Зидовудин

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЗИДОВУДИН

(ZIDOVUDINE)

Состав

действующее вещество: зидовудин;

1 мл раствора содержит зидовудину 10 мг;

вспомогательные вещества: мальтит, глицерин, кислота лимонная безводная, натрию бензоат(Е 211), сахарин натрия, ароматизатор клубничный, ароматизатор земляничный, вода очищена.

Врачебная форма. Раствор оральный.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная или свитло-жовтого цвета жидкость с характерным клубничным запахом.

Фармакотерапевтична группа. Противовирусные средства прямого действия. Нуклеозидні и ингибиторы нуклеотидов обратной транскриптази. Зидовудин.

Код АТХ J05А F01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Зидовудин - противовирусное средство с высокой активностью относительно ретровирусов, включая вирусы иммунодефицита человека(ВИЧ). Конкурентно блокирует обратную транскриптазу, избирательно ингибуе репликацию вирусной ДНК.

Попадая в клетку(как в инфицированную, так и в интактную), зидовудин с участием клеточных киназ фосфорилюеться с образованием моно-, ди- и трифосфатних соединений. Зидовудин-трифосфат действует как ингибитор и одновременно как субстрат для обратной транскриптази вируса. Образование вирусной ДНК также блокируется благодаря встраиванию зидовудину фосфата в соответствующие цепочки ее молекулы с дальнейшим разрывом цепочек. Конкурирующее взаимодействие зидовудину трифосфату с обратной транскриптазой вируса иммунодефицита человека приблизительно в 100 разы сильнее, чем с человеческой a- полимеразой.

Комбинация зидовудину и ламивудину снижает количество ВИЧ и увеличивает количество CD4- клеток. Последние клинические данные свидетельствуют, что зидовудин в комбинации из ламивудином или в других режимах лечения, которые содержат ламивудин, значительно снижает риск прогресса болезни и летальность от нее.

Зидовудин широко применяют как компонент антиретровирусной терапии вместе с другими антиретровирусными препаратами этого класса(ингибиторами обратной транскриптази нуклеозидив) или других классов(ингибиторы протеаз, ингибиторы обратной транскриптази ненуклеозидив).

Исследование in vitro показывают, что тройная комбинация аналогов нуклеозидив или двух аналогов нуклеозидив с ингибитором протеаз более эффективна для притеснения ВІЛ-індукованих цитопатических эффектов, чем один препарат или сочетание двух препаратов.

Фармакокинетика.

Зидовудин быстро и практически полностью абсорбируется из кишечнику, биодоступность зидовудину представляет 60-70 %. Максимальная концентрация зидовудину в сыворотке крови достигается через 30 минуты и при пероральном применении препарата в дозе 5 мг/кг массы тела каждые 4 часы представляет 7,1 микроМ(1,9 мкг/мл). Связывание с белками плазмы крови представляет 34-38 %.

Проникает сквозь гематоэнцефалический и плацентный барьеры. Концентрация в спинномозговой жидкости представляет приблизительно 50 % от содержимого препарата в плазме крови. Оказывается в сперме, грудном молоке, амниотичний жидкости, крови плода. Зидовудин не кумулюеться. Концентрация препарата в плазме крови ребенка при рождении аналогичная концентрации препарата в плазме крови матери во время родов.

Поддается распаду в печенке путем конъюгации с глюкуроновой кислотой. Основной метаболит - 5-глюкуронилазидотимидин - екскретуеться почками и не обнаруживает противовирусную активность. 30 % препарату выводится с мочой в неизмененном виде.

При почечной недостаточности возможное накопление метаболитив, что повышает риск токсичного действия. При печеночной недостаточности и у больных циррозом печенки возможная кумуляция в результате снижения интенсивности связывания препарата с глюкуроновой кислотой. Гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на элиминацию зидовудину.

У детей в возрасте от 5-6 месяцев фармакокинетичний профиль зидовудину подобен такому у взрослых.

Клинические характеристики

Показание

Применение в комбинации с другими антиретровирусными препаратами для лечения Вич-инфекции у детей и взрослых.

Профилактика трансплацентарного инфицирования плода и первичная профилактика Вич-инфекции в новорожденных.

Противопоказание

Гиперчувствительность к зидовудину или к другим компонентам препарата.

Уменьшение количеству нейтрофилов у крови(менее 0,75 × 109/л) или уровня гемоглобина(менее 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л) (см. раздел "Особенности применения").

Зидовудин противопоказанный новорожденным с гипербилирубинемией, которая нуждается лечения, кроме фототерапии, и новорожденным с уровнем трансаминаз, который превышает норму более чем в 5 разы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Зидовудин елиминуеться главным образом путем конъюгации в печенке к неактивному глюкуронидного метаболиту. Активные вещества, что также елиминуються путем печеночного метаболизма, особенно через глюкуронизацию, потенциально могут задерживать метаболизм зидовудину. Взаимодействия, описанные ниже, не исчерпывают, но определяют препараты, при назначении которых следует быть осторожными.

Атоваквон. Информации о влиянии зидовудину на фармакокинетику атоваквону нет. Однако, в соответствии с фармакокинетичних данных, атоваквон уменьшает уровень метаболизму зидовудину до уровня его глюкуронидного метаболиту(AUC зидовудину увеличивается на 33 %, а пек концентрации глюкурониду в плазме крови уменьшается на 19 %). При дозировании 500 или
600 мг/сутки в течение 3 недель лечения атоваквоном острой пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, в крайне одиночных случаях может увеличиться частота побочных эффектов, связанных с высшим уровнем зидовудину в плазме крови. При длительном лечении атоваквоном следует очень тщательным образом наблюдать за пациентом.

Кларитроміцин. Таблетки кларитромицину уменьшают абсорбцию зидовудину, потому стоит придерживаться двухчасового интервала между применением этих средств.

Ламівудин. Умеренное увеличение Сmax(28 %) зидовудину наблюдается при одновременном приложении из ламивудином, однако общая концентрация(AUC) существенно не изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудину.

Фенитоин. Сообщали о низком уровне фенитоину в крови некоторых больных, которые получали зидовудин, хотя у одного больного был выявлен высокий уровень. Эти данные свидетельствуют, что при одновременном применении обоих препаратов следует тщательным образом контролировать уровень фенитоину.

Вальпроєва кислота, флуконазол или метадон. Было показано, что при совместимом приложении из зидовудином увеличивается AUC зидовудину с соответствующим снижением его клиренса. Поскольку данные ограничены, клиническая значимость этого явления неизвестна. Пациент должен находиться под пристальным надзором для выявления признаков токсичности зидовудину.

Пробенецид. По ограниченным данным, пробенецид увеличивает средний период полувыведения и площадь под кривой "концентрация/время" зидовудину путем уменьшения глюкуронизации. Почечная экскреция глюкурониду(возможно, и самого зидовудину) уменьшается в присутствии пробенециду. Пациенты, которые получают оба этих препарата, должны находиться под надзором для выявления признаков гематологической токсичности.

Рибавірин. Обострение анемии, связанное с применением рибавирину, наблюдалось у больных, которые принимали зидовудин в составе комплексного лечения ВИЧ, хотя точный механизм этого явления остается незъясованим. Поэтому не рекомендуется совмещать рибавирин и зидовудин. Врач должен заменить зидовудин другим препаратом в составе комбинированной антиретровирусной терапии, если такая уже назначенная. Это особенно важно для пациентов с известной зидовудининдукованой анемией в анамнезе.

Рифампіцин. По ограниченным данным, совместимое применение зидовудину и рифампицину уменьшает AUC зидовудину на 48±34 %. Это может повлечь полную или частичную потерю эффективности зидовудину. Совместимого применения зидовудину и рифампицину следует избегать(см. раздел "Особенности применения"), однако клиническое значение этого явления неизвестно.

Ставудин. Зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудину при одновременном применении обоих медицинских препаратов. Поэтому ставудин не рекомендуется сочетать из зидовудином.

Другие взаимодействия. Другие активные вещества, среди которых ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон и изопринозин(перечень не ограничивается лишь этими препаратами), могут влиять на метаболизм зидовудину путем конкурентного притеснения глюкуронизации или прямого притеснения печеночного микросомального метаболизма. Поэтому нужно иметь в виду возможность взаимодействия при назначении этих медицинских препаратов, особенно для долговременного лечения, в комбинации из зидовудином.

Совместимое приложение, по большей части в острых случаях, с потенциально нефротоксическими или миелосупрессивными препаратами(например, с системным пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином и доксорубицином) также может увеличивать риск косвенного действия зидовудину. Когда общее применение этих медицинских препаратов является необходимым, следует тщательным образом контролировать функцию почек и гематологические параметры, в случае необходимости - уменьшать дозу одного или нескольких препаратов.

Поскольку некоторые больные, которые получают зидовудин, могут страдать от оппортунистичных инфекций, может быть целесообразным профилактическое назначение антимикробных препаратов. Такая профилактика может включать ко-тримоксазол, пентамидин в виде аэрозолю, пириметамин и ацикловир. Ограничены данные клинических исследований свидетельствуют, что при одновременном приложении с этими препаратами не наблюдается увеличение частоты развития побочных реакций на зидовудин.

Особенности применения

Пациентов следует предостеречь относительно одновременного самостоятельного применения других препаратов(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Больным необходимо сообщить, что лечение не способно предупредить трансмиссию ВИЧ другим лицам при половом контакте или контакте с зараженной кровью. Поэтому нужно принимать соответствующие меры безопасности.

Препарат не вылечивает Вич-инфекцию, и у пациента остается риск развития болезней, связанных с угнетением иммунитета, включая оппортунистичные инфекции и новообразования. Хотя установлено, что риск развития оппортунистичных инфекций уменьшается, данных о развитии опухолей, включая лимфомы, недостаточно. По данным лечения пациентов с развитой стадией ВИЧ-болезни риск развития лимфомы в них такой же, как и у пациентов, которые не лечились зидовудином. У пациентов с начальной стадией ВИЧ-болезни на фоне длительного лечения препаратом риск развития лимфомы неизвестен.

Беременные, которые принимают решение о лечении зидовудином с целью предотвращения ВИЧ-трансмиссии к ребенку, должны знать, что в некоторых случаях, невзирая на лечение, ВИЧ-трансмиссия может состояться.

Гематологические побочные реакции. У больных с развитой стадией ВИЧ-болезни на фоне лечения зидовудином можно ожидать возникновения анемии(обычно не раньше 6 недель от начала лечения, но изредка раньше), нейтропении(обычно не раньше 4 недель от начала лечения, но иногда раньше) и лейкопении(что является вторичным относительно нейтропении). Это случается чаще при применении высоких доз(1200-1500 мг/сутки) и у пациентов с низким резервом костного мозга перед лечением, особенно при развитых стадиях ВИЧ-болезни.

Следует тщательным образом контролировать гематологические параметры. При развитой стадии ВИЧ-болезни рекомендуется анализ крови делать не менее 1 раза на 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения и не менее 1 раза на месяц в дальнейшем. У пациентов с ранними стадиями ВИЧ-болезни(когда резерв костного мозга еще удовлетворителен) гематологические побочные эффекты возникают нечасто. В зависимости от клинического состояния пациента анализ крови проводится реже, например каждые 1-3 месяцы.

При снижении уровня гемоглобина от 7,5 г/дл(4,65 ммоль/л) до 9 г/дл(5,59 ммоль/л) или количества нейтрофилов от 0,75 × 109/л до 1,0 × 109/л может быть необходимым уменьшения дозы к появлению признаков возобновления костного мозга; другой способ ускорить выздоровление - короткий(2-4 недели) перерыв в лечении зидовудином. Возобновление костного мозга происходит обычно в течение 2 недель, после чего можно опять начать терапию зидовудином в уменьшенных дозах. В случае значительной анемии уменьшения дозы зидовудину не исключает необходимость гемотрансфузий(чудес раздел "Противопоказания").

Лактоацидоз. При применении нуклеозидних аналогов сообщают о случаях лактоацидозу, обычно ассоциируемых с гепатомегалией и печеночным стеатозом. К ранним симптомам(симптоматическая гиперлактатемия) принадлежат доброкачественные гастроэнтерологические симптомы(тошнота, блюет и абдоминантний боль), неспецифическое недомогание, потеря аппетита, потеря массы тела, респираторные симптомы(быстрое та/або глубокое дыхание) или неврологические симптомы(включая двигательную слабость).

Лактоацидоз имеет высокую летальность и может ассоциироваться с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью.

Лактоацидоз возникает обычно после нескольких или больше месяцев лечение.

В случае появления симптоматической гиперлактатемии и метаболического лактоацидозу прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз лечения нуклеозидними аналогами следует прекратить.

С осторожностью следует назначать аналоги нуклеозидив для лечения любых пациентов(особенно женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний печенки и печеночного стеатозу(включая некоторые медицинские препараты и алкоголь). Особенный риск имеют пациенты, которые коинфиковани гепатитом С и которые лечатся альфа-интерфероном и рибавирином.

За пациентами, которые имеют повышенный риск, необходимо дальнейшее наблюдение.

Нарушение функций митохондрий

Нуклеозидні и аналоги нуклеотидов могут вызывать нарушение функций митохондрий разной степени, которые особенно выражены при совместимом приложении из ставудином, диданозином и зидовудином. Были сообщения о случаях митохондриальных дисфункций в ВІЛ-негативних младенцев, которые испытали влияние нуклеозидних ингибиторов во внутриутробный та/або постнатальный период, главным образом это касалось режимов лечения, которые включали зидовудин. Главные побочные реакции, о которых сообщали, - это гематологические нарушения(анемия, нейтропения) и метаболические нарушения(гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто были транзиторными. Редко сообщали о неврологических нарушениях(гипертонус, судороги, нарушения поведения), которые возникали после применения препарата отсрочено. Являются ли такие неврологические нарушения транзиторными или постоянными, на данное время неизвестно. Следует учесть возможность таких нарушений у каждого ребенка, на которого влияли нуклеозидни и аналоги нуклеотидов во внутриутробный период, с тяжелыми клиническими нарушениями неизвестной этиологии, особенно неврологическими. Эти данные не влияют на современные рекомендации относительно применения антиретровирусных препаратов беременным для предупреждения вертикальной трансмиссии ВИЧ.

Ліпоатрофія

Лечение зидовудином ассоциируется с потерей подкожного жира, что связано с митохондриальной токсичностью. Частота и тяжесть липоатрофии связаны с кумулятивным влиянием. Такая потеря жировых отложений, которая наиболее ярко выражена на лице, конечностях и ягодицах, может быть необоротной при переходе на схему лечения без зидовудину. Пациентам следует регулярно оценивать признаки липоатрофии во время терапии зидовудином и зидовудиновмисними препаратами(Комбівір и Тризивір). При возникновении подозрения на развитие липоатрофии, нужно перевести пациента на альтернативный режим лечения.

Масса тела и параметры метаболизма

Масса тела, уровни липидов сыворотки крови и глюкозы крови могут повышаться в течение антиретровирусной терапии. Факторами влияния на указанные уровни могут быть также контроль болезни и изменение стиля жизни. Есть подтверждение влияния лечения на увеличение уровня липидов в некоторых случаях, в то время как подтверждений влияния лечения на увеличение массы тела нет. Мониторинг уровней липидов сыворотки крови и глюкозы крови проводится в соответствии с утвержденными протоколами лечения ВИЧ. Лечение нарушений, связанных с изменением уровня липидов, следует проводить по клиническим показателям.

Болезни печенки. Клиренс зидовудину у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности без цирроза(5-6 за шкалой Чайльда-П'ю) является подобным такому, которое наблюдается у здоровых добровольцев, потому изменять дозу зидовудину не надо. Для пациентов с печеночной недостаточностью от умеренного к тяжелой степени(7-15 за шкалой Чайльда- Пью) специфических дозовых рекомендаций сделать нельзя через широкое разнообразие экспозиции зидовудину, что наблюдается, потому применять зидовудин этой группе больных не рекомендуется.

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, которые лечатся комбинированной антиретровирусной терапией, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных подобных эффектов со стороны печенки. В случае совместимого приложения с другими антивирусными препаратами для лечения гепатита В и Со следует обратиться к соответствующим инструкциям для медицинского применения этих препаратов.

Больные с уже имеющимся нарушением функции печенки, включая хронический активный гепатит, имеют повышенный риск нарушения функции печенки во время комбинированной антиретровирусной терапии и должны находиться под медицинским надзором. В случае появления признаков осложнения болезни печенки у таких пациентов следует взвесить возможность перерыва или прекращения лечения(см. раздел "Способ применения и дозы").

Синдром иммунного возобновления. У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения антиретровирусными препаратами может возникнуть воспаление в ответ на асимптоматичную или резидуальну оппортунистичную инфекцию, которая может повлечь тяжелое клиническое состояние или обострение симптомов. Обычно такие реакции возникают во время первых недель или месяцев лечения антиретровирусными препаратами. Соответствующими примерами этого является ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализуемые или фокальные инфекции, вызванные микобактериями или Pneumocystis jiroveci(P. Carinii) pneumonia. Любые зажигательные явления необходимо без задержки исследовать и при необходимости начать их лечение. В период становления иммунного возобновления также сообщали о возникновении аутоимунних нарушений(таких как болезнь Грейвса, полиомиозит и синдром Гійена-Барре), хотя их начало является более вариабельным и может возникать через много месяцев после начала лечения и иногда иметь нетипичную картину.

Пациенты с редкой наследственной непереносимостью фруктозы должны отказаться от применения раствора орального.

Остеонекроз. Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной(включая применение кортикостероидов, злоупотребления алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза сообщались главным образом у пациентов с запущенной болезнью та/або при долговременном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться за медицинской помощью в случае появления боли, ригидности в суставах или двигательных нарушений.

Пациенты, коинфиковани вирусом гепатита С. Обострение анемии, связанное с применением рибавирину, наблюдалось у больных, которые принимали зидовудин в составе комплексного режима лечения ВИЧ, хотя точный механизм этого явления остается незъясованим. Поэтому не рекомендуется сочетать рибавирин и зидовудин. Врач должен заменить другим соответствием зидовудин в составе комбинированной антиретровирусной терапии, если такая уже назначенная. Это особенно важно для пациентов с известной зидовудининдукованой анемией в анамнезе.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Как правило, принимая решение о применении антиретровирусных агентов для лечения Вич-инфекции у беременных женщин и для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорожденному, принимают во внимание данные, полученные в исследованиях на животных, а также клинический опыт применения беременным женщинам.

В данном случае применение беременной женщиной зидовудину с дальнейшим лечением новорожденного уменьшает частоту передачи ВИЧ от матери к плода.
Большое количество данных относительно беременных женщин (свыше 3000 результатов, полученных в
I триместре, и больше 3000 результатов, полученных во время II и III триместру) свидетельствуют об отсутствии мальформативной токсичности. Зидовудин можно применять в период беременности, если это клинически обосновано. Риск врожденных пороков у людей является маловероятным, исходя из упомянутого большого количества данных.

Данные исследований зидовудину на животных указывают на репродуктивную токсичность. Активные составляющие препарата могут тормозить репликацию клеток ДНК, а зидовудин показал трансплацентарные канцерогенные свойства в одном исследовании на животных. Клиническая значимость этих результатов неизвестна. Установлена трансплацентарная проницаемость зидовудину в организме человека.

Митохондриальные дисфункции: нуклеотиды и нуклеозидни аналоги in vitro и in vivo вызывают повреждение митохондрий. Были сообщения о нарушении функций митохондрий в ВІЛ-негативних младенцев, матери которых применяли нуклеозидни аналоги в период беременности та/або в постнатальный период(см. раздел "Особенности применения").

Фертильность

Зидовудин не снижал мужскую или женскую фертильность у крыс, которым вводили дозу к
450 мг/кг на сутки. Нет данных о влиянии зидовудину на женскую фертильность. У мужчин зидовудин не влияет на количество, морфологию или подвижность сперматозоидов.

Лактация

После введения единственной дозы 200 мг зидовудину ВИЧ-инфицированным женщинам средняя концентрация зидовудину была похожей в грудном молоке и сыворотке крови. ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется при любых обстоятельствах отказаться от кормления груддю с целью избежания передачи Вич-инфекции детям.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния зидовудину на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводили. Учитывая данную фармакологию активного вещества, не ожидается любого вредного влияния на способность руководить автотранспортом и другими механизмами. Но, невзирая на это, следует всегда учитывать общее положение пациента и профиль побочных эффектов препарата при решении вопроса о возможности выполнения этих видов деятельности.

Способ применения и дозы

Терапию зидовудином должен начинать врач, который имеет опыт в лечении Вич-инфекции.

Применение в лечении взрослых и детей, масса тела которых представляет не менее 30 кг: рекомендованная доза зидовудину в комбинации с другими антиретровирусными препаратами - 250 или 300 мг 2 разы на сутки.

Деть

Деть, масса тела которых представляет от 9 кг до 30 кг: рекомендованная доза зидовудину - 9 мг/кг массы тела 2 разы на день в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Максимальная доза не должна превышать 300 мг 2 разы на сутки.

Деть, масса тела которых представляет от 4 кг до 9 кг: рекомендованная доза зидовудину - 12 мг/кг
2 разы на сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Деть, масса тела которых менее 4 кг: имеющиеся данные не дают возможность рекомендовать специальное дозирование для этой группы детей.

Предупреждение трансмиссии от матери к плода

Было установлено, что эффективными являются такие режимы дозирования зидовудину :

• Рекомендованная доза препарата для беременных женщин(беременность свыше 14 недель) -
  500 мг на сутки перорально(100 мг 5 разы на сутки) к началу родов. Во время родов зидовудин применять внутривенно в дозе 2 мг/кг массы тела в течение 1 часа со следующей внутривенной инфузией по 1 мг/кг/год к моменту перерезания пуповины.

Новорожденным зидовудин применять в дозе 2 мг/кг массы тела перорально, каждые
6 часы, начиная с первых 12 часы после рождения и к достижению возраста 6 недели.
С целью точного дозирования препарата для лечения младенцев следует применять шприц соответствующего размера. Младенцам, которым невозможно давать препарат перорально, применять зидовудин внутривенно в дозе 1,5 мг/кг массы тела в течение 30 минут каждые 6 часы.

• Исследование таиландских центров контроля заболеваемости : рекомендованная доза зидовудину для беременных женщин после 36 недель беременности - 300 мг 2 разы на сутки до начала родов, потом 300 мг препарата каждые 3 часы от начала родов к рождению ребенка.

Через небольшой объем орального раствора, который нуждается, с осторожностью необходимо рассчитывать дозы для новорожденных.

В случае запланированного кесаревого сечения внутривенную инфузию следует начать за
4 часы к началу операции. В случае ошибочных переймив внутривенную инфузию следует прекратить и возобновить пероральное приложение.

Почечная недостаточность

Для больных тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 10 мл/хв) применять дозу 300-400 мг на сутки. Дальнейшая коррекция дозы может быть необходимой на основании гематологических показателей(см. дальше).

Гемодиализ и перитонеальный диализ не имеют существенного влияния на выведение зидовудину, но увеличивают выведение глюкурониду зидовудину. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которые находятся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендованная доза представляет 100 мг каждые 6 или 8 часы(см. раздел "Фармакологические свойства").

Печеночная недостаточность

У больных циррозом печенки наблюдается аккумуляция зидовудину, поскольку снижается степень глюкуронизации. Может быть необходимой коррекция дозы, но учитывая недостаточность данных четких рекомендаций дать нельзя. При отсутствии контроля за уровнем зидовудину в плазме крови следует фиксировать признаки непереносимости и корректировать дозу или увеличивать интервал между применением доз.

Коррекция дозы для пациентов с гематологическими побочными реакциями

Для пациентов, в которых уровень гемоглобина уменьшается в пределах от 7,5 г/дл(4,65 ммоль/л) до 9 г/дл(5,59 ммоль/л) или количество нейтрофилов, - в пределах от 0,75 × 109/л до 1,0 × 109/л, может быть необходимым уменьшения дозы или перерыв в лечении зидовудином(см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения").

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика зидовудину у пациентов в возрасте от 65 лет не изучалась, потому специальных данных нет. Однако эта группа пациентов нуждается особенного внимания, поскольку с возрастом ухудшается функция почек и изменяются гематологические показатели. Рекомендуется соответствующий контроль перед и во время применения зидовудину.

Деть.

Применять от роду для предотвращения материнско-эмбрионной трансмиссии.

Передозировка

Симптомы. Специфических симптомов или признаков острой передозировки зидовудину, кроме отмеченных в разделе "Побочные реакции"(повышенная утомляемость, головная боль, блюет, одиночные случаи гематологических изменений), нет. Сообщалось, что при приеме пациентом неизвестного количества зидовудину уровень зидовудину в крови больше чем в 16 разы превышал норму терапевтических уровней, но при этом не наблюдалось краткосрочных клинических, биохимических или гематологических последствий.

Лечение. В случае передозировки необходимо тщательным образом обследовать пациента с целью выявления признаков интоксикации(см. раздел "Побочные реакции") и назначить соответствующую пидтримуючу терапию.

Гемодиализ и перитонеальный диализ имеют незначительное влияние на выведение зидовудину, но убыстряют выведение его глюкуронидного метаболиту.

Побочные реакции

Характер косвенного действия у детей и взрослых подобен.

Частота возникновения побочных эффектов классифицируется по такой схеме: очень часто(> 1/10), часто(> 1/100, < 1/10), нечасто(> 1/1000, < 1/100), редко(> 1/10000, < 1/1000), очень редко
(< 1/10000).

Кровь и лимфатическая система

Часто: анемия(что может нуждаться гемотрансфузий), нейтропения и лейкопения.

Чаще эти явления возникают при применении высоких доз(1200-1500 мг на сутки) и у пациентов с развитыми стадиями ВИЧ(особенно при плохом резерве костного мозга к началу лечения), преимущественно у больных с количеством клеток CD4+ менее 100/мм3. В связи с этими побочными эффектами может быть необходимым уменьшения дозы или прекращения терапии(см. раздел "Особенности применения"). Частота нейтропении растет также у пациентов, в которых в начале лечения зидовудином было сниженное количество нейтрофилов, гемоглобина и уровень витамина В12 в сыворотке крови.

Нечасто: тромбоцитопения и панцитопения с гипоплазией костного мозга.

Редко: истинная эритроцитарная анемия.

Очень редко: апластична анемия.

Метаболизм и расстройства пищеварения

Часто: гиперлактатемия.

Редко: лактоацидоз(см. раздел "Особенности применения"), анорексия.

Перераспределение/аккумуляция жировых отложений на теле(см. раздел "Особенности применения"). Частота возникновения этого явления зависит от многих факторов, включая конкретную антиретровирусную комбинацию препаратов.

Психические расстройства

Редко: беспокойство, депрессия.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Часто: головокружение.

Редко: бессонница, парестезия, сонливость, снижение умственной активности, судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Редко: кардиомиопатия.

Со стороны дыхательной системы

Нечасто: одышка.

Редко: кашель.

Со стороны пищеварительного тракта

Очень часто: тошнота.

Часто: блюет, боль в животе, диарея.

Нечасто: метеоризм.

Редко: пигментация слизистой оболочки рта, изменение вкусовых ощущений, диспепсия, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы

Часто: повышение уровня печеночных ферментов и билирубина.

Редко: печеночные расстройства, например тяжелая гепатомегалия из стеатозом.

Со стороны кожи

Нечасто: высыпание, зуд.

Редко: пигментация кожи и ногтей, крапивница, потливость.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Часто: миалгия.

Нечасто: миопатия.

Со стороны почек и сечевидильной системы

Редко: частое мочеотделение.

Со стороны репродуктивной системы

Редко: гинекомастия.

Общие расстройства:

Часто: плохое самочувствие.

Нечасто: лихорадка, генерализуемая боль, астения.

Редко: озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром.

По данным клинических исследований, частота возникновения тошноты и других частых побочных эффектов существенно уменьшается после нескольких недель терапии зидовудином.

Побочные эффекты при предотвращении материнско-эмбрионной трансмиссии

В плацебо-контролируемом исследовании(ACTG 076) зидовудин в рекомендованных дозах хорошо переносился беременными. Частота побочных эффектов была такой же, как и в группе, которая получала плацебо.

По данным этого же исследования, уровень гемоглобина у младенцев, которые лечились зидовудином, был немного ниже, чем в плацебо-группе, но гемотрансфузия не была нужна. Анемия исчезала через 6 недели по завершению лечения зидовудином. Другие побочные эффекты и изменения лабораторных данных были подобны в плацебо-группе и группе, которая лечилась зидовудином. Отдаленные результаты влияния препарата на плод и младенца неизвестны.

При применении нуклеозидних аналогов сообщали о случаях лактоацидозу, иногда летальные, ассоциируемые с тяжелой гепатомегалией и печеночным стеатозом(см. раздел "Особенности применения").

Лечение зидовудином было связано с потерей подкожного жира, что наиболее ярко выраженно на лице, конечностях и ягодицах. Пациенты, которые получают зидовудин, должны часто обследоваться относительно признаков липоатрофии. Когда такое развитие оказывается, не следует продолжать лечения зидовудином(см. раздел "Особенности применения").

Масса тела, уровни липидов сыворотки крови и глюкозы крови могут повышаться в течение антиретровирусной терапии(см. раздел "Особенности применения").

У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения комбинированными антиретровирусными препаратами может возникнуть зажигательная реакция на асимптоматичные или резидуальни оппортунистичные инфекции.

Сообщали о случаях остеонекроза, главным образом у пациентов с подтвержденными рисковыми факторами, запущенной ВИЧ-болезнью или в случае длительной антиретровирусной терапии.

Частота этих случаев неизвестна(см. раздел "Особенности применения").

Срок пригодности. 2 годы.

Раствор оральный пригоден к применению в течение 1 месяца после первого раскрытия.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 оС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 200 мл в банке из стекла. По 1 банке вместе с шприцем вместимостью 10 мл в пачке из картона.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

ПрАТ "Технолог".

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Украина, 20300, Черкасская обл., город Умань, улица Стара прорезная, дом 8.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ЗИДОВУДИН

(ZIDOVUDINE)

Состав

действующее вещество: зидовудин;

1 мл раствора содержит зидовудина 10 мг;

вспомогательные вещества: мальтит, глицерин, кислота лимонная безводная, натрия бензоат(Е 211), сахарин натрия, ароматизатор клубничный, ароматизатор земляничный, вода очищенная.

Лекарственная форма. Раствор оральный.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная или светло-желтого цвета жидкость с характерным клубничным запахом.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства прямого действия. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Зидовудин.

Код АТХ J05А F01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Зидовудин - противовирусное средство с высокой активностью относительно ретровирусов, включая вирусы иммунодефицита человека(ВИЧ). Конкурентно блокирует обратную транскриптазу, избирательно ингибирует репликацию вирусной ДНК.

Попадая в клетку(как инфицированную, так и в интактную), зидовудин при участии клеточных киназ фосфорилируется с образованием моно-, ди- и трифосфатных соединений. Зидовудин-трифосфат действует как ингибитор и одновременно как субстрат для обратной транскриптазы вируса. Образование вирусной ДНК также блокируется благодаря встраиванию зидовудина фосфата в соответствующие цепочки ее молекулы с последующим разрывом цепочек. Конкурирующее взаимодействие зидовудина трифосфата с обратной транскриптазой вируса иммунодефицита человека приблизительно в 100 раз сильнее, чем с человеческой a- полимеразой.

Комбинация зидовудина и ламивудина снижает количество ВИЧ и увеличивает количество CD4- клеток. Последние клинические данные свидетельствуют, что зидовудин в комбинации с ламивудином или во вторых режимах лечения, содержащих ламивудин, значительно снижает риск прогрессирования болезни и летальность вот нее.

Зидовудин широко применяют как компонент антиретровирусной терапии вместе со вторыми антиретровирусными препаратами этого класса(ингибиторами обратной транскриптазы нуклеозидов) или вторых классов(ингибиторы протеаз, ингибиторы обратной транскриптазы ненуклеозидов).

Исследования in vitro показывают, что тройная комбинация аналогов нуклеозидов или двух аналогов нуклеозидов с ингибитором протеаз более эффективна для угнетения ВИЧ- индуцированных цитопатических эффектов, чем один препарат или сочетание двух препаратов.

Фармакокинетика.

Зидовудин быстро и практически полностью абсорбируется из кишечника, биодоступность зидовудина составляет 60-70 %. Максимальная концентрация зидовудина в сыворотке крови достигается через 30 минут и при пероральном применении препарата в дозе 5 мг/кг массы тела каждые 4 часа составляет 7,1 микроМ(1,9 мкг/мл). Связывание с белками плазмы крови составляет 34-38 %.

Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Концентрация в спинномозговой жидкости составляет приблизительно 50 % вот содержания препарата в плазме крови. Выявляется в сперме, грудном молоке, амниотической жидкости, крови плода. Зидовудин не кумулируется. Концентрация препарата в плазме крови ребенко при рождении аналогична концентрации препарата в плазме крови матери во время родов.

Подвергается распаду в печени путем конъюгации с глюкуроновой кислотой. Основной метаболит - 5-глюкуронилазидотимидин - экскретируется почками и не выявляет противовирусной активности. 30 % препарата выводится с мочей в неизмененном виде.

При почечной недостаточности возможно накопление метаболитов, что повышает риск токсического действия. При печеночной недостаточности и в больных циррозом печени возможна кумуляция вследствие снижения интенсивности связывания препарата с глюкуроновой кислотой. Гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на элиминацию зидовудина.

В детей 5-6 месяцев фармакокинетический профиль зидовудина подобный такому во взрослых.

Клинические характеристики

Показания

Применение в комбинации со вторыми антиретровирусными препаратами для лечения ВИЧ-инфекции в детей и взрослых.

Профилактика трансплацентарного инфицирования плода и первичная профилактика ВИЧ-инфекции в новорожденных.

Противопоказания

Гиперчувствительность к зидовудину или вторым компонентам препарата.

Уменьшение количетства нейтрофилов в крови(менее 0,75 × 109/л) или уровня гемоглобина(менее 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л) (см. раздел "Особенности применения").

Зидовудин противопоказан новорожденным с гипербилирубинемией, что требует лечения, кроме фототерапии, и новорожденным с уровнем трансаминаз, что превышает норму более чем в 5 раз.

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Зидовудин элиминируется главным образом путем конъюгации в печени к неактивному глюкуронидного метаболита. Активные вещества, которые также элиминируются путем печеночного метаболизма, особенно через глюкуронизацию, потенциально могут задерживать метаболизм зидовудина. Взаимодействия, описанные нижет, не являются исчерпывающими, но определяют препараты, при назначении которых следует быть осторожными.

Атоваквон. Информации о влиянии зидовудина на фармакокинетику атоваквона нет. Однако, в соответствии с фармакокинетическими данными, атоваквон уменьшает уровень метаболизма зидовудина к уровня эго глюкуронидного метаболита (AUC зидовудина увеличивается на 33 %, а рож концентрации глюкуронида в плазме крови уменьшается на
19 %). При дозировании 500 или 600 мг/сутки в течение 3 недель лечения атоваквоном острой пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, в крайне редких случаях может увеличиваться частота побочных эффектов, связанных с более высоким уровнем зидовудина в плазме крови. При длительном лечении атоваквоном следует очень тщательно наблюдать за пациентом.

Кларитромицин. Таблетки кларитромицина уменьшают абсорбцию зидовудина, поэтому следует придерживаться двухчасового интервала между применением этих средств.

Ламивудин. Умеренное увеличение Сmax(28 %) зидовудина наблюдается при одновременном применении с ламивудином, однако общая концентрация(AUC) существенно не изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин. Сообщали о низком уровне фенитоина в крови некоторых больных, получающих зидовудин, хотя в одного больного был выявлен высокий уровень. Эти данные свидетельствуют, что при одновременном применении обоих препаратов следует тщательно контролировать уровень фенитоина.

Вальпроевая кислота, флуконазол или метадон. Было показано, что при совместном применении с зидовудином увеличивается AUC зидовудина с соответствующим снижением эго клиренса. Поскольку данные ограничены, клиническая значимость этого явления неизвестна. Пациент должен находится под тщательным наблюдением для выявления признаков токсичности зидовудина.

Пробеницид. По ограниченным данным, пробеницид увеличивает средний период полувыведения и площадь под кривой "Концентрация/время" зидовудина путем уменьшения глюкуронизации. Почечная экскреция глюкуронида(возможно, и самого зидовудина) уменьшается в присутствии пробеницида. Пациенты, получающие оба этих препарата, должны находится под наблюдением для выявления признаков гематологической токсичности.

Рибавирин. Обострение анемии, связанное с применением рибавирина, наблюдалось в больных, принимающих зидовудин в составе комплексного лечения ВИЧ, хотя точный механизм этого явления остается невыясненным. Поэтому не рекомендуется совмещать рибавирин и зидовудин. Врач должен заменить зидовудин вторым препаратом в составе комбинированной антиретровирусной терапии, если такая уже назначена. Это особенно важно для пациентов с известной зидовудининдуцированной анемией в анамнезе.

Рифампицин. По ограниченным данным, совместное применение зидовудина и рифампицина уменьшает AUC зидовудина на 48 ±34 %. Это может вызвать полную или частичную потерю эффективности зидовудина. Совместного применения зидовудина и рифампицина следует избегать(см. раздел "Особенности применения"), однако клиническое значение этого явления неизвестно.

Ставудин. Зидовудин может угнетать внутриклеточное фосфорилирование ставудина при одновременном назначении обоих медицинских препаратов. Поэтому ставудин не рекомендуется совмещать с зидовудином.

Другие взаимодействия. Другие активные вещества, среди которых ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон и изопринозин(противоречат не ограничивается только этими препаратами), могут влиять на метаболизм зидовудина путем конкурентного угнетения глюкуронизации или прямого угнетения печеночного микросомального метаболизма. Поэтому нужно иметь у вида возможность взаимодействия при назначении этих медицинских препаратов, особенно для длительного лечения, в комбинации с зидовудином.

Совместное применение, большей частью в острых случаях, с потенциально нефротоксическими или миелосупрессивными препаратами(например, с системным пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином и доксорубицином) также может увеличивать риск побочного действия зидовудина. Когда совместное применение этих медицинских препаратов является необходимым, следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические параметры, в случае необходимости - уменьшать дозу одного или нескольких препаратов.

Поскольку некоторые больные, получающие зидовудин, могут страдать оппортунистическими инфекциями, может быть целесообразным профилактическое назначение антимикробных препаратов. Такая профилактика может включат ко-тримоксазол, пентамидин в виде аэрозоля, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических исследований свидетельствуют, что при одновременном применении с этими препаратами не наблюдается увеличения частоты развития побочных реакций на зидовудин.

Особенности применения

Пациентов следует предупредить по поводу одновременного самостоятельного применения вторых препаратов(см. раздел "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пациентам необходимо сообщить, что лечение не способно предупредить трансмиссию ВИЧ вторым лицам при половом контакте или контакте с зараженной кровью. Поэтому нужно принимать соответствующие меры безопасности.

Препарат не излечивает ВИЧ-инфекцию, и в пациента остается риск развития болезней, связанных с угнетением иммунитета, включая оппортунистические инфекции и новообразования. Хотя установлено, что риск развития оппортунистических инфекций уменьшается, данных о развитии опухолей, включая лимфомы, недостаточно. По данным лечения пациентов с развитой стадией ВИЧ-инфекции риск развития лимфомы у них такой же, как и в пациентов, которые не лечились зидовудином. В пациентов с начальной стадией ВИЧ-инфекции на фоне длительного лечения риск развития лимфомы неизвестен.

Беременные, принимающие решения о лечении зидовудином с целью предотвращения ВИЧ-трансмиссии к ребенку, должны знать, что в некоторых случаях, несмотря на лечение, ВИЧ-трансмиссия может произойти.

Гематологические побочные реакции. В больных с развитой стадией ВИЧ-инфекции на фоне лечения зидовудином можно ожидать возникновения анемии(обычно не ранее 6 недель вот начала лечения, но изредка раньше), нейтропении(обычно не ранее 4 недель вот начала лечения, но иногда раньше) и лейкопении(что является вторичной с нейтропении). Это случается чаще при применении высоких доз(1200-1500 мг/сутки) и в пациентов с низким резервом костного мозга перед лечением, особенно при развитых стадиях ВИЧ-инфекции.

Следует тщательно контролировать гематологические параметры. При развитой стадии ВИЧ-инфекции рекомендуется анализ крови делать не реже 1 раза в 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения и не менее 1 раза в месяц в дальнейшем. В пациентов с ранними стадиями ВИЧ-инфекции(когда резерв костного мозга еще удовлетворителен) гематологические побочные эффекты возникают редко. В зависимости вот клинического состояния пациента анализ крови проводится реже, например каждые 1-3 месяца.

При снижении уровня гемоглобина вот 7,5 г/дл(4,65 ммоль/л) до 9 г/дл(5,59 ммоль/л) или количества нейтрофилов вот 0,75 × 109/л до 1,0 × 109/л может потребоваться уменьшение дозы к появления признаков восстановления костного мозга другой способ ускорить выздоровление - короткий(2-4 недели) перерыв в лечении зидовудином. Восстановление костного мозга происходит обычно в течение 2 недель, после чего можно снова начать терапию зидовудином в уменьшенных дозах. В случае значительной анемии уменьшение дозы зидовудина не исключает необходимости гемотрансфузий(см раздел "Противопоказания").

Лактоацидоз. При применении нуклеозидных аналогов сообщают о случаях лактатацидоза, обычно ассоциированных с гепатомегалией и печеночным стеатозом. К ранним симптомам(симптоматическая гиперлактатемия) относятся доброкачественные гастроэнтерологические симптомы(тошнота, рвота и абдоминантная боль), неспецифическое недомогание, потеря аппетита, потеря массы тела, респираторные симптомы(быстрое и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы(включая двигательную слабость).

Лактоацидоз имеет высокую летальность и может ассоциироваться с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью.

Лактоацидоз возникает обычно после нескольких или более месяцев лечения.

В случае появления симптоматической гиперлактатемии и метаболического лактатацидоза прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз лечения нуклеозидными аналогами следует прекратить.

С осторожностью следует назначат аналоги нуклеозидов для лечения любых пациентов(особенно женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или вторыми известными факторами черточка заболеваний печени и печеночного стеатоза(включая некоторые медицинские препараты и алкоголь). Особый риск имеют пациенты, коинфицированные гепатитом С и которые лечаться альфа-интерфероном и рибавирином.

За пациентами, которые имеют повышенный риск, необходимо дальнейшее наблюдение.

Нарушение функций митохондрий

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут вызвать нарушение функций митохондрий разной степени, которые особенно выражены при совместном применении со ставудином, диданозином и зидовудином. Были сообщения о случаях митохондриальных дисфункций в ВИЧ- отрицательных младенцев, подвергшихся воздействию нуклеозидных ингибиторов во внутриутробный и/или постнатальный период, главным образом это касалось режимов лечения, включающих зидовудин. Главные побочные реакции, о которых сообщалось, - это гематологические нарушения(анемия, нейтропения) и метаболические нарушения(гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто были преходящими. Редко сообщалось о неврологических нарушениях(гипертонус, судороги, нарушения поведения), которые возникали после применения препарата отсрочено. Есть ли такие неврологические нарушения преходящими или постоянными, в данное время неизвестно. Следует учесть возможность таких нарушений в каждого ребенко, на которую влияли нуклеозидные и нуклеотидные аналоги во внутриутробный период, с тяжелыми клиническими нарушениями неизвестной этиологии, особенно неврологическими. Эти данные не влияют на современные рекомендации по применению антиретровирусных препаратов беременным для предупреждения вертикальной трансмиссии ВИЧ.

Липоатрофия

Лечение зидовудином ассоциируется с потерей подкожного жира, что связано с митохондриальной токсичностью. Частота и тяжесть липоатрофии связанные с кумулятивным воздействием. Такая потеря жировых отложений, которая наиболее ярко выражена на лицо, конечностях и ягодицах, может быть необратимой при переходе на схему лечения без зидовудина. Пациентам следует регулярно оценивать признаки липоатрофии во время терапии зидовудином и зидовудинвместитыми препаратами(Комбивир и Тризивир). При возникновении подозрения на развитие липоатрофии, нужно перевести пациента на альтернативный режим лечения.

Масса тела и параметры метаболизма

Масса тела, уровни липидов сыворотки крови и глюкозы крови могут повышаться в течение антиретровирусной терапии. Факторами влияния на указанные уровни могут быть также контроль болезни и изменение обида жизни. Есть подтверждение влияния лечения на увеличение уровня липидов в некоторых случаях, в то время как подтверждений влияния лечения на увеличение массы тела нет. Мониторинг уровня липидов сыворотки крови и глюкозы крови проводится в соответствии с утвержденными протоколов лечения ВИЧ. Лечение нарушений, связанных с изменением уровня липидов, следует проводит по клиническим показаниям.

Болезни печени. Клиренс зидовудина в пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности без цирроза(5-6 по шкале Чайльда - Пью) подобен такому, что наблюдается в здоровых добровольцев, поэтому изменять дозу зидовудина не надо. Для пациентов с печеночной недостаточностью умеренной к тяжелой степени(7-15 по шкале Чайльда - Пью) специфических дозовых рекомендаций сделать нельзя из-за широкого разнообразия экспозиции зидовудина, что наблюдается, поэтому применять зидовудин этой группе больных не рекомендуется.

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, которые лечатся комбинированной антиретровирусной терапией, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных подобных эффектов со стороны печени. В случае совместного применения со вторыми антивирусными препаратами для лечения гепатита В и Со следует обратиться к соответствующим инструкциям по применению этих препаратов.

Больные с уже имеющимся нарушением функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенный риск нарушения функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии и должны находится под контролем. В случае появления признаков осложнения болезни печени в таких пациентов следует взвесить возможность перерыва или прекращения лечения(см. раздел "Способ применения и дозы").

Синдром иммунного восстановления. В ВИЧ- инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения антиретровирусными препаратами может возникнуть воспаление в ответ на асимптоматическую или резидуальную оппортунистическую инфекцию, что может привести к тяжелому клиническому состоянию или обострению симптомов. Обычно такие реакции возникают в течение первых недель или месяцев лечения антиретровирусными препаратами. Соответствующими примерами этого являются ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализованные или фокальные инфекции, вызванные микобактериями или Pneumocystis jiroveci(P. Carinii) pneumonia. Любые воспалительные явления необходимо незамедлительно исследовать и при необходимости начать их лечение. В период становления иммунного восстановления также сообщалось о возникновении аутоиммунных нарушений(таких как болезнь Грейвса, полиомиозит и синдром Гийена- Барре), хотя их начало более вариабельное и может возникать через много месяцев после начала лечения и иногда иметь нетипичную картину.

Пациенты с редкой наследственной непереносимостью фруктозы должны отказаться вот применения раствора орального.

Остеонекроз. Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной(включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза сообщались главным образом в пациентов с запущенной болезнью и/или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться за медицинской помощью в случае появления боли, ригидности в суставах или двигательных нарушений.

Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита С. Обострение анемии, связанное с применением рибавирина, наблюдалось в больных, принимавших зидовудин в составе комплексного режима лечения ВИЧ, хотя точный механизм этого явления остается невыясненным. Поэтому не рекомендуется сочетать рибавирин и зидовудин. Врач должен заменить вторым аналогом зидовудин в составе комбинированной антиретровирусной терапии, если таковая уже назначена. Это особенно важно для пациентов с известной зидовудининдуцированной анемией в анамнезе.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Как правило, принимая решение о применении антиретровирусных агентов для лечения ВИЧ-инфекции в беременных женщин и для снижения черточка вертикальной передачи ВИЧ новорожденному, принимают во внимание данные, полученные в исследованиях на животных, а также клинический опыт применения беременным женщинам.

В данном случае применение беременной женщиной зидовудина с последующим лечением новорожденного уменьшает частоту передачи ВИЧ вот матери к плода.

Большое количество данных по беременным женщинам (более 3000 результатов, полученных во время I триместра, и более 3000 результатов, полученных во время II и
III триместра) свидетельствуют об отсутствии мальформативной токсичности. Зидовудин можно применять в период беременности, если это клинически обосновано. Риск врожденных пороков у людей маловероятен, исходя из упомянутого большого количества данных.

Данные исследований зидовудина на животных указывают на репродуктивную токсичность. Активные составляющие препарата могут тормозить репликацию клеток ДНК, а зидовудин показал трансплацентарные канцерогенные свойства в одном исследовании на животных. Клиническая значимость этих результатов неизвестна. Установлено трансплацентарную проникаемость зидовудина в организме человека.

Митохондриальные дисфункции : нуклеотидные и нуклеозидные аналоги in vitro и in vivo вызывают повреждения митохондрий. Были сообщения о нарушениях функций митохондрий в ВИЧ- отрицательных младенцев, матери которых применяли нуклеозидные аналоги в период беременности и/или в постнатальный период(см. раздел "Особенности применения").

Фертильность

Зидовудин не снижал мужскую или женскую фертильность в крыс, которым вводили дозу к

450 мг/кг в сутки. Нэт данных о влиянии зидовудина на женскую фертильность. У мужчин зидовудин не влияет на количество, морфологию или подвижность сперматозоидов.

Лактация

После введения единой дозы 200 мг зидовудина ВИЧ- инфицированным женщинам средняя концентрация зидовудина происходила в грудном молоке и сыворотке крови. ВИЧ- инфицированным женщинам рекомендуется при любых обстоятельствах отказаться вот кормления грудью во избежание передачи ВИЧ детям.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами.

Исследования влияния зидовудина на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе со вторыми механизмами не проводили. Ввиду данных фармакологии активного вещества, не предполагается какого-либо вредного влияния на способность управлять автотранспортом и вторыми механизмами. Но, невзирая на это, следует всегда учитывать общее состояние пациента и профиль побочных эффектов препарата при решении вопросов о возможности выполнения этих видов деятельности.

Способ применения и дозы

Терапию зидовудином должен начинать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции.

Применение в лечении взрослых и детей, масса тела которых составляет не менее 30 кг рекомендуемая доза зидовудина в комбинации со вторыми антиретровирусными препаратами - 250 или 300 мг 2 раза в сутки.

Дети.

Дети, масса тела которых составляет вот 9 кг до 30 кг: рекомендуемая доза зидовудина -
9 мг/кг массы тела 2 раза в день в комбинации со вторыми антиретровирусными препаратами.

Максимальная доза не должна превышать 300 мг 2 раза в сутки.

Дети, масса тела которых составляет вот 4 кг до 9 кг: рекомендуемая доза зидовудина -
12 мг/кг 2 раза в сутки в комбинации со вторыми антиретровирусными препаратами.

Дети, масса тела которых меньше 4 кг: имеющиеся данные не позволяют рекомендовать специальное дозирование для этой группы детей.

Предупреждение трансмиссии вот матери к плода

Было установлено, что эффективными являются такие режимы дозирования зидовудина:

· Рекомендуемая доза для беременных женщин(беременность более 14 недель) -
500 мг в сутки перорально(100 мг 5 раз в сутки) к началу родов. Во время родов зидовудин применять внутривенно в дозе 2 мг/кг массы тела в течение часа с последующей инфузией по 1 мг/кг/время до момента перерезания пуповины.

Новорожденным зидовудин назначат в дозе 2 мг/кг массы тела внутрь, каждые 6 часов, начиная с первых 12 часов после рождения и к достижения возраста 6 недель.

С целью точного дозирования препарата для лечения младенцев следует применять шприц соответствующего размера. Младенцам, которым невозможно давать препарат перорально, применяют зидовудин внутривенно в дозе 1,5 мг/кг массы тела в течение
30 минут каждые 6 часов.

• Исследование таиландских центров контроля заболеваемости; рекомендуемая доза зидовудина для беременных женщин после 36 недель беременности - 300 мг 2 раза в сутки к началу родов, затем 300 мг каждые 3 часа вот начала родов к рождения ребенко.

Из-за небольшого объема орального раствора, который требуется, с осторожностью следует рассчитывать дозы для новорожденных.

В случае запланированного кесаревая сечения инфузию следует начать за 4 часа к началу операции. В случае ложных схваток внутривенную инфузию следует прекратить и возобновить пероральное применение.

Почечная недостаточность

Для больных тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина <10 мл/мин) применять дозу 300-400 мг в сутки. Дальнейшая коррекция дозы может потребоваться на основании гематологических показателей(см. далее).

Гемодиализ и перитонеальный диализ не имеют существенного влияния на выведение зидовудина, но увеличивают выведение глюкуронида зидовудина. Для рпциентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендуемая доза составляет 100 мг каждые 6 или 8 часов (см.

раздел "Фармакологические свойства").

Печеночная недостаточность

В больных циррозом печени наблюдается аккумуляция зидовудина, поскольку снижается степень глюкуронизации. Может потребоваться коррекция дозы, но учитывая недостаточность данных, четких рекомендаций дать нельзя. При отсутствии контроля за уровнем зидовудина в плазме следует фиксировать признаки непереносимости и корректировать дозу или увеличивать интервал между применением доз.

Коррекция дозы для пациентов с гематологическими побочными реакциями

Для пациентов, в которых уровень гемоглобина уменьшается в пределах вот 7,5 г/дл
( 4,65 ммоль/л) до 9 г/дл(5,59 ммоль/л) или количество нейтрофилов - в пределах вот 0,75 × 109/л до 1,0 × 109/л, может потребоваться уменьшение дозы или перерыв в лечении зидовудином(см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения").

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика зидовудина в пациентов в возрасте вот 65 течение не изучалась, поэтому специальных данных нет. Однако эта группа пациентов требует особого внимания, так как с возрастом ухудшается функция почек и изменяются гематологические показатели. Рекомендуется соответствующий контроль перед и во время применения зидовудина.

Дети.

Применять вот рождения для предотвращения материнско- эмбриональной трансмиссии.

Передозировка

Симптомы. Специфичных симптомов или признаков острой передозировки зидовудина, кроме приведенных в разделе "Побочные реакции"(повышенная утомляемость, головная боль, рвота, единичные случаи гематологических изменений), нет. Сообщали, что при приеме пациентом неизвестного количества зидовудина уровень зидовудина в крови более чем в 16 раз превышал норму терапевтических уровннй, но при этом не наблюдалось краткосрочных клинических, биохимических или гематологических последствий.

Лечение. В случае передозировки необходимо тщательно обследовать пациента с целью выявления признаков интоксикации(см. раздел "Побочные реакции") и назначит соответствующую поддерживающую терапию.

Гемодиализ и перитонеальный диализ имеют незначительное влияние на выведение зидовудина, но ускоряют выведение эго глюкуронидного метаболита.

Побочные реакции

Характер побочных эффектов в детей и взрослых подобный.

Частота возникновения побочных эффектов классифицируется по такой схеме: очень часто(> 1/10), часто(> 1/100, < 1/10), нечасто(> 1/1000, < 1/100), редко(> 1/10000, < 1/1000), очень редко(< 1/10000).

Кровь и лимфатическая система

Часто: анемия(что может потребовать гемотрансфузий), нейтропения и лейкопения.

Чаще эти явления возникают при применении высоких доз(1200-1500 мг в сутки) и в пациентов с развитыми стадиями ВИЧ(особенно при плохом резерве костного мозга к началу лечения), преимущественно в больных с количеством клеток CD4+ менее 100/мм3. В связи с этими побочными эффектами может потребоваться уменьшение дозы или прекращения терапии(см. раздел "Особенности применения"). Частота нейтропении возрастает также в пациентов, в которых в начале лечения зидовудином была снижена количество нейтрофилов, гемоглобина и уровень витамина В12 в сыворотке крови.

Нечасто: тромбоцитопения и панцитопения с гипоплазией костного мозга.

Редко: истинная эритроцитарная анемия.

Очень редко : апластическая анемия.

Метаболизм и расстройства пищеварения

Часто: гиперлактатемия.

Редко: лактоацидоз(см. раздел "Особенности применения"), анорексия.

Перераспределение/накопление жировых отложений на теле(см. раздел "Особенности применения"). Частота возникновения этого явления зависит вот многих факторов, включая конкретную антиретровирусную комбинацию препаратов.

Психические расстройства

Редко: беспокойство, депрессия.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Часто: головокружение.

Редко: бессонница, парестезии, сонливость, снижение умственной активности, судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Редко: кардиомиопатия.

Со стороны дыхательной системы

Нечасто: одышка.

Редко: кашель.

Со стороны пищеварительного тракта

Очень часто: тошнота.

Часто: рвота, боль в животе, диарея.

Нечасто: метеоризм.

Редко: пигментация слизистой оболочки рта, изменение вкусовых ощущений, диспепсия, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы

Часто: повышение уровня печеночных ферментов и билирубина.

Редко: печеночные расстройства, например тяжелая гепатомегалия со стеатозом.

Со стороны кожи

Нечасто: сыпь, зуд.

Редко: пигментация кожи и ногтей, крапивница, потливость.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Часто: миалгия.

Нечасто: миопатия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Редко: частое мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы

Редко: гинекомастия.

Общие расстройства :

Часто: плохое самочувствие.

Нечасто: лихорадка, генерализованная боль, астения.

Редко: озноб, боль в грудь, гриппоподобный синдром.

По данным клинических исследований, частота возникновения тошноты и вторых частых побочных эффектов существенно уменьшается после нескольких недель терапии зидовудином.

Побочные эффекты при предотвращении материнско- эмбриональной трансмиссии

В плацебо-контролируемом исследовании(ACTG 076) зидовудин в рекомендуемых дозах хороший переносился беременными. Частота побочных эффектов была такой же, как и в группе, получавшей плацебо.

По данным этого же исследования, уровень гемоглобина в новорожденных, которые лечились зидовудином, был несколько нижет, чем в плацебо-группе, но гемотрансфузия не требовалась. Анемия исчезала через 6 недель после завершения лечения зидовудином. Другие побочные эффекты и изменения лабораторных данных были сходны в плацебо-группе и группе, которая лечилась зидовудином. Отдаленные результаты влияния препарата на плод и младенца неизвестны.

При применении нуклеозидных аналогов сообщали о случаях лактатацидоза, иногда летальные, ассоциированные с тяжелой гепатомегалией и печеночным стеатозом(см. раздел "Особенности применения").

Лечение зидовудином было связано с потерей подкожного жира, наиболее ярко выражено на лицо, конечностях и ягодицах. Пациенты, получающие зидовудин, должны часто обследоваться по поводу признаков липоатрофии. Когда такое развитие определяется, не следует продолжать лечение зидовудином(см. раздел "Особенности применения").

Масса тела, уровни липидов сыворотки крови и глюкозы крови могут повышаться в течение антиретровирусной терапии(см. раздел "Особенности применения").

В ВИЧ- инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения комбинированными антиретровирусными препаратами может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или резидуальные оппортунистические инфекции.

Сообщали о случаях остеонекроза, главным образом в пациентов с подтвержденными риск-факторами, запущенной ВИЧ-болезнью или в случае длительной антиретровирусной терапии.

Частота этих случаев неизвестна(см. раздел "Особенности применения").

Срок годности. 2 года.

Раствор оральный пригодный к применению в течение 1 месяца после первого вскрытия.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 оС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 200 мл в банке со стекла. По 1 банке вместе со шприцем вместимостью 10 мл в пачке из картона.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ЧАО "Технолог".

Местонахождение производителя и адресов места осуществления эго деятельности

Украина, 20300, Черкасская обл., огород Умань, улица Старая прорезная, дом 8.