Золедронова Кислота

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЗОЛЕДРОНОВА КИСЛОТА

(ZOLEDRONIC ACID)

Состав

действующее вещество: zoledronic acid(золедронова кислота моногидрат);

1 ампула(5 мл) содержит золедронову кислоту моногидрат в перечислении на 100 % безводное вещество - 4,0 мг;

1 мл концентрата содержит 0,8 мг кислоты золедроновой безводной;

вспомогательные вещества: маннит(E 421), натрию цитрат, вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: бесцветная прозрачная жидкость.

Фармакотерапевтична группа. Средства, которые влияют на структуру и минерализацию костей. Бісфосфонати. Код АТХ М05В А08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Золедронова кислота принадлежит к новому классу бисфосфонатив, что специфическим образом действуют на костную ткань. Она является одним из мощнейших среди известных на данний время ингибиторов остеокластической костной резорбции.

Селективное действие бисфосфонатив на кости базируется на их высоком родстве с минерализованной костной тканью, однако молекулярный механизм, который приводит к ингибиции остеокластической активности, на данний время не выяснен. Исследования на животных установили, что золедронова кислота ингибуе костную резорбцию без негативного влияния на формирование, минерализацию и механические свойства костей.

Кроме ингибиции остеокластической костной резорбции, золедронова кислота делает прямое противоопухолевое действие на культивируемые клетки миеломы и рака молочной железы человека благодаря ингибиции пролиферации клеток и индукции апоптоза. Это указывает на то, что золедронова кислота может иметь антиметастатические свойства.

In vivo - ингибиция остеобластной костной резорбции, которая действует на структуру микрокристаллического матрикса кости, которая уменьшает рост опухоли, антиангиогенное действие(действие на сосуды, что приводит к уменьшению кровоснабжения опухоли), болеутоляющее действие.

In vitro - ингибиция остеобластной пролиферации, цитостатическое действие, проапоптостатична действие на опухолевые клетки, синергичный цитостатический эффект с другими противоопухолевыми лекарствами, антиадгезивное и антиинвазивное действие.

Фармакокинетика.

Даны из фармакокинетики при метастазах в кости получены после одноразовой и повторных
5 - и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам. Фармакокінетичні параметры не зависят от дозы препарата.

После начала инфузии золедроновой кислоты плазменные концентрации препарата быстро увеличиваются, достигая пика в конце инфузии, дальше происходит быстрое уменьшение концентрации на 10 % от пикового значения после 4 часов и на < 1 % от пикового значения после 24 часов с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций, которые не превышают 0,1 % от пика, ко второй инфузии на 28-й день. Золедронова кислота, введенная внутривенно, выводится почками в 3 этапы: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодом полужизни t½α =3D 0,24 часы и t½β =3D 1,87 часы и длительная фаза с конечным периодом полувыведения t½γ =3D 146 часы. Не отмечены кумуляции препарата в плазме при повторных введениях каждые 28 дни. Золедронова кислота не поддается метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых
24 часов в моче оказывается 39±16 % введенной дозы. Остальной препарат в основном связывается с костной тканью. Потом медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий клиренс препарата в организме представляет 5,04±2,5 л/год и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 минут приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30 % в конце инфузии, но не влияет на кривую зависимости концентрации от времени в плазме крови(AUC).

Варіабельність фармакокинетичних параметров золедроновой кислоты у разных пациентов была высокой, как и в других бисфосфонатив.

Даны из фармакокинетики золедроновой кислоты у пациентов из гиперкальциемиею и печеночной недостаточностью отсутствуют. По данным, полученными in vitro, золедронова| кислота не ингибуе фермент Р450 человека и не поддается биотрансформации; по данным экспериментальных исследований, проведенных на животных, с калом выводится менее 3 % введенных дозы, которые дают возможность допускать, что состояние функции печенки существенно не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты.

Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина, почечный клиренс представляет 75±33 % клиренсу креатинина, который достигал в среднем 84±29 мл/хв(диапазон 22-143 мл/хв) у 64 онкологических пациентов, включенных в исследование. Анализ группы пациентов показал, что у пациентов с клиренсом креатинина 20 мл/хв(острая почечная недостаточность) и 50 мл/хв(средняя почечная недостаточность) относительный клиренс золедроновой кислоты - 37 % и 72 % соответственно. Однако даны из фармакокинетики у больных с острой почечной недостаточностью(< 30 мл/хв) ограничены.

Выявленное низкое родство золедроновой кислоты с клеточными компонентами крови. Связывание с белками плазмы является низким, несвязанная фракция - от 60 % при 2 нг/мл к
77 % при 2000 нг/мл золедроновой кислоты.

Особенные популяции

Деть

Ограничены фармакокинетични даны относительно детей с тяжелой формой нарушения остеогенеза дают возможность допустить, что фармакокинетика золедроновой кислоты у детей в возрасте от 3 до 17 лет аналогичная такой у взрослых при применении в эквивалентных дозах(мг/кг). Возраст, масса, пол и клиренс креатинина, как оказалось, не влияют на системную экспозицию золедроновой кислоты.

Клинические характеристики

Показание

- Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани(патологические переломы, компрессия позвоночного ствола, осложнения после хирургических вмешательств и лучевой терапии или гиперкальциемия, предопределенная злокачественной опухолью), у пациентов с злокачественными новообразованиями на поздних стадиях.

- Лечение гиперкальциемии, предопределенной злокачественной опухолью.

Противопоказание

Гиперчувствительность к действующему веществу(золедроновой кислоты), других бисфосфонатив или любых вспомогательных веществ, которые входят в состав лекарственного средства.

Беременность или период кормления груддю.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Любых клинически значимых взаимодействий не отмечалось. Золедронова кислота существенно не связывается с белками плазмы крови и не ингибуе ферменты системы цитохрома Р450.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатив и аминогликозиды, поскольку они могут проявлять адитивний влияние, вследствие чего уровень кальция в сыворотке крови может оставаться сниженным дольше, чем нужно. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатив и петлевые диуретики, поскольку они могут обнаруживать адитивний влияние, в результате чего может возникнуть гипокальциемия. Следует быть осторожными при назначении Золедронової кислоты и других потенциально нефротоксических препаратов. Следует также иметь в виду возможность развития гипомагниемии в течение лечения.

У пациентов с множественной миеломой при внутривенном введении бисфосфонатив в комбинации из талидомидом клинически значимых взаимодействий не отмечено.

Сообщали об остеонекрозе челюсти у пациентов, которые получают одновременное лечение Золедроновою кислотой и антиангиогенными(уменьшают кровоснабжение опухоли) лекарственными средствами.

Особенности применения

Общие

Перед введением Золедронової кислоты следует убедиться в достаточной гидратации всех пациентов, включая пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек.

Следует избегать гипергидратаций у пациентов с риском развития сердечной недостаточности.

Стандартные метаболические показатели, связанные с гиперкальциемиею, такие как уровни кальция, фосфатов и магния, нужно тщательным образом проверить после начала терапии Золедроновою кислотой. Если возникает гипокальциемия, гипофосфатемия или гипомагниемия, может быть необходима кратковременная корректирующая терапия.

Нелеченые пациенты из гиперкальциемиею обычно имеют некоторые нарушения функции почек, потому необходим тщательный мониторинг показателей функции почек.

Пациентам, которые получают терапию Золедроновою кислотой, не следует одновременно принимать другие препараты, которые содержат золедроновую кислоту.

Пациентам, которые получают терапию Золедроновою кислотой, также не следует применять любые другие бисфосфонати.

Нарушение функции почек

При решении вопроса о применении Золедронової кислоты больным из гиперкальциемиею, предопределенной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек следует оценить состояние больного и сделать вывод о том, или преобладает потенциальная польза от лечения над возможным риском.

При принятии решения о лечении пациентов с метастазами в кости с целью предотвращения симптомов, связанных с заболеваниями хребта, следует учитывать, что эффект от применения препарата начинает проявляться через 2-3 месяцы.

Были сообщения относительно почечных дисфункций, связанных с применением бисфосфонатив. Факторы, которые увеличивают возможность нарушения почечной функции, включают дегидратацию; нарушение функции почек, что раньше существовало; многократные циклы Золедронової кислоты или других бисфосфонатив, а также применение нефротоксических средств или проведение инфузии в более короткий срок, чем было рекомендовано. Хотя при введении Золедронової кислоты в дозе 4 мг в течение не меньше
15 минуты риск уменьшается, ухудшение функции почек возможно. Случаи ухудшения почечных функций, прогресса к почечной недостаточности и потребности в диализе наблюдались у пациентов после введения начальной дозы или однократной дозы золедроновой кислоты 4 мг.

Повышение уровня креатинина в сыворотке крови наблюдается также у некоторых пациентов, которые постоянно принимают препарат в рекомендованных дозах для предотвращения возникновения симптомов, связанных с заболеваниями хребта, хотя это происходит достаточно редко.

Перед приемом каждой дозы Золедронової кислоты у пациентов необходимо оценивать уровни креатинина в сыворотке крови. После начала лечения пациентам с метастазами в кости и женщинам с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузальному периоде во время лечения ингибиторами ароматази(AIs) для предотвращения потери массы костной ткани и переломов костей при незначительных или умеренных нарушениях функции почек рекомендуются низшие дозы Золедронової кислоты(см. таблицу в разделе "Способ применения и дозы"). Пациентам, в которых наблюдается ухудшение почечной функции во время лечения, прием препарата можно возобновлять лишь тогда, когда уровень креатинина вернется к начальному значению в пределах 10 % начальной величины.

Через возможное влияние бисфосфонатив, в том числе Золедронової кислоты, на функцию почек, в связи с отсутствием развернутых данных из клинической безопасности относительно пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (креатинин сыворотки > 400 мкмоль/л, или > 4,5 мг/дл, для пациентов из гиперкальциемиею, что индуктируемая опухолью, и креатинин сыворотки
> 265 мкмоль/л, или > 3 мг/дл, для пациентов с метастазами в кости и у женщин с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузальному периоде во время лечения ингибиторами ароматази(AIs) для предотвращения потери массы костной ткани и переломов костей соответственно) и только ограниченными фармакокинетичними данными относительно пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 30 мл/хв) применения Золедронової кислоты пациентам с тяжелой почечной недостаточностью не рекомендуется.

Нарушение функции печенки

Отсутствующие определенные рекомендации для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Остеонекроз челюсти

Сообщали об остеонекрозе челюсти преимущественно у онкологических пациентов, которые получают схемы лечения, которые включают бисфосфонати, в том числе и Золедронову кислоту. Много из этих пациентов получали также химиотерапию и кортикостероиды. Большинство зафиксированных случаев были связаны со стоматологическими процедурами, такими как удаление зуба. Многие из пациентов имели признаки местной инфекции, включая остеомиелит.

Начало лечения или новый курс лечения следует отложить, если у пациентов имеются незаживлены открытые поражения мягких тканей в полости рта, за исключением медицинских чрезвычайных ситуаций. К началу лечения бисфосфонатами пациентам с сопутствующими факторами риска рекомендуется провести стоматологический обзор с соответствующим профилактическим стоматологическим лечением и индивидуальной оценкой пользы и риска.

Необходимо учитывать следующие факторы риска для оценки индивидуальных рисков развития остеонекроза челюсти :

- активность бисфосфонатив(больший риск для более активных составляющих), способ введения(больший риск для парентерального введения) и кумулятивную дозу;

- рак, химиотерапия, радиотерапия, терапия кортикостероидами, курение, сопутствующие заболевания(например анемия, коагулопатии, инфекция), курения;

- дентальные заболевания в анамнезе, недостаточная гигиена полости рта, периодонтични заболевания, инвазивные дентальные процедуры и не подогнанный зубной протез.

К началу лечения бисфосфонатами нужно проводить обзор полости рта с соответствующей стоматологической профилактикой.

Во время терапии этим пациентам по возможности следует избегать инвазивных стоматологических процедур. Стоматологическая операция может ухудшить состояние пациентов, в которых во время терапии бисфосфонатами развился остеонекроз челюсти. Отсутствуют данни относительно пациентов, которые нуждаются стоматологических процедур, чтобы допустить, снижает риск развития остеонекроза челюсти прекращения лечения бисфосфонатами или нет. Врач, давая клиническую оценку, должен руководствоваться планом ведения каждого пациента, который основывается на индивидуальной оценке пользы/риска.

Остеонекроз внешнего слухового прохода

Остеонекроз внешнего слухового прохода наблюдался при приеме бисфосфонатив, в основном во время длительной терапии. Возможные факторы риска остеонекроза внешнего слухового прохода включают использование стероидов и химиотерапию, та/або местные факторы риска, такие как инфекции или травмы. Возможность остеонекроза внешнего слухового прохода следует рассмотреть у пациентов, которые получают бисфосфонати и жалуются на симптомы со стороны органов слуха, в том числе на хронические инфекции уха.

Костно-мышечная боль

Сообщалось о сильном, иногда инвалидизуючий боль в костях, суставах та/або мышцах у пациентов, которые применяют бисфосфонати. Однако такие сообщения были одиночными. Эта категория препаратов включает и Золедронову кислоту. Время до начала появления симптомов варьировало от одного дня до несколько месяцев от начала лечения. В большинстве пациентов после прекращения лечения уменьшалась выраженность симптомов. У данной категории пациентов отмечали рецидив симптомов, если лечение возобновляли тем же лекарственным средством или другим бисфосфонатом.

Атипичный перелом бедренной кости

Атипичные подвертлюгу и диафизарные переломы бедренной кости были зарегистрированы во время терапии бисфосфонатами, в первую очередь у пациентов, которые получают длительное лечение остеопороза. Эти поперечные или короткие косе переломы возможны в любом месте вдоль бедра от немного ниже малого вертлюга к немного выше надмищелкив. Эти переломы возникают после минимальной травмы или без нее, и некоторые пациенты чувствуют боль в бедре или паху, который часто ассоциируется с рентгенологическими признаками перелома стресса, за несколько недель или месяцев до возникновения полного перелома бедра. Переломы часто двусторонние, потому вторую бедренную кость необходимо обследовать у пациентов, которые получают бисфосфонатну терапию, и которые перенесли перелом бедренной кости. Также сообщалось о плохом заживлении таких переломов. На основании индивидуальной оценки риска и пользы следует решить вопрос о прекращении бисфосфонатной терапии пациентов с подозрением на атипичные переломы бедра.

Во время лечения бисфосфонатами пациентам необходимо сообщать врачу о любой боли у таза, бедре или паху, каждого пациента с такими симптомами следует обследовать на наличие неполного перелома бедренной кости.

Гіпокальціємія

Сообщали о гипокальциемию у пациентов, которые применяли Золедронову кислоту. Сообщали о случаях сердечных аритмий и неврологических реакциях(включая эпилептические нападения, оцепенения и тетанию), вторичных к тяжелой гипокальциемии. Сообщали о случаях тяжелых гипокальциемий, что нуждаются госпитализации. В некоторых случаях гипокальциемия может угрожать жизни.

Применение в период беременности или кормления груддю

Препарат противопоказан в период беременности или кормления груддю.

Период беременности

Нет достаточных данных о применении золедроновой кислоты беременным женщинам. Исследования репродукции у животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальной риск для человека неизвестен.

Кормление груддю

Неизвестно, или проникает золедронова кислота в грудное молоко.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Побочные реакции препарата, такие как головокружение и сонливость, могут влиять на способность руководить автотранспортом или работе с другими механизмами, потому необходимая осторожность во время управления автотранспортом или работе со сложными механизмами в период применения Золедронової кислоты.

Способ применения и дозы

Золедронову кислоту может вводить только врач, который имеет опыт внутривенного введения бисфосфонатив.

Перед введением 5 мл концентрата Золедронової кислоты, которая содержит 4 мг золедроновой кислоты, разводят в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы. Готовый раствор Золедронової кислоты для инфузий вводить в виде одноразовой внутривенной инфузии в течение по меньшей мере 15 минуты.

Концентрат Золедронової кислоты нельзя смешивать с растворами для инфузий, которые содержат кальций или другие двухвалентные катионы, такими как лактатный раствор Рінгера, и необходимо вводить в виде одноразовой внутривенной инфузии с использованием отдельной инфузионной системы.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов с злокачественными новообразованиями на поздних стадиях

Взрослые и пациенты пожилого возраста

Рекомендованная доза Золедронової кислоты представляет 4 мг в виде инфузии каждые
3-4 недели.

Пациентам также необходимо ежедневное назначение препаратов кальция перорально в дозе
500 мг и 400 МО витамина D на сутки.

Решение о лечении пациентов с метастатическим поражением костей для профилактики симптомов, связанных с поражением костной ткани, должен учитывать, что начало эффекта от лечения наступает через 2-3 месяцы.

Лечение гиперкальциемии, предопределенной злокачественной опухолью

Взрослые и пациенты пожилого возраста

При применении препарата в связи с гиперкальциемиею(содержимое кальция в сыворотке крови с корректировкой на альбумин ≥ 12,0 мг/дл, или 3,0 ммоль/л) рекомендованное одноразовое введение 4 мг золедроновой кислоты.

Нарушение функции почек

Гіперкальціємія, предопределенная злокачественной опухолью

Лечение гиперкальциемии, предопределенной злокачественной опухолью, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, возможное лишь после тщательной оценки риска применения препарата и ожидаемой пользы. Клинический опыт применения препарата пациентам с уровнем креатинина в сыворотке крови > 400 мкмоль/л, или > 4,5 мг/дл, отсутствующий. Пациентам из гиперкальциемиею, предопределенной злокачественной опухолью, с уровнем креатинина в сыворотке крови < 400 мкмоль/л, или < 4,5 мг/дл, коррекция дозы не нужна.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов с злокачественными новообразованиями на поздних стадиях

В начале лечения препаратом пациентов с множественной миеломой или метастатическим поражением костей в результате солидной опухоли следует определить уровень креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина. Клиренс креатинина рассчитывается за формулой Кокрофта-Голтаіз уровня креатинина в сыворотке крови. Золедронова кислота не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек к началу терапии(клиренс креатинина < 30 мл/хв). Клинических исследований относительно применения Золедронової кислоты пациентам с уровнем креатинина в сыворотке крови ≥ 265 мкмоль/л, или ≥ 3 мг/дл, не проводили.

Пациентам с метастатическим поражением костей при нарушении функции почек легкой или умеренной степени тяжести к началу терапии(клиренс креатинина 30-60 мл/хв), рекомендуются такие дозы препарата :

* Дозы рассчитаны с допущением заданной AUC=3D0,66 мг-год/л (клиренс креатинина

75 мл/хв). Для пациентов с нарушением функции почек предусматривается уменьшение дозы до такого уровня, при котором достигается такая AUC, как и у пациентов с клиренсом креатинина

75 мл/мин.

После начала терапии уровень креатинина в сыворотке крови следует измерять перед введением каждой дозы Золедронової кислоты. В случае нарушения функции почек лечения следует отменить.

Терапию Золедроновою кислотой следует возобновлять в той же дозе, что и к прерыванию лечения.

Педиатрические популяции

Безопасность и эффективность золедроновой кислоты у детей в возрасте от 1 года до 17 лет не выяснена. Нет рекомендаций относительно способа применения детям.

Инструкции относительно приготовления доз Золедронової кислоты

Для внутривенного введения.

5 мл концентрата Золедронової кислоты, которая содержит 4 мг золедроновой кислоты, следует развести в 100 мл стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % глюкозы для внутривенной инфузии.

Пациентам с нарушением функции почек легкой или средней степени|меры| тяжести рекомендованные сниженные дозы препарата Золедронова кислота.

Инструкция относительно приготовления сниженных доз Золедронової кислоты

Набрать соответствующий объем концентрата, как указано ниже:

- 4,4 мл отвечает 3,5 мг;

- 4,1 мл отвечает 3,3 мг;

- 3,8 мл отвечает 3 мг.

Перед введением Золедронової кислоты и после этого нужно обеспечить достаточную гидратацию пациента.

Деть

Безопасность и эффективность применения золедроновой кислоты детям не установлена.

Передозировка

Клинический опыт терапии острой передозировки Золедроновою кислотой ограничен. Сообщали об ошибочном приложении золедроновой кислоты в дозе до 48 мг. Пациенты, которым применили дозу препарата, который превышает рекомендованную, должны находиться под постоянным медицинским надзором, поскольку возможное нарушение функции почек(в т.о. почечная недостаточность), изменение электролитного состава сыворотки крови(в т.о. концентраций кальция, фосфатов и магния). При возникновении гипокальциемии показанное проведение инфузии кальция глюконату по клиническим показателям. Лечение симптоматическое.

Побочные реакции

В течение трех дней после применения препарата Золедронова кислота обычно сообщали о гострофазни реакциях, симптомы которых включали боль в костях, лихорадку, слабость, артралгии, миалгии, озноб и артриты с отеками суставов. Эти симптомы обычно исчезают в течение нескольких дней.

В случае применения Золедронової кислоты выявлены такие важные побочные реакции:

нарушение почечной функции, некроз челюсти, гострофазни реакции, гипокальциемия, нарушение зрения, фибрилляция передсердь, анафилаксия, интерстициальная болезнь легких.

Информация о частоте нежелательных реакций при применении Золедронової кислоты в дозе
4 мг основывается главным образом на данных, полученных при проведении длительной терапии. Нежелательные реакции, связанные с применением Золедронової кислоты, подобные тем, о которых сообщалось при применении других бисфосфонатив, и могут развиваться приблизительно у одной трети всех пациентов.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : анемия, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения.

Со стороны нервной системы: головная боль, парестезии, головокружения, вкусовые расстройства, гипостезия, гиперестезия, тремор, сонливость, эпилептические нападения, оцепенения и тетания(вторичная к гипокальциемии).

Со стороны психики: озабоченность, расстройства сна, спутывание сознания.

Со стороны органов зрения : конъюнктивиты, помутнения зрения, склерит и воспаление глазницы, увеит, эписклерит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, блюет, анорексия, диарея, запор, абдоминальная боль, диспепсия, стоматиты, сухость в рту.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, кашель, бронхоконстрикция, интерстициальная болезнь легких.

Со стороны кожи и подкожных тканей : зуд, высыпание(включая эритематозные и макулярные высыпания), повышенная потливость.

Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани: боль в костях, миалгия, артралгия, генерализуемая боль, мышечные судороги, остеонекроз челюсти.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, фибрилляция передсердь; артериальная гипотензия, которая вызывает синкопе и циркуляторный коллапс, брадикардия, сердечная аритмия(вторичная к гипокальциемии).

Со стороны почек и мочеполовой системы : почечные нарушения, острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия, приобретенный синдром Фанконі.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек.

Общие нарушения и реакции в месте применения препарата : лихорадка, гриппоподобное состояние(включая уставшую, озноб, недомогание и приливы), реакции в месте инъекции(включая боль, раздражение, припухлость, затвердение), астения, периферический отек, боль в груди, увеличение массы тела, анафилактические реакции/шок, крапивница, артриты и отеки суставов как симптомы гострофазовой реакции.

Отклонение лабораторных показателей : гипофосфатемия, повышение уровня креатинина и мочевины в крови, гипокальциемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипернатриемия.

Нарушение функции почек

При применении Золедронової кислоты сообщали об ухудшении функции почек.

На основании анализа данных из безопасности относительно предупреждения нежелательных явлений, связанных с поражением костной ткани, у пациентов с распространенными злокачественными заболеваниями частота нарушений функции почек, которые считались связанными с Золедроновою кислотой, была такой: множественная миелома - 3,2 %, рак простаты - 3,1 %, рак молочной железы - 4,3 %, рак легких и другие солидные опухоли - 3,2 %. Факторы, которые могут повышать риск нарушения функции почек, включают дегидратацию, предыдущее нарушение функции почек, многократные курсы лечения Золедроновою кислотой или другими бисфосфонатами, а также одновременное применение других нефротоксических средств или сокращение рекомендованного времени инфузии. Сообщали о случаях ухудшение функции почек, прогресса почечной недостаточности и возникновения необходимости проведения гемодиализа при первом или одноразовом применении золендроновой кислоты в дозе 4 мг.

Остеонекроз челюсти

О случаях остеонекроза(в основном челюсти) сообщали преимущественно у пациентов с онкологическими заболеваниями, которые получали Золедронову кислоту. Многие из этих пациентов имели проявления местной инфекции, включая остеомиелит. Большинство случаев были связаны со стоматологическими процедурами, как например удаление зуба. Остеонекроз челюсти имеет много установленные факторы риска, в частности диагностированного рака, сопутствующую терапию(например химиотерапия, лучевая терапия, кортикостероиды) и сопутствующие заболевания(например анемия, коагулопатии, инфекции, имеющиеся заболевания ротовой полости).

Хотя причинно-следственной связи не доказано, этим пациентам рекомендовано избегать инвазивных стоматологических процедур.

Фибрилляция передсердь

В ходе рандомизированного двойного слепого контролируемого клинического исследования, в котором оценивали эффективность и безопасность золедроновой кислоты у пациенток с постменопаузальним остеопорозом, общая частота развития фибрилляции передсердь представляла 2,5 % в группе пациенток, которые получали золедронову кислоту в дозе 5 мг, и 1,9 % в группе плацебо. Причина возникновения повышенной частоты развития фибрилляции передсердь неизвестна.

Гострофазові реакции

Эти нежелательные реакции, включают лихорадку, миалгию, головную боль, боль в конечностях, тошноту, блюет, диарею и артралгию, которые могут начинаться в первые 3 дни после инфузии Золедронової кислоты.

Атипичные переломы бедренной кости

Острые подвертлюгу и диафизальни переломы бедренной кости(нежелательная реакция на бисфосфонати).

Побочные реакции, предопределенные гипокальциемиею

Гіпокальціємія является важным идентифицированным риском при применении Золедронової кислоты за зарегистрированными показаниями. Данные клинических и постмаркетинговых исследований свидетельствуют о связи между терапией Золедроновою кислотой, сообщениями о гипокальциемию и развитием вторичных сердечных аритмий. Кроме того, даны о связи между гипокальциемиею и сообщениями о вторичных неврологических реакциях, включая эпилептические нападения, оцепенения и тетанию.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

После разведения в стерильном 0,9 % растворе натрия хлорида или 5 % растворе глюкозы препарат стабилен в течение 24 часов при температуре хранения 2-8 ºС.

После асептического разведения необходимо использовать готовый для применения препарат немедленно.

Несовместимость

Концентрат препарата Золедронова кислота подлежит разведению в стерильном 0,9 % растворе натрия хлорида или 5 % растворе глюкозы. Концентрат Золедронової кислоты нельзя смешивать с растворами для инфузий, которые содержат кальций или другие двухвалентные катионы, такими как лактатный раствор Рінгера, и необходимо вводить в виде одноразовой инфузии с использованием отдельной системы для инфузий.

Исследование со стеклянными флаконами, а также несколькими типами инфузионных пакетов и инфузионных систем, изготовленных из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена(предварительно заполненных 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы), показала отсутствие несовместимость с вышеупомянутыми упаковочными материалами.

Упаковка

По 5 мл концентрата для раствора для инфузий в ампуле. По 1, 5 или 10 ампулы в пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Частное акционерное общество "Лекхім-Харків".

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Украина, 61115, Харьковская обл., город Харьков, улица Северина Потоцького, дом 36.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ЗОЛЕДРОНОВАЯ КИСЛОТА

(ZOLEDRONIC ACID)

Состав

действующее вещество: zoledronic acid(золедроновая кислота моногидрат);

1 ампула(5 мл) содержит золедроновую кислоту моногидрат в пересчете на 100 % безводное вещество - 4,0 мг;

1 мл концентрата содержит 0,8 мг кислоты золедроновой безводной;

вспомогательные вещества: маннит(E 421), натрия цитрат, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакологическая группа. Средства, влияющие на структуру и минерализацию костищ. Бисфосфонаты. Код АТХ М05В А08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Золендроновая кислота относится к новому классу бисфосфонатов, специфическим образом действуют на костную ткачества. Оная является одним из самых мощных среди известных на данное время ингибиторов остеокластов костной резорбции.

Селективное действие бисфосфонатов на кости базируется на их высоком родсте с минерализованной костной тканью, однако молекулярный механизм, приводящий к ингибированию остеокластной активности, данное время не выяснен. Исследования на животных установили, что Золедроновая кислота ингибирует костную резорбцию без негативного влияния на формирование, минерализацию и механические свойства кости.

Кроме ингибирования остеокластической костной резорбции, золедроновая кислота оказывает прямое противоопухолевое действие на культивируемые клетки миеломы и рака молочной железы человека, благодаря ингибированию пролиферации клеток и индукции апоптоза. Это указывает на то, что Золедроновая кислота может иметь антиметастатические свойства.

In vivo ‒ ингибирование остеобластной костной резорбции, которая действует на структуру микрокристаллического матрикса кости, уменьшает рост опухоли, антиангиогенное действие(воздействие на сосуды, что приводит к уменьшению кровоснабжения опухоли), болеутоляющее действие.

In vitro ‒ ингибирование остеобластной пролиферации, цитостатическое действие, проапоптостатическое действие на опухолевые клетки, синергический цитостатический эффект со вторыми противоопухолевыми лекарствами, антиадгезивное и антиинвазивное действие.

Фармакокинетика.

Данные по фармакокинетике при метастазах в кости полученные после однократной и повторных 5 - и 15 - минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам. Фармакокинетические параметры не зависят вот дозы препарата.

После начала инфузии золедроновой кислоты плазменные концентрации препарата быстро увеличиваются, достигая рожа в конце инфузии, далее происходит быстрое уменьшение концентрации на 10 % вот пикового значения после 4 часов и на < 1 % вот пикового значения после 24 часов с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций, не превышают 0,1 % вот рожа ко второй инфузии на 28-й день. Золендроновая кислота, введенная внутривенно, выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодом полураспада

t½α =3D 0,24 часа и t½β =3D 1,87 часа и длительная фаза с конечным периодом полувыведения

t½γ =3D 146 часов. Не отмечено кумуляции препарата в плазме при повторных введениях каждые 28 дней. Золендроновая кислота не подвергается метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 часов в моче обнаруживается

39 ± 16 % введенной дозы. Остаток препарата в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий клиренс препарата в организме составляет 5,04±2,5 л/ч и не зависит вот дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 к

15 минут приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30 % в конце инфузии, но не влияет на кривую зависимости концентрации вот времени в плазме крови(AUC).

Вариабельность фармакокинетических параметров золедроновой кислоты в разных пациентов была высокой, как и во вторых бисфосфонатов.

Данные по фармакокинетике золедроновой кислоты в пациентов с гиперкальциемией и печеночной недостаточностью отсутствуют. По данным, полученным in vitro, золендроновая кислота не ингибирует фермент Р450 человека и не подвергается биотрансформации; по данным экспериментальных исследований, проведенных на животных, с калом выводится менее 3 % введенной дозы, что позволяет предположить, что состояние функции печени не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты.

Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина, почечный клиренс составляет 75 ± 33 % клиренса креатинина, который достигал в среднем 84 ± 29 мл/мин(диапазон 22-143 мл/мин) в 64 онкологических пациентов, включенных в исследование. Анализ группы пациентов показал, что в пациентов с клиренсом креатинина 20 мл/мин(острая почечная недостаточность) и 50 мл/мин(средняя почечная недостаточность) относительный клиренс золедроновой кислоты - 37 % и 72 % соответственно. Однако данные по фармакокинетике в больных с острой почечной недостаточностью(< 30 мл/мин) ограничены.

Обнаружено низкое сродство золедроновой кислоты с клеточными компонентами крови. Связывание с белками плазмы низкое, несвязанная фракция - вот 60 % при 2 нг/мл до 77 % при 2000 нг/мл золедроновой кислоты.

Особые популяции

Дети

Ограниченные фармакокинетические данные в отношении детей с тяжелой формой нарушения остеогенеза дают возможность предположить, что фармакокинетика золедроновой кислоты в детей с 3 до 17 течение аналогична таковой во взрослых при применении в эквивалентных дозах(мг/кг). Возраст, масса, пол и клиренс креатинина, как оказалось, не влияют на системную экспозицию золедроновой кислоты.

Клинические характеристики

Показания

- Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани(патологические переломы, компрессия позвоночного ствола, осложнения после хирургических вмешательств и лучевой терапии или гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью), в пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях.

- Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу(золедроновой кислоты), вторых бисфосфонатов или любых вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственного средства.

Беременность или период кормления грудью.

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Каких-либо клинически значимых взаимодействий не отмечалось. Золедроновая кислота существенно не связывается с белками плазмы крови и не ингибирует ферменты системы цитохрома Р450.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов, поскольку они могут проявят аддитивное влияние, в результате чего уровень кальция в сыворотке крови может оставаться сниженным дольше, чем нужно. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и петлевых диуретиков, поскольку они могут проявят аддитивное влияние, в результате чего может возникнуть гипокальциемия. Следует соблюдать осторожность при назначении Золедроновой кислоты и вторых потенциально нефротоксических препаратов. Следует также иметь у вида возможность развития гипомагниемии во время лечения.

В пациентов с множественной миеломой при внутривенном введении бисфосфонатов в комбинации с талидомидом клинически значимых взаимодействий не отмечено.

Сообщали об остеонекрозе челюсти в пациентов, получающих одновременное лечение Золедроновой кислотой и антиангиогенными(уменьшают кровоснабжение опухоли) лекарственными средствами.

Особенности применения

Общие

Перед введением Золедроновой кислоты следует убедиться в достаточной гидратации всех пациентов, включая пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек.

Следует избегать гипергидратации в пациентов с риском развития сердечной недостаточности.

Стандартные метаболические показатели, связанные с гиперкальциемией, такие как уровни кальция, фосфатов и магния, нужно тщательно проверить после начала терапии Золедроновой кислотой. Если возникает гипокальциемия, гипофосфатемия или гипомагниемия, может быть необходима кратковременная корректирующая терапия.

Нелеченые пациенты с гиперкальциемией обычно имеют некоторые нарушения функции почек, поэтому необходим тщательный мониторинг показателей функции почек.

Пациентам, получающим терапию Золедроновой кислотой, не следует одновременно принимать другие препараты, содержащие золедроновую кислоту.

Пациентам, получающим терапию Золедроновой кислотой, также не следует применять любые другие бисфосфонаты.

Нарушение функции почек

При решении вопроса о применении Золедроновой кислоты больным с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек следует оценить состояние больного и сделать вывод о том, преобладает потенциальная ли польза вот лечения над возможным риском.

При принятии решения о лечении пациентов с метастазами в кости с целью предотвращения симптомов, связанных с заболеваниями позвоночника, следует учитывать, что эффект вот применения препарата начинает проявятся через 2-3 месяца.

Были сообщения о почечных дисфункциях, связанных с применением бисфосфонатов. Факторы, которые увеличивают возможность нарушения функции почек, включают дегидратацию, ранее существующее нарушение функции почек, многократные циклы Золедроновой кислоты или вторых бисфосфонатов, а также применение нефротоксических средств или проведение инфузии в более короткий срок, чем было рекомендовано. Хотя при введении Золедроновой кислоты в дозе 4 мг в течение не менее

15 минут риск уменьшается, ухудшение функции почек возможно. Случаи ухудшения функций почек, прогрессирование к почечной недостаточности и необходимости в диализе наблюдались в пациентов после введения начальной дозы или однократной дозы золедроновой кислоты 4 мг.

Повышение уровня креатинина в сыворотке крови наблюдается также в некоторых пациентов, постоянно принимающих препарат в рекомендуемых дозах для предотвращения возникновения симптомов, связанных с заболеваниями позвоночника, хотя это происходит довольно редко.

Перед приемом каждой дозы Золедроновой кислоты в пациентов необходимо оценивать уровни креатинина в сыворотке крови. После начала лечения пациентам с метастазами в кости и женщинам с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузальном периоде во время лечения ингибиторами ароматазы(AIs) для предотвращения потери массы костной ткани и переломов костищ при незначительных или умеренных нарушениях функции почек рекомендуются более низкие дозы Золедроновой кислоты(см. таблицу в разделе "Способ применения и дозы"). Пациентам, в которых наблюдается ухудшение функции почек во время лечения, прием препарата можно восстанавливать только тогда, когда уровень креатинина вернется к исходному значению в пределах 10 % исходной величины.

Из-за возможного влияния бисфосфонатов, в том числе Золедроновой кислоты, на функцию почек, в связи с отсутствием развернутых данных по клинической безопасности касательно пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (креатинин сыворотки

> 400 мкмоль/л, или > 4,5 мг/дл, для пациентов с гиперкальциемией, которая индуцированна опухолью, и креатинин сыворотки > 265 мкмоль/л, или > 3 мг/дл, для пациентов с метастазами в кости и в женщин с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузальный период при лечении ингибиторами ароматазы(AIs) для предотвращения потери массы костной ткани и переломов костищ соответственно) и лишь ограниченными фармакокинетическими данными касательно пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 30 мл/мин) применение Золедроновой кислоты пациентам с тяжелой почечной недостаточностью не рекомендуется.

Нарушение функции печени

Отсутствуют определенные рекомендации для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Остеонекроз челюсти.

Сообщали об остеонекрозе челюсти преимущественно в онкологических пациентов, получающих схемы лечения, включающие бисфосфонаты, в том числе и Золедроновую кислоту. Многие из этих пациентов получали также химиотерапию и кортикостероиды. Большинство зафиксированных случаев были связаны со стоматологическими процедурами, такими как удаление зуба. Многие из пациентов имели признаки местной инфекции, включая остеомиелит.

Начало лечения или новый курс лечения следует отложить, если в пациентов имеются незажившие открытые поражения мягких тканей в полости рта, за исключением медицинских чрезвычайных ситуаций. К началу лечения бисфосфонатами пациентам с сопутствующими факторами черточка рекомендуется провести стоматологический осмотр с соответствующим профилактическим стоматологическим лечением и индивидуальную оценку пользы и черточка.

Необходимо учитывать следующие факторы черточка для оценки индивидуальных рисков развития остеонекроза челюсти:

- активность бисфосфонатов(больший риск для более активных составляющих), способ введения(больший риск для парентерального введения) и кумулятивную дозу;

- рак, химиотерапия, радиотерапия, терапия кортикостероидами, курение, сопутствующие заболевания(например анемия, коагулопатии, инфекция), курение;

- дентальные заболевания в анамнезе, недостаточная гигиена полости рта, пародонтические заболевания, инвазивные дентальные процедуры и не плотно прилегающий зубной протез.

К началу лечения бисфосфонатами нужно проводит осмотр полости рта с соответствующей стоматологической профилактикой.

Во время терапии этим пациентам по возможности следует избегать инвазивных стоматологических процедур. Стоматологическая операция может ухудшить состояние пациентов, в которых во время терапии бисфосфонатами развился остеонекроз челюсти. Отсутствуют данные относительно пациентов, нуждающихся в стоматологических процедурах, чтобы предположить, снижает риск развития остеонекроза челюсти прекращение лечения бисфосфонатами или нет. Врач, дал клиническую оценку, должен руководствоваться планом ведения каждого пациента, основанным на индивидуальной оценке польза/риск.

Остеонекроз наружного слухового прохода

Остеонекроз наружного слухового прохода наблюдался при приеме бисфосфонатов, в основном во время длительной терапии. Возможные факторы черточка остеонекроза наружного слухового прохода включают использование стероидов и химиотерапию и/или местные факторы черточка, такие как инфекции или травмы. Возможность остеонекроза наружного слухового прохода следует рассмотреть в пациентов, получающих бисфосфонаты и жалуются на симптомы со стороны органов слуха, в том числе на хронические инфекции уха.

Костно- мышечная боль

Сообщалось о сильной, иногда инвалидизирующей боли в костищах, суставах и/или мышцах в пациентов, применяющих бисфосфонаты. Однако такие сообщения были единичными. Эта категория препаратов включает и Золедроновую кислоту. Время к началу появления симптомов варьировало вот однажды к нескольких месяцев вот начала лечения. В большинства пациентов после прекращения лечения уменьшалась выраженность симптомов. В данной категории пациентов отмечали рецидив симптомов, если лечение возобновляли тем же лекарственным средством или вторым бисфосфонатом.

Атипичный перелом бедренной кости

Атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости были зарегистрированы во время терапии бисфосфонатами, в первую очередь в пациентов, получающих длительное лечение остеопороза. Эти поперечные или короткие косые переломы возможны в любом месте вдоль бедра вот чуть нижет малого вертела к чуть выше надмыщелков. Эти переломы возникают после минимальной травмы или без нее, и некоторые пациенты испытывают боль в бедре или паха, что часто ассоциируется с рентгенологическими признаками стресс-перелома, за несколько недель или месяцев к возникновения полного перелома бедра. Переломы часто двусторонние, поэтому проторю бедренную кость необходимо обследовать в пациентов, получающих бисфосфонатную терапию, и перенесших перелом бедренной кости. Также сообщалось о плохом заживлении таких переломов. На основании индивидуальной оценки черточка и пользы следует решить вопрос о прекращении бисфосфонатной терапии пациентов с подозрением на атипичные переломы бедра.

Во время лечения бисфосфонатами пациентам необходимо сообщать врачу о любой боли у таза, бедре или паха, каждого пациента с такими симптомами следует обследовать на наличие неполного перелома бедренной кости.

Гипокальциемия

Сообщали о гипокальциемии в пациентов, применявших Золедроновую кислоту. Сообщали о случаях сердечных аритмий и неврологические реакции(включая эпилептические приступы, оцепенение и тетанию), вторичные к тяжелой гипокальциемии. Сообщали о случаях тяжелых гипокальциемий, требующих госпитализации. В некоторых случаях гипокальциемия может угрожать жизни.

Применение в период беременности или кормления грудью

Препарат противопоказан в период беременности или кормления грудью.

Период беременности

Нэт достаточных данных о применении золедроновой кислоты беременным женщинам. Исследования репродукции в животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Кормление грудью

Неизвестно, поступает золедроновая кислота ли в грудное молоко.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами

Побочные реакции препарата, такие как головокружение и сонливость, могут влиять на способность управлять автотранспортом или работе со вторыми механизмами, поэтому необходима осторожность при управлении автотранспортом или работе с механизмами в период применения Золедроновой кислоты.

Способ применения и дозы

Золедроновую кислоту может вводит только врач, имеющий опыт внутривенного введения бисфосфонатов.

Перед введением 5 мл концентрата Золедроновой кислоты, которая содержит 4 мг золедроновой кислоты, разводят в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы. Готовый раствор Золедроновой кислоты для инфузий вводит в виде однократной внутривенной инфузии в течение не менее 15 минут.

Концентрат Золедроновой кислоты нельзя смешивать с растворами для инфузий, которые содержат кальций или другие двухвалентные катионы, такие как лактатный раствор Рингера, и необходимо вводит в виде однократной инфузии с использованием отдельной инфузионной системы.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, в пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях

Взрослые и пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая доза Золедроновой кислоты составляет 4 мг в виде инфузии каждые

3-4 недели.

Пациентам также необходимо ежедневное назначение препаратов кальция перорально в дозе 500 мг и 400 МЕ витамина D в сутки.

Решение о лечении пациентов с метастатическим поражением костищ для профилактики симптомов, связанных с поражением костной ткани, должно учитывать, что начало эффекта вот лечения наступает через 2-3 месяца.

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью

Взрослые и пациенты пожилого возраста

При применении препарата в связи с гиперкальциемией(содержание кальция в сыворотке крови с коррекцией на альбумин ≥ 12,0 мг/дл, или 3,0 ммоль/л) рекомендуется однократное введение 4 мг золедроновой кислоты.

Нарушение функции почек

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью, в пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, возможно после тщательной оценки черточка применения препарата и ожидаемой пользы. Клинический опыт применения препарата в пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови > 400 мкмоль/л, или > 4,5 мг/дл, отсутствует. Пациентам с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, с уровнем креатинина в сыворотке крови < 400 мкмоль/л, или < 4,5 мг/дл, коррекция дозы не требуется.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, в пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях

В начале лечения препаратом пациентов с множественной миеломой или метастатическим поражением костищ вследствие солидной опухоли следует определить уровень креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина. Клиренс креатинина рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта уровня креатинина в сыворотке крови. Золендроновая кислота не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек к началу терапии(клиренс креатинина < 30 мл/мин). Клинических исследований по применению Золедроновой кислоты пациентам с уровнем креатинина в сыворотке крови

≥ 265 мкмоль/л, или ≥ 3 мг/дл, не проводили.

Пациентам с метастатическим поражением костищ при нарушении функции почек легкой или умеренной степени тяжести к началу терапии(клиренс креатинина 30-60 мл/мин) рекомендуются следующие дозы препарата:

* Дозы рассчитаные с допущением заданной AUC =3D 0,66 мг-ч/л (клиренс креатинина

75 мл/мин). Для пациентов с нарушением функции почек предусматривается уменьшение дозы к такому уровня, при котором достигается такая AUC, как и в пациентов с клиренсом креатинина 75 мл/мин.

После начала терапии уровень креатинина в сыворотке крови следует измерять перед введением каждой дозы Золедроновой кислоты. В случае нарушения функции почек лечение следует отменить.

Терапию Золедроновой кислотой следует восстанавливать в тот же дозе, что и к прерывания лечения.

Педиатрические популяции

Безопасность и эффективность золедроновой кислоты в детей с 1 года до 17 течение не установлена. Нэт рекомендаций относительно способа применения детям.

Инструкции по приготовлению доз Золедроновой кислоты

Для внутривенного введения.

5 мл концентрата Золедроновой кислоты содержащей 4 мг золедроновой кислоты, следует развести в 100 мл стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % глюкозы для внутривенной инфузии.

Пациентам с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести рекомендованны сниженные дозы Золедроновой кислоты.

Инструкция по приготовлению сниженных доз Золедроновой кислоты

Набрать соответствующий объем концентрата, как указано нижет:

- 4,4 мл соответствует 3,5 мг

- 4,1 мл соответствует 3,3 мг

- 3,8 мл соответствует 3 мг.

Перед введением Золедроновой кислоты и после этого нужно обеспечить достаточную гидратацию пациента.

Дети

Безопасность и эффективность применения золедроновой кислоты детям не установлена.

Передозировка

Клинический опыт терапии острой передозировки Золедроновой кислотой ограничен. Сообщалось об ошибочном применении золедроновой кислоты в дозе 48 мг. Пациенты, которым применили дозу, превышающую рекомендованную, должны находится под постоянным медицинским контролем, поскольку возможно нарушение функции почек(в т. ч. почечная недостаточность), изменение электролитного состава сыворотки крови(в т. ч. концентраций кальция, фосфатов и магния). При возникновении гипокальциемии показано проведение инфузии кальция глюконата по клиническим показаниям. Лечение симптоматическое.

Побочные реакции

В течение трех дней после применения препарата Золедроновая кислота обычно сообщали об острофазних реакциях, симптомы которых включали боль в костищах, лихорадку, слабость, артралгии, миалгии, озноб и артриты с отеками суставов. Эти симптомы обычно исчезают в течение нескольких дней.

В случае применения Золедроновой кислоты выявлены следующие важные побочные реакции:

нарушение почечной функции, некроз челюсти, острофазные реакции, гипокальциемия, нарушение зрения, фибрилляция предсердий, анафилаксия, интерстициальная болезнь легких.

Информация о частоте нежелательных реакций при применении Золедроновой кислоты в дозе 4 мг основывается главным образом на данных, полученных при проведении длительной терапии. Нежелательные реакции, связанные с применением Золедроновой кислоты, подобные тем, о которых сообщалось при применении вторых бисфосфонатов, и могут развиваться примерно в одной трети всех пациентов.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения.

Со стороны нервной системы: головная боль, парестезии, головокружение, нарушения вкуса, гипостезия, гиперестезия, тремор, сонливость, эпилептические приступы, оцепенение и тетания(вторичная к гипокальциемии).

Со стороны психики: беспокойство, расстройства сна, спутанность сознания.

Со стороны органов зрения: конъюнктивит, помутнение зрения, склерит и воспаление глазницы, увеит, эписклерит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, анорексия, диарея, запор, боль в животе, диспепсия, стоматит, сухость во рту.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, кашель, бронхоконстрикция, интерстициальная болезнь легких.

Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, сыпь(включая эритематозные и макулярные высыпания), повышенная потливость.

Со стороны костно- мышечной системы, соединительной ткани: боль в костищах, миалгия, артралгия, генерализованная боль, мышечные судороги, остеонекроз челюсти.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, фибрилляция предсердий; артериальная гипотензия, которая вызывает синкопе и циркуляторный коллапс, брадикардия, сердечная аритмия(вторичная к гипокальциемии).

Со стороны почек и мочеполовой системы: почечные нарушения, острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия, приобретенный синдром Фанкони.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек.

Общие нарушения и реакции в месте применения препарата: лихорадка, гриппоподобное состояние(включая усталость, озноб, недомогание и приливы), реакции в месте инъекции(включая боль, раздражение, припухлость, затвердение), астения, периферический отек, боль в грудь, увеличение массы тела, анафилактические реакции/шок, крапивница, артриты и отеки суставов как симптомы острофазовый реакции.

Отклонение лабораторных показателей: гипофосфатемия, повышение уровня креатинина и мочевины в крови, гипокальциемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипернатриемия.

Нарушение функции почек

При применении Золедроновой кислоты сообщали об ухудшении функции почек.

На основании анализа данных по безопасности по предупреждению нежелательных представлен, связанных с поражением костной ткани, в пациентов с распространенными злокачественными заболеваниями частота нарушений функции почек, которые считались связанными с Золедроновой кислотой, была такой: множественная миелома ‒ 3,2 %, рак простаты ‒ 3,1 %, рак молочной железы ‒ 4,3 %, рак легких и другие солидные опухоли ‒ 3,2 %. Факторы, которые могут повышать риск нарушения функций почек, включают дегидратацию, предыдущее нарушение функции почек, многократные курсы лечения Золедроновой кислотой или вторыми бисфосфонатами, а также одновременное применение вторых нефротоксических средств или сокращения рекомендованного времени инфузии. Сообщали о случаях ухудшения функции почек, прогрессирования почечной недостаточности и возникновения необходимости проведения гемодиализа при первом или однократном применении золендроновой кислоты в дозе 4 мг.

Остеонекроз челюсти

О случаях остеонекроза(в основном челюсти) сообщали преимущественно в пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших Золедроновую кислоту. Многие из этих пациентов имели проявления местной инфекции, включая остеомиелит. Большинство случаев были связаны со стоматологическими процедурами, например удаление зуба. Остеонекроз челюсти имеет много установленных факторов черточка, в частности диагностированый рак, сопутствующая терапия(например химиотерапия, лучевая терапия, кортикостероиды) и сопутствующие заболевания(например анемия, коагулопатии, инфекции, имеющиеся заболевания ротовой полости).

Хотя причинно-следственной связи не доказано, этим пациентам рекомендуется избегать инвазивных стоматологических процедур.

Фибрилляция предсердий

В ходе рандомизированного двойного слепого контролируемого клинического исследования, в котором оценивалась эффективность и безопасность золедроновой кислоты в пациенток с постменопаузальным остеопорозом, общая частота развития фибрилляции предсердий составляла 2,5 % в группе пациенток, получавших золедроновую кислоту в дозе 5 мг, и 1,9 % в группе плацебо. Причина возникновения повышенной частоты развития фибрилляции предсердий неизвестна.

Острофазовые реакции

Эти нежелательные реакции, включают лихорадку, миалгии, головную боль, боль в конечностях, тошноту, рвоту, диарею и артралгию, которые могут начинаться в первые

3 дня после инфузии Золедроновой кислотой.

Атипичные переломы бедренной кости

Острые подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости(нежелательная реакция на бисфосфонаты).

Побочные реакции, обусловленные гипокальциемией

Гипокальциемия является важным идентифицированным риском при применении Золедроновой кислоты по зарегистрированным показателям. Данные клинических и постмаркетинговых исследований свидетельствуют о связи между терапией Золедроновой кислотой, сообщениями о гипокальциемии и развитием вторичных сердечных аритмий. Кроме того, есть данные о связи между гипокальциемией и сообщениями о вторичных неврологических реакций, включая эпилептические приступы, оцепенение и тетанию.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

После разведения в стерильном 0,9 % растворе натрия хлорида или 5 % растворе глюкозы препарат стабилен в течение 24 часов при температуре хранения 2-8 °С.

После асептического разведения необходимо использовать готовый к применению препарат немедленно.

Несовместимость

Концентрат препарата Золедроновая кислота подлежит разведению в стерильном 0,9 % растворе натрия хлорида или 5 % растворе глюкозы. Концентрат Золедроновой кислоты нельзя смешивать с растворами для инфузий, содержащих кальций или другие двухвалентные катионы, такие как лактатный раствор Рингера, и необходимо вводит в виде однократной инфузии с использованием отдельной системы для инфузий.

Исследования со стеклянными флаконами, а также несколькими типами инфузионных пакетов и инфузионных систем, изготовленных из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена(предварительно заполненных 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы), показали отсутствие несовместимости с вышеупомянутыми упаковочными материалами.

Упаковка

По 5 мл концентрата для раствора для инфузий в ампуле. По 1, 5 или 10 ампулы в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Частное акционерное общество "Лекхим-Харьков".

Местонахождение производителя и адресов места осуществления эго деятельности

Украина, 61115, Харьковская обл., огород Харьков, улица Северина Потоцкого, дом 36.