Ириносиндан

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ІРИНОСИНДАН

(IRINOSINDAN)

Состав

действующее вещество: иринотекан;

1 мл концентрата содержит 20 мг иринотекану гидрохлорида тригидрату;

вспомогательные вещества: сорбит(Е 420), кислота молочная, натрию гидроксид, кислота хлористоводородная разведена, вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или слегка желтоватого цвета раствор.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Іринотекан. Код АТХ L01X X19.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Іринотекан есть полусинтетическим производным камптотецину. Это противоопухолевый препарат, который выступает в качестве специфического ингибитора ДНК-топоізомерази І. Под действием карбоксильной эстеразы в большинстве тканей препарат метаболизуеться к соединению SN, - 38, что является активнее относительно очищенной топоизомерази И и более цитотоксической сравнительно с иринотеканом относительно ряда линий опухолевых клеток человека и мышей. Притеснение ДНК-топоізомерази И под действием иринотекану или SN - 38 приводит к повреждению одной цепи ДНК, которая блокирует репликационную вилку и приводит к цитотоксическому действию. Было установлено, что такой цитотоксический эффект является зависимым от времени и является специфическим к S- фазы клеточного цикла.

Было установлено, что иринотекан и SN - 38 in vitro не распознаются в значительной степени
Р-глікопротеїном мультирезистентным белком и делают цитотоксическое действие на клеточные линии, резистентные к влиянию доксорубицину и винбластину. Больше того, иринотекан имеет широкий спектр противоопухолевой активности in vivo против моделей опухолей у мышей(аденокарцинома пролива поджелудочной железы Р03, аденокарцинома молочной железы МА16/С, аденокарциномы толстой кишки С38 и С51) и ксенотрансплантатов опухолей человека(аденокарцинома толстой кишки Со- 4, аденокарцинома молочной железы Мх- 1, аденокарциномы желудка ST - 15 и ST - 16). Іринотекан также эффективный против опухолей, что експресують Р-глікопротеїн мультирезистентный белок(винкристин- и доксорубицинрезистентни лейкемии Р388). Кроме противоопухолевой активности препарата Іриносиндан наиболее значимым фармакологическим действием иринотекану является притеснение активности ацетилхолинэстеразы.

Фармакокинетика.

Выраженность основных проявлений токсичности, которые имели место при применении препарата Іриносиндан(например лейкопения и диарея), связанные с уровнем экспозиции(AUC) действующего вещества и метаболиту SN - 38. Была установлена значимая корреляция между выраженностью гематологической токсичности(минимальные значения, к которым снижались уровни лейкоцитов и нейтрофилов) или диареи и значениями AUC для иринотекану и метаболиту SN - 38 при монотерапии.

Пациенты со сниженной активностью UGT1A1.

Уридиндифосфат-глюкуронілтрансфераза 1А1(UGT1A1) участвует в метаболической инактивации SN - 38, активного метаболиту иринотекану, с образованием неактивного SN- 38-глюкурониду(SN - 38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, который обеспечивает наличие разных вариантов интенсивности метаболизма в группе. 1 особенный вариант гена UGT1A1 содержит полиморфный участок в участке промотора; этот вариант носит название UGT1A1*28. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1(такие, как синдром Жильбера или синдром Кріглера-Найяра) связывают со сниженной активностью этого фермента. Результаты исследований свидетельствуют, что пациенты с синдромом Кріглера-Найяра(тип 1 и 2) или гомозигота за алелем UGT1A1*28(синдром Жильбера) входят в группу повышенного риска возникновения гематологической токсичности(3 и 4 степеней) после введения средних или высоких доз иринотекану(>150 мг/м2). Взаимосвязь между генотипом UGT1A1 и возникновением диареи в результате действия иринотекану не установлена.

Пациентам, которые являются известной гомозиготой за алелем UGT1A1*28, следует применять обычную начальную дозу иринотекану. В то же время за такими пациентами следует наблюдать относительно проявлений гематологической токсичности. Для пациентов, в которых во время предыдущих курсов лечения уже возникали проявления гематологической токсичности, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекану. Точный объем снижения начальной дозы в этой группе пациентов не устанавливали. Любые последующие изменения дозирования следует проводить, исходя из того, как пациент переносит лечение(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

На данное время недостаточно клинические данные для вывода относительно целесообразности генотипування пациентов за алелями UGT1A1.

Фармакокинетика.

В исследованиях с участием пациентов, которые получали иринотекан в дозах от 100 до 750 мг/м2 поверхности тела в виде 30-минутной внутривенной инфузии, было продемонстрировано, что профиль выведения иринотекану имеет двухфазный характер. Средний клиренс препарата из плазмы крови представлял 15 л/год/м2, а объем распределения в равновесном состоянии равнялся 157 л/м2 поверхности тела. Средний период полувыведения из плазмы крови в первой фазе представлял 12 минуты, во второй фазе ― 2,5 часы, а период полувыведения равнялся 14,2 часам. Выведение SN - 38 носит двухфазный характер, а средняя длительность периода полувыведения этого соединения представляет 13,8 часы. В конце инфузии при введении рекомендованной дозы 350 мг/м2 поверхности тела средние значения максимальной концентрации в плазме крови представляли 7,7 мкг/мл для иринотекану и 56 нг/мл для SN - 38, а средние значения площади под фармакокинетичной кривой(AUC) представляли 34 мкг×год/мл и 451 нг×год/мл соответственно. Для SN - 38 обычно характерные выражены индивидуальные изменения фармакокинетичних характеристик.

Результаты существующих исследований свидетельствуют, что экспозиция иринотекану(СРТ- 11) и SN - 38 растет пропорционально к дозе СРТ- 11. Фармакокинетика этих соединений не зависит от количества предыдущих циклов лечения и схемы дозирования.

Связывание с белками плазмы крови in vitro представляло приблизительно 65 % для иринотекану и приблизительно 95 % для SN - 38.

Исследования баланса массы и метаболизма с применением препарата, меченого изотопом 14С, продемонстрировали, что больше 50 % введенной внутривенно дозы иринотекану выводится в неизмененном виде, причем 33 % дозы выводится с калом(преимущественно с помощью желчи) и 22 % ― с мочой.

Каждый из двух следующих путей метаболизма обеспечивает превращение минимум 12 % дозы :

- гидролиз под действием карбоксилестерази по образованию активного метаболиту SN - 38, что выводится из организма преимущественно за счет глюкуронизации с дальнейшим выведением глюкуронового конъюгату с помощью печенки и почек(менее чем 0,5 % дозы иринотекану). Считается, что
SN- 38-глюкуронид в дальнейшем испытывает гидролиз в кишечном тракте;

- окисление с помощью цитохромов P450 3A приводит к разрыву внешнего пиперидинового кольца с образованием производного аминопепнатоевой кислоты и производного первичного амина.

Неизменен иринотекан представляет основную фракцию препарата в плазме крови. Дальше в порядке снижения количества идут производное аминопепнатоевой кислоты, SN- 38-глюкуронид и SN - 38. Лишь SN - 38 проявляет значимое цитотоксическое действие.

У пациентов с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы в 1,5‒3 разы, клиренс иринотекану снижается на 40 %. У пациентов этой группы введения 200 мг/м2 поверхности тела иринотекану приводит к такой же экспозиции препарата в плазме крови, как и при введении 350 мг/м2 поверхности тела иринотекану пациентам с нормальными показателями функции печенки.

Фармакокинетика в отдельных популяциях.

Лица пожилого возраста. Исследования не выявили разницу фармакокинетики иринотекану, SN - 38 и
SN- 38-глюкурониду у лиц пожилого возраста и в возрасте до 65 лет. Конечный срок полураспада иринотекану у лиц в возрасте до 65 лет представлял 5,5 часы, а у лиц в возрасте от 65 лет ― 6 часы. AUC0‒24 для SN - 38 у пациентов в возрасте от 65 лет была на 11 % выше, чем у пациентов младшего возраста. Эта разница не была статистически достоверной.

Пол. Фармакокинетика иринотекану не зависит от пола.

Раса. Особенности фармакокинетики иринотекану у пациентов разных рас не исследовали.

Печеночная недостаточность. Клиренс иринотекану снижается у пациентов с нарушениями функций печенки, при этом концентрации SN - 38 растут. Выраженность этого эффекта зависит от степени нарушений функций печенки, определенной путем оценки концентраций общего билирубина и трансаминаз в плазме крови.

Почечная недостаточность. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику иринотекану не исследовали.

Клинические характеристики

Показание

Лечение пациентов с распространенным колоректальным раком:

· в комбинации из 5-фторурацилом(5-ФУ) и фолиниевой кислотой(ФК) у пациентов, которые раньше не получали химиотерапию;

· при монотерапии у больных, в которых лечение с применением 5-фторурацилу было неэффективным.

Іриноcиндан в комбинации из цетуксимабом показан для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком, который сопровождается усиленной экспрессией рецептора эпидермального фактора роста(РЕФР), которые раньше не получали химиотерапию, или после неэффективной цитотоксической терапии, которая включала иринотекан.

Іриноcиндан в комбинации из 5-фторурацилом, фолиниевой кислотой и бевацизумабом показан для лечения метастатического рака толстой и прямой кишки как терапия первой линии.

В комбинации из капецитабином(с добавлением бевацизумабу или без него) иринотекан применять как первую линию терапии пациентам с метастатическим колоректальным раком.

Противопоказание

- Хронические зажигательные заболевания кишечнику та/або кишечная непроходимость;

- повышенная чувствительность к иринотекану гидрохлориду или к другим ингредиентам препарата;

- период беременности или кормления груддю;

- гипербилирубинемия(уровень билирубина в крови, что в 3 разы превышает верхний предел нормы);

- выраженное притеснение костно-мозгового кроветворения;

- состояние здоровья >2(за классификацией ВОЗ);

- тяжелая нейтропения(менее 1,5 × 109/л);

- одновременное приложение с препаратами зверобоя.

В случае комбинированного лечения из цетуксимабом, бевацизумабом, или капецитабином ― дополнительные противопоказания к применению, приведенные в инструкциях для медицинского применения соответствующих лекарственных средств.

Особенные меры безопасности

Приготовление

Как и со всеми противоопухолевыми средствами, нужно быть осторожным при обращении с препаратом. Разведение следует проводить в асептических условиях квалифицированным персоналом в специально отведенном месте. Следует принимать меры безопасности, во избежание контакта с кожей и слизистыми оболочками.

Инструкция из безопасного приготовления раствора для инфузий

1. При приготовлении и введении препарата Іриносиндан следует быть осторожными и использовать защитную камеру и защитные перчатки, а также одевать защитную одежду. В случае отсутствия защитной камеры нужно использовать маску на лицо и защитные очки.

2. Открытые контейнеры, такие как флаконы для инъекций и инфузионные бутылки и использованные канюли, шприцы, катетеры, трубки и остатки цитостатиков следует рассматривать как опасные отходы и утилизировать в соответствии с местными правилами относительно обращения с ОПАСНЫМИ ОТХОДАМИ.

3. В случае повреждения целостности флакону следует придерживаться следующих инструкций:

- нужно одевать защитную одежду

- разбитое стекло надо собрать и поместить в контейнер для ОПАСНЫХ ОТХОДОВ

- загрязненные поверхности нужно тщательным образом промыть большим количеством холодной воды

- после промывания надо тщательным образом высушить поверхности, а материалы, которые использовались для высушивания, нужно выбросить как ОПАСНЫЕ ОТХОДЫ.

4. Если концентрат или приготовленный раствор попал на кожу, его след немедленно и полностью смыть проточной водой и промыть участок водой с мылом. В случае попадания на слизистые оболочки загрязненные участки следует немедленно промыть большим количеством воды. В случае наличия дискомфорта следует обратиться к врачу.

5. В случае попадания концентрата или приготовленного раствора в глаза их следует тщательным образом промыть большим количеством воды и сразу обратиться к офтальмологу.

В соответствии с химическими и физическими показателями после открытия упаковки срок пригодности лекарственного средства после разведения в рекомендованных растворах для инфузий представляет 24 часы при температуре 30 °C и 48 часы при температуре 2‒8 °C.

С микробиологической точки зрения, если способ открывания и разведения не исключают риску микробного загрязнения, лекарственное средство следует использовать немедленно.

Если лекарственное средство не использовали немедленно, срок и условия хранения после открытия упаковки является ответственностью пользователя.

Утилизация

Все материалы, которые использовались для разведения и введения препарата, следует уничтожить в соответствии со стандартными процедурами, которые применяются для цитотоксических препаратов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Нельзя исключить взаимодействие между Іриносинданом и блокаторами нервно-мышечной передачи. Поскольку иринотекан имеет антихолинестеразну активность, возможное увеличение длительности нервно-мышечной блокады при применении суксаметонию, также возможно антагонистичное взаимодействие относительно нервно-мышечной передачи при одновременном приложении с недеполяризующими миорелаксантами.

Такие побочные эффекты иринотекану как миелосупресия и диарея могут усиливаться другими противоопухолевыми средствами, которые имеют подобный профиль токсичности.

Применение дексаметазона как антиеметичного средству может повышать вероятность развития лимфоцитопении, однако значительных оппортунистичных инфекций и специфических осложнений, характерных для лимфоцитопении, не возникало.

При применении иринотекану у больных сахарным диабетом или при снижении толерантности к глюкозе определяли гипергликемию. Возможное развитие гипергликемии у некоторых пациентов в результате применения дексаметазона как антиеметиченого средства.

Слабительные средства, которые применяют в течение терапии иринотеканом, могут ухудшить переносимость препарата или увеличить степень тяжести диареи.

Іринотекан может повлечь развитие вторичной дегидратации в результате блюет или диареи, в связи с чем может возникнуть необходимость в отмене мочегонных средств во время лечения иринотеканом или при выраженном блюет или диарее.

Одновременное применение противосудорожных препаратов, которые индуктируют СYР3А(например карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) снижает уровень экспозиции иринотекану, вызывает снижение концентрации активного метаболиту SN - 38 и SN- 38-глюкурониду и приводит к уменьшению фармакодинамичного эффекту. Действие таких противосудорожных препаратов заключается в снижении AUC для SN - 38 и SN- 38-глюкурониду на 50 % или даже больше. Кроме индукции цитохрома P450 3A, снижение уровня экспозиции иринотекану и его метаболитив может быть предопределено также усиленной глюкуронизациею и более интенсивным выведением с желчью.

Необходимо с осторожностью назначать лечение антиконвульсантами, неиндуктирующими ферментами, по крайней мере в течение 1 недели до начала применения иринотекану.

Клиренс иринотекану значительно снижен у пациентов, которые применяют комбинированную терапию кетоконазолом, предопределяя повышение концентрации SN - 38. Применение кетоконазолу стоит прекратить за 1 неделю до начала терапии иринотеканом и не назначать его во время терапии иринотеканом.

Препараты зверобоя. Концентрация активного метаболиту SN - 38 снижается у пациентов, которые применяют иринотекан одновременно с препаратами зверобоя(Hypericum perforatum). Применение этих препаратов стоит прекратить по крайней мере за 1 неделю до первого цикла терапии иринотеканом и не назначать их во время терапии иринотеканом.

Одновременное приложение 5-ФУ/ФК в составе комбинированной терапии не изменяет фармакокинетику иринотекану.

Атазанавіру сульфат. Одновременное применение иринотекану с атазанавиру сульфатом(мощный ингибитор CYP3A4 и UGT1A1) может повышать системную экспозицию активного метаболиту иринотекану SN - 38. Врачам следует учитывать эту возможность при одновременном назначении этих препаратов.

Следует быть осторожными при совместимом применении препаратов, известных как ингибиторы(кетоконазол) или индукторы(рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин), препаратов, что метаболизуються системой цитохрома P450 3A4. Одновременное применение иринотекану с ингибиторами или индукторами этого метаболического процесса может нарушать метаболизм иринотекану, потому такого сочетания препаратов следует избегать.

Взаимодействия, характерные для всех цитотоксических препаратов.

В связи с повышением риска возникновения тромбозов у пациентов с опухолевыми заболеваниями часто используют антикоагулянты. При наличии показаний к назначению антикоагулянтов-антагонистов витамина К необходимо чаще, чем обычно, контролировать показатель МНВ(Международного нормализованного отношения). Это связано с узким терапевтическим диапазоном этих препаратов, высокой индивидуальной вариабельнистю показателей тромбогенности крови и возможностью взаимодействия антикоагулянтов для внутреннего приложения и противораковых химиотерапевтических препаратов.

Противопоказанное одновременное применение следующих лекарственных средств с препаратом Іриносиндан

- Вакцина против желтой лихорадки ― через риск развития генерализуемой реакции на вакцину с летальным следствием.

Не рекомендовано одновременно применять следующие лекарственные средства с препаратом Іриносиндан

- Живые атенуйовани вакцины(кроме вакцины против желтой лихорадки) ― через риск возникновения системных заболеваний с возможным летальным последствием(например инфекции). Этот риск увеличивается, если у пациентов уже имеет место притеснение иммунной системы, вызванное основным заболеванием. Следует использовать инактивированные вакцины, если они существуют(полиомиелит).

- фенитоин ― через риск обострения судорог в результате снижения интенсивности поглощения фенитоину в пищеварительном тракте под воздействием цитотоксического препарата или через риск усиления токсичности в результате роста интенсивности метаболического превращения под воздействием фенитоину.

Следующие лекарственные средства применять вместе с препаратом Іриносиндан следует с осторожностью

Циклоспорин, такролимус ― через риск чрезмерного притеснения иммунной системы с риском развития пролиферации лимфоцитов.

Сведения о влиянии цетуксимабу на профиль беспечности иринотекану или об аналогичном влиянии иринотекану на цетуксимаб отсутствуют.

У пациентов, в которых развилась тяжелая диарея, лейкопения или нейтропения при применении бевацизумабу и иринотекану, нужно модифицировать дозу иринотекану.

Особенности применения

Инфузию иринотекану гидрохлорида следует осуществлять лишь в специализированных заведениях, где проводят цитотоксическую химиотерапию, и только под контролем врача, который имеет опыт применения химиотерапии в онкологии.

Учитывая характер и частоту побочных эффектов, иринотекану гидрохлорид надо назначать лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза будет преобладать возможный риск:

- лечение пациентов с наличием фактора риска, в частности пациентов с показателем общего положения 2(за шкалой ВОЗ);

- в отдельных редких случаях, когда считается, что пациенты вряд ли будут придерживаться рекомендаций относительно лечения побочных реакций(необходимость немедленного и долговременного лечения диареи в сочетании с употреблением большого количества жидкости в начале отсроченной диареи). Таким пациентам рекомендуется тщательный надзор в условиях стационара.

При применении иринотекану в качестве монотерапии, его обычно назначают за графиком с введением каждые 3 недели. Однако, график с еженедельным введением может быть рассмотрен у пациентов, которым может понадобиться более тщательное наблюдение или которые имеют особенный риск развития серьезной нейтропении.

Отсроченная диарея.

Пациентам следует сообщить о риске появления поздней диареи, которое может возникать больше чем через
24 часы после введения Іриносиндану и в любое время перед следующим циклом. При лечении в режиме монотерапии медианное время развития первого эпизода жидких стульев складывало 5 дни с момента введения препарата. Пациентам необходимо немедленно сообщить врача о частоте таких эпизодов и начать соответствующее лечение.

К группе повышенного риска развития диареи относятся пациенты, которые раньше получали лучевую терапию на участок брюшной полости и таза; пациенты, в которых раньше отмечался гиперлейкоцитоз, а также больные с общим тяжелым положением(общее положение ≥2 за классификацией ВОЗ); пациенты женского пола. Если диарею не лечить должным образом, она может стать угрожающей для жизни, особенно в тех случаях, когда диарея сопровождается нейтропенией.

При появлении первого эпизода жидкого стула пациенту необходимо назначить прием большого количества жидкости, которая содержит электролиты, и немедленно провести соответствующую противодиарейную терапию в отделении, где проводилась инфузия препарата Іриносиндан. После выписки из больницы пациенту следует получить назначенные препараты, чтобы иметь возможность начать лечение диареи сразу после ее возникновения. Кроме того, пациенты должны сообщить о возникновении диарее своего врача из отделения, в котором пациенту вводили Іриносиндан.

Рекомендованная противодиарейная терапия включает лоперамид в высоких дозах(4 мг на первый прием, потом по 2 мг каждые 2 часы). Эту терапию следует продолжать еще в течение 12 часов после последнего эпизода жидкого стула, но не больше 48 часов через риск паралитической кишечной непроходимости, в то же время лечение не должно длиться менее 12 часов.

При диарее, которая сопровождается нейтропенией(количество нейтрофилов менее 500 клеток на мм3), кроме антидиарейных препаратов, с профилактической целью следует назначать антибиотики широкого спектра действия.

Кроме случаев применения антибиотикотерапии, необходимая госпитализация для лечения диареи в таких ситуациях: диарея, которая сопровождается лихорадкой; тяжелая диарея(что нуждается внутривенной гидратации); диарея, что длится больше 48 часов, невзирая на высокодозовую терапию лоперамидом.

Лоперамід не следует назначать с профилактической целью даже тем пациентам, в которых поздняя диарея уже имела место в предыдущих циклах лечения. Пациентам, в которых отмечалась тяжелая диарея, в следующих циклах лечения рекомендуется уменьшить дозу Іриносиндану. Рекомендованная доза препарата ― 125 мг/м2, которую вводить путем внутривенной инфузии в течение 90 минут 1 раз в неделю в течение 4 недель, после чего следует сделать перерыв на 2 недели.

У пациентов с тяжелой диареей существует повышенный риск развития инфекционных заболеваний и токсичного влияния на систему крови. Таким пациентам рекомендуется регулярно проводить развернутый анализ крови.

Расстройства со стороны системы крови.

В течение лечения Іриносинданом рекомендуется еженедельно проводить развернутый анализ крови.

Пациентов следует предупреждать о риске развития нейтропении и о значимости лихорадки.

Нейтропению, которая сопровождается лихорадкой(температура >38 °C и количество нейтрофилов ≤ 1000 клетки/мм3), необходимо срочно лечить в медицинском заведении с помощью внутривенного введения антибиотиков широкого спектра действия.

Пациентам, которые имели тяжелые побочные реакции со стороны системы крови, при следующем введении Іриносиндану рекомендуется снизить его дозы.

Печеночная недостаточность.

Исследование функции печенки следует осуществлять перед началом терапии и перед каждым следующим циклом. Пациентам с концентрацией общего билирубина в плазме крови в 1,5‒3 разы выше верхнего предела нормы необходимо еженедельно проводить развернутый анализ крови через снижение клиренса иринотекану и, таким образом, повышение риска гематотоксичности в этой группе пациентов. Препарат нельзя назначать пациентам, в которых уровень билирубина превышает верхний предел нормы больше, как в 3 разы.

Тошнота и блюет.

Перед каждым введением Іриносиндану рекомендуется профилактическое лечение протиблювальними средствами. Пациентов с блюет в сочетании с поздней диареей следует срочно госпитализировать.

Острый холинергичний синдром.

В случае отсутствия клинических противопоказаний при появлении острого холинергичного синдрома(ранняя диарея в комбинации с разными другими признаками и симптомами, такими как повышенная потливость, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение) необходимо ввести атропину сульфат 0,25 мг подкожно.

Следует быть осторожными относительно больных бронхиальной астмой. Больным, которые перенесли острый и тяжелый холинергичний синдром, рекомендуется профилактически применять атропину сульфат со следующим введением Іриносиндану.

Расстройства со стороны дыхательной системы.

Во время лечения иринотеканом возможны нечастые случаи развития интерстициальной болезни легких, которая проявляется в виде образования инфильтрата в легких. Интерстициальная болезнь легких может приводить к летальному следствию. К факторам риска, возможно связанных с развитием интерстициальной болезни легких, относят применение препаратов, токсичных относительно легких, лучевую терапию и колониестимулюючи факторы. Пациентов с имеющимися факторами риска к началу и во время лечения иринотеканом следует тщательным образом наблюдать относительно возникновения симптомов со стороны дыхательной системы.

Лица пожилого возраста.

Через снижение биологических функций, в частности функции печенки, у лиц пожилого возраста следует быть осторожными при выборе дозы Іриносиндану для этой группы пациентов.

Кишечная непроходимость.

Не следует назначать Іриносиндан пациентам, в которых имеется кишечная непрохидность.

Хронические зажигательные заболевания кишечнику та/або обструкция кишечнику.

Не следует применять препарат Іриносиндан у пациентов к исчезновению обструкции кишечнику(см. раздел "Противопоказания").

Пациенты с нарушением функции почек.

Исследования в этой группе пациентов не проводили.

Расстройства в работе сердца.

После лечения иринотеканом наблюдалось развитие ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска возникновения заболеваний сердца и у пациентов, которые раньше получали цитотоксическую химиотерапию(см. раздел "Побочные реакции").

Соответственно, пациенты с известными факторами риска нуждаются тщательного надзора. Следует принять меры для возведения к минимуму всех факторов риска, которые поддаются регулированию(например курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Влияние иммунодепрессантов/повышенная склонность к инфекциям.

Введение пациентам, с иммунитетом, ослабленным в результате влияния препаратов для химиотерапии(в том числе иринотекану), живых или живых атенуйованих вакцин может привести к серьезным инфекциям и даже к инфекциям с летальным следствием. Следует избегать проведения вакцинации у пациентов, которые принимают иринотекан, живыми вакцинами. Позволяется использование убитых или инактивированных вакцин, однако ответ на такие вакцины может быть ослабленным.

Екстравазація.

Хотя иринотекан не принадлежит к препаратам, которые приводят к образованию кожных волдырьков, препарат следует вводить с осторожностью и контролировать состояние места инфузии относительно признаков воспаления. В случае попадания препарата за пределы сосуда рекомендовано промыть место инфузии и приложить лед.

Лучевая терапия.

Пациенты, которые раньше получали облучение тазового участка или брюшной полости, входят в группу повышенного риска развития миелосупресии на фоне лечения иринотеканом. Лечить пациентов, которые раньше испытывали масштабное облучение, следует с осторожностью. В зависимости от избранной схемы лечения для этой группы пациентов могут быть применены особенные рекомендации относительно дозирования.

Другие.

Поскольку препарат содержит сорбит, его не следует применять у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.

У пациентов с обезвоживанием в результате диареи та/або блюет, а также у пациентов с сепсисом имели место нечастые случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения.

В течение лечения и по меньшей мере в течение 3-х месяцев по завершению лечения пациентам следует применять методы контрацепции.

Следует избегать применения иринотекану в комбинации с мощным ингибитором(например кетоконазол) или индуктором(например рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой) CYP3A4, поскольку такое сочетание может изменить метаболизм иринотекану(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Применение в период беременности или кормления груддю.

Период беременности

Данных относительно применения иринотекану у беременных женщин нет. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что иринотекан имеет эмбриотоксическое и тератогенное действие. Таким образом, принимая во внимание результаты исследований на животных и механизм действия иринотекану, не следует применять Іриносиндан в период беременности, особенно в I триместр, за исключением крайней необходимости. Польза от лечения должна быть взвешена с возможным риском для плода в каждом отдельном случае.

Женщины, которые могут забеременеть

Женщинам, которые могут забеременеть, следует принимать эффективные меры для предупреждения беременности в течение лечения и 1-го месяца после лечения, а мужчинам ― в течение лечения и 3-х месяцев после окончания курса лечения.

Влияние на репродуктивную функцию

Информация относительно влияния иринотекану на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных были документально зарегистрированы побочные реакции иринотекану на репродуктивную функцию потомства животных.

Период кормления груддю

Меченый 14С иринотекан был выявлен в молоке самок крыс. Неизвестно, или проникает иринотекан в грудное молоко человека. Соответственно, через возможность возникновения побочных реакций у детей, которых кормят груддю, на время лечения препаратом Іриносиндан кормления груддю следует приостановить(см. раздел "Противопоказания").

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентов следует предупреждать о возможности появления головокружения и зрительных расстройств во время лечения иринотеканом, что развиваются в течение 24 часов и рекомендовать отказаться от управления автомобилем и работы с потенциально опасными механизмами, если есть необходимость в применении препарата.

Способ применения и дозы

Предназначен для лечения взрослых пациентов.

Раствор препарата Іриноcиндан для инфузий вводить в периферическую или центральную вену.

Приготовление к внутривенному введению раствора.

Подобно другим препаратам для введения путем инъекции, раствор препарата Іриносиндан следует готовить с соблюдением требований асептики. Если в флаконе или после растворения есть заметный преципитат, препарат нельзя применять, его следует утилизировать с соблюдением стандартных процедур утилизации цитотоксических препаратов.

Придерживаясь норм асептики, отбирать откалиброванным шприцем необходимое количество концентрированного раствора препарата Іриносиндан из флакона и вводить дозу в пакет или бутылку объемом 250 мл, что содержит 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор глюкозы. Вращая контейнер вручную, тщательным образом перемешать раствор.

Рекомендованные дозы

Монотерапия(для пациентов, которые предварительно лечились) : рекомендованная доза препарата представляет 350 мг/м2 поверхности тела, которую следует вводить путем внутривенной инфузии в течение
30‒90 минуты. При применении иринотекану гидрохлорида как средству монотерапии схема дозирования его представляет 1 раз на 3 недели. Однако можно применять схему дозирования ― 1 раз в неделю ― пациентам, которые имеют риск возникновения тяжелой нейтропении и нуждаются дальнейшего тщательного надзора.

Комбинированная терапия(для пациентов, которые предварительно не лечились).

Іринотекану гидрохлорид + 5-ФУ/ФК через каждые 2 недели: рекомендованная доза иринотекану представляет 180 мг/м2 поверхности тела, введенные путем внутривенной инфузии за период длительностью 30‒90 минуты 1 раз на 2 недели с дальнейшим введением путем инфузии фолиниевой кислоты или 5-фторурацилу.

Обычно иринотекан применяют в таких же дозах, что и в последних циклах предыдущей схемы с его приложением. Іринотекан не следует вводить раньше, чем через 1 час по завершению инфузии цетуксимабу.

Дозы и способ применения цетуксимабу при его одновременном приложении из иринотеканом следует определять по утвержденным схемам лечение.

Дозы и способ применения бевацизумабу при его одновременном приложении из иринотеканом/ 5 ФУ/ФК следует определять по утвержденным схемам лечения.

Коррекция дозы : Іриноcиндан следует вводить после соответствующего исчезновения всех побочных эффектов до уровня токсичности 0 или 1 в соответствии с общими критериями токсичности Национального института рака(NCI - CTC) и только после того, когда диарея, предопределенная лечением, будет полностью устранена. В начале следующей инфузии дозы иринотекану гидрохлорида и 5-ФУ необходимо уменьшить в зависимости от проявлений побочных реакций самой тяжелой степени, которые наблюдались во время предыдущей инфузии. В случае необходимости лечения следует отложить на 1‒2 недели до полного исчезновения побочных эффектов, которые возникли во время лечения.

Дозу иринотекану гидрохлорида и 5-ФУ необходимо уменьшить на 15‒20 % при появлении следующих побочных эффектов :

· гематологические симптомы токсичности(нейтропения ІV степени, фебрильна нейтропения(нейтропения III - IV степени, которая сопровождается лихорадкой II‒IV степени), тромбоцитопения и лейкопения(IV уровень токсичности));

· негематологические симптомы токсичности(III‒IV уровень).

Длительность лечения : лечение Іриноcинданом необходимо продолжать, пока существует объективный прогресс заболевания или к развитию признаков недопустимой токсичности.

Пациенты с нарушением функции печенки.

Как монотерапия:

Пациентам с индексом общего положения ≤2(за классификацией ВОЗ) начальную дозу препарата Іриносиндан необходимо определять за уровнем билирубина в крови(при повышении уровня билирубина выше верхнего предела нормы не больше чем в 3 разы).

У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновим порою больше 50 % клиренс иринотекану уменьшается, и потому риск гематотоксичности увеличивается. Поэтому в этой популяции необходимо еженедельно контролировать гематологические показатели крови.

- Пациентам при концентрации общего билирубина в плазмии крови в 1,5 разы выше верхнего предела нормы рекомендованная доза иринотекану представляет 350 мг/м2.

- Пациентам при концентрации общего билирубина в плазме крови в 1,5‒3 разы выше верхнего предела нормы рекомендованная доза иринотекану представляет 200 мг/м2.

- Пациентам при концентрации общего билирубина в плазме крови в 3 разы выше верхнего предела нормы иринотекан не применять.

Даны о пациентах с нарушением функции печенки, которые лечились иринотеканом в составе комбинированной терапии, отсутствующие.

Пациенты с нарушением функции почек.

Іриноcиндан не рекомендуется для применения у пациентов с нарушением функции почек, поскольку исследования в этой популяции не проводились.

Пациенты пожилого возраста.

Специальных исследований фармакокинетики у пациентов пожилого возраста не проводили. Однако следует с осторожностью подбирать дозу в каждом конкретном случае через снижение биологических функций. Эта группа пациентов нуждается пристального надзора.

При применении иринотекану гидрохлорида как средству монотерапии схема дозирования его представляет 1 раз на 3 недели. Однако схему дозирования ― 1 раз в неделю ― можно применять пациентам, которые нуждаются дальнейшего тщательного надзора или которые имеют риск возникновения тяжелой нейтропении.

Деть.

Препарат предназначен для лечения исключительно взрослых пациентов.

Передозировка

При передозировке отмечалось усиление побочных эффектов. Передозировка, которая вдвое превышает рекомендованную терапевтическую дозу, может иметь летальное следствие. Наиболее значимыми побочными эффектами при передозировке были нейтропения и диарея тяжелой степени. Специфического антидота к иринотекану не существует. Стоит немедленно применить интенсивную пидтримуючу терапию для того, чтобы предупредить дегидратацию в результате диареи, а также провести лечение инфекционных осложнений. Терапия симптоматическая.

Побочные реакции

Описанные в этом разделе побочные реакции относятся к иринотекану. Сведения о влиянии цетуксимабу на профиль беспечности иринотекану или об аналогичном влиянии иринотекану на цетуксимаб отсутствуют. Дополнительные побочные реакции, которые были зарегистрированы при одновременном применении иринотекану из цетуксимабом, отвечали побочным реакциям, ожидаемым при применении цетуксимабу(например акнеподибни высыпание). Информацию относительно побочных реакций на иринотекан при его одновременном приложении из цетуксимабом также можно найти в инструкции для медицинского применения соответствующих препаратов. Артериальная гипертензия ІІІ степени была основным значимым фактором риска при добавлении бевацизумабу к комплексу іринотекан/5-фторурацил/фолінієва кислота. Кроме того, наблюдалось незначительное повышение выраженности побочных эффектов химиотерапии ― 3 или 4 степени диареи и лейкопении сравнительно с пациентами, которые получали комбинацию иринотекан/5-ФУ отдельно.

При лечении пациентов комбинацией капецитабину и иринотекану побочные реакции на лекарственный препарат, описанные у таких пациентов дополнительно к реакциям, характерным для применения капецитабину в монотерапии или с большей частотой, чем характерно для лечения капецитабином в монотерапии, включали:

побочные реакции всех степеней тяжести : тромбоз/эмболия; реакции гиперчувствительности, ишемия/инфаркт миокарда;

побочные реакции III‒IV степеней тяжести : фебрильна нейтропения.

При лечении капецитабином в комбинации из иринотеканом и бевацизумабом побочные реакции III и IV степени тяжести, о которых сообщалось дополнительно к реакциям, характерным для монотерапии капецитабином, или с большей частотой, чем характерно для монотерапии капецитабином, включали:

побочные реакции III и IV степеней тяжести : нейтропения, тромбоз/эмболия, артериальная гипертензия и ишемия/инфаркт миокарда.

При применении иринотекану наблюдалась совокупность таких факторов как миелосупресия, нейтропенический сепсис без лихорадки, тонкокишкова непроходимость, задержка жидкости, стоматит, тошнота, блюет, диарея, дегидратация. Лихорадка, которая сопровождалась нейтропенией, определена при НОРАХ как 4 стадия нейтропении и 2 стадия лихорадки. Основными причинами госпитализации, связанной с препаратом, были: диарея из/или без тошноты и блюет; нейтропения/лейкопения из/или без диареи та/або лихорадки; тошнота та/або блюет. Самыми частыми причинами снижения дозы были поздняя диарея, нейтропения и лейкопения.

Пищеварительный тракт

Поздняя диарея. Диарея(возникает больше чем через 24 часы после инфузии) ― дозообмежувальна токсичность иринотекану гидрохлорида.

При монотерапии: может возникать тяжелая диарея. Среднее время возникновения первых жидких стульев ― 5-й день после инфузии иринотекану гидрохлорида.

В составе комбинированной терапии: может возникать тяжелая диарея; отдельные случаи псевдомембранозного колита, в одиночных случаях предопределенного Clostridium difficile.

Тошнота и блюет

При монотерапии: распространены тяжелые случаи тошноты и блюют у пациентов, которые лечились протиблювальними средствами.

В составе комбинированной терапии: наблюдается низшая частота случаев тяжелой тошноты и блюет.

Обезвоживание

Были описанные случаи обезвоживания, которое обычно было связано с диареей та/або блюет. У пациентов с обезвоживанием, которое ассоциировалось с диареей та/або блюет, имели место случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения и сердечной деятельности.

Другие желудочно-кишечные нарушения

Случаи развития запора, связанного с применением препарата Іриносиндан та/або лоперамиду, наблюдались чаще у пациентов при проведении монотерапии чем при проведении комбинированной терапии.

Наблюдались отдельные случаи обструкции кишечнику, кишечной непроходимости или желудочно-кишечных кровотечений; случаи колита, включая тифлит, ишемический и язвенный колит, перфорацию кишечнику. К другим побочным эффектам легкой степени относятся анорексия, боль в животе и мукозит. Заболевание прямой кишки. Кандидоз пищеварительного тракта. С применением иринотекану связывают редкие случаи симптоматического и бессимптомного панкреатита.

Нарушение со стороны системы крови

Нейтропения ― дозообмежувальний токсичный эффект. Нейтропения является оборотной и некумулятивной, в среднем она возникает через 8 дни после применения препарата в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии.

Во время монотерапии: нейтропения тяжелой степени(количество нейтрофилов <500‒1000 клетки/мм3); лихорадка с тяжелой нейтропенией(количество нейтрофилов <500 клетки/мм3); инфекционные заболевания, связанные с тяжелой нейтропенией, в некоторых случаях приводили к летальному следствию; анемия(с гемоглобином <8 г/дл); тромбоцитопения(<100 000 клетки/мм3).

Почти у всех пациентов эти показатели возобновляются на 22-й день.

В составе комбинированной терапии: наблюдается нейтропения (количество нейтрофилов
< 500‒1000 клетки/мм3) (возобновление показателей обычно наблюдается на 7‒8-й день); лихорадка с тяжелой нейтропенией(количество нейтрофилов <500 клетки/мм3); инфекционные заболевания, связанные с тяжелой нейтропенией, в некоторых случаях приводили к летальному следствию; анемия(с гемоглобином <8 г/дл); тромбоцитопения(<100 000 клетки/мм3). Сообщалось о 1 случае развития периферийной тромбоцитопении с образованием антител к тромбоцитам.

Инфекции и инвазия

Инфекции мочевыводящих путей. Сепсис. Отдельные случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности возникают у пациентов, которые перенесли сепсис.

Системные расстройства и реакции в месте введения

Острый холинергичний синдром

Чаще развивается у пациентов, которые получают лечение в виде монотерапии.

Основными признаками является ранняя диарея, боль в животе, конъюнктивит, ринит, артериальная гипотензия, вазодилатация, брадикардия, потливость, озноб, недомогание, головокружение, нарушение зрения, миоз, слезотечение и усиленное слюнотечение, которые наблюдаются во время инфузии или в пределах первых 24 часов после инфузии. Эти симптомы исчезают после назначения атропина. Иногда встречается астения как тяжелая побочная реакция или лихорадка при отсутствии инфекции и без сопутствующей тяжелой нейтропении.

Реакции в месте инфузии возникали нечасто и были легкой степени.

Нарушение со стороны сердечно-сосудистой системы

Тромбоэмболические состояния(включают стенокардию, артериальный тромбоз, геморрагический и ишемический инсульт, тромбофлебит глубоких вен, эмболию сосудов нижних конечностей, остановку сердца, инфаркт миокарда, ишемию миокарда, нарушения периферического кровообращения, эмболию легочных сосудов, внезапное летальное следствие, тромбофлебит, тромбоз). В отдельных случаях наблюдается артериальная гипертензия под время или после инфузии.

Нарушение со стороны дыхательной системы

Интерстициальная пневмония и пневмонит, которые проявлялись инфильтратом в легких, является нечастым эффектом во время терапии иринотеканом; ранним эффектом является диспноэ.

Нарушение со стороны кожи и подкожной ткани

Высыпание на коже. Аллопеция, которая имеет оборотный характер; умеренные кожные реакции.

Нарушение со стороны иммунной системы

Наблюдаются реакции гиперчувствительности; отдельные случаи анафилактических или анафилактоидних реакций.

Костно-мышечная система

Сообщалось о таких ранних эффектах как мышечных сокращениях или судорогах, парестезиях.

Лабораторные исследования

При монотерапии иринотеканом наблюдается транзиторное и от слабого к умеренной степени повышения уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина в плазме крови при отсутствии прогрессирующих метастазов печенки; транзиторное и от слабого к умеренной степени повышения уровней креатинина в плазме крови. Сообщалось о повышении уровней амилазы та/або липазы; одиночные случаи гипокалиемии и гипонатриемии, которые главным образом были предопределены диареей и блюет. Гіпомагніємія.

При терапии иринотеканом в составе комбинированной терапии наблюдаются транзиторные повышены уровни(I и II степени тяжести) аланинаминотрансферази, аспартатаминотрансферази, щелочной фосфатазы или билирубина в плазме крови соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов печенки. Также наблюдается транзиторный III степень, случаев повышения IV степени для любого показателя не наблюдалось.

Расстройства со стороны нервной системы

Нарушение поступи, спутывание сознания, головная боль, синкопе.

Отмечались транзиторные расстройства вещания, связанные с инфузиями иринотекану гидрохлорида.

Расстройства со стороны репродуктивной системы: боль в молочных железах.

Общие расстройства: уменьшение массы тела, синдром лизиса опухоли, изменения в месте введения.

Постмаркетинговый надзор

Частота неизвестна(невозможно оценить из имеющихся данных).

Инфекции и инвазия : грибковые инфекции(например, пневмоцистна пневмония, бронхолегеневий аспергилез, системный кандидоз), вирусные инфекции(например, опоясывающий герпес, грипп, реактивация вирусу гепатита В, цитомегаловирусный колит).

Гепатобіліарні расстройства: стеатоз печенки, стеатогепатит.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте.

Несовместимость. Не смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением средств, которые приведены в разделе "Способ применения и дозы".

Упаковка.

По 2 мл или 5 мл, или 15 мл, или 25 мл в флаконе, по 1 флакону в пачке картонной.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Сіндан Фарма СРЛ.

Актавіс Италия С.п.А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.

Віа Пастеур, 10, 20014 Нервіано(Милан), Италия.