Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

ЕФАВІРЕНЗ

(Efavirenz)

Склад

діюча речовина: efavirenz;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 200 мг або 600 мг ефавірензу;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, натрію лаурилсульфат, гідроксипропілцелюлоза, магнію стеарат; суміш для плівкового покриття Opadry Brown (гіпромелоза, макрогол, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид чорний (Е 172)).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

для дозування 200 мг: таблетки круглої форми з двоопуклою поверхнею, з двома рисками на одній із сторін, вкриті плівковою оболонкою від майже білого до білого зі світлим коричнюватим відтінком кольору;

для дозування 600 мг: таблетки капсулоподібної форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою від майже білого до білого зі світлим коричнюватим відтінком кольору.

Фармакотерапевтична група.

Притивірусні засоби прямої дії. Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Ефавіренз. Код АТХ J05А G03.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Ефавіренз - противірусний засіб, нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази, активний щодо вірусу імунодефіциту людини типу 1 (ВІЛ). Дія препарату пов'язана з конкурентним впливом щодо нуклеозидів та трифосфатів нуклеозидів.

Противірусна дія. Вільна концентрація ефавірензу, необхідна для 90-95 % інгібування дикого типу або стійких до зидовудину лабораторних і клінічних ізолятів in vitro, перебуває у межах діапазону від 0,46 до 6,8 нм на лімфобластоїдних клітинних лініях, мононуклеарах периферичної крові і культурах макрофагів/моноцитів.

Стійкість. Ефективність ефавірензу в клітинній культурі проти різновидів вірусу із заміщенням амінокислот у зворотній транскриптазі на позиціях 48, 108, 179, 181 або 236, а також проти різновидів із заміщенням амінокислот у протеазі була аналогічна тій, що спостерігалася проти вірусних штамів дикого типу. Єдиними заміщеннями, які призвели до появи найвищої стійкості до ефавірензу у клітинній культурі, є заміна лейцину на ізолейцин на позиції 100 (L100I, з 17 до 22-кратної стійкості) і лізину на аспарагін на позиції 103 (К103N, з 18 до 33-кратної стійкості). Втрата сприйнятливості, що перевищує 100-кратну, спостерігалася проти різновидів ВІЛ, що експресують К103N у доповнення до інших заміщень амінокислот у зворотній транскриптазі.

К103N являє собою найчастіше спостережуване заміщення у зворотній транскриптазі у вірусних ізолятах, отриманих від пацієнтів, у яких відзначалася істотна зміна вірусного навантаження під час клінічного дослідження ефавірензу в комбінації з індинавіром або комбінацією зидовудин + ламівудин. Ця мутація спостерігалася у 90 % пацієнтів, які отримують ефавіренз без вираженої вірусологічної відповіді. Також спостерігалися заміщення у зворотній транскриптазі на позиціях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 або 225, але з більш низькою частотою і часто тільки в комбінації з K103N. Модель заміщення амінокислот у зворотній транскриптазі, пов'язана зі стійкістю до ефавірензу, не залежала від інших противірусних препаратів, що застосовували у комбінації з ефавірензом.

Перехресна резистентність. Профілі перехресної резистентності ефавірензу, невірапіну та делавірдину на клітинних культурах показали, що заміщення К103N призводить до втрати сприйнятливості до всіх трьох ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. Два із трьох досліджуваних делавірдиностійких клінічних ізолятів мали перехресну резистентність з ефавірензом та містили заміщення К103N. Третій ізолят, що має заміщення у зворотній транскриптазі на позиції 236, не мав перехресної резистентності з ефавірензом.

Вірусні ізоляти, виділені з мононуклеарів периферичної крові пацієнтів, включених у клінічне дослідження ефавірензу, в яких спостерігалися ознаки неефективності терапії (стрибок вірусного навантаження), були досліджені щодо чутливості до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. Тринадцять ізолятів, які попередньо характеризувалися стійкістю до ефавірензу, виявилися також стійкими до невірапіну та делавірдину. Виявилося, що п'ять із цих стійких до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ізолятів містили заміщення K103N або заміщення валіну на ізолейцин у позиції 108 (V108I) у зворотній транскриптазі. Серед протестованих ізолятів після неефективної терапії ефавірензом три ізоляти залишилися чутливими до ефавірензу на клітинних культурах, а також мали чутливість до невірапіну і делавірдину.

Перехресна резистентність між ефавірензом та інгібіторами протеази має низьку імовірність через різні ферменти-мішені. Перехресна резистентність між ефавірензом і NRTIs має також низьку імовірність через різні ділянки зв'язування на мішені та різний механізм дії.

Фармакодинамічні ефекти

Контрольованих досліджень застосування ефавірензу хворим на вираженій стадії ВІЛ-інфекції, а саме - пацієнтам із кількістю CD4-клітин < 50 в 1 мм3, а також пацієнтам, які отримували терапію інгібіторами протеази або раніше приймали ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, не проводилося.

Досвід клінічного застосування в ході контрольованих досліджень комбінацій, що включають диданозин або зальцитабін, обмежений.

Два контрольовані дослідження (006 і ACTG 364) тривалістю приблизно в 1 рік, під час яких ефавіренз застосовували у комбінації з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази та/або інгібіторами протеази, продемонстрували зниження вірусного навантаження нижче межі кількісного аналізу та збільшення кількості CD4 лімфоцитів після початкової антиретровірусної терапії й у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які раніше приймали нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Дослідження 020 виявило аналогічний ефект у пацієнтів, які раніше приймали нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, через 24 тижні. У цих дослідженнях доза ефавірензу становила 600 мг 1 раз на добу; доза індинавіру становила 1000 мг кожні 8 годин при застосуванні у комбінації з ефавірензом і 800 мг кожні 8 годин при застосуванні без ефавірензу. Доза нелфінавіру становила 750 мг 3 рази на добу. У кожному із цих досліджень застосовували стандартні дози нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази кожні 12 годин.

Діти. На даний час проводиться неконтрольоване дослідження ACTG 382, в якому беруть участь 57 дітей у віці 3-16 років, які раніше приймали нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Це дослідження визначає фармакокінетику, противірусну активність і безпеку ефавірензу у комбінації з нелфінавіром (20-30 мг/кг 3 рази на добу) та одним або більше нуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази. Стартова доза ефавірензу була еквівалентна 600 мг (розрахована відповідно до віку і маси тіла). Показник відповіді на терапію, визначений на підставі NC =3D F аналізу відсотка пацієнтів з концентрацією ВІЛ-РНК < 400 копій/мл у плазмі крові після 48 тижнів, стоновив 60 % (95 %, Д.І. 47, 72) і 53 % (Д.І. 40, 66) на підставі відсотка пацієнтів з концентрацією ВІЛ-РНК < 50 копій/мл у плазмі крові. Середня кількість CD 4-клітин збільшилося порівняно з початковим рівнем. Тривалість відповіді на терапію у дітей була аналогічною відповіді у дорослих пацієнтів.

Фармакокінетика.

Абсорбція. У неінфікованих добровольців пікова концентрація ефавірензу у плазмі крові l,6-9,1 мкМ досягалася через 5 годин після одноразового перорального прийому препарату в дозі від 100 мг до 1600 мг. Пов'язане із прийомом препарату збільшення Сmах і площі під кривою «концентрація - час» відзначалося при дозуванні до 1600 мг; пропорційної залежності ступеня збільшення від дози не спостерігалося: результат виявився меншим, тому можна припустити, що при вищих дозах всмоктування зменшується. Час досягнення пікових концентрацій у плазмі (3-5 год) не змінився після багаторазового прийому препарату, і стійкі концентрації у плазмі крові досягалися через 6-7 днів.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів у період стійкого стану фармакокінетики середні показники Cmax, Cmin і площі під кривою «концентрація - час» мали лінійну залежність від добових доз 200 мг, 400 мг і 600 мг. У 35 пацієнтів, які отримували ефавіренз у дозі 600 мг 1 раз на добу, стійка Cmax становила 12,9 ± 3,7 мкМ (29 %) [середнє ± стандартне відхилення (% коефіцієнт мінливості (C.V.))], стійка Cmin становила 5,6 ± 3,2 мкМ (57 %), а площа під кривою «концентрація-час» становила 184 ± 73 мкМ/годину (40 %).

Вплив продуктів харчування. Площа під кривою «концентрація - час» і Cmax після однократного прийому ефавірензу в дозі 600 мг у таблетках, покритих оболонкою, збільшилися в неінфікованих добровольців на 28 % (90 % ДІ: 22 - 33 %) і 79 % (90 % ДІ: 58-102 %) відповідно, коли таблетки приймали разом з їжею з високим вмістом жирів порівняно з прийомом таблеток натще.

Розподіл. Ефавіренз має високу здатність зв'язуватися з білками плазми, особливо з альбуміном (приблизно 99,5-99,75 %). У ВІЛ-інфікованих пацієнтів (N=3D9), які одержували ефавіренз у дозі від 200 до 600 мг 1 раз на добу протягом щонайменше одного місяця, показники концентрації у спинномозковій рідині мали значення від 0,26 % до 1,19 % (у середньому 0,69 %) відповідної концентрації у плазмі крові. Цей показник приблизно в 3 рази перевищує концентрацію не зв'язаних з білками (вільних) фракцій ефавірензу у плазмі крові.

Біотрансформація. У дослідженнях з участю пацієнтів та дослідженнях in vitro з використанням мікросом печінки людини спостерігалося, що ефавіренз перетворюється у гідроксильовані похідні, що утворилися з гідроксильованих метаболітів переважно з участю системи цитохрому Р450 з наступною глюкуронізацією. Ці метаболіти є неактивними відносно ВІЛ-1. На підставі досліджень in vitro було зроблено припущення про те, що CYP3А4 і CYP2В6 є основними ізоферментами, відповідальними за метаболізм ефавірензу, і що він інгібує ізоферменти 2С9, 2С19 і 3А4 системи цитохрому Р450. У ході досліджень in vitro ефавіренз не інгібував CYP2Е1 та інгібував СYР206 і CYP1А2 тільки при концентраціях, що набагато перевищували концентрації, які досягаються у клінічних умовах.

Метаболізм ефавірензу у плазмі крові може зрости у пацієнтів, гомозиготних за G516Т варіантом ізоферменту CYP2В6. Клінічне значення цього ефекту невідоме; принаймні не виключене збільшення частоти і тяжкості небажаних явищ, пов'язаних із прийомом ефавірензу.

Було виявлено, що ефавіренз індукує ферменти системи цитохрому Р450, а отже, призводить до індукції його власного метаболізму. У неінфікованих добровольців при багаторазовому прийомі 200-400 мг на добу протягом 10 днів спостерігався менший ступінь кумуляції препарату, чим передбачалося (на 22-42 % нижче), і більш короткий граничний період напіввиведення - 40-55 годин (період напіввиведення одноразової дози становить 52-76 годин).

Виведення. Ефавіренз має відносно великий граничний період напіввиведення, що становить від 52 до 76 годин після одноразової дози й 40-55 годин після багаторазових доз. У сечі виявляється приблизно 14-34 % міченої ізотопом дози ефавірензу, і менше 1 % дози ефавірензу виділяється із сечею в незміненому стані.

Тільки в одного пацієнта із тяжким порушенням функції печінки (стадія C за шкалою Чайлда-П'ю) відзначався більший у 2 рази період напіввиведення, що свідчить про можливість набагато більшого ступеня кумуляції.

Фармакокінетика у дітей. У 49 дітей, які одержували дозу, еквівалентну 600 мг ефавірензу (доза розрахована відповідно до віку та маси тіла), стійка Cmax становила 14,1 мкМ, стійка Cmin становила 5,6 мкМ, і площа під кривою «концентрація - час» становила 216 мкМ/год. Фармакокінетика ефавірензу в дітей була такою ж, як у дорослих.

Стать, расова приналежність та вік. У чоловіків і жінок, а також у пацієнтів різної расової приналежності спостерігалась подібна фармакокінетика ефавірензу. Є обмежені дані про те, що уродженці Азії і тихоокеанських островів можуть мати підвищену сприйнятливість до ефавірензу, однак будь-якої зниженої переносимості ефавірензу у таких пацієнтів не спостерігалося. У пацієнтів літнього віку фармакокінетичні дослідження не проводилися.

Клінічні характеристики

Показання

У складі комбінованої противірусної терапії для лікування захворювань, спричинених вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ-1), у дорослих та дітей віком від 3 років.

Протипоказання

Підвищена чутливість до активної речовини або інших компонентів, які входять до складу препарату.

Тяжкі порушення функції печінки (стадія C за шкалою Чайлда-П'ю).

Одночасний прийом з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, триазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (наприклад ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном і метилергоновіном), оскільки конкурування ефавірензу за CYP3A4 може призвести до пригнічення метаболізму цих препаратів і появи передумов для виникнення серйозних та/або загрозливих для життя небажаних явищ (наприклад серцевої аритмії, тривалого седативного ефекту або пригнічення дихання).

Одночасний прийом з препаратами рослинного походження, що містять звіробій (Hypericum perforatum), через можливе зниження концентрацій у плазмі крові і зменшення клінічної ефективності ефавірензу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Ефавіренз in vivo є індуктором CYP3A4, CYP2B6 та UGT1A1. При одночасному застосуванні ефавірензу з іншими препаратами, які є субстратами для цих ензимів, може спостерігатися зниження їхніх концентрацій у плазмі крові. Ефавіренз in vitro є інгібітором CYP3A4. Теоретично, ефавіренз може початково підвищити вплив на субстрати цитохрому CYP3A4 і тому слід контролювати субстрати з вузьким терапевтичним індексом (див. розділ «Протипоказання»).

Ефавіренз може бути індуктором CYP2С19 та CYP2С9; однак інгібування спостерігалося in vitro, загальний ефект сумісного застосування із субстратами цих ензимів не визначений.

Дія ефавірензу може посилитися у разі одночасного застосування медичних препаратів (наприклад ритонавіру) або вживання їжі (наприклад грейпфрутового соку, який інгібує активність CYP3A4 та CYP2B6). Складові або рослинні продукти (наприклад екстракти Гінкго білоби та звіробій звичайний), що індукують ці ензими, можуть призвести до зменшення концентрації ефавірензу у плазмі крові. Одночасне застосування ефавірензу з екстрактами Гінкго білоби не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Педіатрична популяція

Дослідження взаємодії проводили тільки у дорослих.

Протипоказання до одночасного застосування

Ефавіренз не слід застосовувати одночасно з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, триазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (наприклад ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном та метилергоновіном), тому що інгібування їх метаболізму може призвести до серйозних, небезпечних для життя наслідків.

Звіробій (Hypericum perforatum)

Cупутнє застосування ефавірензу та звіробою або препаратів, які містять звіробій, протипоказане. Можливе зменшення концентрації ефавірензу у плазмі крові при одночасному застосуванні зі звіробоєм, що пов'язано з індукцією метаболічних ензимів препарату та/або транспортуванню протеїнів звіробоєм. Якщо пацієнт уже приймає звіробій, застосування його слід припинити, перевірити рівень вірусу та, у разі можливості, рівень ефавірензу. Рівень ефавірензу може збільшитися після припинення застосування звіробою, і, можливо, знадобиться корекція дози ефавірензу.

Індукційний ефект звіробою може продовжуватися щонайменше 2 тижні після припинення його застосування.

Інші взаємодії

Взаємодії ефавірензу з інгібіторами протеази, з іншими антиретровірусними агентами, відмінними від інгібіторів протеази, та іншими неантиретровірусними медичними препаратами наведено в таблиці (посилення позначено як «­», зменшення як «¯», без змін як ««»). У круглих дужках наводяться 90-відсоткові або 95-відсоткові довірчі інтервали, якщо вони були визначені. Якщо не вказано інакше, дослідження проводили з участю здорових добровольців.

Взаємодія між ефавірензом та іншими лікарськими засобами у дорослих людей

а Якщо не зазначено інше, то наводяться 90 %-ні довірчі інтервали.

b 95 %-ні довірчі інтервали.

Особливості застосування

Немає достатніх клінічних даних про застосування Ефавірензу хворим на вираженій стадії ВІЛ-інфекції, а саме: пацієнтам із кількістю CD 4-клітин < 50 в 1 мм3, а також при неефективності терапії інгібітором протеази. Перехресна резистентність між ефавірензом та інгібіторами протеази не відзначалася, однак на даний час немає достатніх даних про ефективність застосування комбінованої терапії на основі інгібітору протеази за умови відсутності клінічного ефекту від застосування комбінованої терапії, до складу якої входить Ефавіренз.

Ефавіренз не можна використовувати як єдиний засіб для лікування ВІЛ-інфекції, а також не потрібно додавати як єдиний засіб при неефективній терапії. Як і у випадку інших ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, резистентний вірус проявляється дуже швидко, коли ефавіренз застосовувати як монотерапію. При виборі нового антиретровірусного засобу для використання в комбінації з ефавірензом необхідно враховувати можливість перехресної резистентності вірусу.

При призначенні препаратів одночасно з Ефавірензом лікарю слід звернутися до інструкції для застосування цих препаратів.

Одночасне застосування ефавірензу з фіксованою комбінацією ефавірензу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату не рекомендоване, окрім випадків необхідності коригування дози (наприклад, з рифампіцином)

Одночасне застосування екстрактів Гінкго білоба не рекомендоване (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнтів необхідно попередити про те, що отримувана ними антиретровірусна терапія, що включає ефавіренз, не запобігає ризику передачі ВІЛ через статеві контакти або кров. Пацієнти повинні продовжувати вживати відповідних запобіжних заходів.

У випадку, коли прийом будь-якого антиретровірусного препарату у складі комбінованої терапії відміняється у зв'язку з підозрою на непереносимість, необхідно серйозно розглянути можливість одночасної відміни всіх антиретровірусних препаратів. Прийом всіх відмінених антиретровірусних препаратів слід відновити одразу після зникнення симптомів непереносимості. Імунотерапія з частими перервами та наступними повторними прийомами антиретровірусних препаратів не рекомендується через підвищену імовірність виникнення мутантних вірусів, стійких до терапії.

Висипання. Повідомлялося про випадки легкого або помірного висипання, яке зазвичай минає у міру продовження терапії. Відповідні антигістамінні засоби та/або кортикостероїди можуть покращити переносимість і прискорити лікування висипання. У менше ніж 1 % пацієнтів, які отримували ефавіренз, повідомлялося про випадки тяжкого висипання з утворенням пухирів, вологим лущенням шкіри або появою виразок. Випадки поліморфної еритеми або синдрому Стівенса-Джонсона спостерігалися приблизно у 0,1 % пацієнтів. Ефавіренз слід відмінити при виникненні тяжкого висипання з утворенням пухирів, лущенням шкіри, ураженням слизової оболонки або з появою гарячки. Якщо лікування ефавірензом припинено, також слід прийняти рішення щодо припинення лікування іншими антиретровірусними препаратами для запобігання виникненню вірусів, стійких до терапії.

Досвід застосування ефавірензу пацієнтам, які припинили лікування іншими ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази, обмежений. Прийом ефавірензу не рекомендується для пацієнтів, які раніше мали шкірну реакцію, що становила загрозу для життя (наприклад синдром Стівенса-Джонсона), під час лікування іншими ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази.

Психіатричні симптоми.

Психіатричні побічні ефекти спостерігали у хворих, які отримували ефавіренз. Пацієнти із психіатричними розладами в анамнезі, скоріше за все, мають більший ризик розвитку цих серйозних психіатричних побічних явищ.

Зокрема, тяжка депресія виникала частіше у пацієнтів з депресією в анамнезі.

Також є окремі повідомлення про тяжку депресію, суїцид, марення і психозоподібну поведінку. Пацієнтів необхідно попереджати про те, що при виникненні тяжкої депресії, психозу або суїцидальних думок необхідно негайно звернутися до лікаря для оцінки імовірного зв'язку цих симптомів із застосуванням ефавірензу і, якщо цей зв'язок буде встановлений, для визначення, або переважають ризики продовження терапії її користь.

Симптоми з боку нервової системи.

Повідомлялося про побічні реакції, що включали, проте не обмежувалися такими симптомами як запаморочення, безсоння, сонливість, порушення концентрації та атипові сновидіння, що виникали у пацієнтів, які отримують 600 мг ефавірензу на добу. Симптоми з боку нервової системи зазвичай починають проявлятися у перші 1-2 дні лікування і, як правило, минають після перших 2-4 тижнів. Пацієнтів слід поінформувати про те, що симптоми з боку нервової системи, скоріше за все, зникатимуть у міру продовження терапії і не є передвісниками розвитку будь-яких менш поширених психіатричних симптомів.

Судоми. У пацієнтів, які одержують ефавіренз, судоми спостерігалися вкрай рідко, причому у більшості випадків при наявності судом в анамнезі. У пацієнтів, які одержують супутні протисудомні препарати з переважним метаболізмом у печінці, такі як фенітоїн, карбамазепін і фенобарбітал, необхідно здійснювати періодичний контроль концентрацій у плазмі крові. У ході дослідження лікарської взаємодії концентрації карбамазепіну у плазмі крові знижувалися при одночасному призначенні з ефавірензом. Слід з обережністю призначати препарат пацієнтам, які мають судоми в анамнезі.

Прийом їжі. Призначення Ефавірензу під час прийому їжі може призвести до збільшення часу виведення препарату, що, у свою чергу, може призвести до збільшення частоти виникнення небажаних ефектів. Рекомендується приймати Ефавіренз натще, переважно перед сном.

Захворювання печінки. Існує невелика кількість повідомлень про випадки печінкової недостатності у пацієнтів без захворювання печінки в анамнезі або інших ідентифікованих факторів ризику. Контроль ферментів печінки також може бути доцільним у пацієнтів без порушення функції печінки в анамнезі або інших факторів ризику.

Оскільки метаболізм ефавірензу відбувається переважно з участю системи цитохрому P450, а також у зв'язку з тим, що є тільки обмежений клінічний досвід застосування препарату пацієнтам із хронічним захворюванням печінки, слід з обережністю призначати ефавіренз пацієнтам із захворюваннями печінки легкого і середнього ступеня тяжкості. Пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом для виявлення небажаних явищ, пов'язаних із препаратом, особливо симптомів з боку нервової системи. Необхідно періодично проводити лабораторні дослідження для оцінки стану печінки.

Безпека та ефективність застосування ефавірензу пацієнтам із серйозними порушеннями функції печінки не встановлені. Ефавіренз протипоказаний пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки. Пацієнти із хронічним гепатитом B або C, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію, мають підвищений ризик розвитку серйозних і потенційно небезпечних для життя небажаних явищ із боку печінки. У пацієнтів, які мають в анамнезі порушення функції печінки, у тому числі хронічний активний гепатит, частота виникнення порушень функції печінки під час отримання комбінованої антиретровірусної терапії істотно підвищується, за чим потрібно спостерігати відповідно до існуючої практики. Якщо з'являються ознаки погіршення стану печінки або активність сироваткових трансаміназ постійно перевищує верхню межу норми більше ніж у 5 разів, то необхідно зважити можливу користь від продовження терапії ефавірензом та потенційний ризик серйозного токсичного ураження печінки. Необхідно розглянути питання про переривання або припинення лікування для таких пацієнтів.

У пацієнтів, які одержують інші препарати, що мають токсичну дію на печінку, також рекомендується контролювати рівень активності печінкових ферментів. У випадку супутньої антивірусної терапії з приводу гепатиту В або С необхідно звернутися до відповідної інформації про ці препарати.

Синдром відновлення імунітету.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на момент призначення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникати запальна реакція на хронічні або залишкові опортуністичні патогени та серйозні клінічні стани або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції спостерігаються протягом перших декількох тижнів або місяців ініціації КАРТ. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або вогнищеві мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis jiroveci (зазвичай відома як Pneumocystis carinii). Будь-які запальні симптоми вимагають оцінки; у разі потреби призначати лікування. Також повідомлялось про автоімунні розлади (такі як хвороба Грейвса), які траплялись в умовах імунної реактивації; однак, час появи даного захворювання нестабільний і такі розлади можуть відбутися через багато місяців після початку лікування.

Ліподисторофії та порушення метаболізму.

КАРТ асоційована з перерозподілом жирової тканини (ліподістрофією) у ВІЛ-інфікованих пацієнтів. Довгострокові наслідки цих явищ невідомі. Механізм повністю не визначений.

Зв'язок з виникненням вісцерального ліпоматозу та ліпоатрофії гіпотетичний.

Підвищений ризик виникнення ліподистрофії асоційований з індивідуальними факторами, такими як старший вік, а також з факторами, пов'язаними із застосуванням препарату, такими як збільшена тривалість антиретровірусної терапії та асоційовані метаболічні порушення.

Клінічний огляд повинен включати оцінку фізичних ознак перерозподілу жирової тканини.

Під час антиретровірусної терапії може збільшуватися вага та підвищуватись рівень ліпідів та глюкози у крові. Такі зміни частково можуть бути пов'язані з контролем захворювання та способом життя. У деяких випадках стосовно рівня ліпідів були дані про ефективність лікування, у той час стосовно збільшення ваги не було інформації, пов'язаної з будь-яким особливим режимом лікування.

Рішення потрібно приймати на основі вимірювання ліпідів у сироватці крові та рівня глюкози в крові. Ліпідні порушення необхідно усунути відповідним клінічним способом.

Остеонекроз.

Незважаючи на те, що етіологію слід вважати мультифакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, вищий індекс маси тіла), випадки остеонекрозу спостерігалися переважно у пацієнтів з давньою ВІЛ-інфекцією та/або довготривалим застосуванням КАРТ. Пацієнтів слід поінформувати про необхідність звернення за медичною допомогою, якщо в них скарги на суглобовий біль, скутість у суглобах або складнощі при ходьбі.

Ниркова недостатність. фармакокінетика ефавірензу у пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчалася, однак у зв'язку з тим, що у незміненому стані в сечу виділяється менше 1 % препарату, порушення функції нирок не повинно істотно впливати на процес елімінації ефавірензу. Досвід застосування препарату пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю відсутній, тому у таких пацієнтів рекомендується проводити ретельну оцінку безпеки.

Уролітіаз/нефролітіаз. Повідомлення про серйозні і несерйозні реакції утворення каменів у нирках були зареєстровані у пацієнтів, які отримували ефавіренз; у більшості випадків дані реакції спостерігалися у пацієнтів, в анамнезі яких були сечокам'яна хвороба та / або супутнє застосування препаратів, що мають літогенний потенціал. За даними літератури були виявлені ниркові камені, що у своєму складі містять метаболіти ефавірензу.

Повідомлення про летальні випадки - відсутні.

Випадки сечокам'яної хвороби були зареєстровані під час постмаркетингового спостереження ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримують терапію ефавірензом. Оскільки дані випадки були зареєстровані в клінічній практиці, оцінити їх частоту неможливо.

Злоякісні новоутворення. Потенційний ризик розвитку злоякісних новоутворень, пов'язаний з використанням ефавірензу, не є вищим ніж у інших АРВ-препаратів. Додатково встановлено, що сигналів відносно підвищення ризику виникнення злоякісних новоутворень у пацієнтів, що використовують ефавіренз, не виявлено. У пацієнтів, що використовують дані лікарські засоби, відсутній підвищений ризик розвитку злоякісних новоутворень.

Загострення побічних реакцій, опосередкованих ефавірензом при переході із перорального розчину на тверді лікарські форми ефавірензу (таблетки або капсули). Тверда лікарська форма забезпечує більш стабільну біодоступність у всіх вікових групах, у тому числі дітей. Проте, через збільшену біодоступність і варіабельність між пацієнтами, може спостерігатися підвищення впливу лікарського засобу при переході від перорального розчину до твердої лікарської форми.

Таким чином, потрібно ретельно контролювати пацієнтів на предмет ознак токсичного впливу ефавірензу протягом перехідного періоду з перорального розчину на тверду лікарську форму. Хоча жодних нових прояві токсичного впливу препарату не було виявлено у пацієнтів, що приймають тверду лікарську форму, існує потенційна можливість підвищення частоти відомих побічних реакцій, особливо протягом перших кількох тижнів терапії. Оскільки маленькі діти не можуть повідомити про дану токсичність, клінічний моніторинг є виправданим.

Розвиток нейрокогнітивних змін у ВІЛ-інфікованих дітей. У більшості досліджень нейрокогнітивний дефіцит частіше зустрічається у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, ніж у ВІЛ-неінфікованих пацієнтів, незалежно від статусу АРТ або захворювання. ВІЛ-пов'язані нейрокогнітівні порушення (ВПНП) в першу чергу характеризуються підкорковою дисфункцією разом з розладами пам'яті і психомоторними порушеннями з депресивними симптомами і руховими розладами; у відповідності до патології захворювання, вважається, що ВІЛ вражає переважно підкіркові і глибокі структури сірої речовини. Нейрокогнітивний дефіцит, пов'язаний з ВПНП, може зменшуватися з плином часу на відміну від прогресуючих неврологічних порушень, як при інших нейродегенеративних захворюваннях, наприклад хвороба Альцгеймера. Підбір схеми АРТ для хворих із підозрою на ВПНП необхідно оптимізувати з профілем резистентності вірусу в плазмі і звести до мінімуму токсичність або непереносимість терапії; додаткова користь може бути отримана при виборі схеми лікування, яка оптимізована для проникнення в ЦНС.

Наявно недостатньо інформації відносно потенційного спостереження у дітей симптомів ВПНП, які були характерними виключно у дорослих. У дітей, які отримували ефавіренз не було зафіксовано сигналів щодо пов'язаних з ВПНП нейрокогнітивних побічних реакцій, та підвищеного ризику розвитку потенційно незворотних змін центральної нервової системи. Ефавіренз можна безпечно використовувати у дітей при дотриманні всіх психоневрологічних застережень вказаних в інструкції.

Поліморфізм ізоферменту CYP2В6. Метаболізм ефавірензу у плазмі крові може зрости у пацієнтів, гомозиготних за G516Т варіантом ізоферменту CYP2В6. Результати пост-маркетингових спостережень вказують на те, що у пацієнтів з генетичним поліморфізмом ізоферменту CYP2В6 спостерігається знижений кліренс ефавірензу. Клінічне значення цього ефекту невідоме; принаймні не виключене збільшення частоти і тяжкості небажаних явищ, пов'язаних із прийомом ефавірензу.

Пацієнти літнього віку. Сказати про те, чи відрізняється реакція пацієнтів літнього віку на препарат від реакції молодих пацієнтів, неможливо, оскільки досліджень з участю достатньої кількості пацієнтів відповідного віку не проводили.

Ефавіренз у таблетках, вкритих плівковою оболонкою, не застосовувати пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями: галактоземією або синдромом мальабсорбції глюкози/галактози (хвороба Лаппа). Пацієнти з такими захворюваннями можуть приймати розчин ефавірензу для перорального застосування, що не містить лактози.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Застосування у період вагітності

Жінки репродуктивного віку повинні пройти тест на вагітність перед початком прийому ефавірензу. Ефавіренз не можна призначати у період вагітності, за винятком випадків, коли немає інших методів лікування.

Жінкам, які приймають ефавіренз, потрібно запобігати вагітності. Завжди слід використовувати бар'єрну контрацепцію разом з іншими методами контрацепції (наприклад пероральними або гормональними контрацептивами, див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Через тривалий період напіввиведення ефавірензу рекомендується використовувати ефективні засоби контрацепції протягом 12 тижнів після припинення прийому ефавірензу.

Надійшло сім ретроспективних звітів про результати щодо дефектів нервової трубки, в тому числі менінгоміелоцеле, у матерів, для лікування яких застосовували режими лікування, до яких входить ефавіренз (за винятком будь-яких комбінованих таблеток, що містять фіксовану дозу ефавірензу) в першому триместрі. Також повідомлялось про два випадки (1 перспективний і 1 ретроспективний), включаючи події пов'язані з дефектами нервової трубки, при застосуванні комбінованих таблеток з фіксованою дозою, що містять ефавіренз, емтрицитабін і тенофовір дізопроксілфумарат. Причинний зв'язок цих подій із використанням ефавірензу не встановлений, а домінуюча діюча речовина невідома. Оскільки дефекти нервової трубки відбуваються протягом перших 4 тижнів розвитку плода (в цей період нервові трубки закриті), такий потенційний ризик буде стосуватись жінок, що застосовують ефавіренз протягом першого триместру вагітності.

Станом на липень 2013 року у Реєстр щодо застосування антиретровірусних препаратів під час вагітності (APR) були надані перспективні звіти про 904 вагітностей із застосуванням курсів лікування, до яких входить ефавіренз з першого триместру вагітності, в результаті чого 766 дітей народилися живими. Повідомлялось, що в однієї дитини був дефект нервової трубки, а частота і характер інших вроджених дефектів були подібні до тих, які спостерігаються у дітей, які зазнали впливу від режимів лікування, до яких не входить ефавіренз, такі як при ВІЛ-негативних контролях. Частота виникнення дефектів нервової трубки у загальній сукупності населення коливається від 0,5-1 випадків на 1000 народжених.

Застосування у період годування груддю

Ефавіренз потрапляє в молоко матері. Проте немає достатньої інформації про вплив ефавіренза на новонароджених/немовлят. Не можна виключати ризик впливу на немовлят. Жінкам, які приймають ефавіренз у період лактації, рекомендується припинити годування груддю. Деякі експерти вважають, що ВІЛ-інфіковані матері в жодному разі не повинні годувати груддю, щоб уникнути передачі ВІЛ.

Фертильність

Вплив ефавірензу на фертильність щурів чоловічої та жіночої статі оцінювали при дозах, які досягли системної експозиції препарату, еквівалентної або нижче від тієї, що була досягнута в організмі людини при рекомендованих дозах ефавірензу. В цих дослідженнях ефавіренз не погіршує спаровування або плодючість самців або самок щурів (дози до 100 мг/кг/двічі на день), та не впливає на сперматозоїди або потомство щурів чоловічої статі (дози до 200 мг/двічі на день). Репродуктивний потенціал потомства народжених самок щурів, які отримували ефавіренз не був порушений.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Спеціальних досліджень з оцінки можливого впливу ефавірензу на здатність керувати автомобілем та складними механізмами не проводили. Ефавіренз може спричиняти запаморочення, зниження концентрації та/або сонливість. Пацієнти повинні знати, якщо в них з'являються подібні симптоми, їм слід уникати потенційно небезпечних видів діяльності, таких як керування автомобілем і складними механізмами.

Спосіб застосування та дози

Лікування повинен проводити лікар, який має досвід терапії ВІЛ-інфекції.

Супутня антиретровірусна терапія. Ефавіренз застосовувати у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Рекомендовано приймати Ефавіренз натще. Встановлено зростання концентрації Ефавірензу у плазмі крові при призначенні Ефавірензу з їжею, що може збільшити частоту виникнення побічних ефектів.

Для поліпшення переносимості небажаних явищ з боку нервової системи рекомендується приймати препарат перед сном.

Дорослі. рекомендована доза Ефавірензу в комбінації з нуклеозидами, інгібіторами зворотної транскриптази та інгібітором протеази або без нього становить 600 мг перорально 1 раз на добу.

Діти (віком від 3 до 17 років). Рекомендовані дози Ефавірензу в комбінації з інгібітором протеази та/або нуклеозидами, інгібіторами зворотної транскриптази, для пацієнтів у віці від 3 до 17 років зазначені у таблиці. Ефавіренз у таблетках потрібно призначати тільки тим дітям, які можуть проковтнути таблетку. Ефавіренз не рекомендується для застосування дітям віком до 3 років або масою тіла менше 13 кг, оскільки недостатньо даних щодо безпеки та ефективності застосування препарату пацієнтам цієї вікової групи.

Дозування для застосування у педіатрії (1 раз на добу)

Для досягнення необхідного дозування дітям застосовувати таблетки з відповідним вмістом діючої речовини.

Корекція дозування. якщо Ефавіренз призначати разом з вориконазолом, підтримуючу дозу останнього потрібно збільшити до 400 мг кожні 12 годин; дозу Ефавірензу потрібно зменшити на 50 %, наприклад до 300 мг 1 раз на добу. При припиненні терапії вориконазолом початкове дозування Ефавірензу потрібно відновити.

Рифампіцин. При супутньому введенні Ефавірензу з рифампіцином пацієнтам з масою тіла 50 кг або більше рекомендується підвищення дози ефавірензу до 800 мг 1 раз на добу.

Ниркова недостатність. Фармакокінетика ефавірензу у пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчалася, однак у зв'язку з тим, що у незміненому стані з сечею виділяється менше 1 % препарату, порушення функції нирок не повинно істотно впливати на процес елімінації ефавірензу.

Захворювання печінки. Пацієнти із захворюваннями печінки легкого і середнього ступеня тяжкості можуть одержувати стандартну рекомендовану дозу ефавірензу. Пацієнти повинні пройти ретельне обстеження на предмет виявлення небажаних явищ, пов'язаних із препаратом, особливо симптомів з боку нервової системи.

Діти

Застосування ефавірензу дітям віком до 3 років або масою тіла менше 13 кг не досліджувалося. Тому ефавіренз не треба призначати дітям віком до 3 років.

Передозування

У деяких пацієнтів, які випадково прийняли 600 мг 2 рази на добу, відзначалося посилення симптоматики з боку нервової системи. В одного пацієнта спостерігалися мимовільні м'язові скорочення.

У випадку передозування ефавірензу лікування складається із загальних підтримуючих заходів, що включають контроль основних показників життєдіяльності організму та спостереження за клінічним станом пацієнта. Для виведення неабсорбованого препарату можна застосовувати активоване вугілля. Специфічного антидоту немає. Оскільки ефавіренз активно зв'язується з білками, малоймовірно, що діаліз може видалити із крові істотну кількість препарату.

Побічні реакції

Резюме досліджень безпеки

Були проведені дослідження серед 9000 пацієнтів, які приймали ефавіренз. У підгрупі з 1008 дорослих пацієнтів, які отримували 600 мг ефавірензу на добу у комбінації з інгібіторами протеази та/або нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази в контрольованих клінічних дослідженнях найбільш часто повідомлялося про побічні реакції, принаймні середнього ступеня тяжкості, щонайменше у 5 % пацієнтів, а саме висипання (11,6 % ), запаморочення (8,5 %), нудота (8,0 %), головний біль (5,7 %) і втома (5,5 %). Найбільш помітними побічними реакціями, пов'язаними із застосуванням Ефавірензу являються висипання та симптоми з боку ЦНС. Симптоми з боку ЦНС зазвичай починаються незабаром після початку терапії і в цілому зникають після перших 2-4 тижнів. Під час застосування ефавірензу у пацієнтів також повідомлялось про серйозні побічні реакції з боку шкіри, такі як синдром Стівенса-Джонсона та мультиформна еритема, побічні реакції з боку психіки, включаючи важку депресію, самогубство, психоз та судоми. Прийом ефавірензу з їжею може збільшити експозицію препарату і призвести до підвищення частоти виникнення побічних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»).

Ефективність при тривалому застосуванні препаратів, що містять ефавіренз оцінювали в контрольованому дослідженні (006), де пацієнти отримували ефавіренз + зидовудин + ламівудин (n =3D 412, середня тривалість 180 тижнів), ефавіренз + індинавір (n =3D 415, середня тривалість 102 тижня) або індинавір + зидовудин + ламівудин (n =3D 401, середня тривалість 76 тижнів). Тривале застосування ефавірензу в даному дослідженні не було пов'язано з будь-якими новими загрозами безпеки.

Перелік побічних реакцій

В клінічних випробуваннях побічні реакції середньої тяжкості або тяжкі, що пов'язані з застосуванням ефавірензу в рекомендованій дозі в комбінованій терапії (n =3D 1008), перераховані нижче. Також курсивом вказані побічні реакції, що були у постмаркетинговому спостереженні в поєднанні препаратів, що містять ефавіренз та препаратів для антиретровірусної терапії. Частота визначається наступним чином: дуже часто (> 1/10); часто (> 1/100 до < 1/10); нечасто (> 1/1000 до < 1/100); рідко (> 1/10 000 до < 1/1000); або дуже рідко (< 1/10000).

З боку імунної системи

нечасто: алергія.

Метаболічні порушення:

часто: гіпертригліцеридемія*;

нечасто: гіперхолестеринемія *.

З боку психіки

часто: порушення сну, занепокоєння, депресія, безсоння*;

нечасто: схильність до стану афекту, агресія, збентеженість, ейфоричний настрій, галюцинації, манія, параноя, психоз+, спроби самогубства, суїцидальне мислення*;

рідко: марення±, неврози±, завершене самогубство±*.

З боку нервової системи

часто: порушення координації та сплутаність свідомості+, патологічні сновидіння, розлад уваги (3,6%), запаморочення (8,5%), головний біль (5,7%), безсоння, сонливість (2,0%)*;

нечасто: відчуття занепокоєння, амнезія, атаксія, судоми, патологічне мислення, тремор±.

З боку органів зору

нечасто: розпливчасте бачення.

З боку органів слуху і лабіринту

нечасто: шум у вухах+, запаморочення.

З боку судин

нечасто: припливи+.

З боку шлунково-кишкового тракту

часто: біль у животі, діарея, нудота, блювання;

нечасто: гострий панкреатит.

Гепатобіліарні порушення

часто: підвищення аспартатамінотрансферази (ACT)*, підвищення аланінамінотрансферази (ALT)*, підвищення гаммаглутамінтрансферази (GGT)*;

нечасто: гострий гепатит;

рідко: печінкова недостатність±,+.

З боку шкіри і підшкірно-жирової клітковини

дуже часто: висипання (11,6%)*;

часто: свербіж;

нечасто: ексудативна мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона*;

рідко: фотоалергічний дерматит+.

З боку репродуктивної системи і молочних залоз

нечасто: гінекомастія.

Загальні порушення

часто: підвищена втомлюваність.

*, ±, + для детальної інформації див. нижче.

Опис окремих побічних реакцій

Інформація, що стосується постмаркетингових спостережень

+ побічні реакції були визначені шляхом постмаркетингового спостереження; однак, дані про частоту були використані з 16 клінічних досліджень (n =3D 3,969).

± побічні реакції були визначені шляхом постмаркетингового спостереження, але не повідомлялись як випадки, пов'язані із застосуванням ефавірензу у 16 клінічних дослідженнях. Категорія частоти «рідко» була визначена за допомогою керівництва А короткої характеристики лікарського засобу (переглянено 2 вересня 2009 року) базуючись на визначеній верхній межі 95 % довірчого інтервалу при 0 випадків у кількості пацієнтів, що проходили лікування ефавірензом у цих клінічних дослідженнях (n =3D 3,969).

Висипання

У клінічних дослідженнях у 26 % пацієнтів, які отримували 600 мг ефавірензу спостерігалося висипання на шкірі в порівнянні з 17 % пацієнтів, які отримували лікування в контрольних групах. Вважається, що у 18 % пацієнтів, які отримували ефавіренз висип пов'язаний з лікуванням. Важкі випадки висипання спостерігались менш ніж у 1 % пацієнтів, які отримували ефавіренз, і 1,7 % пацієнтів припинили лікування через висипання. Випадки мультиформної еритеми або синдрому Стівенса-Джонсона становили приблизно 0,1 %.

Зазвичай спостерігаються макулопапульозні шкірні висипання легкого і середнього ступеня тяжкості, що виникають протягом перших двох тижнів після початку терапії ефавірензом. У більшості пацієнтів висипання зникає при продовженні прийому ефавірензу протягом одного місяця. Можливе повторне призначення ефавірензу пацієнтам, які припинили його прийом через появу висипання. При повторному призначенні ефавірензу рекомендується також призначати і відповідні антигістамінні та/або кортикостероїдні препарати.

Досвід роботи з ефавірензом у пацієнтів, які припинили приймати інші антиретровірусні препарати класу NNRTI обмежений.

Зафіксовані показники повторних висипань після переходу з невірапіну до ефавірензу в першу чергу на основі ретроспективних даних з опублікованої літератури, що становлять від 13 до 18 %, порівняно з показниками, що спостерігались у пацієнтів, які приймали ефавіренз в клінічних дослідженнях (див. розділ «Особливості застосування»).

Симптоми з боку психіки

Серйозні психічні побічні реакції спостерігались у пацієнтів, які отримували ефавіренз. У контрольованих дослідженнях частота конкретних серйозних психічних розладів становила:

Пацієнти, які мають в анамнезі психіатричні розлади, перебувають у групі підвищеного ризику розвитку таких серйозних небажаних явищ з боку психіки із частотою виникнення від 0,3 % для маніакальних реакцій до 2 % для тяжкої депресії і суїцидального мислення. Також є постмаркетингові дані про самогубства, маячні ідеї та психозоподібну поведінку.

З боку нервової системи

Симптоми з боку нервової системи від помірних до тяжких спостерігались у 19 % пацієнтів (тяжкі випадки 2 %) у порівнянні з 9 % пацієнтів (тяжкі випадки 1 %), які отримували контрольний курс лікування. У клінічних дослідженнях 2 % пацієнтів, які отримували ефавіренз припинили терапію у зв'язку з появою таких симптомів.

Симптоми з боку нервової системи зазвичай спостерігаються протягом першого або другого дня терапії та у більшості випадків зникають після перших 2-4 тижнів. У дослідженнях неінфікованих добровольців типові ознаки симптомів з боку нервової системи в середньому з'являються за 1 годину після введення дози і тривають близько 3 годин. Симптоми з боку нервової системи можуть виникати частіше, коли ефавіренз приймати разом з їжею, можливо, внаслідок підвищених концентрацій ефавірензу у плазмі крові. Для того щоб поліпшити переносимість цих симптомів, протягом перших тижнів терапії рекомендується приймати препарат перед сном. Цей режим прийому рекомендується і тим пацієнтам, у яких продовжують спостерігатися ці симптоми. Зниження дози або дробний прийом добової дози зазвичай не дають сприятливого ефекту.

Аналіз багаторічних даних показав, що за 24 тижні терапії, випадки вперше виявлених симптомів з боку нервової системи серед пацієнтів, які приймали ефавіренз, загалом були подібні до тих, які спостерігалися в контрольній групі пацієнтів.

Печінкова недостатність

Деякі з постмаркетингових повідомлень про печінкову недостатність, в тому числі випадків у пацієнтів, які раніше не мали печінкових захворювань або інших визначених факторів ризику були охарактеризовані як раптова хвороба та хвороба, що швидко розвивається, яка прогресує і в деяких випадках призводить до необхідності трансплантації або смерті.

Синдром реактивації імунної системи

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом під час призначення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) запальні реакції на безсимптомні і залишкові опортуністичні патогени можуть почастішати. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом під час початку комбінованої антиретровірусної терапії (CART) можуть виникнути запальні реакції на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції. Також повідомлялося про автоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса), однак, час появи даного захворювання нестабільний і такі розлади можуть відбутися через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Остеонекроз: є повідомлення про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновідомими факторами ризику, СНІДом або у тих, хто тривалий час проходить КАРТ. Частота виникнення цих випадків невідома.

Відхилення лабораторних показників.

Печінкові ферменти: підвищення активності АСТ і АЛТ, підвищення гамма-глютамілтрансферази (ГГТ).

Підвищення рівня АСТ і АЛТ більш ніж у п'ять разів вище верхньої межі нормального діапазону (ULN) спостерігались у 3 % з 1008 пацієнтів, які отримували 600 мг ефавірензу (5-8 % після тривалого лікування в дослідженні 006). Аналогічні підвищення спостерігались у пацієнтів, які отримували контрольний курс лікування (5 % після тривалого лікування). Підвищення ГГТ більш ніж у п'ять разів вище верхньої межі нормального діапазону спостерігались у 4 % усіх пацієнтів, які отримували 600 мг ефавірензу та 1,5-2 % пацієнтів, які отримували контрольний курс лікування (7% пацієнтів, які отримували ефавіренз та 3 % пацієнтів, які отримували контрольний курс після тривалого лікування). Ізольоване підвищення ГГТ у пацієнтів, які приймають ефавіренз, може бути ознакою індукції ферментів. Підчас довготривалого дослідження (006) в 1 % пацієнтів у кожній групі лікування припиняли терапію через розлади печінки або жовчовидільної системи.

Амілаза: у підгрупі з 1008 пацієнтів клінічного дослідження безсимптомне підвищення концентрації амілази у сироватці крові більше ніж у 1,5 рази вище верхньої нормальної межі спостерігалось у 10% пацієнтів, які приймали ефавіренз та у 6 % пацієнтів, які отримували контрольний курс лікування. Клінічне значення асимптоматичного підвищення концентрації амілази у сироватці крові невідоме.

Ліподистрофія та метаболічні порушення: вважається, що комбінована антиретровірусна терапія спричиняє перерозподіл жирових відкладень (ліподистрофію) у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, що включає втрату периферичної та лицьової підшкірно-жирової клітковини, збільшення інтраабдомінального і вісцерального жирового шару, гіпертрофію молочних залоз і накопичення жиру у спинно-шийному відділі (буйволовий горб).

Комбіновану антиретровірусну терапію пов'язують із такими метаболічними порушеннями як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінорезистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія.

Ліпіди: підвищення рівнів загального холестерину, холестерину ЛПВЩ і тригліцеридів. Зміни рівня ліпідів можуть залежати від впливу таких факторів як тривалість лікування, а також від інших компонентів антиретровірусних схем лікування.

Тест на канабіноїди: ефавіренз не зв'язується з канабіноїдними рецепторами, однак є повідомлення про хибно позитивні результати аналізу сечі на канабіноїди у неінфікованих добровольців, які одержували ефавіренз. Хибно позитивні результати тестування спостерігалися тільки при проведенні аналізу CEDIA DAU Multi-Level THC, що використовується для скринінгу, і не спостерігалися при проведенні інших аналізів на канабіноїди, включаючи тести, що застосовуються для підтвердження позитивних результатів.

Діти. Небажані явища у дітей у більшості випадків аналогічні таким у дорослих. У дітей висипання зустрічається частіше (59 пацієнтів з 182 (32 %), які проходили лікування ефавірензом), ніж у дорослих, і частіше буває вищого ступеня тяжкості (тяжкі випадки висипу спостерігались у 6 дітей з 182 (3,3 %)). Призначення дітям до початку терапії ефавірензом відповідних антигістамінних препаратів з метою профілактики висипань може бути доцільним. Незважаючи на те, що маленьким дітям важко описувати симптоми з боку нервової системи, такі симптоми зустрічаються в дітей рідше, у більшості випадків - помірного ступеня. Спостерігалися симптоми з боку нервової системи помірної інтенсивності, головним чином запаморочення. Виражені симптоми не були відзначені в жодної дитини, і жодному пацієнту не було припинено застосування препарату через розвиток симптоматики з боку нервової системи.

Інші спеціальні групи

Ферменти печінки при гепатиті В або С коінфікованих пацієнтів: в даних, взятих з довготривалого дослідження 006, 137 пацієнтів, для лікування яких застосовували режими лікування, до яких входить ефавіренз (середня тривалість терапії 68 тижнів) і 84 пацієнти, які отримували контрольний курс лікування (середня тривалість 56 тижнів) були серопозитивними на скринінг на гепатит В (поверхневий антиген позитивний) та/або гепатит C (антитіла гепатиту С позитивні). Серед коінфікованих пацієнтів в дослідженні 006 виявили підвищення рівня АСТ більш ніж у п'ять разів вище верхньої межі нормального діапазону у 13 % пацієнтів, які приймали ефавіренз та у 7 % пацієнтів, які отримували контрольний курс лікування, і підвищення рівня AЛТ більш ніж у п'ять разів вище верхньої межі нормального діапазону у 20 % і 7 %, відповідно. Серед коінфікованих пацієнтів 3 % з групи пацієнтів, які отримували ефавіренз і 2 % з контрольної групи припинили лікування через порушення функції печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка

Для дозування 200 мг: по 90 таблеток у контейнері з поліетилену високої щільності, з пластиковою кришкою, спорядженою системою контролю першого відкриття, з маркуванням українською мовою.

Для дозування 600 мг: по 30 таблеток у контейнері з поліетилену високої щільності, з пластиковою кришкою, спорядженою системою контролю першого відкриття, з маркуванням українською мовою.

По 1 контейнеру у пачці з картону, з маркуванням українською мовою.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Страйдс Арколаб Лімітед.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

36/7, Сурагаджакканахаллі, Індлаваді Кросс, Анекал Талук Бангалор-562 106, Індія.

Заявник

Страйдс СіАйЕс Лімітед.

Місцезнаходження заявника

Джулія Хауз, 3 Термістоклес Дервіс Стріт, CY-1066, Нікосія, Кіпр.

Дата останнього перегляду