Невирапин

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Невірапін

(Nevirapine)

Состав

действующее вещество: невирапин;

1 таблетка содержит невирапину 200 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрию кроскармелоза, повидон, кремнию диоксид коллоидный безводен, тальк, магнию стеарат.

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки овальной формы, с черточкой из обеих сторон, белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтична группа.

Противовирусные средства прямого действия. Ненуклеозидні ингибиторы обратной транскриптази. Невірапін. Код АТХ J05A G01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Невірапін - ненуклеозидний ингибитор обратной транскриптази(ННІЗТ) ВІЛ- 1. Невірапін связывается непосредственно с обратной транскриптазой и блокирует РНК-залежну и ДНК-залежну активность ДНК-полімерази, вызывая разрушение каталитического участка фермента. Действие Невірапіну не конкурирует ни с матричными, ни из нуклеозидними трифосфатами. Невірапін не является ингибитором обратной транскриптази ВІЛ- 2 или еукариотной ДНК-полімерази(таких как ДНК-полімерази человека типа a, b, g и d).

В ходе клинических исследований Невірапін ассоциировался с повышением уровня холестерина ЛПВЩ и общим улучшением соотношения уровня общего холестерина до холестерина ЛПВЩ. Считают, что в общей популяции это ассоциируется с меньшим риском сердечно-сосудистых явлений. Однако при отсутствии специальных исследований из Невірапіном относительно изменения риска сердечно-сосудистых явлений у ВИЧ-инфицированных пациентов клиническое значение этих наблюдений остается неопределенным. Выбор антиретровирусных препаратов должен базироваться, в первую очередь, на их противовирусной эффективности.

Противовирусная активность Невірапіну in vitro была измерена в разных линиях клеток, включая мононуклеарные клетки периферической крови, макрофаги, производные моноцитов и лимфобластоидни клеточные линии. В недавних исследованиях с использованием лимфоцитов крови спинного мозга человека и 293 клеток почки человеческого эмбриона EC50 значения(концентрация 50 % притеснения) имели диапазон 14-302 нМ относительно лабораторных и клинических изолятов ВІЛ- 1.

Невірапін подавлял противовирусную активность in vitro относительно изолятов группы M ВІЛ- 1 из монофилетических групп A, B, C, D, F, G и H и циркулирующих рекомбинантных форм(CRF), CRF01 _ AE, CRF02 _ AG и CRF12 _ BF(среднее EC50 значения 63 нM). Невірапін не имел противовирусной активности in vitro относительно изолятов из группы O ВІЛ- 1 и ВІЛ- 2.

Невірапін в комбинации из ефавирензом делал сильное антагонистичное действие против ВІЛ- 1 in vitro и дополнял антагонистичное действие ритонавиру, ингибитору протеазы, или енфувиртиду, ингибитору фузии. Невірапін имел дополнительную синергичную активность против ВІЛ- 1 в комбинации с ингибиторами протеазы : ампренавиром, атазанавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, саквинавиром и типранавиром и NRTI(нуклеозидни ингибиторы обратной транскриптази) : абакавиром, диданозином, емтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовиром и зидовудином. Относительно ВІЛ- 1 активности Невірапіну противодействовали анти- HBV(вирус гепатита В) адефовир и анти- HCV(вирус гепатита С) рибавирин in vitro.

При выборе новых антиретровирусных препаратов для назначения в комбинации из Невірапіном следует учитывать достоверность перекрестной резистентности. При прекращении курса лечения антиретровирусными препаратами, в т.о. Невірапіном, необходимо принимать во внимание значительную длительность полувыведения невирапину. При одновременном прекращении приема антиретровирусных препаратов, длительность полувыведения которых более коротка этого показателя в невирапину, низкие концентрации невирапину в плазме крови могут удерживаться в течение недели или больше и, как следствие, может развиться резистентность.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика у взрослых. Невірапін легко всасывается(> 90 %) после перорального приема у здоровых добровольцев и взрослых пациентов, инфицированных ВІЛ- 1. Абсолютная биодоступность у здоровых добровольцев после приема разовой дозы представляла 93 % (среднее значение) для таблетки 50 мг. Пиковая концентрация невирапину в плазме крови 2 мкг/мл(7,5 мкМ) достигается за 4 часы после приема разовой дозы 200 мг. После многократного приема пиковая концентрация невирапину в пределах дозы от 200 до 400 мг/сутки увеличивается линейно. Постоянная концентрация невирапину - 4,5 мкг/мл(17 мкМ) - достигается при 400 мг/сутки.

Ни еда, ни антацидные средства или лекарственные препараты на основе щелочного буфера(например диданозину) на всасывание невирапину не влияют.

Невірапін легко проникает сквозь плаценту и проникает в грудное молоко. Невірапін приблизительно на 60 % связывается с белками плазмы крови в диапазоне плазменной концентрации от 1 до 10 мкг/мл. Концентрация невирапину в спинномозговой жидкости человека представляла 45 % его концентрации в плазме крови. Это отношение приблизительно равняется части, которая не связывается с белками плазмы крови.

Невірапін биотрансформуеться через окислительный метаболизм при участии цитохрома P450 до нескольких гидроксильных метаболитив. Исследование іn vitro микросом печенки человека дают основания допускать, что окислительный метаболизм невирапину опосредствует непосредственно изоферментами цитохрома P450 из ряда CYP3A, хотя другие изоферменты могут играть вторичную роль. Препарат выводится преимущественно с мочой(81,3 %), а незначительная часть - с фекалиями(10,1 %). Свыше 80 % препарату в моче представляют глюкоронидни соединения гидроксильных метаболитив. Лишь <3 % общей дозы выводится в неизмененном состоянии.

Невірапін является индуктором метаболических ферментов цитохрома P450 печенки. По мере продолжения лечения при дозе 200-400 мг/сутки в течение 2-4 недель фармакокинетика характеризуется приблизительно 1,5-2-разовым увеличением видимого клиренса невирапину сравнительно с одноразовым приемом. Аутоіндукція также приводит к соответствующему сокращению периода полувыведения невирапину в плазме крови от приблизительно 45 часов при разовой дозе до приблизительно 25-30 часов после многократных доз 200-400 мг/сутки.

В пределах многонационального исследования 2NN было проведено фармакокинетичне субисследование в группе из 1077 пациентов, среди каких 391 - женщины. Пациенты-женщины показали на 13,8 % меньший клиренс невирапину, чем мужчины. Эта разница не считалась клинически важной.

Поскольку ни масса тела, ни индекс массы тела(BMI) не влияли на клиренс невирапину, влияние пола нельзя объяснить разницей в массе тела мужчин и женщин.

Фармакокинетика невирапину у ВІЛ-1-інфікованих взрослых не изменяется в зависимости от возраста(в пределах 18-68 лет) или расы.

Нарушение функции почек. Почечная недостаточность(незначительная, умеренная и тяжелая) не приводит к любым достоверным изменениям в фармакокинетике Невірапіну. Однако у лиц с терминальной стадией почечной недостаточности, которая требует диализа, в течение недельного периода экспозиции наблюдалось сокращение площади под фармакокинетичной кривой(дальше - AUC) невирапину на 43,5 %. Так же происходило накопление в плазме крови метаболитив гидроксиневирапину. Следовательно, для компенсации эффекта диализа на клиренс невирапину можно было бы усилить терапию Невірапіном дополнительной его дозой 200 мг после каждого сеанса диализа. В иных случаях пациенты с клиренсом креатинина ³ 20 мл/хв не нуждаются коррекции дозы Невірапіну.

Нарушение функции печенки. Пациентов с нарушением функции печенки следует тщательным образом проверять относительно токсичности, вызванной препаратом. Пациенты с ухудшением функции печенки и асцитом могут иметь риск накопления невирапину в системном кровообращении.

Фармакокинетика у детей.

Показатель концентрации невирапину в плазме крови детей определяются в таком же диапазоне, как и у взрослых, но отличаются в большей степени у детей, особенно двухмесячных.

Клинические характеристики

Показание

Лечение ВІЛ-1-інфікованих, в комбинации с другими антиретровирусными средствами.

Для профилактики передачи ВІЛ- 1 от матери к ребенку у беременных женщин, которые не получают антиретровирусную терапию во время родов, а также в виде одноразовой пероральной дозы ребенку после рождения.

Противопоказание

Невірапін противопоказанный пациентам с клинически достоверной гиперчувствительностью к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ этого препарата.

Невірапін не следует назначать пациентам с тяжелой дисфункцией печенки(за классификацией Чайлда-П'ю класс C) или тем, кто прошел предыдущее лечение с целью стабилизации уровня АСТ или АЛТ, который в 5 разы превышал верхний предел нормы(дальше - ВМН).

Препарат не следует повторно назначать пациентам, которым раньше пришлось прекратить прием этого лекарственного средства в связи с тяжелой формой высыпания, а также с высыпанием, которое сопровождалось симптомами, которые свидетельствовали о генерализовании процесса или гиперчувствительности через клинические проявления гепатита, вызванного невирапином.

Препарат не следует повторно назначать пациентам, в которых уровни АСТ или АЛТ превышали верхний предел нормы в 5 разы во время терапии Невірапіном, а также тем, у кого раньше через повторное назначение Невірапіну возникли отклонения в функционировании печенки(см. раздел "Особенности применения").

В случае редких наследственных состояний, через которые возможная непереносимость вспомогательного вещества препарата(см. раздел "Особенности применения"), Невірапін противопоказанный.

Растительные препараты, которые содержат зверобоя(Нypericum perforatum), не следует применять во время приема Невірапіну через риск снижения концентрации в плазме крови и уменьшения клинических эффектов невирапину(также см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Доказано, что невирапин является индуктором метаболических ферментов цитохрома печенки P450(CYP3A, CYP2B) и может вызывать снижение плазменной концентрации других сопутствующий назначенных лекарственных средств, которые в значительной степени метаболизуються CYP3A или CYP2B(см. подразделение "Фармакокинетика"). Следовательно, может возникнуть потребность в коррекции дозы.

На абсорбцию невирапину не влияют прием еды, применения антацидов или лекарственных средств, созданных на основе алкалинового буферного препарата.

Большая часть информации о взаимодействии представлена в процентном изменении(геометрически средняя) с интервалом 95 % прогнозирования(95 % PI).

§ - Cmin ниже уровня определения

↑ - увеличение, ↓ - уменьшение, " - ни одного эффекта

a данные представлены как геометрически средние с интервалом 90 % прогнозирования(90 % PI).

Другая информация. Образование невирапингидроксильних метаболитив не нарушается через наличие дапсона, рифабутину, рифампину и триметоприму/сульфаметоксазолу. Кетоконазол и эритромицин ингибують образования невирапингидроксильних метаболитив.

Невірапін может уменьшать концентрацию метадона в плазме крови, усиливая его метаболизм печенкой. При наличии Невірапіну показатели стабильной концентрации метадона в крови снижались на 42 % в точке Cmax и на 60 % - длительности действия метадона(AUC). Сообщалось, что у пациентов, которые одновременно получали Невірапін и метадон, может развиться синдром наркотической абстиненции. С пациентами, которые начинают лечение Невірапіном, принимая метадон, нужно наблюдать по поводу признаков абстиненции и соответственно корректировать дозу метадона.

Особенности применения

Если Невірапін назначается как монотерапия, к нему развивается быстрая и стойкая резистентность. Поэтому Невірапін следует всегда назначать в комбинации по крайней мере с двумя дополнительными антиретровирусными средствами.

Первые 18 недели терапии Невірапіном являются критическим периодом, в течение которого необходимо обеспечить пристальный контроль за состоянием пациентов, чтобы выявить потенциально возможны тяжелые или угрожающие для жизни кожные реакции(включая случаи синдрома Стівенса - Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз) или серьезную форму гепатита или печеночной недостаточности. Наибольший риск возникновения отклонений со стороны печенки и кожных реакций существует в первые 6 недели терапии. Однако после окончания этого периода риск развития печеночных осложнений еще существует и состояние пациента следует продолжать контролировать через короткие промежутки времени.

Женщины с увеличенным количеством CD4 в начале лечения имеют повышенный риск развития печеночных побочных реакций.

Учитывая серьезные и угрожающие для жизни случаи гепатотоксичности, которые наблюдались в контролируемых и неконтролируемых испытаниях, Невірапін не следует назначать женщинам, в которых показатель CD4+ превышает 250 клетки/мм3, и мужчинам с показателем CD4+, больше 400 клеток/мм3, если польза от приема препарата не превышает риск, связанный с ним.

В некоторых случаях печеночные поражения прогрессируют, невзирая на прекращение лечения. Пациентам, в которых развиваются симптомы гепатита, тяжелые кожные реакции или реакции гиперчувствительности, необходимо прекратить прием препарата Невірапін и сразу пройти медицинское обследование.

Не следует возобновлять прием Невірапіну после проявления тяжелых печеночных, кожных реакций или реакций гиперчувствительности. Дозу нужно подбирать очень тщательным образом, особенно в течение 14-дневного начального периода(см. раздел "Способ применения и дозы").

Кожные реакции. У пациентов, которые получали Невірапін, наблюдались тяжелые и угрожающие для жизни кожные реакции, включая летальные случаи. В случае возникновения отдельных высыпаний следует также установить пристальный контроль. Применение Невірапіну необходимо полностью прекратить, если у пациента наблюдается сильное высыпание или высыпание, которое сопровождается системными симптомами(такими как лихорадка, пузыри, поражения слизистой оболочки рта, конъюнктивит, отек лица, боль в мышцах или суставах, общий дискомфорт), включая синдром Стівенса-Джонсона или токсичный эпидермальный некролиз. Применение Невірапіну следует полностью прекратить, если у пациента возникают реакции гиперчувствительности, что характеризуются высыпанием с системными симптомами, а также висцеральни поражение, такие как гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения и дисфункция почек или другие признаки висцеральних поражений(см. раздел "Побочные реакции").

Пациентам нужно сообщить, что самым частым проявлением токсичности Невірапіну является высыпание. Следует проводить начальный период, поскольку было установлено, что это уменьшает частоту высыпания(см. раздел "Способ применения и дозы"). Большинство случаев высыпания, связанного с Невірапіном, возникают в течение первых 6 недели терапии, потому необходимо обеспечить пристальный надзор по состоянию пациента относительно появления высыпания в течение этого периода. Пациентов следует поинформировать, что в случае появления высыпания в течение начального периода доза повышаться не будет, пока высыпание не исчезнет. Режим дозирования 200 мг 1 раз в сутки длится не дольше 28 дни, после чего следует перейти на альтернативный режим.

В редких случаях наблюдался рабдомиолиз у пациентов, у которых были реакции со стороны кожи та/або печенки, связанные с применением Невірапіну.

Сопутствующий прием преднизолона(40 мг/сутки в течение первых 14 дни приему Невірапіну) не приводит к уменьшению частоты появления высыпания, связанного с препаратом Невірапін, и может повлечь увеличение высыпания в течение первых 6 недели терапии Невірапіном.

К факторам риска развития кожных реакций принадлежат несоблюдения установленного режима приема дозы 200 мг в течение начального периода. Задержка между появлением начальных симптомов и предоставлением медицинской консультации может увеличить риск более серьезных последствий кожных реакций. При ВИЧ-терапии женщины имеют больший риск появления высыпания, чем мужчины, независимо от того, получают они терапию, в состав которой входит Невірапін, или нет.

Любому пациенту, в которого возникли серьезные высыпания, которые сопровождаются системными симптомами, такими как лихорадка, пузыри, поражения слизистой оболочки рта, конъюнктивит, отек лица, боль в мышцах или суставах, общий дискомфорт, нужно прекратить прием препарата и обратиться за медицинской помощью. Таким пациентам Невірапін повторно назначать не следует.

Если у пациента выявлено высыпание, которое может быть связано с приемом Невірапіну, необходимо провести лабораторный анализ функции печенки. Пациентам с умеренным или значительным повышением показателей(АСТ или АЛТ >5 х ВМН) следует прекратить прием Невірапіну.

В случае развития реакций гиперчувствительности, что характеризуются высыпанием с системными симптомами, такими как лихорадка, артралгия, миалгия и лимфаденопатия, а также висцеральними поражениями, такими как гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения и дисфункция почек, применения препарата необходимо полностью прекратить и обратиться за медицинской помощью. Таким пациентам применения препарата в дальнейшем не следует возобновлять.

Печеночные реакции. У пациентов, которые получали Невірапін, наблюдалась тяжелая и угрожающая для жизни гепатотоксичность, включая летальный фульминантний гепатит. Первые 18 недели лечение является критическим периодом, в течение которого необходим пристальный контроль. Риск развития печеночных реакций является наибольшим в течение первых 6 недели терапии.

Однако риск остается и после окончания этого периода, потому в течение всего лечения нужен соответствующий контроль. Пациентам нужно сообщить о том, что печеночные реакции являются главными проявлениями токсичности Невірапіну. Пациентам с симптомами гепатита необходимо прекратить прием Невірапіну и немедленно обратиться за медицинской помощью с обязательным проведением лабораторного обследования функции печенки.

Сообщалось о серьезной гепатотоксичности, включая печеночную недостаточность, которая нуждается трансплантации, которая возникала у лиц, не инфицированных ВИЧ, которые получали многократные дозы Невірапіну как профилактику после контакта с ВИЧ. Такая профилактика не является утвержденным показанием, потому применение Невірапіну в таких случаях нельзя рекомендовать.

Повышены уровни АСТ и АЛТ > 2,5 х ВМН та/або сопутствующая инфицированность гепатитом B и/или C в начале антиретровирусной терапии связаны с повышенным риском развития печеночных побочных реакций во время антиретровирусной терапии в целом, включая схемы лечения, в которых применяют Невірапін.

Женщины и пациенты с увеличенным количеством CD4 принадлежат к группе повышенного риска развития печеночных реакций.

У женщин риск развития печеночных реакций, часто с появлением высыпаний, в 3 разы больше(5,8 % сравнительно с 2,2 %), а пациенты с повышенным показателем CD4 в начале приема Невірапіну испытывают больший риск развития печеночных реакций, связанных с применением Невірапіну. Согласно ретроспективному обзору, женщины с показателем CD4 >250 клетки/мм3 имеют в 12 разы больший риск печеночных побочных реакций сравнительно с женщинами, в которых показатель CD4 <250 клетки/мм3(11,0 % сравнительно с 0,9 %). Повышенный риск наблюдался у мужчин с показателем CD4 >400 клетки/мм3(6,3 % сравнительно с 1,2 % у мужчин с показателем CD4 <400 клетки/мм3).

Контроль состояния печенки. Во время применения Невірапіну сообщалось об отклонении в показателях функции печенки, в некоторых случаях - в первые недели терапии. Часто сообщалось о бессимптомном повышении уровня ферментов печенки, которые не являются обязательным противопоказанием для применения Невірапіну. Бессимптомное повышение уровня гамаглютамилтрансферази не является противопоказанием для продолжения терапии.

Настоятельнее рекомендуется проводить анализы показателей функции печенки часто, согласно клиническим потребностям пациента, особенно в течение первых 18 недели терапии. Клинический и лабораторный контроль должен длиться в течение всего времени лечения Невірапіном. Врачам и пациентам необходимо пристально следить за появлением любых продромальных проявлений или данных анализов, которые свидетельствуют о гепатите, таких как анорексия, тошнота, желтуха, билирубинурия, ахоличний кал или увеличение болючести печенки. Пациентов необходимо предупредить, что в случае выявления этих признаков следует обратиться за медицинской помощью.

Если АСТ или АЛТ> 2,5 х ВМН к или во время лечения, анализ функции печенки нужно проводить чаще в течение регулярных клинических визитов. Невірапін не следует назначать пациентам, в каких АСТ или АЛТ к лечению > 5х ВМН, к стабилизации начального уровня АСТ или АЛТ < 5X ВМН.

Если АСТ или АЛТ увеличивается > 5х ВМН в течение лечения, применения Невірапіну нужно немедленно прекратить. Если АСТ или АЛТ вернулись к своим начальным уровням и у пациента нет никаких клинических признаков или симптомов гепатита или общих симптомов и если результаты анализов не свидетельствуют о любых нарушениях функций органов, можно обновить прием Невірапіну, основываясь на клинических потребностях и оценке или исходя из отдельного случая. Прием Невірапіну необходимо обновить с усиленным клиническим и лабораторным контролем, начиная с дозы 200 мг/сутки в течение 14 дней, после чего перейти на прием 400 мг/сутки. В случае повторного возникновения отклонений в функции печенки применения Невірапіну следует прекратить совсем.

В случае возникновения клинического гепатита, который характеризуется анорексией, тошнотой, блюет, желтухой и результатами лабораторных анализов, которые выходят за пределы нормы(такими как умеренные или значительные отклонения в показателях функции печенки, за исключением гамаглютамилтрансферази), применение невирапину необходимо полностью прекратить. Невірапін не следует повторно назначать пациентам, которым пришлось прекратить его прием в результате развитого через невирапин клинического гепатита.

Другие предостережения. При применении препарата Невірапін в комбинации с другими антиретровирусными препаратами сообщалось также о панкреатите, периферической невралгии, тромбоцитопении. Эти заболевания являются типичными во время приема других антиретровирусных препаратов. Их проявлений, однако, можно ожидать при приеме Невірапіну в комбинации с другими препаратами; однако маловероятно, что эти реакции связаны с лечением невирапином.

У пациентов, которые получают Невірапін или любую другую антиретровирусную терапию, могут и дальше развиваться условно-патогенные инфекции и другие осложнения инфицирования ВИЧ, потому им необходимо оставаться под пристальным клиническим надзором врачей, опытных в лечении пациентов с заболеваниями ВИЧ. Терапия Невірапіном не уменьшает риска горизонтальной передачи ВІЛ- 1 другим лицам.

Хотя эффективность применения Невірапіну для профилактики передачи ВІЛ- 1 от матери к ребенку уже была продемонстрирована относительно женщин, которые не получали других антиретровирусных препаратов, рекомендуется, если возможно, к родам проводить лечение женщины комбинацией из антиретровирусных препаратов для минимизации риска передачи ВІЛ- 1 ребенку.

Комплексная антиретровирусная терапия сопровождалась перераспределением жира(липодистрофией) у пациентов ВИЧ, включая потерю периферического и лицевого подкожного жира, увеличения интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и дорзоцервикальне накопление жира("бычий горб").

Комбинированная антиретровирусная терапия приводила к метаболическим отклонениям(гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, резистентности к инсулину, гипергликемии и гиперлактатемии).

Были описанные случаи гепаторенального синдрома.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент проведения комплексной антиретровирусной терапии может возникать зажигательная реакция на асимптоматичную или остаточную оппортунистичную инфекцию.

В одиночных случаях возникал остеонекроз, особенно у пациентов с общеизвестными факторами риска, прогрессирующей ВИЧ-болезнью та/або длительной комплексной антиретровирусной терапией.

У женщин и младенцев, которые предварительно принимали только одноразовые дозы невирапину для профилактики передачи ВІЛ- 1 от матери к ребенку, может быть уменьшенная эффективность Невірапіну как части комбинированной терапии.

Невірапін активно метаболизуеться печенкой, а метаболити невирапину выводятся преимущественно почками. Фармакокінетичні результаты свидетельствуют о том, что у пациентов с почечной недостаточностью, которые проходят диализ, дополнительная доза 200 мг Невірапіну после каждого сеанса диализа может компенсировать послабление влияния диализа на клиренс невирапину. Пациенты с клиренсом креатинина ≥ 20 мл/хв не имеют потребности в корректировке дозы Невірапіну(см. подразделение "Фармакокинетика").

Женщинам, которые принимают Невірапін, не следует применять гормональные контрацептивы, кроме DMPA как единственного метода, поскольку невирапин может снижать концентрацию этих средств в плазме крови(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Поэтому при применении гормональной терапии в постменопаузний период во время приема Невірапіну нужно проверять его терапевтический эффект.

Синдром иммунной реактивации.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с острой иммунной недостаточностью в период внедрения комбинированной противовирусной терапии может возникнуть зажигательная реакция на сапрофитную или условно-патогенную флору и повлечь серьезные клинические состояния или обострения симптомов. Обычно эти реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев с начала комбинированной антиретровирусной терапии. Примером может быть цитомегаловирусный ринит, генерализуемые и/или фокальные микобактериальни инфекции и пневмония Pneumocystis carinii. Следует проводить оценку любых зажигательных реакций и в случае необходимости начинать лечение.

Пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, например из галактоземиею, с лактозной недостаточностью Лаппа или с глюкозо-галактозной мальабсорбцией, не следует принимать этот препарат.

Предостережение относительно сопутствующего приема с другими препаратами(детальную информацию см. в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Невірапін может изменить экспозицию в плазме крови других препаратов, а другие препараты могут изменить экспозицию в плазме крови Невірапіну.

Не рекомендуется сопутствующий прием Невірапіну с такими веществами, как ефавиренз, рифампицин, кетоконазол, а также из фосампренавиром, саквинавиром, атазанавиром, если сопутствующий не принимаются низкие дозы ритонавиру.

Применение в период беременности или кормления груддю. Значительное количество данных относительно беременных женщин не указывает ни на одну аномалию или фето-неонатальну токсичность.

При необходимости можно рассмотреть вопрос о применении препарата Невірапін во время беременности.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований лечения беременных от Вич-инфекции не проводилось.

Нет сообщений о врожденных дефектах, связанных с применением невирапину.

Невірапін следует применять в период беременности, если потенциальная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

В соответствии с рекомендацией, ВИЧ-инфицированным женщинам нельзя кормить груддю детей, во избежание риска послеродовой передачи ВИЧ детям, даже если матери получают Невірапін.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Нет данных относительно влияния Невірапіну на способность руководить автомобилем или работать с другими механизмами.

Cлід информировать пациентов о таких возможных побочных реакциях при применении препарата Невірапін : головная боль, лихорадка, усталость.

Способ применения и дозы

Взрослые. Рекомендованная доза Невірапіну - 1 таблетка 200 мг ежедневно в течение первых 14 дни(необходимо придерживаться такого начального периода, поскольку установлено, что это уменьшает частоту появления высыпания), после чего принимают 1 таблетку 200 мг 2 разы на сутки в сочетании по крайней мере с двумя дополнительными антиретровирусными препаратами. При сопутствующей терапии следует придерживаться рекомендованного производителем дозирования препаратов и осуществлять контроль во время их приложения.

Деть. Суточная доза для любого пациента не должна превышать 400 мг. Таблетки детям можно применять в случаях, когда разовая доза препарата представляет 200 мг, в иных случаях Невірапін детям применяют в форме суспензии. Доза Невірапіну для детей может быть определена или за площадью поверхности тела(BSA), или за массой тела таким образом: с помощью BSA с использованием формулы Мостелера рекомендованная пероральная доза для детей разного возраста представляет 150 мг/м2 1 раз в сутки в течение 2 недель, в дальнейшем - 150 мг/м2 2 разы на сутки.

Формула Мостелера : BSA(м2) =3D

Рекомендованная за весом пероральная доза для детей в возрасте до 8 лет - 4 мг/кг массы тела 1 раз в сутки в течение 2 недель, после чего нужно принимать 7 мг/кг 2 разы на сутки. Детям в возрасте от 8 лет рекомендуется доза Невірапіну, таблеток, - 4 мг/кг 1 раз в сутки в течение 2 недель, потом - 4 мг/кг 2 разы на сутки.

Общие замечания. Пациентам следует сообщить о необходимости ежедневного применения Невірапіну в соответствии с назначениями врача. Если прием был пропущен, следующую дозу не следует удваивать, но ее нужно принять как можно быстрее.

До того как назначать терапию препаратом Невірапін, а также с надлежащими интервалами в течение терапии следует делать биохимические анализы, включая анализ функции печенки(см. раздел "Особенности применения"). Режим дозирования 200 мг 1 раз в сутки не должен длиться дольше 28 дни, после чего необходимо перейти на альтернативный режим.

Пациентам, в которых в течение 14-дневного начального периода приема суточной дозы в

200 мг случилось высыпание, нельзя повышать дозу до тех пор, пока высыпание не минует(см. раздел "Особенности применения").

Пациенты, которые прекратили прием Невірапіну больше чем на 7 дни, должны опять начать прием препарата в рекомендованных дозах с двухнедельным начальным периодом применения.

Предотвращение передачи ВИЧ от матери к ребенку. Рекомендуется такой режим дозирования для беременных женщин и их младенцев :

иметь: одноразовая доза 200 мг как можно раньше в начале родов;

новорожденные: применяют препарат в форме суспензии. Одноразовая доза суспензии для внутреннего приложения - 2 мг/кг перорально в течение 72 часов после рождения. Если мать приняла дозу Невірапіну менее чем за 2 часы до родов, новорожденному следует назначить одноразовую дозу Невірапіну 2 мг/кг сразу после рождения и повторную дозу 2 мг/кг в течение 24-72 часов по получении первой дозы.

Деть. Решение о применении препарата Невірапін, таблеток по 200 мг, детям принимает врач.

Передозировка.

Антидот при передозировке препаратом Невірапін неизвестен.

Сообщалось о случаях передозировки невирапином в пределах от 800 до 6 000 мг/сутки в течение 15 суток приема. У пациентов наблюдались отеки, узловая эритема, усталость, лихорадка, головная боль, бессонница, тошнота, инфильтрат в легких, короткодлительное головокружение, блюет, повышение уровня трансаминаз и уменьшения массы тела. После прекращения приема препарата все явления исчезали.

Побочные реакции

Взрослые. Кроме высыпаний и отклонений в лабораторных показателях функции печенки, самыми распространенными побочными эффектами, связанными с терапией препаратом Невірапін, что наблюдались в течение всех клинических испытаний, были тошнота, усталость, лихорадка, головная боль, блюет, диарея, боль в животе и миалгия. Изредка терапия препаратом Невірапін может повлечь анемию или нейтропению. В одиночных случаях сообщалось об артралгии как об автономном заболевании у пациентов, которые получали терапию, в которую входит Невірапін.

Самыми серьезными побочными реакциями были синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз, тяжелая форма гепатита или тяжелая печеночная недостаточность и синдром гиперчувствительности, которая характеризуется высыпанием и сопровождается как общими симптомами, такими как лихорадка, артралгия, миалгия и лимфоаденопатия, так и висцеральними повреждениями, такими как гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения и почечная дисфункция. Первые 18 недели лечение является критическим периодом, который нуждается пристального надзора.

Сообщалось о побочных реакциях, что, возможно связанные с применением Невірапіну. Критерии оценки частоты развития побочных реакций лекарственного средства :

свыше 10 % - очень частые;

1-10 % - частые;

0,1-1 % - нечастые;

0,01-0,1 % - одиночные;

менее 0,01 % - редкие.

Со стороны системы крови и лимфатической системы. Одиночные: гранулоцитопения, анемия.

Со стороны иммунной системы. Частые: аллергические реакции; нечастые: синдром гиперчувствительности, анафилаксия.

Неврологические расстройства. Частые: головная боль.

Желудочно-кишечные расстройства. Частые: тошнота; нечастые: блюет, боль в животе; одиночные: диарея.

Расстройства гепатобилиарной системы. Частые: гепатит(1,2 %), отклонение в лабораторных показателях функции печенки; нечастые: желтуха; одиночные: печеночная недостаточность/фульминантний гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Частые: высыпание(9 %); нечастые: синдром Стівенса-Джонсона(0,3 %), крапивница; одиночные: токсичный эпидермальный некролиз, ангионевротический отек.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. нечастые: боль в мышцах(миалгия);

одиночные: боль в суставах(артралгия).

Общие расстройства и нарушения в месте введения. нечастые: усталость, лихорадка.

Кожа и подкожные ткани : самым типичным клиническим проявлением токсичности препарата Невірапін является высыпание. Тяжелые кожные реакции, которые угрожают жизни, наблюдаются с частотой приблизительно 2 %. К ним принадлежат синдром Стівенса-Джонсона(приблизительно 0,3 %) или, реже, токсичный эпидермальный некролиз, который возникает только в течение первых 6 недели терапии. Высыпания бывают или самостоятельными, или как составляющая синдрома гиперчувствительности, которая характеризуется высыпанием, общими симптомами, такими как лихорадка, артралгия, миалгия и лимфаденопатия, а также висцеральними повреждениями, такими как гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения и почечная дисфункция. Сообщалось о летальных последствиях синдрома Стівенса-Джонсона, токсичного эпидермального некролиза и синдрома гиперчувствительности.

Высыпания, которые появляются на туловище, лице и конечностях, обычно незначительны или умеренны, в виде пятнисто-папулезных эритематозных элементов, с зудом или без него. Сообщалось об аллергических реакциях(включая анафилаксию, ангионевротический отек и крапивницу). Подавляющее большинство случаев высыпания любой тяжести возникают в течение первых 6 недели терапии.

Гепатобіліарні явления. чаще всего в лабораторных анализах наблюдаются такие отклонения от нормы: повышение уровня лабораторных показателей функции печенки, включая АЛТ, АСТ, гамаглютамилтрансферазу, общий билирубин и щелочную фосфатазу. Чаще всего случаются бессимптомные повышения уровня гаммаглютамилтрансферази. Есть сообщение о случаях желтухи. У пациентов, которые принимали невирапин, наблюдались заболевания на гепатит, серьезную и жизненно опасную гепатотоксичность и летальный фульминантний гепатит. Риск развития гепатита среди пациентов, которые принимали Невірапін на протяжении года, был в два раза более высоким сравнительно с таким в группе плацебо. Повышенные показатели АСТ или АЛТ и/или позитивная серологическая реакция на гепатит В или С ассоциировались с большим риском развития печеночных побочных явлений как в группе препарата Невірапін, так и в контрольной группе. Риск развития печеночных побочных явлений в течение 1 года терапии препаратом Невірапін был менее 2 % среди пациентов с негативной пробой на гепатит В и/или С. Первые 18 недели является критическим периодом, во время которого необходим пристальный надзор за пациентами. Риск развития побочных явлений со стороны печенки является наибольшим в течение первых 6 недели терапии. Однако риск остается и после этого периода, потому в течение всего периода лечения следует продолжать пристальный надзор по состоянию пациента(см. раздел "Особенности применения"). Клинические проявления гепатита могут быть самостоятельными или сочетать с высыпанием и/или другими общими симптомами. Относительно надзора по результатам лабораторных показателей функции печенки см. раздел "Особенности применения".

Деть. Побочные реакции, связанные с препаратом Невірапін, которые чаще всего наблюдаются у детей, подобные таким у взрослых, за исключением гранулоцитопении, которая чаще всего наблюдается у детей. Согласно наблюдениям анемия чаще возникала среди детей.

Профилактика вертикальной передачи. Ни у матерей, ни у детей не возникало серьезных случаев высыпания или печеночных побочных реакций, которые имели бы отношение к препарату Невірапін.

Комплексная антиретровирусная терапия сопровождалась перераспределением жира(липодистрофией) у пациентов ВИЧ, включая потерю периферического и лицевого подкожного жира, увеличения интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и дорзоцервикальне накопление жира("бычий горб").

Комбинированная антиретровирусная терапия приводила к метаболическим отклонениям(гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, резистентности к инсулину, гипергликемии и гиперлактатемии).

При применении Невірапіну в комбинации с другими антиретровирусными препаратами сообщалось также о панкреатите, периферической невралгии, тромбоцитопении.

Были описанные случаи гепаторенального синдрома.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент проведения комплексной антиретровирусной терапии может возникать зажигательная реакция на асимптоматичную или остаточную оппортунистичную инфекцию.

В одиночных случаях возникал остеонекроз, особенно у пациентов с общеизвестными факторами риска, прогрессирующей ВИЧ-болезнью та/або длительной комплексной антиретровирусной терапией.

срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 60 таблетки в контейнере из полиэтилена высокой плотности с пластиковой крышкой, снаряженной системой контроля первого открытия.

По 1 контейнеру в пачке из картона.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Страйдс Арколаб Лімітед.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

36/7, Сурагаджакканахаллі, Індлаваді Кросс, Анекал Талук Бангалор- 562 106, Индия.

Заявитель

Страйдс СіАйЕс Лімітед.

Местонахождение заявителя

Джулия Хауз, 3 Термістоклес Дервісо Стріт, CY - 1066, Никосия, Кипр.