Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЕФАВІРЕНЗ

(Efavirenz)

Состав

действующее вещество: efavirenz;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 200 мг или 600 мг ефавирензу;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрию кроскармелоза, натрию лаурилсульфат, гидроксипропилцеллюлоза, магнию стеарат; смесь для пленочного покрытия Opadry Brown(гипромелоза, макрогол, титану диоксид(Е 171), железа оксид желт(Е 172), железа оксид красен(Е 172), железа оксид черный(Е 172)).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

для дозирования 200 мг: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, с двумя черточками на одной из сторон, покрытые пленочной оболочкой от почти белого к белому со светлым коричнюватим оттенком цвету;

для дозирования 600 мг: таблетки капсулоподибной формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от почти белого к белому со светлым коричнюватим оттенком цвету.

Фармакотерапевтична группа.

Притивірусні средства прямого действия. Нуклеозидні ингибиторы обратной транскриптази. Ефавіренз. Код АТХ J05А G03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Ефавіренз - противовирусное средство, нуклеозидний ингибитор обратной транскриптази, активный относительно вируса иммунодефицита человека типа 1(ВИЧ). Действие препарата связано с конкурентным влиянием относительно нуклеозидив и трифосфатив нуклеозидив.

Противовирусное действие. Свободная концентрация ефавирензу, необходимая для 90-95 % ингибування дикого типа или стойких к зидовудину лабораторных и клинических изолятов in vitro, находится в пределах диапазона от 0,46 до 6,8 нм на лимфобластоидних клеточных линиях, мононуклеарах периферической крови и культурах макрофагов/моноцитов.

Стойкость. Эффективность ефавирензу в клеточной культуре против разновидностей вируса с замещением аминокислот в обратной транскриптази на позициях 48, 108, 179, 181 или 236, а также против разновидностей с замещением аминокислот в протеазе была аналогична той, которая наблюдалась против вирусных штаммов дикого типа. Единственными замещениями, которые привели к появлению наивысшей стойкости к ефавирензу в клеточной культуре, является замена лейцина на изолейцин на позиции 100(L100I, с 17 до 22-кратной стойкости) и лизину на аспарагин на позиции 103(К103N, с 18 до 33-кратной стойкости). Потеря восприимчивости, которая превышает 100-кратную, наблюдалась против разновидностей ВИЧ, что експресують К103N в дополнение к другим замещениям аминокислот в обратной транскриптази.

К103N являет собой самое частое наблюдаемое замещение в обратной транскриптази в вирусных изолятах, полученных от пациентов, в которых отмечалось существенное изменение вирусной нагрузки во время клинического исследования ефавирензу в комбинации из индинавиром или комбинацией зидовудин + ламивудин. Эта мутация наблюдалась в 90 % пациентов, которые получают ефавиренз без выраженного вирусологического ответа. Также наблюдались замещения в обратной транскриптази на позициях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225, но с низшей частотой и часто только в комбинации из K103N. Модель замещения аминокислот в обратной транскриптази, связанная со стойкостью к ефавирензу, не залежалая от других противовирусных препаратов, которые применяли в комбинации из ефавирензом.

Перекрестная резистентность. Профили перекрестной резистентности ефавирензу, невирапину и делавирдину на клеточных культурах показали, что замещение К103N приводит к потере восприимчивости ко всем трех ненуклеозидних ингибиторов обратной транскриптази. Два из трех исследуемых делавирдиностийких клинических изолятов имели перекрестную резистентность из ефавирензом и содержали замещение К103N. Третий изолят, который имеет замещение в обратной транскриптази на позиции 236, не имел перекрестной резистентности из ефавирензом.

Вирусные изоляты, выделенные из мононуклеаров периферической крови пациентов, включенных в клиническое исследование ефавирензу, в которых наблюдались признаки неэффективности терапии(прыжок вирусной нагрузки), были исследованы относительно чувствительности к ненуклеозидних ингибиторам обратной транскриптази. Тринадцать изолятов, которые предварительно характеризовались стойкостью к ефавирензу, оказались также стойкими к невирапину и делавирдину. Оказалось, что пять из этих стойких к ненуклеозидних ингибиторам обратной транскриптази изолятов содержали замещение K103N или замещение валина на изолейцин в позиции 108(V108I) в обратной транскриптази. Среди протестированных изолятов после неэффективной терапии ефавирензом три изолята остались чувствительными к ефавирензу на клеточных культурах, а также имели чувствительность к невирапину и делавирдину.

Перекрестная резистентность между ефавирензом и ингибиторами протеазы имеет низкую вероятность через разные ферменты-мишени. Перекрестная резистентность между ефавирензом и NRTIs имеет также низкую вероятность через разные участки связывания на мишени и разный механизм действия.

Фармакодинамічні эффекты

Контролируемых исследований применения ефавирензу больным выраженной стадией Вич-инфекции, а именно - пациентам с количеством CD4- клеток < 50 в 1 мм3, а также пациентам, которые получали терапию ингибиторами протеазы или раньше принимали ненуклеозидни ингибиторы обратной транскриптази, не проводилось.

Опыт клинического приложения в ходе контролируемых исследований комбинаций, которые включают диданозин или зальцитабин, ограниченный.

Два контролируемых исследования(006 и ACTG 364) длительностью приблизительно в 1 год, во время каких ефавиренз применяли в комбинации с нуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази та/або ингибиторами протеазы, продемонстрировали снижение вирусной нагрузки ниже предела количественного анализа и увеличения количества CD4 лимфоцитов после начальной антиретровирусной терапии и у ВИЧ-инфицированных пациентов, которые раньше принимали нуклеозидни ингибиторы обратной транскриптази. Исследование 020 выявило аналогичный эффект у пациентов, которые раньше принимали нуклеозидни ингибиторы обратной транскриптази, через 24 недели. В этих исследованиях доза ефавирензу представляла 600 мг 1 раз в сутки; доза индинавиру представляла 1000 мг каждые 8 часы при применении в комбинации из ефавирензом и 800 мг каждые 8 часы при применении без ефавирензу. Доза нелфинавиру представляла 750 мг 3 разы на сутки. В каждом из этих исследований применяли стандартные дозы нуклеозидних ингибиторов обратной транскриптази каждые 12 часы.

Деть. На данное время проводится неконтролируемое исследование ACTG 382, в котором участвуют 57 дети в возрасте 3-16 лет, которые раньше принимали нуклеозидни ингибиторы обратной транскриптази. Это исследование определяет фармакокинетику, противовирусную активность и безопасность ефавирензу в комбинации из нелфинавиром(20-30 мг/кг 3 разы на сутки) и одним или больше нуклеозидним ингибитором обратной транскриптази. Стартовая доза ефавирензу была эквивалентна 600 мг(рассчитана в соответствии с возрастом и массой тела). Показатель ответа на терапию, определенный на основании NC =3D F анализа процента пациентов с концентрацией ВИЧ-РНК < 400 копии/мл в плазме крови после 48 недель, стоновив 60 % (95 %, Д.І. 47, 72) и 53 % (Д.І. 40, 66) на основании процента пациентов с концентрацией ВИЧ-РНК < 50 копии/мл в плазме крови. Среднее количество CD 4-клитин увеличилось сравнительно с начальным уровнем. Длительность ответа на терапию у детей была аналогичной ответу у взрослых пациентов.

Фармакокинетика.

Абсорбция. У неинфицированных добровольцев пиковая концентрация ефавирензу в плазме крови l, 6-9,1 мкМ достигалась через 5 часы после одноразового перорального приема препарата в дозе от 100 мг до 1600 мг. Связано с приемом препарата увеличения Сmах и площади под кривой "концентрация - время" отмечалось при дозировании до 1600 мг; пропорциональной зависимости степени увеличения от дозы не наблюдалось: результат оказался меньшим, потому можно допустить, что при высших дозах всасывание уменьшается. Время достижения пиковых концентраций в плазме(3-5 год) не изменилось после многократного приема препарата, и стойкие концентрации в плазме крови достигались через 6-7 дни.

У ВИЧ-инфицированных пациентов в период стойкого состояния фармакокинетики средние показатели Cmax, Cmin и площади под кривой "концентрация - время" имели линейную зависимость от суточных доз 200 мг, 400 мг и 600 мг. В 35 пациентов, которые получали ефавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки, стойка Cmax представляла 12,9 ± 3,7 мкМ(29 %) [среднее ± стандартное отклонение(% коэффициент переменчивости(C.V.))], стойка Cmin представляла 5,6 ± 3,2 мкМ(57 %), а площадь под кривой "концентрация-время" представляла 184 ± 73 мкМ/час(40 %).

Влияние продуктов питания. Площадь под кривой "концентрация - время" и Cmax после однократного приема ефавирензу в дозе 600 мг в таблетках, покрытых оболочкой, увеличились у неинфицированных добровольцев на 28 % (90 % ДІ: 22 - 33 %) и 79 % (90 % ДІ: 58-102 %) соответственно, когда таблетки принимали вместе с едой с высоким содержанием жиров сравнительно с приемом таблеток натощак.

Распределение. Ефавіренз имеет высокую способность связываться с белками плазмы, особенно с альбумином(приблизительно 99,5-99,75 %). У ВИЧ-инфицированных пациентов(N=3D9), которые получали ефавиренз в дозе от 200 до 600 мг 1 раз в сутки в течение по меньшей мере одного месяца, показатели концентрации в спинномозговой жидкости имели значение от 0,26 % до 1,19 % (в среднем 0,69 %) соответствующей концентрации в плазме крови. Этот показатель приблизительно в 3 разы превышает концентрацию не связанных с белками(свободных) фракций ефавирензу в плазме крови.

Биотрансформация. В исследованиях с участием пациентов и исследованиях in vitro с использованием микросом печенки человека наблюдалось, что ефавиренз превращается в гидроксилировал производные, которые образовались из гидроксилировал метаболитив преимущественно с участием системы цитохрома Р450 со следующей глюкуронизациею. Эти метаболити является неактивными относительно ВІЛ- 1. На основании исследований in vitro было сделано предположение о том, что CYP3А4 и CYP2В6 являются основными изоферментами, ответственными за метаболизм ефавирензу, и что он ингибуе изоферменты 2С9, 2С19 и 3А4 системы цитохрома Р450. В ходе исследований in vitro ефавиренз не ингибував CYP2Е1 и ингибував СYР206 и CYP1А2 только при концентрациях, которые намного превышали концентрации, которые достигаются в клинических условиях.

Метаболизм ефавирензу в плазме крови может вырасти у пациентов, гомозиготных за G516Т вариантом изоферменту CYP2В6. Клиническое значение этого эффекта неизвестно; по крайней мере не исключенное увеличение частоты и тяжести нежелательных явлений, связанных с приемом ефавирензу.

Было выявлено, что ефавиренз индуктирует ферменты системы цитохрома Р450, а следовательно, приводит к индукции его собственного метаболизма. У неинфицированных добровольцев при многократном приеме 200-400 мг на сутки в течение 10 дней наблюдалась меньшая степень кумуляции препарата, чем предусматривалось(на 22-42 % ниже), и более короткий предельный период полувыведения - 40-55 часы(период полувыведения одноразовой дозы представляет 52-76 часы).

Выведение. Ефавіренз имеет относительно большой предельный период полувыведения, которое представляет от 52 до 76 часов после одноразовой дозы и 40-55 часы после многократных доз. В моче оказывается приблизительно 14-34 % меченой изотопом дозы ефавирензу, и менее 1 % дозы ефавирензу выделяется с мочой в неизмененном состоянии.

Только у одного пациента с тяжелым нарушением функции печенки(стадия C за шкалой Чайлда-П'ю) отмечалось больше в 2 разы периода полувыведения, которое свидетельствует о возможности намного большей степени кумуляции.

Фармакокинетика у детей. В 49 детей, которые получали дозу, эквивалентную 600 мг ефавирензу(доза рассчитана в соответствии с возрастом и массой тела), стойка Cmax представляла 14,1 мкМ, стойка Cmin представляла 5,6 мкМ, и площадь под кривой "концентрация - время" представляла 216 мкМ/часами Фармакокинетика ефавирензу у детей была такой же, как у взрослых.

Пол, расовая принадлежность и возраст. У мужчин и женщин, а также у пациентов разной расовой принадлежности наблюдалась подобная фармакокинетика ефавирензу. Ограничены данные о том, что уроженцы Азии и тихоокеанских островов могут иметь повышенную восприимчивость к ефавирензу, однако никакой сниженной переносимости ефавирензу у таких пациентов не наблюдалось. У пациентов пожилого возраста фармакокинетични исследования не проводились.

Клинические характеристики

Показание

В составе комбинированной противовирусной терапии для лечения заболеваний, вызванных вирусом иммунодефицита человека(ВІЛ- 1), у взрослых и детей в возрасте от 3 лет.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к активному веществу или другим компонентам, которые входят в состав препарата.

Тяжелые нарушения функции печенки(стадия C за шкалой Чайлда-П'ю).

Одновременный прием из терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами рожков(например ерготамином, дигидроэрготамином, ергоновином и метилергоновином), поскольку конкурирование ефавирензу за CYP3A4 может привести к притеснению метаболизма этих препаратов и появления предпосылок для возникновения серьезных та/або угрожающих для жизни нежелательных явлений(например сердечной аритмии, длительного седативного эффекта или притеснения дыхания).

Одновременный прием с препаратами растительного происхождения, которые содержат зверобоя(Hypericum perforatum), через возможное снижение концентраций в плазме крови и уменьшения клинической эффективности ефавирензу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Ефавіренз in vivo является индуктором CYP3A4, CYP2B6 и UGT1A1. При одновременном применении ефавирензу с другими препаратами, которые являются субстратами для этих энзимов, может наблюдаться снижение их концентраций в плазме крови. Ефавіренз in vitro является ингибитором CYP3A4. Теоретически, ефавиренз может изначально повысить влияние на субстраты цитохрома CYP3A4 и потому следует контролировать субстраты с узким терапевтическим индексом(см. раздел "Противопоказания").

Ефавіренз может быть индуктором CYP2С19 и CYP2С9; однако ингибування наблюдалось in vitro, общий эффект совместимого приложения с субстратами этих энзимов не определен.

Действие ефавирензу может усилиться в случае одновременного применения медицинских препаратов(например ритонавиру) или употребления еды(например грейпфрутового сока, который ингибуе активность CYP3A4 и CYP2B6). Составные или растительные продукты(например экстракты Гинкго билоби и зверобой обычный), которые индуктируют эти энзимы, могут привести к уменьшению концентрации ефавирензу в плазме крови. Одновременное применение ефавирензу с экстрактами Гинкго билоби не рекомендуется(см. раздел "Особенности применения").

Педиатрическая популяция

Исследования взаимодействия проводили только у взрослых.

Противопоказание к одновременному приложению

Ефавіренз не следует применять одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами рожков(например ерготамином, дигидроэрготамином, ергоновином и метилергоновином), потому что ингибування их метаболизма может привести к серьезным, опасным для жизни последствиям.

Зверобой(Hypericum perforatum)

Cупутнє применения ефавирензу и зверобоя или препаратов, которые содержат зверобоя, противопоказанное. Возможное уменьшение концентрации ефавирензу в плазме крови при одновременном приложении со зверобоем, что связано с индукцией метаболических энзимов препарата та/або транспортировке протеинов зверобоем. Если пациент уже принимает зверобоя, применение его следует прекратить, проверить уровень вируса и, в случае возможности, уровень ефавирензу. Уровень ефавирензу может увеличиться после прекращения применения зверобоя, и, возможно, понадобится коррекция дозы ефавирензу.

Индукционный эффект зверобоя может продолжаться по меньшей мере 2 недели после прекращения его приложения.

Другие взаимодействия

Взаимодействия ефавирензу с ингибиторами протеазы, с другими антиретровирусными агентами, отличающимися от ингибиторов протеазы, и другими неантиретровирусными медицинскими препаратами приведено в таблице(усиление обозначено как "", уменьшение как "¯", без изменений как """). В круглых скобках приводятся 90-процентные или 95-процентные доверительные интервалы, если они были определены. Если не указано иначе, исследования проводили с участием здоровых добровольцев.

Взаимодействие между ефавирензом и другими лекарственными средствами у взрослых людей

а Если не отмечено другое, то приводятся 90 %-ні доверительные интервалы.

b 95 %-ні доверительные интервалы.

Особенности применения

Нет достаточных клинических данных о применении Ефавірензу больным выраженной стадией Вич-инфекции, а именно: пациентам с количеством CD 4-клитин < 50 в 1 мм3, а также при неэффективности терапии ингибитором протеазы. Перекрестная резистентность между ефавирензом и ингибиторами протеазы не отмечалась, однако на данное время нет достаточных данных об эффективности применения комбинированной терапии на основе ингибитора протеазы при условии отсутствия клинического эффекта от применения комбинированной терапии, в состав которой входит Ефавіренз.

Ефавіренз нельзя использовать в качестве единственное средство для лечения Вич-инфекции, а также не нужно добавлять как единственное средство при неэффективной терапии. Как и в случае других ненуклеозидних ингибиторов обратной транскриптази, резистентный вирус проявляется очень быстро, когда ефавиренз применять как монотерапию. При выборе нового антиретровирусного средства для использования в комбинации из ефавирензом необходимо учитывать возможность перекрестной резистентности вируса.

При назначении препаратов одновременно с Ефавірензом врачу следует обратиться к инструкции для применения этих препаратов.

Одновременное применение ефавирензу с фиксированной комбинацией ефавирензу, емтрицитабину и тенофовиру дизопроксилу фумарата не рекомендованное, кроме случаев необходимости корректировки дозы(например, из рифампицином)

Одновременное применение экстрактов Гинкго билоба не рекомендовано(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пациентов необходимо предупредить о том, что получаемая ими антиретровирусная терапия, которая включает ефавиренз, не предотвращает риска передачи ВИЧ через половые контакты или кровь. Пациенты должны продолжать принимать соответствующие меры предосторожностей.

В случае, когда прием любого антиретровирусного препарата в составе комбинированной терапии отменяется в связи с подозрением на непереносимость, необходимо серьезно рассмотреть возможность одновременной отмены всех антиретровирусных препаратов. Прием всех отмененных антиретровирусных препаратов следует возобновить сразу после исчезновения симптомов непереносимости. Иммунотерапия с частыми перерывами и следующими повторными приемами антиретровирусных препаратов не рекомендуется через повышенную вероятность возникновения мутантных вирусов, стойких к терапии.

Высыпание. Сообщалось о случаях легкого или умеренного высыпания, которое обычно проходит по мере продолжения терапии. Соответствующие антигистаминные средства та/або кортикостероиды могут улучшить переносимость и ускорить лечение высыпания. В меньше, чем 1 % пациента, который получал ефавиренз, сообщалось о случаях тяжелого высыпания с образованием пузырей, влажным лущением кожи или появлением язв. Случаи полиморфной эритемы или синдрома Стівенса-Джонсона наблюдались приблизительно в 0,1 % пациентов. Ефавіренз следует отменить при возникновении тяжелого высыпания с образованием пузырей, лущением кожи, поражением слизистой оболочки или с появлением лихорадки. Если лечение ефавирензом прекращено, также следует принять решение относительно прекращения лечения другими антиретровирусными препаратами для предотвращения возникновения вирусов, стойких к терапии.

Опыт применения ефавирензу пациентам, которые прекратили лечение другими ненуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази, ограничен. Прием ефавирензу не рекомендуется для пациентов, которые раньше имели кожную реакцию, которая представляла угрозу для жизни(например синдром Стівенса-Джонсона), во время лечения другими ненуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази.

Психиатрические симптомы.

Психиатрические побочные эффекты наблюдали у больных, которые получали ефавиренз. Пациенты с психиатрическими расстройствами в анамнезе, скорее всего, имеют больший риск развития этих серьезных психиатрических побочных явлений.

В частности, тяжелая депрессия возникала чаще у пациентов с депрессией в анамнезе.

Также есть отдельные сообщения о тяжелой депрессии, суициде, бреду и психозоподибну поведении. Пациентов необходимо предупреждать о том, что при возникновении тяжелой депрессии, психоза или суицидальних мыслей необходимо немедленно обратиться к врачу для оценки вероятной связи этих симптомов с применением ефавирензу и, если эта связь будет установлена, для определения, или преобладают риски продолжения терапии ее пользу.

Симптомы со стороны нервной системы.

Сообщалось о побочных реакциях, которые включали, однако не ограничивались такими симптомами как головокружение, бессонница, сонливость, нарушение концентрации и атипичные сновидения, которые возникали у пациентов, которые получают 600 мг ефавирензу на сутки. Симптомы со стороны нервной системы обычно начинают проявляться в первые 1-2 дни лечения и, как правило, проходят после первых 2-4 недель. Пациентов следует поинформировать о том, что симптомы со стороны нервной системы, скорее всего, будут исчезать по мере продолжения терапии и не являются предвестниками развития любых менее распространенных психиатрических симптомов.

Судороги. У пациентов, которые получают ефавиренз, судороги наблюдались крайне редко, причем в большинстве случаев при наличии судорог в анамнезе. У пациентов, которые получают сопутствующие противосудорожные препараты с подавляющим метаболизмом в печенке, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, необходимо осуществлять периодический контроль концентраций в плазме крови. В ходе исследования врачебного взаимодействия концентрации карбамазепину в плазме крови снижались при одновременном назначении из ефавирензом. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам, которые имеют судороги в анамнезе.

Прием еды. Назначение Ефавірензу во время приема еды может привести к увеличению времени выведения препарата, что, в свою очередь, может привести к увеличению частоты возникновения нежелательных эффектов. Рекомендуется принимать Ефавіренз натощак, преимущественно перед сном.

Заболевание печенки. Существует небольшое количество сообщений о случаях печеночной недостаточности у пациентов без заболевания печенки в анамнезе или других идентифицированных факторов риска. Контроль ферментов печенки также может быть целесообразным у пациентов без нарушения функции печенки в анамнезе или других факторов риска.

Поскольку метаболизм ефавирензу происходит преимущественно с участием системы цитохрома P450, а также в связи с тем, что только ограничен клинический опыт применения препарата пациентам с хроническим заболеванием печенки, следует с осторожностью назначать ефавиренз пациентам с заболеваниями печенки легкой и средней степени тяжести. Пациенты должны находиться под пристальным надзором для выявления нежелательных явлений, связанных с препаратом, особенно симптомов со стороны нервной системы. Необходимо периодически проводить лабораторные исследования для оценки состояния печенки.

Безопасность и эффективность применения ефавирензу пациентам с серьезными нарушениями функции печенки не установлены. Ефавіренз противопоказанный пациентам с тяжелым нарушением функции печенки. Пациенты с хроническим гепатитом B или C, которые получают комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития серьезных и потенциально опасных для жизни нежелательных явлений со стороны печенки. У пациентов, которые имеют в анамнезе нарушение функции печенки, в том числе хронический активный гепатит, частота возникновения нарушений функции печенки во время получения комбинированной антиретровирусной терапии существенно повышается, за чем нужно наблюдать в соответствии с существующей практикой. Если появляются признаки ухудшения состояния печенки или активность сывороточных трансаминаз постоянно превышает верхний предел нормы больше чем в 5 разы, то необходимо взвесить возможную пользу от продолжения терапии ефавирензом и потенциальный риск серьезного токсичного поражения печенки. Необходимо рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения для таких пациентов.

У пациентов, которые получают другие препараты, которые имеют токсичное действие на печенку, также рекомендуется контролировать уровень активности печеночных ферментов. В случае сопутствующей антивирусной терапии по поводу гепатита В или С необходимо обратиться к соответствующей информации об этих препаратах.

Синдром возобновления иммунитета.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент назначения комбинированной антиретровирусной терапии(КАРТ) может возникать зажигательная реакция на хронический или остаточный оппортунистичный патоген и серьезные клинические состояния или обострения симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев инициации КАРТ. Соответствующими примерами является цитомегаловирусный ретинит, генерализуемые та/або вогнищеви микобактериальни инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci(обычно известна как Pneumocystis carinii). Любые зажигательные симптомы требуют оценки; в случае необходимости назначать лечение. Также сообщалось об автоиммунных расстройствах(такие как болезнь Грейвса), которые случались в условиях иммунной реактивации; однако, время появления данного заболевания нестабильно и такие расстройства могут состояться через много месяцев после начала лечения.

Ліподисторофії и нарушение метаболизма.

КАРТ ассоциирует с перераспределением жировой ткани(липодистрофиею) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Долгосрочные последствия этих явлений неизвестны. Механизм полностью не определен.

Связь с возникновением висцерального липоматоза и липоатрофии гипотетический.

Повышенный риск возникновения липодистрофии ассоциирует с индивидуальными факторами, такими как старший возраст, а также с факторами, связанными с применением препарата, такими как увеличенная длительность антиретровирусной терапии и ассоциируемые метаболические нарушения.

Клинический обзор должен включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани.

Во время антиретровирусной терапии может увеличиваться вес и повышаться уровень липидов и глюкозы в крови. Такие изменения частично могут быть связаны с контролем заболевания и образом жизни. В некоторых случаях относительно уровня липидов были даны об эффективности лечения, в то время относительно увеличения веса не было информации, связанной с любым особенным режимом лечения.

Решение нужно принимать на основе измерения липидов в сыворотке крови и уровня глюкозы в крови. Липидные нарушения необходимо устранить соответствующим клиническим способом.

Остеонекроз.

Невзирая на то, что этиологию следует считать мультифакторной(включая применение кортикостероидов, употребления алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высший индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдались преимущественно у пациентов с давней Вич-инфекцией та/або долговременным применением КАРТ. Пациентов следует поинформировать о необходимости обращения за медицинской помощью, если в них жалобы на суставную боль, скованность в суставах или сложности при ходьбе.

Почечная недостаточность. фармакокинетика ефавирензу у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном состоянии в мочу выделяется менее 1 % препарата, нарушение функции почек не должно существенно влиять на процесс элиминации ефавирензу. Опыт применения препарата пациентам с тяжелой почечной недостаточностью отсутствует, потому у таких пациентов рекомендуется проводить тщательную оценку безопасности.

Уролитиаз/нефролитиаз. Сообщения о серьезных и несерьезных реакциях образования камней в почках были зарегистрированы у пациентов, которые получали ефавиренз; в большинстве случаев данные реакции наблюдались у пациентов, в анамнезе которых были мочекаменная болезнь и / или сопутствующее применение препаратов, которые имеют литогенний потенциал. По данным литературы были выявлены почечные камни, что в своем составе содержат метаболити ефавирензу.

Сообщение о летальных случаях - отсутствуют.

Случаи мочекаменной болезни были зарегистрированы во время постмаркетингового наблюдения ВИЧ-инфицированных пациентов, которые получают терапию ефавирензом. Поскольку данные случаи были зарегистрированы в клинической практике, оценить их частоту невозможно.

Злокачественные новообразования. Потенциальный риск развития злокачественных новообразований, связанный с использованием ефавирензу, не является выше, чем у других АРВ-препаратів. Дополнительно установлено, что сигналов относительно повышения риска возникновения злокачественных новообразований у пациентов, которые используют ефавиренз, не выявлено. У пациентов, которые используют данные лекарственные средства, отсутствует повышенный риск развития злокачественных новообразований.

Обострение побочных реакций, опосредствованных ефавирензом при переходе из перорального раствора на твердые врачебные формы ефавирензу(таблетки или капсулы). Твердая врачебная форма обеспечивает более стабильную биодоступность во всех возрастных группах, в том числе детей. Однако, через увеличенную биодоступность и вариабельнисть между пациентами, может наблюдаться повышение влияния лекарственного средства при переходе от перорального раствора к твердой врачебной форме.

Таким образом, нужно тщательным образом контролировать пациентов на предмет признаков токсичного влияния ефавирензу в течение переходного периода из перорального раствора на твердую врачебную форму. Хотя никаких новых проявлении токсичного влияния препарата не было выявлено у пациентов, которые принимают твердую врачебную форму, существует потенциальная возможность повышения частоты известных побочных реакций, особенно в течение первых нескольких недель терапии. Поскольку маленькие дети не могут сообщить о данной токсичности, клинический мониторинг является оправданным.

Развитие нейрокогнитивных изменений у ВИЧ-инфицированных детей. В большинстве исследований нейрокогнитивный дефицит чаще встречается у ВИЧ-инфицированных пациентов, чем в ВІЛ-неінфікованих пациентов, независимо от статуса АРТ или заболевание. ВІЛ-пов'язані нейрокогнитивни нарушения(ВПНП) в первую очередь характеризуются подкорковой дисфункцией вместе с расстройствами памяти и психомоторными нарушениями с депрессивными симптомами и двигательными расстройствами; в соответствии с патологией заболевания, считается, что ВИЧ поражает преимущественно подкорковые и глубокие структуры серого вещества. Нейрокогнитивный дефицит, связанный с ВПНП, может уменьшаться с течением времени в отличие от прогрессирующих неврологических нарушений, как при других нейродегенеративных заболеваниях, например болезнь Альцгеймера. Подбор схемы АРТ для больных с подозрением на ВПНП необходимо оптимизировать с профилем резистентности вируса в плазме и возвести к минимуму токсичность или непереносимость терапии; дополнительная польза может быть извлечена при выборе схемы лечения, которая оптимизирована для проникновения в ЦНС.

Имеется недостаточно информация относительно потенциального наблюдения у детей симптомов ВПНП, которые были характерными исключительно у взрослых. У детей, которые получали ефавиренз не было зафиксировано сигналов относительно связанных с ВПНП нейрокогнитивных побочных реакций, и повышенного риска развития потенциально необратимых изменений центральной нервной системы. Ефавіренз можно безопасно использовать у детей при соблюдении всех психоневрологических предостережений указанных в инструкции.

Полиморфизм изоферменту CYP2В6. Метаболизм ефавирензу в плазме крови может вырасти у пациентов, гомозиготных за G516Т вариантом изоферменту CYP2В6. Результаты пост-маркетинговых наблюдений указывают на то, что у пациентов с генетическим полиморфизмом изоферменту CYP2В6 наблюдается сниженный клиренс ефавирензу. Клиническое значение этого эффекта неизвестно; по крайней мере не исключенное увеличение частоты и тяжести нежелательных явлений, связанных с приемом ефавирензу.

Пациенты пожилого возраста. Сказать о том, или отличается реакция пациентов пожилого возраста на препарат от реакции молодых пациентов, невозможно, поскольку исследований с участием достаточного количества пациентов соответствующего возраста не проводили.

Ефавіренз в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, не применять пациентам с редкими наследственными заболеваниями: галактоземиею или синдромом мальабсорбции глюкозы/галактозы(болезнь Лаппа). Пациенты с такими заболеваниями могут принимать раствор ефавирензу для перорального приложения, которое не содержит лактозу.

Применение в период беременности или кормления груддю

Применение в период беременности

Женщины репродуктивного возраста должны пройти тест на беременность перед началом приема ефавирензу. Ефавіренз нельзя назначать в период беременности, за исключением случаев, когда нет других методов лечения.

Женщинам, которые принимают ефавиренз, нужно предотвращать беременности. Всегда следует использовать барьерную контрацепцию вместе с другими методами контрацепции(например пероральными или гормональными контрацептивами, см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Через длительный период полувыведения ефавирензу рекомендуется использовать эффективные средства контрацепции в течение 12 недель после прекращения приема ефавирензу.

Пришло семь ретроспективных отчетов о результатах относительно дефектов нервной трубки, в том числе менингомиелоцеле, у матерей, для лечения которых применяли режимы лечения, в которые входит ефавиренз(за исключением любых комбинированных таблеток, которые содержат фиксированную дозу ефавирензу) в первом триместре. Также сообщалось о двух случаях(1 перспективный и 1 ретроспективный), включая события связанные с дефектами нервной трубки, при применении комбинированных таблеток с фиксированной дозой, которые содержат ефавиренз, емтрицитабин и тенофовир дизопроксилфумарат. Причинная связь этих событий с использованием ефавирензу не установлена, а доминирующее действующее вещество неизвестно. Поскольку дефекты нервной трубки происходят в течение первых 4 недель развития плода(в этот период нервные трубки закрыты), такой потенциальный риск будет касаться женщин, которые применяют ефавиренз в течение первого триместру беременности.

Состоянием на июль 2013 года в Реестр относительно применения антиретровирусных препаратов во время беременности(APR) были предоставлены перспективные отчеты о 904 беременностей с применением курсов лечения, в которые входит ефавиренз из первого триместру беременности, в результате чего 766 дети родились живыми. Сообщалось, что у одного ребенка был дефект нервной трубки, а частота и характер других врожденных дефектов были подобны тем, которые наблюдаются у детей, которые испытали влияние от режимов лечения, в которые не входит ефавиренз, такие как при ВІЛ-негативних контролях. Частота возникновения дефектов нервной трубки в общей совокупности населения колеблется от 0,5-1 случая на 1000 рожденных.

Применение в период кормления груддю

Ефавіренз попадает в молоко матери. Однако нет достаточной информации о влиянии ефавиренза на новорожденных/младенцев. Нельзя исключать риск влияния на младенцев. Женщинам, которые принимают ефавиренз в период лактации, рекомендуется прекратить кормление груддю. Некоторые эксперты считают, что ВИЧ-инфицированные матери в любом случае не должны кормить груддю, во избежание передачи ВИЧ.

Фертильность

Влияние ефавирензу на фертильность крыс мужского и женского пола оценивали при дозах, которые достигли системной экспозиции препарата, эквивалентной или ниже от той, которая была достигнута в организме человека при рекомендованных дозах ефавирензу. В этих исследованиях ефавиренз не ухудшает спаривание или плодовитость самцов или самок крыс(дозы до 100 мг/кг/дважды на день), и не влияет на сперматозоиды или потомство крыс мужского пола(дозы до 200 мг/дважды на день). Репродуктивный потенциал потомства рожденных самок крыс, которые получали ефавиренз не был нарушен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Специальных исследований из оценки возможного влияния ефавирензу на способность руководить автомобилем и сложными механизмами не проводили. Ефавіренз может вызывать головокружение, снижение концентрации та/або сонливость. Пациенты должны знать, если в них появляются подобные симптомы, им следует избегать потенциально опасных видов деятельности, таких как управление автомобилем и сложными механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение должен проводить врач, который имеет опыт терапии Вич-инфекции.

Сопутствующая антиретровирусная терапия. Ефавіренз применять в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Рекомендовано принимать Ефавіренз натощак. Установлен рост концентрации Ефавірензу в плазме крови при назначении Ефавірензу с едой, которая может увеличить частоту возникновения побочных эффектов.

Для улучшения переносимости нежелательных явлений со стороны нервной системы рекомендуется принимать препарат перед сном.

Взрослые. рекомендованная доза Ефавірензу в комбинации из нуклеозидами, ингибиторами обратной транскриптази и ингибитором протеазы или без него представляет 600 мг перорально 1 раз в сутки.

Деть(в возрасте от 3 до 17 лет). Рекомендованные дозы Ефавірензу в комбинации с ингибитором протеазы та/або нуклеозидами, ингибиторами обратной транскриптази, для пациентов в возрасте от 3 до 17 лет отмечены в таблице. Ефавіренз в таблетках нужно назначать только тем детям, которые могут проглотить таблетку. Ефавіренз не рекомендуется для применения детям в возрасте до 3 лет или массой тела менее 13 кг, поскольку недостаточно данных относительно безопасности и эффективности применения препарата пациентам этой возрастной группы.

Дозирование для применения в педиатрии(1 раз в сутки)

Для достижения необходимого дозирования детям применять таблетки с соответствующим содержимым действующего вещества.

Коррекция дозирования. если Ефавіренз назначать вместе с вориконазолом, пидтримуючу дозу последнего нужно увеличить до 400 мг каждые 12 часы; дозу Ефавірензу нужно уменьшить на 50 %, например до 300 мг 1 раз в сутки. При прекращении терапии вориконазолом начальное дозирование Ефавірензу нужно возобновить.

Рифампіцин. При сопутствующем введении Ефавірензу из рифампицином пациентам с массой тела 50 кг или больше рекомендуется повышение дозы ефавирензу до 800 мг 1 раз в сутки.

Почечная недостаточность. Фармакокинетика ефавирензу у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном состоянии с мочой выделяется менее 1 % препарата, нарушение функции почек не должно существенно влиять на процесс элиминации ефавирензу.

Заболевание печенки. Пациенты с заболеваниями печенки легкой и средней степени тяжести могут получать стандартную рекомендованную дозу ефавирензу. Пациенты должны пройти тщательное обследование на предмет выявления нежелательных явлений, связанных с препаратом, особенно симптомов со стороны нервной системы.

Деть

Применение ефавирензу детям в возрасте до 3 лет или массой тела менее 13 кг не исследовалось. Поэтому ефавиренз не надо назначать детям в возрасте до 3 лет.

Передозировка

У некоторых пациентов, которые случайно приняли 600 мг 2 разы на сутки, отмечалось усиление симптоматики со стороны нервной системы. У одного пациента наблюдались непроизвольные мышечные сокращения.

В случае передозировки ефавирензу лечение состоит из общих пидтримуючих мероприятий, которые включают контроль основных показателей жизнедеятельности организма и наблюдения за клиническим состоянием пациента. Для выведения неабсорбированного препарата можно применять активированный уголь. Специфического антидота нет. Поскольку ефавиренз активно связывается с белками, маловероятно, что диализ может удалить из крови существенное количество препарата.

Побочные реакции

Резюме исследований безопасности

Были проведенные исследования среди 9000 пациентов, которые принимали ефавиренз. В подгруппе из 1008 взрослых пациентов, которые получали 600 мг ефавирензу на сутки в комбинации с ингибиторами протеазы та/або нуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази в контролируемых клинических исследованиях наиболее часто сообщалось о побочных реакциях, по крайней мере средней степени тяжести, по меньшей мере в 5 % пациентов, а именно высыпание(11,6 % ), головокружение(8,5 %), тошнота(8,0 %), головная боль(5,7 %) и усталость(5,5 %). Наиболее заметными побочными реакциями, связанными с применением Ефавірензу являются высыпание и симптомы со стороны ЦНС. Симптомы со стороны ЦНС обычно начинаются вскоре после начала терапии и в целом исчезают после первых 2-4 недель. Во время применения ефавирензу у пациентов также сообщалось о серьезных побочных реакциях со стороны кожи, такие как синдром Стівенса-Джонсона и мультиформна эритема, побочные реакции со стороны психики, включая тяжелую депрессию, самоубийство, психоз и судороги. Прием ефавирензу с едой может увеличить экспозицию препарата и привести к повышению частоты возникновения побочных реакций(см. раздел "Особенности применения").

Эффективность при длительном применении препаратов, которые содержат ефавиренз оценивали в контролируемом исследовании(006), где пациенты получали ефавиренз + зидовудин + ламивудин(n =3D 412, средняя длительность 180 недели), ефавиренз + индинавир(n =3D 415, средняя длительность 102 недели) или индинавир + зидовудин + ламивудин(n =3D 401, средняя длительность 76 недели). Длительное применение ефавирензу в данном исследовании не было связано с любыми новыми угрозами безопасности.

Перечень побочных реакций

В клинических испытаниях побочные реакции средней тяжести или тяжелые, что связаны с применением ефавирензу в рекомендованной дозе в комбинированной терапии(n =3D 1008), перечисленные ниже. Также курсивом указаны побочные реакции, которые были в постмаркетинговом наблюдении в сочетании препаратов, которые содержат ефавиренз и препаратов для антиретровирусной терапии. Частота определяется следующим образом: очень часто(> 1/10); часто(> 1/100 к < 1/10); нечасто(> 1/1000 к < 1/100); редко(> 1/10 000 к < 1/1000); или очень редко(< 1/10000).

Со стороны иммунной системы

нечасто: аллергия.

Метаболические нарушения:

часто: гипертриглицеридемия*;

нечасто: гиперхолестеринемия *.

Со стороны психики

часто: нарушение сна, обеспокоенности, депрессия, бессонница*;

нечасто: склонность к состоянию аффекта, агрессия, обескураженность, эйфорическое настроение, галлюцинации, мания, паранойя, психоз+, попытки самоубийства, суицидальне мышления*;

редко: бред±, неврозы±, завершенное самоубийство±*.

Со стороны нервной системы

часто: нарушение координации и спутывание сознания+, патологические сновидения, расстройство внимания(3,6%), головокружения(8,5%), головная боль(5,7%), бессонница, сонливость(2,0%) *;

нечасто: ощущение обеспокоенности, амнезия, атаксия, судороги, патологическое мышление, тремор±.

Со стороны органов зрения

нечасто: расплывчатое виденье.

Со стороны органов слуха и лабиринта

нечасто: шум в ушах+, головокружения.

Со стороны сосудов

нечасто: припливи+.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

часто: боль в животе, диарея, тошнота, блюет;

нечасто: острый панкреатит.

Гепатобіліарні нарушения

часто: повышение аспартатаминотрансферази(ACT) *, повышения аланинаминотрансферази(ALT) *, повышения гаммаглутаминтрансферази(GGT) *;

нечасто: острый гепатит;

редко: печеночная недостаточность±,+.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

очень часто: высыпание(11,6%) *;

часто: зуд;

нечасто: экссудативная мультиформна эритема, синдром Стівенса-Джонсона*;

редко: фотоаллергический дерматит+.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

нечасто: гинекомастия.

Общие нарушения

часто: повышенная утомляемость.

*, ±, + для детальной информации см. ниже.

Описание отдельных побочных реакций

Информация, которая касается постмаркетинговых наблюдений

+ побочные реакции были определены путем постмаркетингового наблюдения; однако, данные о частоте были использованы из 16 клинических исследований(n =3D 3,969).

± побочные реакции были определены путем постмаркетингового наблюдения, но не сообщались как случаи, связанные с применением ефавирензу в 16 клинических исследованиях. Категория частоты "редко" была определена с помощью руководства А короткой характеристики лекарственного средства(переглянено 2 сентября 2009 года), базируясь на определенном верхнем пределе 95 % доверительного интервала при 0 случаи в количестве пациентов, которые проходили лечение ефавирензом в этих клинических исследованиях(n =3D 3,969).

Высыпание

В клинических исследованиях в 26 % пациентов, которые получали 600 мг ефавирензу наблюдалось высыпание на коже по сравнению с 17 % пациенты, которые получали лечение в контрольных группах. Считается, что в 18 % пациентов, которые получали ефавиренз сыпь связана с лечением. Тяжелые случаи высыпания наблюдались менее чем у 1 % пациента, который получал ефавиренз, и 1,7 % пациенты прекратили лечение через высыпание. Случаи мультиформной эритемы или синдрома Стівенса-Джонсона представляли приблизительно 0,1 %.

Обычно наблюдаются макулопапулезни кожные высыпания легкой и средней степени тяжести, что возникают в течение первых двух недель после начала терапии ефавирензом. В большинстве пациентов высыпание исчезает при продолжении приема ефавирензу в течение одного месяца. Возможное повторное назначение ефавирензу пациентам, которые прекратили его прием через появление высыпания. При повторном назначении ефавирензу рекомендуется также назначать и соответствующие антигистаминные та/або кортикостероидные препараты.

Опыт работы из ефавирензом у пациентов, которые прекратили принимать другие антиретровирусные препараты класса NNRTI ограничен.

Зафиксированные показатели повторных высыпаний после перехода с невирапину до ефавирензу в первую очередь на основе ретроспективных данных из опубликованной литературы, которые представляют от 13 до 18 %, сравнительно с показателями, которые наблюдались у пациентов, которые принимали ефавиренз в клинических исследованиях(см. раздел "Особенности применения").

Симптомы со стороны психики

Серьезные психические побочные реакции наблюдались у пациентов, которые получали ефавиренз. В контролируемых исследованиях частота конкретных серьезных психических расстройств представляла:

Пациенты, которые имеют в анамнезе психиатрические расстройства, находятся в группе повышенного риска развития таких серьезных нежелательных явлений со стороны психики с частотой возникновения от 0,3 % для маниакальных реакций до 2 % для тяжелой депрессии и суицидального мышления. Также есть постмаркетинговые данные о самоубийствах, бредовых идеях и психозоподибну поведении.

Со стороны нервной системы

Симптомы со стороны нервной системы от умеренных к тяжелым наблюдались в 19 % пациентов(тяжелые случаи 2 %) в сравнении из 9 % пациентов(тяжелые случаи 1 %), которые получали контрольный курс лечения. В клинических исследованиях 2 % пациентов, которые получали ефавиренз прекратили терапию в связи с появлением таких симптомов.

Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдаются в течение первого или второго дня терапии и в большинстве случаев исчезают после первых 2-4 недель. В исследованиях неинфицированных добровольцев типичные признаки симптомов со стороны нервной системы в среднем появляются за 1 час после введения дозы и длятся около 3 часов. Симптомы со стороны нервной системы могут возникать чаще, когда ефавиренз принимать вместе с едой, возможно, в результате повышенных концентраций ефавирензу в плазме крови. Для того, чтобы улучшить переносимость этих симптомов, в течение первых недель терапии рекомендуется принимать препарат перед сном. Этот режим приема рекомендуется и тем пациентам, в которых продолжают наблюдаться эти симптомы. Снижение дозы или дробний прием суточной дозы обычно не дают благоприятного эффекта.

Анализ многолетних данных показал, что за 24 недели терапии, случаи впервые выявленных симптомов со стороны нервной системы среди пациентов, которые принимали ефавиренз, в целом были подобны тем, которые наблюдались в контрольной группе пациентов.

Печеночная недостаточность

Некоторые из постмаркетинговых сообщений о печеночной недостаточности, в том числе случаев у пациентов, которые раньше не имели печеночных заболеваний или других определенных факторов риска были охарактеризованы как внезапная болезнь и болезнь, которая быстро развивается, которая прогрессирует и в некоторых случаях приводит к необходимости трансплантации или смерти.

Синдром реактивации иммунной системы

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время назначения комбинированной антиретровирусной терапии(КАРТ) зажигательные реакции на бессимптомный и остаточный оппортунистичный патоген могут участиться. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии(CART) могут возникнуть зажигательные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистичные инфекции. Также сообщалось об автоиммунных заболеваниях(такие как болезнь Грейвса), однако, время появления данного заболевания нестабильно и такие расстройства могут состояться через много месяцев после начала лечения(см. раздел "Особенности применения").

Остеонекроз: есть сообщение о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общеизвестными факторами риска, СПИДОМ или в тех, кто длительное время проходит КАРТ. Частота возникновения этих случаев неизвестна.

Отклонение лабораторных показателей.

Печеночные ферменты: повышение активности АСТ и АЛТ, повышения гамма-глютамилтрансферази(ГГТ).

Повышение уровня АСТ и АЛТ больше чем в пять раз выше верхнего предела нормального диапазона(ULN) наблюдались в 3 % из 1008 пациентов, которые получали 600 мг ефавирензу(5-8 % после длительного лечения в исследовании 006). Аналогичные повышения наблюдались у пациентов, которые получали контрольный курс лечения(5 % после длительного лечения). Повышение ГГТ больше чем в пять раз выше верхнего предела нормального диапазона наблюдались в 4 % всех пациентов, которые получали 600 мг ефавирензу и 1,5-2 % пациентов, которые получали контрольный курс лечения(7% пациентов, которые получали ефавиренз и 3 % пациентов, которые получали контрольный курс после длительного лечения). Изолированное повышение ГГТ у пациентов, которые принимают ефавиренз, может быть признаком индукции ферментов. Підчас долговременного исследования(006) у 1 % пациента в каждой группе лечения прекращали терапию через расстройства печенки или жовчевидильной системы.

Амилаза: в подгруппе из 1008 пациентов клинического исследования бессимптомное повышение концентрации амилазы в сыворотке крови больше чем в 1,5 разы выше верхнего нормального предела наблюдалось у 10% пациентов, которые принимали ефавиренз и в 6 % пациентов, которые получали контрольный курс лечения. Клиническое значение асимптоматичного повышения концентрации амилазы в сыворотке крови неизвестно.

Липодистрофия и метаболические нарушения : считается, что комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение жировых отложений(липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов, что включает потерю периферической и лицевой подкожно-жировой клетчатки, увеличения интраабдоминального и висцерального жирового слоя, гипертрофию молочных желез и накопление жира в спинно-шейном отделе(горб буйволицы).

Комбинированную антиретровирусную терапию связывают с такими метаболическими нарушениями как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

Липиды: повышение уровней общего холестерина, холестерина ЛПВЩ и триглицеридов. Изменения уровня липидов могут зависеть от влияния таких факторов как длительность лечения, а также от других компонентов антиретровирусных схем лечения.

Тест на канабиноиди: ефавиренз не связывается с канабиноидними рецепторами, однако есть сообщение об ошибочно позитивных результатах анализа мочи на канабиноиди у неинфицированных добровольцев, которые получали ефавиренз. Ошибочно позитивные результаты тестирования наблюдались только при проведении анализа CEDIA DAU Multi - Level THC, что используется для скрининга, и не наблюдались при проведении других анализов на канабиноиди, включая тесты, которые применяются для подтверждения позитивных результатов.

Деть. Нежелательные явления у детей в большинстве случаев аналогичные таким у взрослых. У детей высыпание встречается чаще(59 пациенты с 182(32 %), которые проходили лечение ефавирензом), чем у взрослых, и чаще бывает высшей степени тяжести(тяжелые случаи сыпи наблюдались в 6 детей с 182(3,3 %)). Назначение детям к началу терапии ефавирензом соответствующих антигистаминных препаратов с целью профилактики высыпаний может быть целесообразным. Невзирая на то, что маленьким детям трудно описывать симптомы со стороны нервной системы, такие симптомы встречаются у детей реже, у большинства случаев - умеренной степени. Наблюдались симптомы со стороны нервной системы умеренной интенсивности, главным образом головокружение. Выраженные симптомы не были отмечены ни у одного ребенка, и ни одному пациенту не было прекращено применение препарата через развитие симптоматики со стороны нервной системы.

Другие специальные группы

Ферменты печенки при гепатите В или С коинфикованих пациентов : в данных, взятых из долговременного исследования 006, 137 пациенты, для лечения которых применяли режимы лечения, в которые входит ефавиренз(средняя длительность терапии 68 недели) и 84 пациенты, которые получали контрольный курс лечения(средняя длительность 56 недели) были сероположительными на скрининг на гепатит В(поверхностный антиген позитивный) та/або гепатит C(антитела гепатита С позитивны). Среди коинфикованих пациентов в исследовании 006 выявили повышение уровня АСТ больше чем в пять раз выше верхнего предела нормального диапазона в 13 % пациентов, которые принимали ефавиренз и в 7 % пациентов, которые получали контрольный курс лечения, и повышение уровня AЛТ больше чем в пять раз выше верхнего предела нормального диапазона в 20 % и 7 %, соответственно. Среди коинфикованих пациентов 3 % из группы пациентов, которые получали ефавиренз и 2 % из контрольной группы прекратили лечение через нарушение функции печенки(см. раздел "Особенности применения").

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Для дозирования 200 мг: по 90 таблетки в контейнере из полиэтилена высокой плотности, с пластиковой крышкой, снаряженной системой контроля первого открытия, с маркировкой украинским языком.

Для дозирования 600 мг: по 30 таблетки в контейнере из полиэтилена высокой плотности, с пластиковой крышкой, снаряженной системой контроля первого открытия, с маркировкой украинским языком.

По 1 контейнеру в пачке из картона, с маркировкой украинским языком.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Страйдс Арколаб Лімітед.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

36/7, Сурагаджакканахаллі, Індлаваді Кросс, Анекал Талук Бангалор- 562 106, Индия.

Заявитель

Страйдс СіАйЕс Лімітед.

Местонахождение заявителя

Джулия Хауз, 3 Термістоклес Дервісо Стріт, CY - 1066, Никосия, Кипр.

Дата последнего пересмотра