Зикадия®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЗІКАДІЯ®

ZYKADIA®

Состав

действующее вещество: ceritinib;

1 капсула содержит: церитинибу 150 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низькозамищена, натрию крохмальгликолят(тип А), магнию стеарат, кремнию диоксид коллоидный безводен;

оболочка капсулы : желатин, титану диоксид(E171), индиготин(E132), чернило черное.

Врачебная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: капсула с непрозрачным корпусом белого цвета и непрозрачной крышкой синего цвета с надписью черного цвета по кругу "LDK 150MG" на крышке и "NVR" на корпусе; содержит порошок от белого к почти белому цвету.

Фармакотерапевтична группа. Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства. Другие противоопухолевые средства. Ингибиторы протеинкинази. Код ATХ L01X E28.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Церитиніб является пероральным высокоселективным и мощным ингибитором кинази анапластической лимфомы(ALK- ингибитором). Церитиніб подавляет автофосфорилирование ALK, ALK‑опосредствованное фосфорилирование протеинов нисходящих сигналов и пролиферацию ALK‑зависимых раковых клеток, как in vitro, так и in vivo.

Транслокация ALK обусловливает биосинтез конечного белка слияния и дальнейших аберрантных ALK сигналов в немелкоклеточном раку легких(НДРЛ). В большинстве случаев НДРЛ(EML4) является партнером транслокации для ALK; это генерирует белок слияния EML4‑ALK, которое содержит домен протеинкинази ALK, который соединяется из N‑терминальным отделом EML4. Церитиніб оказался эффективным против действия EML4‑ALK в клеточной линии НДРЛ(H2228), что приводило к притеснению пролиферации клеток in vitro и регрессу опухолей в H2228‑производных ксенотрансплантатах у животных.

Клиническая эффективность и безопасность

Применение Зікадії® в лечении пациентов, которые болеют на ALK‑позитивный НДРЛ, которые предварительно лечились с помощью ALK- ингибитора, было исследовано в двух больших, многоцентровых, открытых, неконтролируемых исследованиях(Исследование A и Исследование B). Еще нет сравнительных данных рандомизированных клинических исследований относительно эффективности.

Первичной конечной точкой оценки эффективности в этих исследованиях была частота общего ответа(ORR), которая определяется как процент пациентов с наилучшим ответом при полном ответе(CR) или частичном ответе(PR), который подтверждается многократными оценками, которые проводятся не меньше чем через 4 недели после первого удовлетворения критерия для ответа. Дополнительные оценки, которые проводились исследователем и маскируемым независимым наблюдательным комитетом(BIRC), включали длительность ответа(DOR) и выживаемость без прогресса заболевания(PFS), и общую выживаемость(OS). Оценки опухолей проводились в соответствии с Критериями оценки ответа в солидных опухолях(RECIST) 1.0 в Исследовании A и RECIST 1.1 в Исследовании B.

Исследование A было исследованием фазы 1, которое включало фазу повышения дозы и фазу терапии с применением дозы, доказанной до максимально переносимой, при рекомендованной дозе 750 мг. Все пациенты, включенные в исследование, имели мисцеворозповсюджену или метастатическую опухоль, которая прогрессировала, невзирая на стандартную терапию. Все было привлечено 246 пациенты из ALK‑позитивным НДРЛ, которые лечились с помощью Зікадії® в дозе 750 мг, : 163 пациенты, которые получали предыдущее лечение с помощью ALK- ингибитора, и 83 пациенты, которые предварительно на лечились с помощью ALK- ингибитора.

Среди 163 пациентов из ALK‑позитивным НДРЛ, которые получали предыдущее лечение с помощью ALK- ингибитора, средний возраст представлял 52 годы(диапазон: 24 - 80 годы); 86,5 % пациенты были в возрасте до 65 лет. В целом 54 % пациентов были женского пола. Большинство пациентов были европеоидами(66,3 %) или азиатами(28,8%). Подавляющее большинство пациентов имели аденокарциному(93,3 %), они или не жгли, или жгли раньше(96,9 %). Все пациенты лечились по крайней мере по одной схеме лечения к включению в исследование: 16 % по одной схеме лечения и 84% - за больше, чем одной схемой лечения.

Исследование B было исследованием фазы 2 для оценки эффективности и безопасности церитинибу 750 мг для пациентов из мисцеворозповсюдженим или метастатическим ALK‑позитивным НДРЛ. В Исследование B было привлечено 140 пациенты, которые предварительно лечились с помощью 1 - 3 линий цитотоксической химиотерапии, после чего лечились с помощью кризотинибу и имели прогресс при лечении.

В Исследовании B средний возраст пациентов представлял 51 год(диапазон: 29 - 80 годы); 87,1 % пациенты были в возрасте до 65 лет. В целом 50,0 % пациенты были женского пола. Большинство пациентов были европеоидами(60,0 %) или азиатами(37,9 %).

Подавляющее большинство пациентов имели аденокарциному(92,1%).

Основные результаты эффективности из Исследований A и B

Основные данные эффективности из обоих исследований представлены в таблице 1. Поданы окончательные данные исследования B относительно общей выживаемости(OS). Данные исследования A относительно общей выживаемости не были еще готовы на момент анализа.

Таблица 1. ALK- позитивный распространен НДРЛ: короткое описание результатов эффективности из Исследований A и B

NE =3D нельзя оценить.

Исследование A : ответы, оцененные с использованием RECIST 1.0.

Исследование B : ответы, оцененные с использованием RECIST 1.1.

* Включает лишь пациентов с подтвержденной CR, PR.

Пациенты с метастазами в мозге

В Исследованиях A и B метастазы в мозге наблюдались в 60,1 % и 71,4 % пациенты соответственно. ORR, DOR и PFS(оценка BIRC) у пациентов с метастазами в мозге на выходном уровни согласовались с данными общей популяции этих исследований.

Гистология, которая не выявила аденокарциному

Есть ограниченная информация о пациентах из ALK‑позитивным НДРЛ с гистологией, которая не выявила аденокарциному.

Пациенты пожилого возраста

Даны об эффективности для пациентов пожилого возраста ограничены. Нет никаких данных об эффективности для пациентов возрастом свыше 85 лет.

Деть

Европейское агентство из лекарственных средств отказалось от права требовать выполнения обязательств относительно представления результатов исследований с применением Зікадії® во всех подгруппах детей с карциномой легких(мелкоклеточная и немелкоклеточная карцинома).

Фармакокинетика

Абсорбция

Пиковые концентрации(Cmax) церитинибу в плазме достигаются приблизительно через 4 - 6 часы после перорального приема за количеством метаболитив в калении установлено, что пероральная абсорбция представляет ≥ 25 %, на основании процентов метаболитив в калении. Абсолютная биодоступность церитинибу не устанавливалась.

Системное влияние церитинибу увеличивается при приеме с едой. Значения AUCinf церитинибу были приблизительно на 58 % и 73 % выше(Cmax приблизительно на 43 % и 41 % выше) при приеме с едой с низким содержимым жира и при приеме еды с высоким содержанием жира соответственно.

После однократного перорального приема церитинибу содержимое церитинибу в плазме крови, как определенно по показателям Cmax и AUClast, увеличивалось пропорционально дозе в интервале дозы от 50 до 750 мг. Концентрация препарата в крови при приеме дежурной дозы(Cmin) после многократных ежедневных доз очевидно увеличивалась в большей мере, чем пропорционально дозе, в отличие от данных относительно однократной дозы.

Распределение

Связывание церитинибу с протеинами плазмы крови человека in vitro представляет приблизительно

97 % независимо от концентрации, от 50 нг/мл до 10000 нг/мл. Церитиніб также имеет незначительное преференциальное распределение эритроцитов относительно плазмы, со средним соотношением концентрации препарата в крови и плазме in vitro 1,35. Исследование in vitro свидетельствуют о том, что церитиниб является субстратом для P‑гликопротеина(P‑gp), однако не для белка резистентности рака молочной железы(BCRP) или для мультирезистентного белка 2(MRP2). In vitro видимая пассивная проницаемость церитинибу была установлена как низкая. У крыс церитиниб проникает через невредимый гематоэнцефалический барьер с соотношением влияния на мозг и влияния на кровь(AUCinf) близко 15%. Нет данных о соотношении влияния на мозг и влияния на кровь для людей.

Метаболизм

Исследование in vitro показали, что CYP3A является главным ферментом, который участвует в метаболическом клиренсе церитинибу.

После перорального однократного приема дозы радиоактивного церитинибу 750 мг церитиниб был основным циркулирующим компонентом в плазме крови человека. Было выявлено, что все 11 метаболитив циркулируют в плазме в низких концентрациях со средним содействием AUC радиоактивности ≤ 2,3 %. Основные пути метаболизма, установленные у здоровых добровольцев, включали монооксигенацию, O‑дезалкилування и N‑формилирования. Вторичные пути метаболизма с привлечением первичных продуктов метаболизма включали глюкуронування и дегидрогенизацию. Также наблюдалось добавление тиольной группы к O‑дезалкилованого церитинибу.

Выведение

После применения однократных пероральных доз церитинибу от 400 до 750 мг геометрический средний установлен плазменный терминальный период полувыведения(T½) церитинибу находился в диапазоне от 31 до 41 часа. При ежедневном пероральном приеме церитинибу равновесное состояние достигается приблизительно на 15 сутки и остается стабильным с геометрическим средним соотношением накопления 6,2 через 3 недели ежедневного приема. Геометрический средний мнимый клиренс(CL/F) церитинибу был меньшим в равновесном состоянии(33,2 л/год) после ежедневного перорального приема 750 мг, чем после однократной пероральной дозы 750 мг(88,5 л/год), что свидетельствует о нелинейной фармакокинетике со временем.

Основным путем выведения церитинибу и его метаболитив есть выведение с калом. Часть неизмененного церитинибу в калении представляет в среднем 68 % пероральной дозы. Лишь 1,3 % принятой пероральной дозы оказывается в моче.

Особенные группы пациентов

Печеночная недостаточность

Специальное исследование фармакокинетики с привлечением пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось. По имеющимся данным, церитиниб выводится, главным образом, через печенку. Однако печеночная недостаточность может увеличить концентрации церитинибу в плазме.

Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики в 48 пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени(общий билирубин ≤ВМН и АСТ >ВМН или общий билирубин от 1,0 до 1,5 раз > за ВМН и любой уровень АСТ) и 254 пациентов с функцией печенки в норме(общий билирубин ≤ ВМН и АСТ ≤ ВМН), влияние церитинибу было подобным у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени и функцией печенки в норме. На основании результатов анализа популяционной фармакокинетики корегування дозы не рекомендуется для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени. Фармакокинетика церитинибу не исследовалась для пациентов с печеночной недостаточностью от умеренного к тяжелой степени. Церитиніб не рекомендуется для применения таким пациентам.

Нарушение функции почек

Специальное исследование фармакокинетики с привлечением пациентов с нарушением функции почек не проводилось. По имеющимся данным, выведение церитинибу почками является незначительным(1,3 % однократной перорально принятой дозы).

Согласно анализу популяционной фармакокинетики в 97 пациентов с нарушением функции почек легкой степени(клиренс креатинина(CLcr) от 60 к < 90 мл/хв), 22 пациентов с нарушением функции почек умеренной степени(CLcr от 30 к < 60 мл/хв) и 183 пациентов с функцией почек в норме(≥90 мл/хв), влияние церитинибу было подобным у пациентов с нарушением функции почек от легкого к умеренной степени и функцией почек в норме, которая говорит о том, что корегування дозы не нужно для пациентов с нарушением функции почек от легкого к умеренной степени. Пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени(CLcr < 30 мл/хв) не были включены к этим исследованиям Зікадії®.

Влияние возраста, пола и расы

Анализ популяционной фармакокинетики показал, что возраст, пол и раса не имеют клинически значимого влияния на действие церитинибу.

Кардіоелектрофізіологія

Потенциал церитинибу продлевать интервал QT был оценен в четырех клинических исследованиях Зікадії®. Была сделана серия ЭКГ после применения однократной дозы и в равновесном состоянии для оценки влияния церитинибу на интервал QT. Центральный анализ данных ЭКГ выявил новый интервал QTc > 500 мс у одного пациента(0,2 %). У 23 пациентов(4,4 %) интервал QTc увеличился в сравнении с начальным уровнем на > 60 мс. В исследовании А при средних концентрациях в равновесном состоянии верхний предел 2‑посторонного 90% ДІ для увеличения QTc в сравнении с начальным уровнем представляла 16 мс при приеме Зікадії® в дозе 750 мг. Анализ фармакокинетики свидетельствует о том, что церитиниб вызывает увеличения QTc, которые зависят от концентрации.

Данные доклинических исследований относительно безопасности

Исследования фармакологической безопасности свидетельствуют о том, что маловероятно, что церитиниб впливе на жизненные функции дыхательной и центральной нервной систем. Даны in vitro показывают, что показатель IC50 для пригничувальной действия церитинибу на калиевый канал hERG представлял 0,4 мкмоль. Телеметрическое исследование in vivo на животных выявило умеренное удлинение QT у 1 животного с 4 после приема наибольшей дозы церитинибу. Исследование ЭКГ на животных после 4‑недельного или 13‑недельного приема церитинибу не выявили удлинения QT или ЭКГ с отклонениями от нормы.

Микроядерный тест в клетках TK6 был позитивным. В других исследованиях генотоксичности церитинибу in vitro и in vivo не наблюдалось никаких признаков мутагенеза или кластогенности. Поэтому генотоксичний риск для людей не ожидается.

Исследования канцерогенности церитинибу не проводились.

Исследования репродуктивной токсичности(то есть исследование ембрионально-фетального развития) на беременных животных не выявили фетотоксичности или тератогенности после приема церитинибу во время органогенеза; однако содержимое вещества в плазме крови матери было меньше, чем тот, который наблюдался при рекомендованной дозе 750 мг в клинических исследованиях. Формальные доклинические исследования потенциального влияния церитинибу на фертильность не проводились.

Основным токсичным эффектом у животных, связанным с приемом церитинибу, было воспаление внепеченочных желчевыводящих путей, которое сопровождалось увеличением нейтрофилов в периферической крови. Смешанное воспаление клеток/нейтрофилов внепеченочных путей распространялось на поджелудочную железу та/або двенадцатиперстную кишку при высших дозах. Наблюдалась желудочно-кишечная токсичность у животных, что характеризовалась потерей веса тела, уменьшенным потреблением еды, блюет, диареей и, при высоких дозах, гистопатологическими изменениями, включая эрозию, воспаление слизистой оболочки и пенистый макрофаг в полостях двенадцатиперстной кишки и подслизистом слое. Печенка также была поражена при влияниях, которые приближались к влияниям при рекомендованной дозе 750 мг и включали минимальное увеличение трансаминаз печенки у нескольких животных и вакуолизацию эпителия внепеченочных желчевыводящих путей. Альвеолярные пенистые макрофаги(подтвержден фосфолипидоз) наблюдались в легких, а лимфоузлы у животных имели макрофагальные скопления. Наиболее уязвимые органы и системы продемонстрировали частичное или полное возобновление.

Влияние на щитообразную железу наблюдалось как в одной исследуемой группе животных(незначительное увеличение концентраций тиреотропного гормона и трийодтиронина/тироксина T3/T4 без микроскопического корреляту), так и в другой(коллоидное истощение у самцов в 4‑недельном исследовании и диффузная гиперплазия фолликулярной клетки и увеличения уровня тиреотропного гормона в 13‑недельном исследовании у 1 животного, которому давали высокую дозу). Поскольку эти доклинические влияния были незначительными, переменными и несогласованными, связь между церитинибом и изменениями щитообразной железы у животных являются неопределенным.

Клинические характеристики

Показание

Лечение взрослых пациентов, которые страдают на ALK(киназа анапластической лимфомы), -

позитивный распространен немелкоклеточный рак легких(НДРЛ), который раньше лечили с помощью кризотинибу.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Средства, которые могут увеличить концентрации церитинибу в плазме

У здоровых пациентов одновременный прием одноразовой дозы церитинибу 450 мг из кетоконазолом(200 мг дважды на день в течение 14 дней), что является сильным ингибитором CYP3A/P‑gp, приводил к увеличению в 2,9 раза и 1,2 раза AUCinf и Cmax церитинибу соответственно в сравнении с приемом лишь церитинибу. Установлено, что показатель AUC в равновесном состоянии при применении церитинибу в уменьшенной дозе из кетоконазолом 200 мг дважды на сутки в течение 14 дней подобный к AUC в равновесном состоянии при применении лишь церитинибу. Если невозможно избежать сопутствующего приложения с сильными ингибиторами CYP3A(включая: ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол и нефазодон), нужно уменьшить дозу церитинибу приблизительно на треть, округлив к ближайшему числу, кратному 150 мг концентрации дозирования. После прекращения применения сильного ингибитора CYP3A следует возобновить дозу церитинибу, которая принималась к началу применения сильного ингибитора CYP3A.

По данным in vitro, церитиниб является субстратом для ефлюксного переносчика P‑гликопротеину(P‑gp). В случае применения церитинибу одновременно с лекарственными средствами, которые подавляют P‑gp, вероятное повышение концентрации церитинибу. Следует быть осторожными при одновременном применении ингибиторов P‑gp и тщательным образом мониторити побочные реакции на лекарственное средство.

Средства, которые могут уменьшить концентрации церитинибу в плазме

У здоровых пациентов одновременный прием одноразовой дозы церитинибу 750 мг из рифампицином(600 мг на сутки в течение 14 дней), что является сильным стимулятором CYP3A/P‑gp, приводил к уменьшению на 70% и 44% AUCinf и Cmax церитинибу соответственно в сравнении с приемом лишь церитинибу. Одновременное применение церитинибу с сильными стимуляторами CYP3A/P‑gp уменьшает концентрации церитинибу в плазме. Следует избегать одновременного применения сильных стимуляторов CYP3A, включая: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин и зверобой(Hypericum perforatum). Следует быть осторожными при одновременном применении стимуляторов P‑gp.

Церитиніб демонстрирует зависимую от pH растворимость и становится слаборастворимым при увеличении pH in vitro. Средства, которые снижают кислотность(например ингибиторы протонной помпы, антагонисты H2- рецепторов, антациды), могут изменить растворимость церитинибу и снизить его биодоступность. Одновременное применение разовой дозы церитинибу 750 мг с ингибитором протонной помпы(езомепразолом) в дозе 40 мг один раз на сутки в течение 6 дней здоровыми добровольцами натощак снижало AUC церитинибу на 76% и Cmax - на 79%. Специальное исследование из оценки влияния средств, которые снижают секрецию желудочного сока, на биодоступность церитинибу в равновесном состоянии не проводилось. Следует обнаруживать осторожность при одновременном применении ингибиторов протонной помпы, поскольку экспозиция церитинибу может быть снижена. Нет данных относительно одновременного применения блокаторов H2 - рецепторов или антацидов. Однако риск клинически значимого снижения биодоступности церитинибу, вероятно, снижается на фоне одновременного приложения с блокаторами H2 - рецепторов, если они применяются за 10 часы до или через 2 часы после приема дозы церитинибу, и с антацидами, если они применяются за 2 часы до или через 2 часы после приема дозы церитинибу.

Средства, на концентрацию в плазме которых может влиять церитиниб

По данным in vitro, церитиниб конкурентно подавляет метаболизм субстрата CYP3A, мидазоламу и субстрату CYP2C9 диклофенака. Также наблюдалось притеснение CYP3A в зависимости от длительности терапии. Значение Cmax в равновесном состоянии церитинибу при рекомендованной клинической дозе 750 мг на сутки может превышать значение Ki для CYP3A и CYP2C9, что свидетельствует о том, что церитиниб может подавлять клиренс других лекарственных средств, что метаболизуються этими ферментами в клинически значимых концентрациях. Может нуждаться уменьшение дозы сопутствующих лекарственных средств, что главным образом метаболизуються CYP3A и CYP2C9. Следует избегать сопутствующего применения церитинибу с субстратами CYP3A, которые, как известно, имеют ограниченные терапевтические показатели(например, астемизол, цизаприд, циклоспорин, ерготамин, фентанил, пимозид, хинидин, такролимус, альфентанил и сиролимус), и с субстратами CYP2C9, которые имеют ограниченные терапевтические показатели(например, фенитоин и варфарин).

По данным in vitro, церитиниб также подавляет CYP2A6 и CYP2E1 в клинически значимых концентрациях. Поэтому церитиниб может увеличивать концентрации в плазме сопутствующих лекарственных средств, что главным образом метаболизуються этими ферментами. Следует быть осторожными при одновременном применении субстратов CYP2A6 и CYP2E1 и тщательным образом мониторити побочные реакции на лекарственное средство.

Невозможно полностью исключить риск индукции других ферментов, которые регулируются прегнан-Х-рецептором, кроме CYP3A4. Эффективность пероральных контрацептивов при сопутствующем приложении может быть снижена.

Средства, которые являются субстратами для переносчиков

По данным in vitro, церитиниб в терапевтических концентрациях не подавляет апикальний ефлюксний переносчик MRP2, печеночное поглощение переносчиков OATP1B1 или OATP1B3, почечное поглощение переносчиков органических анионов OAT1 и OAT3 или катионное поглощение органических переносчиков OCT1 или OCT2. Потому клиническое взаимодействие маловероятное. На основании данных in vitro считается, что церитиниб в терапевтических концентрациях подавляет интестинальний P‑gp и BCRP. Поэтому церитиниб может увеличивать концентрации в плазме сопутствующих лекарственных средств, которые переносятся этими белками. Следует быть осторожными при сопутствующем применении субстратов BCRP(например, розувастатин, топотекам, сульфасалазин) и субстратов P‑gp(дигоксин, дабигатран, колхицин, правастатин) и тщательным образом мониторити побочные реакции на лекарственное средство.

Фармакодинамічні взаимодействия

В клинических исследованиях при применении церитинибу наблюдалось удлинение интервала QT. Поэтому церитиниб следует применять с осторожностью пациентам, которые имеют или в которых может возникнуть удлинение интервала QT, включая тех пациентов, которые принимают антиаритмичные лекарственные средства, такие как противоаритмичные лекарственные средства I класса(например, хинидин, прокаинамид, дизопирамид) или III класса(например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид) или другие лекарственные средства, которые могут привести к удлинению интервала QT, такие как астемизол, домперидон, дроперидол, хлорохин, галофантрин, кларитромицин, галоперидол, метадон, цизаприд и моксифлоксацин. Рекомендуется мониторити интервал QT в случае применения комбинаций таких лекарственных средств.

Взаимодействия с едой/напитками

Биодоступность церитинибу увеличивается в присутствии еды, в зависимости от содержимого жиров в кушанье. Церитиніб следует принимать на голодный желудок. Ни одной еды не следует принимать по крайней мере за два часа до и в течение двух часов после приема дозы.

Пациентов следует предупредить, чтобы они избегали употребления грейпфрутов и грейпфрутового сока, поскольку они могут подавлять CYP3A в стенке кишечнику и могут увеличить биодоступность церитинибу.

Особенности применения

Применение в период беременности или кормления груддю

Нет данных или существует ограниченное количество данных о применении церитинибу беременным женщинам.

Исследований на животных недостаточно для оценки репродуктивной токсичности.

Зікадію® не следует принимать во время беременности, если только клиническое состояние женщины не требует лечения с помощью церитинибу.

Кормление груддю

Неизвестно, или церитиниб/метаболити выделяются в грудное молоко человека. Нельзя исключить риск для новорожденного младенца.

Решение о прекращении кормления груддю или прекращении/содержания от терапии с помощью Зікадії® следует принимать, принимая во внимание пользу от кормления груддю для ребенка и пользу терапии для женщины.

Фертильность

Неизвестно о потенциале Зікадії® вызывать бесплодие у пациентов мужского и женского пола.

Женщины репродуктивного возраста

Женщин репродуктивного возраста следует предупредить о необходимости применения высокоэффективного средства контрацепции во время приема Зікадії® и в течение 3 месяцев после прекращения лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими

механизмами

Зікадія® имеет незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Пациентам следует быть осторожными при управлении автотранспортом или работе с механизмами во время лечения, поскольку возможное возникновение усталости или нарушение зрения.

Способ применения и дозы

Зікадія® предназначается для перорального приложения. Капсулы следует принимать перорально один раз на сутки в одно и то же время каждого дня. Их следует глотать целыми, запивая водой. Капсулу не нужно жевать или измельчать. Капсулы следует принимать на голодный желудок. Ни одной еды не следует принимать по крайней мере за два часа до и в течение двух часов после приема дозы.

Лечение с помощью Зікадії® должно начинаться и проводиться под надзором врача, который имеет опыт в применении лекарственных средств против рака.

Тест ALK

Для отбора пациентов, которые страдают на ALK‑позитивный НДРЛ, необходимо провести точное и валидоване исследование ALK.

Статус ALK‑позитивного НДРЛ следует установить к началу терапии с помощью Зікадії®. Оценку ALK‑позитивного НДРЛ следует провести в лабораториях с подтвержденным опытом применения специальной технологии.

Способ применения и дозы

Рекомендованная доза Зікадії® представляет 750 мг, что принимается перорально один раз на сутки в одно и то же время каждого дня.

Максимальная рекомендованная доза представляет 750 мг на сутки. Лечение следует продолжать, пока не будет наблюдаться клинический результат.

В случае пропуска приема дозы пациенту следует компенсировать эту дозу, если к моменту приема следующей дозы осталось не менее 12 часов.

Прием Зікадії® следует прекратить пациентам, которые не могут переносить 300 мг на сутки.

Корегування дозы в связи с побочными реакциями

Для индивидуальной безопасности и переносимости препарата может требоваться временное прекращение терапии та/або уменьшение дозы Зікадії®. Если нужно уменьшить дозу в связи с любой побочной реакцией на лекарственное средство, следует уменьшать ее на 150 мг ежедневно. Следует рассмотреть необходимость мероприятий раннего выявления и лечения побочных реакций на лекарственное средство со стандартной поддерживающей терапией.

Приблизительно 54 % пациентов, которые начинали лечение с применением максимально рекомендованной дозы 750 мг, нуждались по крайней мере одного корегування дозы в связи с побочной реакцией, с медианой времени к первому снижению дозы приблизительно 7 недели.

В таблице 2 изложенные рекомендации относительно временного прекращения терапии, уменьшения дозы или полного прекращения применения Зікадії® при лечении отдельных побочных реакций на лекарственное средство.

Таблица 2. Корегування дозы Зікадії® и рекомендации относительно лечения побочных реакций на лекарственное средство

Избегать одновременного применения сильных ингибиторов CYP3A во время лечения с помощью Зікадії®. Если одновременного применения сильного ингибитора CYP3A избежать невозможно, уменьшить дозу приблизительно на треть(доза клинически не проверена), округлив к ближайшему числу, кратному 150 мг концентрации дозирования. Следует тщательным образом мониторити состояние таких пациентов.

Если есть потребность в долговременном сопутствующем лечении с помощью сильного ингибитора CYP3A и если пациент хорошо переносит уменьшенную дозу, ради избежания неэффективности лечения дозу можно опять повысить с тщательным мониторингом состояния пациента.

После прекращения применения сильного ингибитора CYP3A следует возобновить прием в дозе, которая применялась к началу приема сильного ингибитора CYP3A.

Особенные группы пациентов

Нарушение функции почек

Специальное исследование фармакокинетики с привлечением пациентов с нарушением функции почек не проводилось. По имеющимся данным, церитиниб выводится почками в незначительном количестве. Поэтому корегування дозы не нужно для пациентов с нарушением функции почек от легкого к умеренной степени. Препарат следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени, поскольку нет опыта применения церитинибу в этой группе пациентов.

Печеночная недостаточность

Специальное исследование фармакокинетики с привлечением пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось. По имеющимся данным, церитиниб в первую очередь выводится через печенку. Корегування дозы не нужно для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени. Церитиніб не рекомендуется пациентам с печеночной недостаточностью от умеренного к тяжелой степени.

Пациенты пожилого возраста(≥ 65 годы)

Ограниченные даны относительно безопасности и эффективности церитинибу для пациентов в возрасте от 65 лет не свидетельствуют о том, что нужно корегувати доза для пациентов пожилого возраста. Данных относительно пациентов возрастом свыше 85 лет нет.

Деть

Безопасность и эффективность применения церитинибу детям(в возрасте до 18 лет) не установлена. Данные отсутствуют.

Передозировка

Нет сообщений о передозировке у людей. Во всех случаях передозировки следует принять общие поддерживающие меры.

Побочные реакции

Даны, нижеприведенные, отображают влияние Зікадії® на 525 пациентов с опухолями, в которых было подтверждено наличие генетических нарушений в ALK(515 пациенты из ALK‑позитивным НМРЛ и 10 пациенты из не‑НМРЛ) и которые лечились с применением дозы 750 мг, в четырех открытых неконтролируемых клинических исследованиях.

Медиана длительности влияния Зікадії® представляла 33,0 недели(диапазон: от 0,3 до 106,1 недели).

Побочными реакциями на врачебных средство с частотой ≥ 10% были диарея, тошнота, блюет, усталость, отклонение лабораторных проб печенки, боль в животе, снижение аппетита, запор, сыпь, повышение уровня креатинина в крови, нарушение в пищеводе и анемия.

Побочными реакциями на лекарственное средство 3 - 4 степени с частотой ≥ 5 % были отклонение лабораторных проб печенки, усталость, диарея, тошнота и гипергликемия.

В таблице 3 представлена частота возникновения побочных реакций на лекарственное средство, о которых были сообщения при приеме Зікадії® пациентами, которые лечились с применением начальной дозы 750 мг, в четырех клинических исследованиях.

Побочные реакции на лекарственное средство перечислены в соответствии с классами систем органов за Международным словарем стандартной медицинской терминологии(MedDRA). В пределах каждого класса системы органов побочные реакции на лекарственное средство классифицированы за частотой, где на первом месте идут побочные реакции, которые встречаются чаще всего. Частоту возникновения каждой побочной реакции определенно таким образом(CIOMS III) : очень часто(≥1/10); часто(от ≥1/100 к <1/10); нечасто(от ≥1/1000 к <1/100); редко(от ≥1/10000 к <1/1000); очень редко(<1/10000); частота неизвестна(невозможно оценить по имеющимся данным).

Таблица 3

Побочные реакции на лекарственное средство у пациентов, которые лечились с помощью Зікадії® с применением дозы 750 мг

Пациенты пожилого возраста(≥ 65 годы)

В четырех клинических исследованиях 89 пациенты с 525(17,0 %), которые лечились с помощью Зікадії®, были в возрасте от 65 лет. Профиль безопасности для пациентов в возрасте от 65 лет был подобным профилю безопасности для пациентов в возрасте до 65 лет. Данных из безопасности для пациентов возрастом свыше 85 лет нет.

Гепатотоксичность

Одновременное повышение уровня АЛТ больше чем 3 × ВМН и общего билирубина больше чем 2 × ВМН без повышения уровня щелочной фосфатазы наблюдалось в меньше, чем 1% пациентов в клинических исследованиях церитинибу. Повышение уровня АЛТ до 3 или 4 степени наблюдалось в 25 % пациентов, которые принимали церитиниб. Гепатотоксичность лечили путем временного прекращения терапии или снижения дозы в 34,3 % пациентов. Меньше чем 1 % пациента требовали полного прекращения лечения в клинических исследованиях церитинибу. Церитиніб не рекомендуется пациентам с печеночной недостаточностью от умеренного к тяжелой степени.

Следует проводить лабораторные пробы печенки, включая АЛТ, АСТ и общий билирубин, перед началом лечения, каждые 2 недели в течение первого месяца и один раз на месяц потом, с проведением более частых лабораторных испытаний для 2-й, 3-й или 4-й степени повышения. Состояние пациентов следует мониторити на предмет отклонений от нормы лабораторных проб печенки и лечить, как рекомендовано.

Влияние на желудочно-кишечный тракт

Тошнота, диарея и блюет были наиболее частыми побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта. Случаи диареи, тошноты или блюет 3-й или 4-й степени были в 12,2 % пациентов. Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта лечили, главным образом, сопутствующими лекарственными средствами, включая лекарственные средства против блюет/диареи(в 84,8 % пациентов), та/або путем снижения дозы или временного прекращения терапии(в 33,0 % пациентов). Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта привели к полному прекращению лечения в 0,6 % пациентов. Пациентов следует лечить, как рекомендовано в разделах: "Способ применения и дозы" и "Особенности применения".

Удлинение интервала QT

У пациентов, которые лечились с помощью церитинибу, наблюдалось удлинение интервала QTc. В четырех клинических исследованиях в 6,5 % пациентов, которые лечились с помощью церитинибу, наблюдалось удлинение интервала QT(любой степени), включая случаи 3-й или 4-й степени в 0,8 % пациентов. Эти случаи нуждались уменьшения дозы или временного прекращения терапии у 1% пациентов и привели к полному прекращению терапии в 0,2 % пациентов.

Лечение с помощью церитинибу не рекомендуется пациентам, которые имеют врожденный синдром продленного интервала QT или которые принимают лекарственные препараты, которые продлевают интервал QTc. Следует быть особенно осторожными при применении церитинибу пациентам с повышенным риском возникновения двунаправленно-веретенообразной желудочковой тахикардии типа "пируэт"(torsade de pointes) во время лечения с помощью лекарственного средства, которое продлевает интервал QTc.

Состояние пациентов следует мониторити на предмет удлинения интервала QT и лечить, как рекомендовано.

Брадикардия

В четырех клинических исследованиях случаи брадикардии та/або синусовой брадикардии(частота сердечных сокращений менее 60 уд/хв) (все 1-й степени) были в 1,9 % пациентов. Ни одно из этих событий не привело к снижению дозы, к временному прекращению терапии или к полному прекращению лечения церитинибом. Применение сопутствующих лекарственных средств на фоне брадикардии следует тщательным образом оценить. Пациентов, в которых возникает симптоматическая брадикардия, следует лечить, как рекомендовано.

Интерстициальная болезнь легких/пневмония

Тяжелые, угрожающие для жизни или летальные интерстициальная болезнь легких(ІХЛ) / пневмония наблюдались у пациентов, которые лечились с помощью церитинибу. В четырех клинических исследованиях ІХЛ/пневмония любой степени были в 3,2 % пациентов, которые лечились с помощью церитинибу, а случаи 3-й или 4-й степени попадались в 1,9 % пациентов. Эти состояния нуждались уменьшения дозы или временного прекращения терапии в 1,9 % пациентов и привели к полному прекращению лечения в

1,1 % пациенты. Следует мониторити состояние пациентов с легочными симптомами, которые указывают на ІХЛ/пневмонию. Следует исключить другие потенциальные причины ІХЛ/пневмонии.

Гипергликемия

Гипергликемия(всех степеней) наблюдалась в 7,8 % пациентов, которые лечились с помощью церитинибу в четырех клинических исследованиях; о случаях 3-й или 4-й степени были в 5,0 % пациентов. Эти случаи нуждались уменьшения дозы или временного прекращения терапии в 1,3 % пациентов и привели к полному прекращению лечения в 0,2 % пациентов. Риск гипергликемии был выше у пациентов с сахарным диабетом та/або при сопутствующем применении стероидов. Следует мониторити уровень глюкозы в плазме натощак перед началом терапии церитинибом и периодически после терапии в соответствии с клиническими показаниями. Следует начать или оптимизировать прием гипогликемических лекарственных средств в соответствии с показаниями.

Повышение уровня липазы та/або амилазы

Повышение уровня липазы та/або амилазы наблюдалось у пациентов, которые применяли церитиниб во время клинических исследований. Следует наблюдать по состоянию пациентов для выявления повышения уровня липазы и амилазы перед началом терапии Зікадією® и периодически после этого в соответствии с клиническими показаниями. У пациентов, которые применяли церитиниб, наблюдались случаи панкреатита.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях по получении регистрационного удостоверения является важным. Это позволяет постоянно мониторити соотношение риск-польза лекарственного средства. Работникам сферы здравоохранения необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях на лекарственное средство через национальную систему сообщения.

Срок пригодности : 2 годы.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 50 капсулы в блистере, по 3 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Новартіс Фарма Штейн АГ/ Novartis Pharma Stein AG.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария/ Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland