Золтонар

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЗОЛТОНАР

(ZOLTONAR)

Состав

действующее вещество: zoledronic acid;

100 мл раствора содержит 5 мг золедроновой кислоты(в форме моногидрату);

вспомогательные вещества: маннит(Е 421), натрию цитрат, вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтична группа.

Средства, которые влияют на структуру и минерализацию костей. Бісфосфонати.

Код АТХ M05B A08.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия. Золедронова кислота принадлежит к классу азотовмисних бисфосфонатив и действует в первую очередь на кости. Она является ингибитором опосредствованной остеокластом резорбции костной ткани.

Селективное действие бисфосфонатив предопределено их высоким родством с минерализованной костной тканью. Золедронова кислота, которая применяется внутривенно, быстро распределяется в костной ткани и, как и другие бисфосфонати, локализуется преимущественно в местах интенсивного обмена в костях. Главной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокласте является фермент фарнезилпирофосфатсинтаза, но это не исключает и другие механизмы. Относительно длинная длительность действия золедроновой кислоты предопределена ее высоким родством к связыванию с активным центром фарнезилпирофосфатсинтази и родством к связыванию с костными минералами.

Фармакодинамічні эффекты.

Остеопороз.

Лечение золедроновой кислотой быстро уменьшает интенсивность метаболизму в костной ткани: от повышенных в постклимактерический период уровней с самой низкой точкой для маркеров ресорбции на 7 сутки и к маркерам формации на 12 неделю. После этого уровень маркеров состояния костной ткани устанавливался в пределах диапазона, который наблюдался к менопаузе. Не наблюдалось прогрессирующего снижения уровня маркеров метаболизма в костной ткани при введении повторных ежегодных доз.

Исследование безопасности влияния на костную ткань: доза-реакция и длительность действия одноразового внутривенного введения золедроновой кислоты(от 0,8 до 500 мг/кг) исследовались у животных. Полученные результаты предоставляют принципиальные доказательства эффективности и безопасности для костной ткани при введении золедроновой кислоты в клинически приемлемых дозах. Не наблюдалось признаков любых отклонений от нормы в ткани костей или костного мозга, признаков нарушения минерализации, накопления остеоидов и перетинчатой ретикулофиброзной костной ткани.

Фармакокинетика.

После начала инфузии золедроновой кислоты плазменная концентрация активного вещества быстро увеличивалась, достигая пика в конце инфузии, потом быстро снижалась к < 10 % пика через 4 часы и к < 1 % пика - через 24 часы с дальнейшим длительным периодом очень низких концентраций, которые не превышают 0,1 % пикового уровня.

Внутривенно введенная золедронова кислота выделяется почками в три этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодами полувыведения t1/2a 0,24 и t1/2b 1,87 часы, потом длительная фаза элиминации с конечным периодом полувыведения t1/2g 146 часы. Накопления активного вещества в плазме крови после многократных доз, которые вводят каждые 28 дни, не наблюдалось. На ранних фазах диспозиций(альфа и бета, из t½ значения и выше) возможно быстрое распределение в костях и выведение почками. Золедронова кислота не метаболизуеться и выделяется в неизмененном виде почками. В течение первых 24 часов 39±16 % введенной дозы екскретуеться с мочой, тогда как другое количество препарата в основном связывается с костной тканью. Потом медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системную циркуляцию и ее выделение почками. Общий клиренс препарата представляет 5,04±2,5 л/часами Он не зависит от дозы, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение длительности инфузии с 5 до 15 минут приводит к снижению концентрации золедроновой кислоты в конце инфузии, но не влияет на площадь под кривой зависимости концентрации от времени.

Поскольку золедронова кислота не метаболизуеться в организме человека и выявленное вещество имеет лишь незначительную активность или не имеет совсем как непосредственно действующий и/или необоротный ингибитор ферментов цитохрома Р450, золедронова кислота вряд ли будет уменьшать метаболический клиренс вещества, какая метаболизуеться через систему ферментов цитохрома P450. Золедронова кислота не имеет высокой степени связывания с белками плазмы(связывание представляет приблизительно 43-55 %), и это связывание не зависит от концентрации.

Отдельные популяции. Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелировал с клиренсом креатинина, почечный клиренс представлял 75±33 % клиренсу креатинина, который продемонстрировал среднее значение 84±29 мл/хв(диапазон от 22 до 143 мл/хв) у 64 исследуемых пациентов. Незначительное увеличение AUC(0-24), приблизительно на 30-40 % при почечной недостаточности от легкого к умеренной степени тяжести, сравнительно с таким в пациентов с нормальной почечной функцией и отсутствие накопления лекарственного средства при многократных введениях доз независимо от почечной функции свидетельствуют о том, что регулирование дозы золедроновой кислоты при почечной недостаточности легкой(Clcr=3D50-80 мл/хв) и умеренной(Clcr=3D30-50 мл/хв) степени тяжести не нужно. Поскольку доступные лишь ограниченные даны относительно тяжелой почечной недостаточности(клиренс креатинина < 35 мл/хв), никакие рекомендации дозирования для этой популяции не являются возможными.

Клинические характеристики

Показание

Лечение остеопороза у женщин в постменопаузному периоде и у мужчин при повышенном риске переломов, включая лица с недавним низькотравматичним переломом бедра.

Лечение остеопороза, связанного с долгосрочной системной глюкокортикоидной терапией у женщин в постменопаузному периоде и у мужчин при повышенном риске переломов.

Лечение костной болезни Педжета у взрослых.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому компоненту препарата или повышенная чувствительность к бисфосфонатив. Гіпокальціємія.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Специальные исследования взаимодействия лекарственных средств с золедроновой кислотой не проводились. Золедронова кислота систематически не метаболизуеться и не влияет на энзимы цитохрома Р450 человека in vitro. Золедронова кислота связывается с белками плазмы крови незначительной мерой(связывание представляет приблизительно 43-55 %), потому взаимодействия, которые происходят в результате замещения препаратов с высокой степенью связывания, маловероятные.

Золедронова кислота выводится из организма путем почечной экскреции. Следует соблюдать осторожность при применении Золтонару в сочетании с препаратами, которые могут в значительной степени влиять на функцию почек(например с аминогликозидами или диуретиками, которые могут вызывать дегидратацию).

У пациентов с нарушениями функции почек может повышаться системная экспозиция одновременно введенных лекарственных препаратов, которые выводятся преимущественно почками.

Особенности применения

Общие

Дозу 5 мг золедроновой кислоты следует вводить по меньшей мере 15 минуты.

Инфузию Золтонару проводят при условии адекватной гидратации пациента. Это особенно важно для пациентов пожилого возраста и тех, кто получает диуретики.

Раньше существующую гипокальциемию необходимо лечить адекватным приемом кальция и витамина D к началу терапии Золтонаром. Другие нарушения минерального обмена(например, уменьшение паращитовидной железы, нарушения абсорбции кальция в кишечнике) необходимо также эффективно лечить. Врач должен тщательным образом контролировать этих пациентов.

Нарушение функции почек

Нарушение функции почек при введении Золтонару наблюдалось у пациентов, которые уже имели в анамнезе изменения функции почек, или у пациентов с другими факторами риска, включая одновременное применение нефротоксических препаратов, диуретиков, дегидратацию, которая возникла после введения препарата Золтонар. Нарушение функции почек наблюдалось у пациентов и после однократного введения препарата. Почечная недостаточность, которая нуждается проведения диализа, редко возникала у пациентов с нарушением функции почек.

Для уменьшения риску побочных реакции со стороны почек необходимо учитывать следующее:

- Золтонар не рекомендуется пациентам с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 35 мл/хв) через недостаточный адекватный клинический опыт для таких больных;

- препарат следует применять с осторожностью, если одновременно применяются другие препараты, которые влияют на функцию почек;

- пациентам следует измерять уровень сывороточного креатинина перед применением Золтонару;

- инфузию Золтонару, особенно пациентам, которые принимают диуретики, проводят при условии адекватной гидратации пациента;

- разовая доза Золтонару не должна превышать 5 мг, которую следует вводить по меньшей мере 15 минуты.

Остеонекроз челюсти

Об остеонекрозе челюсти сообщалось главным образом у пациентов с онкологическими заболеваниями, которые проходили курс лечения бисфосфонатами, включая золедронову кислоту. Многие такие пациенты применяли кортикостероиды и проходили курс химиотерапии. Большинство поставленных в известность случаев ассоциировались со стоматологическими процедурами, например, удалением зуба. Во многих из этих пациентов отмечались признаки местной инфекции, включая остеомиелит. Следовательно, перед началом терапии бисфосфонатами у пациентов с сопутствующими факторами риска(рак, химиотерапия, кортикостероиды, несоблюдения гигиены ротовой полости) следует рассмотреть целесообразность стоматологического обследования и надлежащей стоматологической профилактики. В период лечения этим пациентам, если возможно, нужно избегать инвазивных стоматологических процедур. У пациентов, в которых развился остеонекроз челюсти в период терапии бисфосфонатами, стоматологическая хирургия может ухудшить ход остеонекроза. Даны относительно снижения риска остеонекроза челюсти при отмене терапии бисфосфонатами у пациентов, которые нуждаются стоматологических процедур, отсутствующие. Клиническая оценка врача, который ведет пациента, должна быть взята за основу плана ведения пациента с учетом индивидуальной оценки пользы/риска.

Лечение постменопаузального остеопороза, остеопороза у мужчин и лечения и профилактика глюкокортикоид-индукованого остеопороза

Пациентам с остеопорозом рекомендованное дополнительное назначение препаратов кальция и витамина D при недостаточном получении этих веществ с едой.

Профилактика повторных переломов после переломов бедра

Рекомендуется дополнительное назначение кальция и витамина D.

Атипичные переломы бедренной кости

Сообщалось об атипичных подвертлюжных и диафизарных переломах бедренной кости на фоне терапии бисфосфонатами, преимущественно у пациентов, которые получали длительное лечение по поводу остеопороза. Эти поперечные или косые переломы с короткой линией перелома могут возникать где угодно по всей длине бедренной кости : от участка ниже малого вертлюга к участку выше надмыщелкового повышения. Эти переломы возникают после минимальной травмы или вообще без нее, а у некоторых пациентов боль в участке бедра или паха, который часто сопровождается рентгенологическими признаками стрессового перелома, появляется за недели или месяцы до выявления полного перелома бедренной кости. Нередко переломы являются двусторонними; поэтому у пациентов, которые получают лечение бисфосфонатами и в которых подтвержден диафизарный перелом бедренной кости, необходимо также обследовать другое бедро. Отмечалось замедленное сращение таких переломов. Вопрос относительно прекращения терапии бисфосфонатами у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедренной кости следует рассматривать после тщательного обследования пациента, учитывая индивидуальную оценку соотношения между пользой и риском.

Во время лечения бисфосфонатами пациенты должны сообщать о любой боли в участке бедра, тазобедренного сустава или паха, и всех пациентов, в которых наблюдаются такие симптомы, следует обследовать относительно неполного перелома бедренной кости.

Скелетно-мышечная боль

Сообщалось об одиночных тяжелых и такие, которые вызывают инвалидизацию, боли костей, суставов и мышц у пациентов, которые применяли бисфосфонати, включая препарат Золтонар.

Лечение болезни Педжета

Повышенная резорбция костей - характерный признак болезни Педжета. В результате быстрого проявления влияния золедроновой кислоты на резорбцию костей может развиваться транзиторная гипокальциемия, иногда - симптоматическая, которая обычно максимальная в первые 10 дни после инфузии Золтонару. Поэтому при применении Золтонару рекомендуется адекватный прием витамина D. Кроме того, для пациентов с болезнью Педжета в течение не меньше чем 10 дни после начала применения Золтонару настойчиво рекомендуется адекватное применение добавок кальция − не менее 500 мг элементарного кальция дважды на день. Пациентов следует информировать о симптомах гипокальциемии. Для пациентов группы риска должен быть предусмотрен клинический мониторинг.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Даны относительно применения золедроновой кислоты для лечения беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали токсичное влияние препарата на репродуктивную функцию. Потенциальный риск для человека неизвестен. Золтонар противопоказанный в период беременности и кормления груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Нежелательные реакции, такие как головокружение, могут влиять на способность руководить транспортными средствами или работать с механизмами, хотя исследований этого эффекта Золтонару не проводилось.

Способ применения и дозы

Лечение постменопаузного остеопороза, остеопороза у мужчин, лечение остеопороза, связанного с долгосрочной системной глюкокортикоидной терапией, : рекомендованная доза - 1 внутривенная инфузия 5 мг Золтонару на год.

Оптимальная длительность лечения остеопороза бисфосфонатами не была установлена. Необходимость продолжения лечения следует периодически пересматривать, оцинцюючи польза и риск при применении препарата Золтонар индивидуально для каждого пациента, особенно после 5 или больше лет применение препарата.

Пациентам с недавним низькотравматичним переломом бедра рекомендуется введение препарата Золтонар через два или больше недель после операции по поводу перелома бедра.

Лечение болезни Педжета : рекомендованная доза - одна внутривенная инфузия 5 мг Золтонару. Препарат назначают лишь врачи с опытом лечения болезни Педжета. Данных о повторном лечении препаратом нет. После одноразового лечения болезни Педжета препаратом Золтонар наблюдается длительный период ремиссии. Однако, повторное лечение Золтонаром может назначаться пациентам с рецидивом заболевания, вызванным повышением уровня щелочной фосфатазы в сыворотке, пациентам, в которых не была достигнута нормализация уровня щелочной фосфатазы в сыворотке, или пациентам с симптомами, которые хранятся в течение 12 месяцев от начала лечения.

Золтонар(5 мг на 100 мл готового для инфузии раствора) вводится внутривенно через систему, настроенную на стабильную скорость инфузии.

Время инфузии должно представлять не менее 15 минут.

Инфузию Золтонару проводят при условии адекватной гидратации пациента. Это особенно важно для пациентов пожилого возраста и пациентов, которые получают диуретики.

В связи с применением препарата Золтонар рекомендуется адекватный прием кальция и витамина D. Кроме того, пациенты с болезнью Педжета нуждаются применения кальция дополнительно, по крайней мере 500 мг элементарного кальция дважды на сутки в течение по меньшей мере 10 сутки после введения Золтонару.

Пациентам с недавним низькотравматичним переломом бедра перед первым введением препарата Золтонар рекомендуется применение витамина D в ударной дозе от 50 000 до 125 000 МО перорально или внутримышечно.

Частоту симптомов, которые возникают в течение первых трех дней после введения препарата, можно уменьшить путем приема парацетамолу или ибупрофену сразу после введения препарата Золтонар.

Пациенты с почечной недостаточностью. Назначение Золтонару пациентам с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина < 35 мл/хв не рекомендуется из-за недостатка адекватного клинического опыта у таких больных.

Регулирование дозы для пациентов с клиренсом креатинина ≥ 5 мл/хв не нужно.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Регулирование дозы не нужно.

Пациенты пожилого возраста(³ 65 годы). Регулирование дозы не нужно, поскольку биодоступность, распределение и выведение препарата у пациентов пожилого возраста и младших субъектов были подобными.

Инструкции относительно применения препарата. Золтонар нельзя смешивать или вводить внутривенно с любым другим лекарственным средством. Препарат нужно вводить через отдельную систему для внутривенных инфузий при постоянной скорости введения. Если раствор охлажден, необходимо дать ему достичь комнатной температуры перед применением. Во время приготовления раствора для внутривенной инфузии необходимо придерживаться правил асептики.

Препарат применяется только одноразово. Неиспользованный раствор следует утилизировать.

С микробиологической точки зрения препарат необходимо использовать немедленно. В противоположном случае за время и условия хранения его к моменту применения несет ответственность пользователь, и препарат обычно следует хранить не больше 24 часов при температуре 2-8 ºC.

Деть.

Не рекомендовано назначать детям(в возрасте до 18 лет), поскольку недостаточно данных относительно безопасности и эффективности применения препарата данной возрастной группе.

Передозировка

О случаях передозировка не сообщалась. В случае передозировки, которая приводит к клинически значимой гипокальциемии, компенсация состояния может быть достигнута дополнительным применением кальция перорально та/або инфузией кальция глюконату.

Побочные реакции

В течение 3 дней после применения Золтонару обычно сообщалось о гострофазни реакциях, симптомы которых включали боль в костях, лихорадке, слабости, артралгиях, миалгиях и ознобе. Эти симптомы обычно исчезают в течение нескольких дней.

Наиболее серьезными выявленными побочными реакциями были: нарушение почечной функции, некроз челюсти, гострофазни реакции, гипокальциемия, нарушение зрения, фибрилляция передсердь, анафилаксия.

Нежелательные реакции, связанные с применением Золтонару, подобны тем, о которых сообщалось при применении других бисфосфонатив.

Инфекции и инвазия : грипп, назофарингит.

Со стороны системы крови : анемия.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая редкие случаи бронхоспазма, крапивницы и ангионевротического отека и очень редкие случаи анафилактических реакций/шока.

Со стороны метаболизма: гипокальциемия*; анорексия, снижение аппетита.

Со стороны психики: бессонница.

Со стороны центральной нервной системы: головная боль, головокружение; летаргия, парестезия, сонливость, тремор, обморок(синкопе), нарушение вкуса.

Со стороны органов зрения : гиперемия глаз; конъюнктивит, боль в глазах; увеит, эписклерит, воспаление радужной оболочки; склерит и воспаление глаза.

Со стороны органов слуха и лабиринта : вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: фибрилляция передсердь; усиленное сердцебиение, артериальная гипертензия, приливы крови к лицу; артериальная гипотензия(у некоторых пациентов на фоне факторов риска).

Со стороны дыхательной системы: кашель, одышка.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, блюет, диарея; диспепсия, боль в эпигастрии, боль в животе, желудочно-пищеводная рефлюксна болезнь, запор, сухость в рту, эзофагит, зубная боль, гастрит**.

Со стороны кожи и подкожной ткани : сыпь, гипергидроз, зуд, эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия, боль в костях, боль в спине, боль в конечностях; боль в шее, мышечно-скелетная скованность, отечность суставов, спазмы мышц, боль в плече, мышечно-скелетная боль в груди, мышечно-скелетная боль, скованность суставов, артрит, мышечная слабость; атипичный подвертлюжный и диафизарный перелом бедренной кости(нежелательная реакция класса бисфосфонатив); остонекроз челюсти.

Со стороны мочеполовой системы: повышение креатинина крови, полакиурия, протеинурия; нарушение функции почек. Редкие случаи почечной недостаточности, которые требуют гемодиализа, и редкие летальные случаи наблюдались у пациентов с существующей почечной дисфункцией или другими факторами риска, такими как пожилой возраст, одновременное применение нефротоксических препаратов, одновременная диуретическая терапия или дегидратация в постинфузионном периоде.

Лабораторные показатели: повышение уровня С-реактивного протеина; снижение уровня кальция крови.

Общие нарушения и нарушения, связанные со способом введения, : лихорадка; гриппоподобные симптомы, озноб, утомляемость, астения, боль, недомогание, реакция в месте введения; периферический отек, жажда, гострофазова реакция, боль в груди несердечного происхождения;

вторичная дегидратация организма, связанная с такими симптомами, как лихорадка, блюет и диарея, что развиваются после введения препарата.

* Распространены только при болезни Педжета.

** Наблюдались у пациентов, которые одновременно принимали глюкокортикостероиди.

Нарушение функции почек.

При применении золедроновой кислоты сообщалось об ухудшении функции почек. По данным, полученным в ходе регистрационных исследований золедроновой кислоты относительно предупреждения нежелательных явлений, связанных с поражением костной ткани, у пациентов с распространенными злокачественными заболеваниями частота нарушений функции почек, которые считались связанными с Золтонаром, была такой: у пациентов с множественной миеломой - 3,2 %, раком простаты - 3,1 %, раком молочной железы - 4,3 %, раком легких и другими солидными опухолями - 3,2 %. Факторы, которые могут повышать риск нарушения функции почек, включают дегидратацию, предыдущее нарушение функции почек, многократные курсы лечения золедроновой кислотой или другими бисфосфонатами, а также одновременное применение других нефротоксических средств или сокращение рекомендованного времени инфузии. Сообщалось о случаях ухудшения функции почек, прогресса почечной недостаточности и возникновения необходимости проведения гемодиализа при первом или одноразовом применении золедроновой кислоты в дозе 4 мг.

Остеонекроз челюсти.

Случаи остеонекроза(в основном челюсти) наблюдались преимущественно у пациентов с онкологическими заболеваниями, которые получали золедронову кислоту. Во многих из этих пациентов были проявления местной инфекции, включая остеомиелит. Большинство случаев были связаны со стоматологическими процедурами, как, например, удаление зуба. Остеонекроз челюсти имеет много установленные факторы риска, в частности рак, сопутствующая терапия(например химиотерапия, лучевая терапия, кортикостероиды) и сопутствующие заболевания(например анемия, коагулопатии, инфекции, заболевания ротовой полости).

Хотя причинно-следственной связи не доказано, этим пациентам рекомендовано избегать инвазивных стоматологических процедур.

Атипичные переломы бедренной кости.

В течение периода пострегистрационного маркетингового приложения изредка сообщалось о таких реакциях: острые подвертлюжные и диафизарные переломы бедренной кости(нежелательная реакция на бисфосфонати).

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

После раскрытия флакону препарат хранить при температуре 2-8 °С и использовать в течение 24 часов.

Несовместимость

Раствор Золтонару для инфузий нельзя смешивать с растворами, которые содержат ионы кальция и другие бивалентни катионы.

Упаковка

100 мл раствора в флаконе, 1 флакон в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Идол Ілач Долум Сан. ве Тідж. А.Ш., Турция/ Іdol Іlac Dolum San. ve Tic. A.S., Turkey.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Давутпаша Джад. Джебеалібей Сок. № 20, Топкапі/Стамбул/

Davutpasa Cad. Cebealibey Sok. No: 20, Topkapі/Іstanbul.

Заявитель

УОРЛД МЕДИЦИН ІЛАЧ САН. ВЕ ТІДЖ. A.Ш., Турция/

WORLD MEDICINE ІLAC SAN. VE TІC. A.S., Turkey.