляет 180 мг/м2, введенных путем внутривенной инфузии за период длительностью 30-90 минуты 1 раз на 2 недели с дальнейшим введением путем инфузии фоллиевой кислоты или 5-фторурацилу.

Дозы и способ применения цетуксимабу при его одновременном приложении из иринотеканом следует определять по утвержденным схемам лечение.

Обычно иринотекан применяют в таких же дозах, что и в последних циклах предыдущей схемы с его приложением. Іринотекан не следует вводить раньше, чем через 1 час по завершению инфузии цетуксимабу.

Дозы и способ применения бевацизумабу, капецитабину при его одновременном приложении из иринотеканом следует определять по утвержденным схемам лечение.

Коррекция дозы :

Іринотекан следует вводить после исчезновения всех побочных эффектов до уровня токсичности 0 или 1 в соответствии с общими критериями токсичности Национального института рака(NCI - CTC) и только после того, как диарея, предопределенная лечением, будет полностью устранена. В начале следующей инфузии дозы иринотекану гидрохлорида и 5-ФУ необходимо уменьшить в зависимости от наивысшего уровня токсичности, который наблюдался во время предыдущей инфузии. В случае необходимости лечения следует отложить на 1-2 недели до полного исчезновения побочных эффектов, которые возникли во время лечения.

Дозу иринотекану гидрохлорида и 5-ФУ необходимо уменьшить на 15-20 % при появлении таких побочных эффектов :

· гематологические симптомы токсичности (нейтропения ІV уровня токсичности, нейтропения, которая сопровождается лихорадкой (нейтропения III, - IV уровня токсичности и лихорадка II - IV уровня токсичности), тромбоцитопения и лейкопения (IV уровень токсичности);

· не гематологические симптомы токсичности(III - IV уровень).

Длительность лечения : лечение Іринотеканом необходимо продолжать к объективному прогрессу заболевания или к развитию признаков недопустимой токсичности.

Пациенты с нарушением функции печенки.

Как монотерапия: при уровне общего билирубина в сыворотке крови в 3 разы выше верхнего предела нормы(ВМН) у пациентов с общим положением ≤ 2(за классификацией ВОЗ) необходимо определить начальную дозу иринотекану гидрохлорида. У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновим порою больше 50 % клиренс иринотекану уменьшается, и потому риск гематотоксичности увеличивается. Поэтому в этой популяции необходимо еженедельно контролировать гематологические показатели крови.

- Пациентам при концентрации общего билирубина в сыворотке крови у 1,5 раза выше верхнего предела нормы рекомендованная доза иринотекану представляет 350 мг/м2.

- Пациентам при концентрации общего билирубина в сыворотке крови в 1,5-3 разы выше верхнего предела нормы рекомендованная доза иринотекану представляет 200 мг/м2.

- Пациентам при концентрации общего билирубина в сыворотке крови в 3 разы выше верхнего предела нормы иринотекан не применяют.

Даны о пациентах с нарушением функции печенки, которые лечились иринотеканом в составе комбинированной терапии, отсутствующие.

Пациенты с нарушением функции почек.

Іринотекан не рекомендуется для применения пациентам с нарушением функции почек, поскольку исследования в этой популяции не проводились.

Пациенты пожилого возраста.

Специальные исследования фармакокинетики у пациентов пожилого возраста не проводились. Однако следует с осторожностью подбирать дозу в каждом конкретном случае через снижение биологических функций. Эта группа пациентов нуждается пристального надзора.

При применении иринотекану гидрохлорида как средству монотерапии схема дозирования его представляет 1 раз на 3 недели. Однако схему дозирования - 1 раз в неделю - можно применять пациентам, которые нуждаются дальнейшего тщательного наблюдения или которые имеют риск возникновения тяжелой нейтропении.

Деть.

Іринотекан не применять для лечения детей.

Передозировка

При передозировке отмечалось усиление побочных эффектов. Передозировка, которая вдвое превышает рекомендованную терапевтическую дозу, может иметь летальное следствие. Наиболее значимыми побочными эффектами при передозировке были тяжелыми нейтропения и диарея. Специфического антидота к иринотекану нет. Следует немедленно применить интенсивную поддерживающую терапию для того, чтобы предупредить дегидратацию в результате диареи, а также провести лечение инфекционных осложнений. Терапия симптоматическая.

Побочные реакции

Нежелательные эффекты, изложенные в этом разделе, касаются иринотекану. Не существует доказательств влияния цетуксимабу на профиль безопасности иринотекану и наоборот. При применении в комбинации из цетуксимабом были полученные сообщения о дополнительных нежелательных эффектах, которые обычно ассоциируются из цетуксимабом(такие как вугреподибни высыпание).

Артериальная гипертензия 3 степени была основным существенным фактором риска, который сопровождал добавление бевацизумабу к схеме лечения болюсним іринотеканом/5-ФУ/ФА. Также при применении этой схемы несколько увеличивалась частота диареи и лейкопении ¾-го степеней тяжести сравнительно с пациентами, которые получали лишь болюсний іринотекан/5-ФУ/ФА без добавления бевацизумабу.

Нежелательные реакции на лекарственное средство у пациентов, которые получали капецитабин в комбинации из иринотеканом, в добавление к тем реакциям, которые наблюдались в случае применения монотерапии капецитабином или наблюдались с повышенной частотой сравнительно с такой при монотерапии капецитабином, включают тромбоз/эмболию, реакции гиперчувствительности, ишемию/инфаркт миокарда, фебрильну нейтропению.

Полную информацию относительно побочных реакций на капецитабин см. в инструкции для медицинского применения капецитабину.

Нежелательные реакции на лекарственное средство степеней 3 и 4 у пациентов, которые получали капецитабин в комбинации из иринотеканом и бевацизумабом, в добавление к тем реакциям, которые наблюдались в случае применения монотерапии капецитабином или наблюдались с повышенной частотой сравнительно с такой при монотерапии капецитабином, включают нейтропению, тромбоз/эмболию, артериальную гипертензию, ишемию/инфаркт миокарда.

Инфекции и инвазия : инфекции; почечная недостаточность, артериальная гипотензия или сердечно-сосудистая недостаточность у пациентов с сепсисом.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы : лейкопения, нейтропения(дозолимитувальний токсичный эффект иринотекану), анемия, тромбоцитопения. Сообщалось о периферической тромбоцитопении с антитромбоцитарными антителами.

Со стороны нервной системы: временное нарушение вещания, нарушения поступи, спутывание сознания, головная боль, обморок, головокружение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: поздняя диарея(появляется через 24 часы или больше после приема и есть дозолимитувальним токсичным эффектом иринотекану), тошнота, блюет, у пациентов с обезвоживанием в результате диареи та/або блюет, а также у пациентов с сепсисом наблюдались случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения, запор, обструкция кишечного тракта, кишечная непроходимость, расширение толстой кишки, непроходимость без предыдущего колита, заворот кишок, желудочно-кишечное кровотечение, колит(в том числе тифлит), ишемический и язвенный колит, перфорация кишечнику, анорексия, спазмы/боль в животе, мукозит, нарушение со стороны прямой кишки, стоматит, усиление слюноотделения, кандидоз пищеварительного тракта, ранняя диарея, бессимптомный панкреатит или бессимптомное повышение уровня ферментов поджелудочной железы. Сообщалось о случаях псевдомембранозного колита, один из которых был задокументирован бактериологически(Clostridium difficile). Сообщалось также о случаях нарушения функций почек и острой почечной недостаточности, обычно у пациентов с инфекционными заболеваниями та/або снижением объема циркулирующей крови, вызванного желудочно-кишечной токсичностью тяжелой степени.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, брадикардия, обморок, недостаточность кровообращения, ишемия миокарда, тромбоэмболические захворювання*.

Со стороны дыхательной системы: ринит, интерстициальные заболевания легких(в виде легочного инфильтрата), диспноэ, икота.

Со стороны кожи и подкожных тканей : оборотная аллопеция, реакции со стороны кожи, высыпания, повышенная потливость, покраснение лица.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилактические/анафилактоидни реакции.

Со стороны почек и мочевыводящих путей : нарушение функции почек, острая почечная недостаточность, инфекционные заболевания мочевыводящих путей.

Со стороны органов зрения : миоз, слезотечение.

Со стороны метаболизма: снижение массы тела, гиповолемия, гипомагниемия, гипокалиемия и гипонатриемия(обычно связаны с диареей и блюет).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани : спазмы мышц, судороги, парестезия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : боль в молочных железах.

Общие нарушения и реакции в месте введения : острый холинергичний синдром(основные симптомы этого синдрома : ранняя диарея и разные другие симптомы, такие как боль в животе, конъюнктивит, ринит, артериальная гипотензия, расширение сосудов, повышенная потливость, озноб, недомогание, головокружение, нарушение зрения, миоз, усиленное слезо- и слюноотделения, которые возникали во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии препарата и исчезали после введения атропина), астения, лихорадка, боль, реакции в месте инфузии, синдром распада опухоли и образования язв толстой кишки, озноб, недомогание.

Лабораторные исследования: повышение уровней трансминаз, щелочной фосфатазы, билирубина, креатинина сыворотки крови, повышения уровня амилазы та/або липазы, повышения уровня гамма-глутамилтранспептидази.

* Включая стенокардию, тромбоз артерий, инфаркт мозга, нарушения мозгового кровообращения, тромбофлебит глубоких вен, эмболию сосудов нижних конечностей, остановку сердца, инфаркт миокарда, ишемию миокарда, нарушения периферического кровообращения, эмболию легочной артерии, внезапное летальное следствие, тромбофлебит, тромбоз, нарушение со стороны сосудов.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 5 мл, 15 мл или 25 мл в флаконе из янтарного стекла. Флаконы закрыты резиновыми пробками и обжаты алюминиевыми колпачками с дисками полипропилена. По 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Актавіс Италия С.П.А.(Actavis Italy S.P.A.).

Местонахождение. Віа Пастеур, 10, 20014 Нервіано, Милан, Италия.

Via Pasteur, 10, 20014 Nerviano Milan, Italy.