Етопозид-Тева

Инструкция по применению

Етопозид-Тева

(Etoposide-Teva)

Состав

действующее вещество: етопозид;

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 20 мг етопозиду;

допомiжні вещества: кислота лимонная безводна, полисорбат 80, этанол безводный, полиетиленгликоль.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, слегка вязкий раствор желтоватого цвета, практически без видимых частиц.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Производные подофилотоксину. Код АТX L01C B01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Етопозид есть полусинтетическим производным подофилотоксину. Препарат нарушает синтез ДНК, подавляет митоз, блокирует клетки преимущественно в G2- фазе и поздней S- фазе клеточного цикла. Цитотоксическое действие относительно здоровых клеток отмечается лишь при применении высоких доз препарата.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения фармакокинетика препарата двофазова с периодом полувыведения в первой фазе приблизительно 1,5 часы, во второй - 4-11 часы. Общий клиренс изменяется в пределах 33-48 мл/мин. Етопозид в незначительном количестве проникает в плевральную жидкость, определяется в слюне, печенке, селезенке, почках, миометрии, в тканях мозга. В желчь приходит минимальное количество препарата. Етопозид плохо проникает через гематоэнцефалический барьер(концентрация етопозиду в спинномозговой жидкости обычно варьирует от количества, которое не поддается определению, к менее чем 5 % от концентрации в плазме крови в течение первых 24 часов после внутривенного введения). Етопозид в значительной степени(97 %) связывается с белками плазмы крови.

Препарат метаболизуеться в печенке с образованием неактивной оксикислоты, а также глюкуронидив и сульфатов(5-22 %), которые имеют минимальную цитотоксическую активность. Выделяется преимущественно с мочой, в меньшем количестве(приблизительно 6 %) - с желчью. У детей приблизительно 55 % введенной дозы екскретуеться с мочой в неизмененном состоянии в течение 24 часов. Средний почечный клиренс етопозиду представляет 7-10 мл/хв или приблизительно 35 % общего клиренса при назначении препарата в дозе 80-600 мг/м2.

Клинические характеристики

Показание

· Мелкоклеточная карцинома легких.

· Несеміномна карцинома яичка.

· Острый миеломоноцитарний и миелоцитарний лейкоз(ГМЛ, подтипы M4 или M5 за классификацией FAB), в составе комбинированной терапии при неэффективности индукционной терапии.

· Паллиативная терапия немелкоклеточного рака легких, реиндукцийна терапия болезни Ходжкіна, индукционная терапия неходжкинской лимфомы и острого миелоцитарного лейкоза, а также индукционная и реиндукцийна терапия хориокарцином.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к етопозиду или к другим компонентам препарата, выраженная миелосупресия, тяжелые нарушения функции печенки, тяжелые нарушения функции почек(клиренс креатинина < 15 мл/хв), острые инфекции, применение вакцины от желтой лихорадки или других живых вакцин в период лечения препаратом для пациентов с иммуносупрессией; кормление груддю(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Особенные меры безопасности

При работе с препаратом необходимо придерживаться общих правил безопасности при обращении с потенциально токсичными веществами.

Следует избегать любого контакта из етопозидом. При случайном попадании етопозиду на кожу могут наблюдаться кожные реакции.

Медицинскому персоналу при работе с препаратом необходимо пользоваться защитной одеждой(перчатками, халатом), очками, маской. При попадании препарата в глаза или на слизистые оболочки необходимо промыть их большим количеством проточной воды с мылом или 0,9 % раствора натрия хлорида. Нельзя допускать к работе с препаратом беременных женщин.

Не обрабатывать в автоклаве.

Етопозид нельзя использовать неразведенным.

Срок хранения после разведения: 8 часы. Инфузия есть физически и химически стабильной до 120 часов при температуре 25 °C. Однако, исходя из микробиологических особенностей, рекомендуется готовить инфузию централизовано в фармацевтическом подразделении больниц и утилизировать ее на протяжении 8 часов.

После прокалывания резиновой пробки концентрат етопозиду для инфузии остается стабильным в течение 72 часов(3 дни) при 25 °C. Поэтому он подходит для многократного использованием.

Мутные растворы, а также растворы, которые содержат осадок, непригодны для применения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Совместимое применение етопозиду и циклоспорину в больших дозах может в значительной степени увеличивать концентрацию етопозиду в сыворотке крови, которая приводит к повышению риска побочных реакций. Вероятно, такой эффект вызывается уменьшением клиренсу и увеличениям объема распределения етопозиду, когда концентрации циклоспорина в сыворотке крови превышают 2000 нг/мл. Дозу етопозиду при параллельном применении инфузий циклоспорина в высоких дозах необходимо уменьшить на 50 %.

Комбинированная терапия из цисплатином связана с уменьшением общего клиренса етопозиду.

Применение вместе с фенитоином, напротив, связанная с увеличением общего клиренса етопозиду и уменьшением его эффективности.

При одновременном приложении с пероральными антикоагулянтами действие последних может усиливаться.

Сопутствующая терапия варфарином может повлечь увеличение международного нормализованного соотношения(МЧС). Рекомендуется тщательное отслеживание протромбинового времени.

Вакцинация живыми вакцинами пациентов с ослабленным иммунитетом после химиотерапии может повлечь развитие тяжелых и летальных инфекций.

При применении етопозиду в сочетании с другими цитотоксическими препаратами(в частности метотрексатом и цисплатином) наблюдается синергичный терапевтический эффект.

Фенилбутазон, натрию салицилат и салициловая кислота могут уменьшать связывание етопозиду с белками плазмы крови.

Экспериментально было установлено наличие перекрестной резистентности между антрациклинами и етопозидом.

Етопозид может усиливать цитотоксическое и миелосупрессивное действие других препаратов.

Сообщалось о случаях острого лейкоза с предлейкозной фазой или без нее у пациентов, которые применяют етопозид в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, например блеомицином, цисплатином, ифосфамидом, метотрексатом.

Особенности применения

Лечение Етопозидом-Тева может осуществлять лишь опытный врач-онколог в условиях специализированного стационара. Во время применения могут возникать реакции в месте инъекции.

Етопозид нельзя вводить внутриартериальный, внутришнеплеврально и внутришнеперитонеально.

Етопозид предназначен лишь для внутривенного введения!

Во время внутривенного приложения следует быть осторожными, во избежание екстравазации. Рекомендуется внимательно наблюдать по месту введения на предмет возможной инфильтрации во время применения препарата.

При возникновении екстравазации введения препарата следует немедленно прекратить и остаток раствора ввести в другую вену. При этом терапевтические мероприятия могут включать прикладывание холода, промывания изотоническим раствором натрия хлорида и местную инфильтрацию кортикостероидами. Теперь неизвестно специфическое лечение реакций екстравазации.

Етопозид вводить путем медленной внутривенной инфузии на протяжении 30-60 минут, быстрое внутривенное введение может повлечь артериальную гипотензию. Длительность осуществления инфузии етопозиду зависит от индивидуальной реакции пациента и может продлеваться в случае необходимости. Выраженность снижения артериального давления снижается при удлинении длительности инфузии.

Следует учитывать возможность развития анафилактических реакций с такими проявлениями как приливы(гиперемия), тахикардия, бронхоспазм и гипотензия(см. раздел "Побочные реакции"). При развитии анафилактических реакций необходимо немедленно прекратить инфузию препарата, назначить кортикостероиды, антигистаминные средства, осуществить коррекцию объема циркулирующей крови.

Етопозид следует с осторожностью назначать пациентам с сердечными аритмиями, инфарктом миокарда в анамнезе, нарушениями функции печенки или почек, периферической нейропатией, нарушениями мочеиспускания, эпилепсией или повреждениями головного мозга, воспалением слизистой оболочки ротовой полости, а также больным, которые раньше получали лучевую или химиотерапию.

У пациентов, которые лечатся Етопозидом-Тева, необходимо тщательным образом контролировать подавление функции костного мозга под время и после лечения. Может возникнуть тяжелая миелосупресия с дальнейшим развитием инфекций или возникновением кровотечений. Были зарегистрированные случаи развития миелосупресии с летальным следствием после введения препарата етопозид. Пациентов, которые проходят терапию препаратом етопозид, необходимо регулярно и тщательным образом проверять на наличие миелосупресии как под время, так и после терапии.

Дозозависимое подавление функции костного мозга является самой распространенной формой токсичного влияния етопозиду. В начале терапии етопозидом, а также перед каждым следующим введением следует проводить анализ состава периферической крови : количество тромбоцитов; гемоглобин; количество лейкоцитов; дифференциальный подсчет клеток крови.

Если подавление функции костного мозга развивается в результате лучевой терапии или химиотерапии, необходимо сделать перерыв.

Если количество лейкоцитов менее 2000/мм3 или количество тромбоцитов представляет 150000/мм3 и меньше, лечение следует прекратить к полной нормализации гематологических показателей(приблизительно через 10 дни).

Етопозид не рекомендуется применять пациентами с количеством нейтрофилов <1500/мм3(1,5 × 109/л) или с количеством тромбоцитов <100000/мм3(100 × 109/л), если это снижение не предопределено злокачественным образованием.

Модификация дозирования после начальной дозы должна быть проведена, если количество нейтрофилов является меньшим за 500/мм3(0,5 × 109/л) на протяжении 5 и больше дней или снижение связано с лихорадкой или инфекцией, если количество тромбоцитов является меньшим 25000/мм3(25 × 109/л), если возникают другие признаки токсичности степеней тяжести 3 или 4, а также если скорость почечного клиренса является меньше 50 мл/мин. В случае депрессии костного мозга, который развивается в результате лучевой терапии или химиотерапии, применение препарата следует приостановить. Рекомендуется не начинать повторное лечение етопозидом к достижению количества тромбоцитов минимум 100000/мм3.

Развитие острой лейкемии, которая может сопровождаться миелодиспластичним синдромом, было зарегистрировано у пациентов, которые проходили химиотерапию с применением етопозид-вмісних препаратов.

Кумулятивный риск или факторы, которые содействуют развитию вторичной лейкемии, теперь неизвестны. Роль обеих схем лечения и накопления препарата етопозид были отмечены, но не описаны четко.

В некоторых случаях вторичной лейкемии у пациентов, которые проходили терапию епиподофилотоксинами, наблюдалась аномалия хромосомы 11q23. Эта аномалия также наблюдалась у пациентов со вторичной лейкемией после химиотерапии с применением схем лечения, которые не включали препаратив-епиподофилотоксинив, и с лейкемией, которая развивалась de novo. Другим фактором, связанным со вторичной лейкемией среди пациентов, которые проходили терапию епиподофилотоксинами, было короткое латентное период-медианний время для развития лейкемии был приблизительно 32 месяцы.

Врачи должны учитывать возможное возникновение анафилактических реакций на препарат етопозид, симптомами которых является озноб, лихорадка, тахикардия, остановка дыхания и снижения давления, которые могут привести к летальному результату. Лечение является симптоматическим. Необходимо сразу прекратить инфузию препарата, ввести вазопрессорные препараты, кортикостероиды, антигистаминные препараты или плазмозаменители, за выбором врача.

Во всех случаях, когда применение препарата етопозид избрано для химиотерапии, врач должен оценить потребность и пользу от препарата сравнительно с риском нежелательных реакций. Большинство таких реакций поддаются коррекции, если их выявить вовремя. Если возникают тяжелые реакции, надо уменьшить дозу препарата или прекратить его прием, а также применить корректирующие мероприятия в соответствии с клинической оценкой врача. Повторное назначение препарата надо проводить осторожно и с надлежащей оценкой дальнейшей потребности в приеме препарата, а также с учетом возможного повторного возникновения токсичности.

Необходимо контролировать показатели периферической крови и функции печенки.

Пациенты с низким уровнем сывороточного альбумина могут поддаваться повышенному риску токсичности етопозиду. Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью должны регулярно проводить диагностику функций указанных органов через риск накопления.

Бактериальные инфекции необходимо лечить к началу терапии етопозидом.

У пациентов с умеренными(клиренс креатинина от 15 до 50 мл / мин.) или тяжелыми(клиренс креатинина <15 мл / хв) нарушениями функции почек, которые проходят гемодиализ, этот препарат следует вводить с уменьшенной дозой(см. раздел "Способ применения и дозы"). Необходимо измерять гематологические параметры и корректировать дозу в дальнейших циклах, исходя из гематологической токсичности и клинического эффекта у средних и тяжелых больных с нарушениями функции почек.

Препарат содержит полисорбат 80. Сообщалось, что у недоношенных детей применения инъекционного витамина Е, что также содержит полисорбат 80, повлекло такие опасные для жизни явления как синдром печеночной и почечной недостаточности, нарушения функций легких, тромбоцитопению и асцит.

Препарат содержит 24 о. % этанолу. Каждая ампула 5 мл содержит до 1,2 г спирта, каждая 10 мл ампула содержит до 2,4 г спирта. Это может быть вредным для пациентов с заболеваниями печенки, алкоголизмом, эпилепсией, мозговой травмой или заболеванием мозга. Спирт может также изменять или усиливать эффекты других лекарственных средств.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Вследствие отсутствия достаточных данных относительно применения етопозиду в период беременности рекомендовано применять препарат лишь за жизненными показаниями.

Пациенткам репродуктивного возраста следует избегать наступления беременности. Если во время применения етопозиду наступила беременность, женщину следует проинформировать о возможном риске для плода.

Поскольку етопозид может делать мутагенное действие, женщинам и мужчинам рекомендуется применять эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии. Если по завершению терапии етопозидом пациентка желает иметь детей, рекомендуется провести генетическое тестирование.

Принимая во внимание возможное влияние на фертильность, пациентам-мужчинам рекомендуется удаться к криоконсервации их спермы к началу терапии етопозидом.

Доныне неизвестно, или екскретуеться етопозид в грудное молоко, потому нельзя исключить развитие нежелательных эффектов у детей, которых кормят груддю. Учитывая это следует рассмотреть решение прекращения применения препарата или отказ от кормления груддю в случае неотложной потребности со стороны матери в применение етопозиду.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Нет данных относительно влияния етопозиду на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Если существует риск развития побочных реакций со стороны центральной нервной системы(сонливость, повышенная утомляемость) или транзиторная корковая слепота, следует избегать управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Препарат вводить лишь путем медленной внутривенной инфузии в течение 30-60 минут.

Доза Етопозиду-Тева представляет 60-120 мг/м2 площади поверхности тела на сутки в течение 5 последовательных дней, повторные курсы с интервалом 10-20 дни. При лечении негематологических онкологических заболеваний интервалы между курсами должны быть не менее 21 дня. Содержимое флакона необходимо растворить непосредственно перед применением в 5 % растворе глюкозы или 0,9 % растворе натрия хлорида(100 мг етопозиду на 500 мл). Всего проводить 3-4 курсы лечения.

Повторные курсы химиотерапии проводить лишь после нормализации гематологических показателей.

Дозы и количество циклов лечения следует устанавливать также с учетом состояния костного мозга и виповидной реакции опухоли на лечение.

Коррекция дозы

Дозирование препарата етопозид должно модифицироваться в соответствии с миелосупрессивными эффектами других препаратов у комбинации, или результатов предыдущей лучевой терапии или химиотерапии, которая может уменьшать резерв костного мозга.

Начинать новый курс терапии препаратом етопозид можно лишь в случае, если количество нейтрофилов не менее 1500/мм3(1,5 × 109/л), а количество тромбоцитов не менее 100000/мм3(100 × 109/л), кроме случаев снижения показателей, вызванных новообразованиями.

Модификация дозирования после начальной дозы должна быть проведена, если количество нейтрофилов является меньшим за 500/мм3(0,5 × 109/л) на протяжении 5 и больше дней, или снижение является связанным с лихорадкой или инфекцией, если количество тромбоцитов есть менее 25000/мм3(25 × 109/л), если возникают другие признаки токсичности степеней тяжести 3 или 4, а также если скорость почечного клиренса есть менее 50 мл/мин.

Пациенты пожилого возраста : корректировки дозы не требуется, кроме основанной на функции почек.

Пациенты с нарушениями функции почек

Коррекция доз етопозиду в зависимости от клиренса креатинина осуществляется в соответствии с нижеприведенными рекомендациями.

Дальнейшее дозирование должно базироваться на переносимости пациентом и клиническом эффекте. Теперь нет данных относительно оптимального дозирования в группе пациентов с уровнем клиренса креатинина <15 мл/хв, потому рекомендованное дальнейшее снижение дозы в этой группе.

Пациенты с нарушением функции печенки

Сообщалось, что гематологическая токсичность вызвана етопозидом была серьезнее у пациентов с повышенными концентрациями билирубина в сыворотке крови. Также известно, что общий плазменный клиренс и элиминация етопозиду могут быть сниженными у пациентов с ухудшенной печеночной функцией. Поэтому таким пациентам етопозид следует применять с осторожностью и принимать во внимание возможную необходимость уменьшения дозы.

Деть. Препарат не применять детям.

Передозировка.

Острая передозировка сопровождается тяжелыми проявлениями побочных реакций, особенно лейкопенией и тромбоцитопенией.

Внутривенное введение етопозиду в общей дозе 2,4-3,5 г/м2 поверхности тела в течение трех дней повлекло тяжелый мукозит и подавление функции костного мозга. Сообщалось о тяжелых гепатотоксических эффектах и развитии метаболического ацидоза у пациентов, которые получали етопозид в дозах, выше рекомендованных. Специфический антидот етопозиду неизвестен. В случае передозировки назначают симптоматическое и пидтримуюче лечения, включая переливание эритроцитарной та/або тромбоцитарной массы и антибиотикотерапию. В случае гиперчувствительности к препарату следует назначать антигистаминные препараты и внутривенное введение кортикостероидов.

Побочные реакции

Доброкачественные и злокачественные новообразования(включая кисты и полипы) : вторичный острый лейкоз(с предлейкозной фазой или без нее) у пациентов, которые лечились етопозидом в сочетании с другими антинеопластическими препаратами.

Инфекции и инвазия : лихорадка, сепсис.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : миелосупресия(и с летальным следствием), лейкопения, тромбоцитопения, снижение уровня гемоглобина, кровотечения в результате тяжелой миелосупресии, анемия, нейтропения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: инфаркт миокарда, аритмия, боль в области сердца, транзиторная артериальная гипотензия(при очень быстром введении препарата), артериальная гипертензия,(артериальное давление обычно нормализуется в течение нескольких часов по завершению введения препарата) приливы, флебит, ангионевротический отек.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции(могут иметь летальные последствия) с такими проявлениями как озноб, приливы, тахикардия, одышка, бронхоспазм, артериальная гипотензия.

Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия, боль в пояснице, судороги(иногда связаны с аллергическими реакциями), спутывание сознания, гиперкинезия, акинезия, головокружение, нейротоксичность(в т.о. сонливость, повышенная утомляемость), изменения вкуса, транзиторная корковая слепота.

Со стороны органов зрения : неврит зрительного нерва, слезотечение.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : апноэ со спонтанным возобновлением дыхания после окончания лечения етопозидом, внезапные летальные реакции, связанные с бронхоспазмом, кашель, ларингоспазм, цианоз, интерстициальный пневмонит/легочный фиброз; насморк, пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, блюет, диарея, анорексия, мукозит(в т.о. стоматит и эзофагит), боль в области живота, запор, дисфагия, дисгевзия.

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатотоксичность, повышение уровней печеночных ферментов, повышения уровня мочевины и креатинина, повышения уровней билирубина.

Метаболические и алиментарные расстройства: гиперурикемия, метаболический ацидоз.

Со стороны кожи и подкожных тканей : оборотная аллопеция(иногда полное выпадение волос), отек лица и языка, усиленное потовыделение, высыпание, крапивница, изменения пигментации кожи, зуд, дерматит, возвращение симптомов лучевого дерматита, токсичный эпидермальный некролиз, синдром Стівенса-Джонсона, ладонно-подошвенный синдром.

Со стороны почек и сечевидильной системы : поскольку в почках достигаются высокие концентрации етопозиду, он может нарушать функцию почек вследствие кумуляции.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : аменорея, ановуляторные циклы, снижения фертильности, гипоменорея, азооспермия.

Общие расстройства и местные реакции : астения, недомогание, екстравазация(в т.ч. реакции со стороны мягких тканей: отек, боль, целлюлит, некроз, включая некроз кожи), повышенная утомляемость, флебит.

Описание отдельных побочных реакций

Гематологическая токсичность.

Сообщалось о миелосупресию с летальным результатом после введения етопозиду. Мієлосупресія часто имела дозозависимый характер. Обычно возобновление костного мозга происходило на 20-й день, и не наблюдалось кумулятивной токсичности. Самый низкий уровень гранулоцитов и тромбоцитов обычно наблюдался через 10-14 дни после приема препарата, в зависимости от способа введения и схемы лечения. Самый низкий уровень достигается быстрее при внутривенном введении, сравнительно с пероральным.

Среди пациентов с нейтропенией, которые проходили терапию препаратом етопозид, также часто возникали лихорадка и инфекционные заболевания.

Желудочно-кишечная токсичность.

Тошнота и блюет были наиболее распространенными проявлениями желудочно-кишечной токсичности препарата етопозид. Обычно эти симптомы корректировались антиеметичними препаратами. Также наблюдалась диарея.

Аллопеция.

Оборотная аллопеция, которая часто приводила к полному полысению, наблюдалась у многих пациентов, которые проходили терапию препаратом етопозид.

Артериальная гипотензия.

Сообщалось о неустойчивой артериальной гипотензии, которая возникала после быстрого внутривенного введения етипозиду, которая не была связана с изменениями в электрокардиограмме или кардиологической токсичностью. Гипотензия часто является ответом на прекращение инфузии етопозиду та/або другой поддерживающей терапии. При продолжении инфузии рекомендуется замедлить введение. Не было зарегистрировано случаев гипотензии, которые были отложены во времени.

Артериальная гипертензия.

При терапии етопозидом сообщалось о возникновении гипертензии. Если возникает клинически значимая гипертензия, необходимо начать соответствующую поддерживающую терапию.

Аллергические реакции.

Также сообщалось о реакциях анафилактического типа под время или сразу после внутривенного введения препарата етопозид. Теперь не определена роль, которую играет концентрация или скорость инфузии в развитии реакции анафилактического типа. Обычно давление нормализуется на протяжении нескольких часов после окончания инфузии. Реакции анафилактического типа могут возникать после первой дозы препарата.

Также сообщалось о случаях острой реакции с бронхоспазмом, что привели к летальному результату.

Метаболические осложнения

Сообщалось о синдроме лизиса опухоли(иногда фатальный) после использования етопозиду в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами. Для выявления ранних признаков синдрома лизиса опухоли необходим тщательный мониторинг пациентов, особенно у пациентов с такими факторами риска, как массивные чувствительные к лечению опухоли и почечная недостаточность. Соответствующие профилактические меры следует также учитывать у пациентов с риском этого осложнения терапии.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС в защищенном от света и недоступном для детей месте.

Несумісніть.

Раствор Етопозиду-Тева нельзя смешивать в одном объеме с другими препаратами для парентерального введения, кроме растворителей, указанных в разделе "Способ применения и дозы".

Етопозид-Тева фармацевтически несовместимый с растворами, которые имеют щелочные значения рН.

Сообщалось о растрескивании деталей шприцев и инфузионных систем, изготовленных из акриловых полимеров или акрилнітрил-бутадієн-стиролу(АБС) бутадиена, при контакте с неразведенным концентратом для инфузий Етопозид-Тева 20 мг/мл. С разведенными растворами для инфузий этого эффекта не наблюдается.

Упаковка. По 5 или по 10 мл в флаконе, покрытом защитным покрытиям TevaGuard; по 1 флакону в коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Фармахемі Б.В.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ул. Свенсвег 5, 2031 GA Харлем, Нидерланды.