Естива 600

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЕСТІВА 600

(ESTIVA 600)

Состав

действующее вещество: efavirenz;

1 таблетка содержит ефавирензу 600 мг;

вспомогательные вещества: гидроксипропилцеллюлоза, натрию лаурилсульфат, натрию кроскармелоза, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, магнию стеарат, Opadry желтый 03В52155.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: желтого цвета капсулоподибной формы таблетки, покрытые оболочкой с гравированием "Н" с одной стороны и "4", - с другой стороны.

Фармакотерапевтина группа. Противовирусные препараты прямого действия. Ненуклеозидні ингибиторы обратной транскриптази. Код АТХ J05A G03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Ефавіренз являет собой ненуклеозидний ингибитор обратной транскриптази ВІЛ- 1. Ефавіренз является неконкурентным ингибитором ВІЛ- 1 обратной транскриптази и существенно не ингибуе ВІЛ- 2 обратную транскриптазу или клеточные ДНК-полімерази(α, β, γ или δ).

Противовирусное действие. Свободная концентрация ефавирензу, необходимая для 90-95 % ингибування дикого типа или стойких к зидовудину лабораторных и клинических изолятов in vitro, находится в пределах диапазона от 0,46 до 6,8 нм на лимфобластоидних клеточных линиях, мононуклеарах периферической крови и культурах макрофагов/моноцитов.

Стойкость. Эффективность ефавирензу в клеточной культуре против разновидностей вируса с замещением аминокислот в обратной транскриптази на позициях 48, 108, 179, 181 или 236, а также против разновидностей с замещением аминокислот в протеазе была аналогична той, которая наблюдалась против вирусных штаммов дикого типа. Единственными замещениями, которые привели к появлению наивысшей стойкости к ефавирензу в клеточной культуре, является замена лейцина на изолейцин на позиции 100(L100I, с 17 до 22-кратной стойкости) и лизину на аспарагин на позиции 103(ДО103N, с 18 до 33-кратной стойкости). Потеря восприимчивости, которая превышает 100-кратную, наблюдалась против разновидностей ВИЧ, что експресують К103N в дополнение к другим замещениям аминокислот в обратной транскриптази.

К103N являет собой самое частое наблюдаемое замещение в обратной транскриптази в вирусных изолятах, полученных от пациентов, в которых отмечалось существенное изменение вирусной нагрузки во время клинического исследования ефавирензу в комбинации из индинавиром или зидовудином + ламивудином. Эта мутация наблюдалась в 90 % пациентов, которые получают ефавиренз без выраженного вирусологического ответа. Также наблюдались замещения в обратной транскриптази на позициях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225, но с низшей частотой и часто только в комбинации из K103N. Модель замещения аминокислот в обратной транскриптази, связанная со стойкостью к ефавирензу, не залежалая от других противовирусных препаратов, которые применяли в комбинации из ефавирензом.

Перекрестная резистентность. Профили перекрестной резистентности ефавирензу, невирапину и делавирдину на клеточных культурах показали, что замещение К103N приводит к потере восприимчивости ко всем трех ненуклеозидних ингибиторов обратной транскриптази. Два из трех исследуемых делавирдинстийких клинических изолятов имели перекрестную резистентность из ефавирензом и содержали замещение К103N. Третий изолят, который имеет замещение в обратной транскриптази на позиции 236, не имел перекрестной резистентности из ефавирензом.

Вирусные изоляты, выделенные из мононуклеаров периферической крови пациентов, включенных в клиническое исследование ефавирензу, в которых наблюдались признаки неэффективности терапии(прыжок вирусной нагрузки), были исследованы относительно чувствительности к ненуклеозидних ингибиторам обратной транскриптази. Тринадцать изолятов, которые предварительно характеризовались стойкостью к ефавирензу, оказались также стойкими к невирапину и делавирдину. Оказалось, что пять из этих стойких к ненуклеозидних ингибиторам обратной транскриптази изолятов содержали замещение K103N или замещение валина на изолейцин в позиции 108(V108I) в обратной транскриптази. Среди протестированных изолятов после неэффективной терапии ефавирензом три изолята остались чувствительными к ефавирензу на клеточных культурах, а также имели чувствительность к невирапину и делавирдину.

Перекрестная резистентность между ефавирензом и ингибиторами протеазы имеет низкую вероятность в результате разных ферментов-мишеней. Перекрестная резистентность между ефавирензом и NRTIs имеет также низкую вероятность в результате разных участков связывания на мишени и разного механизма действия.

Фармакодинамічні эффекты.

Контролируемых исследований применения ефавирензу больным выраженной стадией Вич-инфекции, а именно - пациентам с количеством CD4- клеток < 50 в 1 мм3, а также пациентам, которые получали терапию ингибиторами протеазы или раньше принимали ненуклеозидни ингибиторы обратной транскриптази, не проводили.

Опыт клинического приложения в ходе контролируемых исследований комбинаций, которые включают диданозин или зальцитабин, ограниченный.

Два контролируемых исследования(006 и ACTG 364) длительностью приблизительно в 1 год, во время каких ефавиренз применяли в комбинации с нуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази та/або ингибиторами протеазы, продемонстрировали снижение вирусной нагрузки ниже предела количественного анализа и увеличения количества CD4 лимфоцитов после начальной антиретровирусной терапии и у ВИЧ-инфицированных пациентов, которые раньше принимали нуклеозидни ингибиторы обратной транскриптази. Исследование 020 выявило аналогичный эффект у пациентов, которые раньше принимали нуклеозидни ингибиторы обратной транскриптази, через 24 недели. В этих исследованиях доза ефавирензу представляла 600 мг 1 раз в сутки; доза индинавиру представляла 1000 мг каждые 8 часы при применении в комбинации из ефавирензом и 800 мг каждые 8 часы при применении без ефавирензу. Доза нелфинавиру представляла 750 мг 3 разы на сутки. В каждом из этих исследований применяли стандартные дозы нуклеозидних ингибиторов обратной транскриптази каждые 12 часы.

Деть. На данное время проводится неконтролируемое исследование ACTG 382, в котором участвуют 57 дети в возрасте 3-16 лет, которые раньше принимали нуклеозидни ингибиторы обратной транскриптази. Это исследование определяет фармакокинетику, противовирусную активность и безопасность ефавирензу в комбинации из нелфинавиром(20-30 мг/кг 3 разы на сутки) и одним или больше нуклеозидним ингибитором обратной транскриптази. Стартовая доза ефавирензу была эквивалентна 600 мг(рассчитана в соответствии с возрастом и массой тела). Показатель ответа на терапию, определенный на основании NC =3D F анализа процента пациентов с концентрацией ВИЧ-РНК < 400 копии/мл в плазме крови после 48 недель, представлял 60 % (95 %, Д.І. 47, 72) и 53 % (Д.І. 40, 66) на основании процента пациентов с концентрацией ВИЧ-РНК < 50 копии/мл в плазме крови. Среднее число CD 4-клитин увеличилось на б3 ± 34,5 клетки/мм3 сравнительно с начальным уровнем. Длительность ответа на терапию у детей была аналогичной ответу у взрослых пациентов.

Фармакокинетика.

Абсорбция. связано с приемом препарата увеличения Cmax и площади под кривой "концентрация-время" отмечалось при дозировании до 1600 мг; пропорциональной зависимости степени увеличения от дозы не наблюдалось - результат оказался меньшим, из чего можно допустить, что при высших дозах всасывание уменьшается. Время достижения пиковых концентраций в плазме(3-5 часы) не изменилось после многократного приема препарата, и стойкие концентрации в плазме крови достигались через 6-7 дни.

У ВИЧ-инфицированных пациентов в период стойкого состояния фармакокинетики средние показатели Cmax, Cmіn и площади под кривой "концентрация-время" имели линейную зависимость от суточных дозирований 200 мг, 400 мг и 600 мг.

Распределение: ефавиренз имеет высокую способность связываться с белками плазмы крови, особенно с альбумином(приблизительно 99,5-99,75 %). У ВИЧ-инфицированных пациентов, которые получали ефавиренз в дозе от 200 до 600 мг 1 раз в сутки в течение по меньшей мере одного месяца, показатели концентрации в спинномозговой жидкости имели значение от 0,26 % до 1,19 % (среднее 0,69 %) от соответствующей концентрации в плазме крови. Этот показатель приблизительно в 3 разы превышает концентрацию не связанных с белками(свободных) фракций ефавирензу в плазме крови.

Биотрансформация: исследование у человека и in vitro с использованием микросом печенки человека показали, что ефавиренз превращается в гидроксилировал производные, преимущественно с участием системы цитохрома Р450, со следующей глюкуронизациею, что образовались из гидроксилировал метаболитив. Эти метаболити является неактивными относительно ВІЛ- 1. На основании исследований in vitro было сделанное предположение о том, что CYP3A4 i CYP2B6 являются основными изоферментами, ответственными за метаболизм ефавирензу, и что он ингибуе изоферменты 2С9, 2С19 и 3А4 системы цитохрома Р450. В исследованиях in vitro ефавиренз не ингибував CYP2E1 и ингибував CYP206 и CYP1A2 только при концентрациях, которые намного превышали концентрации, которые достигаются в клинических условиях.

Метаболизм ефавирензу в плазме крови может вырасти у пациентов, гомозиготных за G516Tваріантом изоферменту CYP2B6. Клиническое значение этого эффекта неизвестно; по крайней мере, не исключено потенциальное увеличение частоты и тяжести нежелательных явлений, связанных с приемом ефавирензу. Было выявлено, что ефавиренз индуктирует ферменты системы цитохрома Р450, а следовательно, приводит к индукции его собственного метаболизма.

Выведение: ефавиренз имеет относительно большой предельный период полувыведения, которое представляет от 52 до 76 часов после одноразовой дозы и 40-55 часы после многократных доз. В моче оказывается приблизительно 14-34 % меченой изотопом дозы ефавирензу и менее 1 % дозы ефавирензу выделяется с мочой в неизменном состоянии.

Фармакокинетика ефавирензу у детей была такой, как фармакокинетика у взрослых. У пациентов пожилого возраста фармакокинетични исследования не проводили.

Пол и раса : фармакокинетични свойства ефавирензу у пациентов похожи у мужчин и женщин, а также среди изученных расовых групп.

Клинические характеристики

Показание

В составе комбинированной противовирусной терапии для лечения заболеваний, вызванных вирусом иммунодефицита человека(ВІЛ- 1) у взрослых, подростков и детей в возрасте от 3 лет.

Противопоказание

Естіва 600 противопоказанная пациентам с клинически значимой повышенной чувствительностью к активному веществу или к другим компонентам, которые входят в состав препарата.

Тяжелые нарушения функции печенки(стадия С по шкале Чайлда- Пью).

Одновременный прием вместе с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом, в связи с конкуренцией ефавирензу за CYP3A4(он может привести к торможению метаболизма этих лекарственных средств или образовать возможность серьезных но/тяжелых осложнений ли - сердечных аритмий, долговременного седативного эффекта, притеснения дыхания) или алкалоидами Sekale Cornutum(например, ерготамином, дигидроэрготамином, ергоновином метилерготамином). Одновременный прием с препаратами растительного происхождения, которые содержат зверобоя(Hypericum perforatum), через возможное снижение концентраций в плазме крови и уменьшения клинической эффективности ефавирензу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ефавіренз есть in - vivo индуктором CYP3A4, CYP2B6 и UGT1A1. При одновременном применении Ефавірензу с другими препаратами, которые являются субстратами для этих энзимов, может наблюдаться снижение их концентраций в плазме крови.

Ефавіренз может быть индуктором CYP2С19 и CYP2С9; однако ингибування наблюдалось in vitro и общий эффект совместимого приложения с субстратами этих энзимов не определен.

Действие Ефавірензу может повыситься с одновременным применением медицинских препаратов(например ритонавиру) или с едой(например грейпфрутовым соком), который ингибуе активность CYP3A4 и CYP2B6. Составляющие, которые индуктируют эти энзимы, могут привести к уменьшению концентрации Ефавіренза в плазме.

Педиатрическая популяция

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Противопоказание к совместимому приложению:

Ефавіренз не следует применять одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами рожков(например ерготамином, дигидроэрготамином, ергоновином и метилергоновином), потому что ингибування их метаболизма может привести к серьезным, опасным для жизни последствиям.

Зверобой(St.John's wort) -(Hypericum perforatum)

Cупутнє применения Ефавірензу и зверобоя или препаратов, которые содержат зверобоя, противопоказанное. Возможное уменьшение концентрации Ефавірензу в плазме при одновременном приложении со зверобоем, что связано с индукцией метаболизуючих энзимов препарата та/або транспорта протеинов зверобоем. Если пациент уже принимает зверобоя, применение его следует прекратить, проверить уровень вируса и, по возможности, уровень Ефавірензу. Уровень Ефавірензу может увеличиться после прекращения применения зверобоя и, возможно, понадобится коррекция дозы Ефавірензу.

Индуктирующий эффект зверобоя может продолжаться менее всего 2 недели после прекращения его приложения.

Другие взаимодействия

Взаимодействия Ефавірензу с ингибиторами протеазы, с другими антиретровирусными агентами, отличающимися от ингибиторов протеазы, и другими неантиретровирусными медицинскими препаратами приведено в таблице(усиление отмечено как "", уменьшение как "¯", без изменений как """ та один раз каждые 8 или 12 часы как "через каждые 8 часы" или "через каждые 12 часы"). В круглых скобках приводятся 90-процентные или 95-процентные доверительные интервалы, если они были определены. Если не указано иначе, исследования проводились при участии здоровых добровольцев.

Взаимодействие между ефавирензом и другими лекарственными средствами у взрослых людей

а Если не отмечено иначе, то приводятся 90-% доверительные интервалы.

b 95-% доверительные интервалы.

Особенности применения. Нет достаточных клинических данных о применении Естіви 600 больным выраженной стадией Вич-инфекции, а именно: у пациентов с количеством CD 4-клитин < 50 в 1 мм3, а также при неэффективности терапии ингибитором протеазы.

Естіва 600 не следует использовать в качестве единственное средство для лечения Вич-инфекции, а также не следует добавлять как единственное средство к неэффективной терапии. Какие в случае других ненуклеозидних ингибиторов обратной транскриптази, резистентный вирус проявляется очень быстро, когда ефавиренз применять в качестве монотерапии. При выборе нового антиретровирусного средства, что будут использовать в комбинации из ефавирензом, необходимо учитывать возможность перекрестной резистентности вируса.

Одновременное применение Ефавірензу с фиксированной комбинацией Ефавірензу, емтрицитабину и тенофовиру дизопроксилу фумарата не рекомендованное.

При назначении препаратов одновременно с Естівою 600 врачи должны обратиться к инструкции для применения этих препаратов.

Пациентов необходимо предупредить о том, что получаемая ими антиретровирусная терапия, которая включает ефавиренз, не предотвращает риска передачи ВИЧ через половые контакты или кровь. Пациенты должны продолжать принимать соответствующие меры предосторожностей.

В случае, когда прием любого антиретровирусного препарата в составе комбинированной терапии отменяется в связи с подозрением на непереносимость, необходимо серьезно рассмотреть возможность одновременной отмены всех антиретровирусных препаратов. Прием всех отмененных антиретровирусных препаратов должен быть возобновлен сразу после исчезновения симптомов непереносимости. Иммунотерапия с частыми перерывами и следующими повторными приемами антиретровирусных препаратов не рекомендуется через повышенную вероятность возникновения мутантных вирусов, стойких к терапии.

Высыпание.

В ходе клинических исследований ефавирензу сообщалось о случаях легкого или умеренного высыпания, который обычно проходит по мере продолжения терапии. Соответствующие антигистаминные средства та/або кортикостероиды могут улучшить переносимость и пришвидчити лечение высыпаний. В менее чем 1 % пациента, который получал ефавиренз, сообщалось о случаях тяжелого высыпания с образованием пузырей, влажным лущением кожи или появлением язв. Случаи полиморфной эритемы или синдрома Стівенса-Джонсона наблюдались приблизительно в 0,1 % пациентов. Ефавіренз следует отменить при возникновении тяжелого высыпания с образованием пузырей, лущением кожи, поражением слизистой оболочки или с появлением лихорадки. Если лечение ефавирензом прекращено, также следует принять решение относительно прекращения лечения другими антиретровирусными препаратами для предотвращения возникновения вирусов, стойких к терапии.

Опыт применения ефавирензу пациентам, которые прекратили лечение другими ненуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази, ограничен. Прием ефавирензу не рекомендуется для пациентов, которые раньше имели кожную реакцию, которая представляла угрозу для жизни(например синдром Стівенса-Джонсона), во время лечения другими ненуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази.

Психиатрические симптомы.

Психиатрические побочные эффекты наблюдали у больных, которые получали ефавиренз. Пациенты с психиатрическими расстройствами в анамнезе, скорее всего, имеют больший риск развития этих серьезных психиатрических побочных явлений.

В частности, тяжелая депрессия возникала чаще у пациентов с депрессией в анамнезе.

Также имеются отдельные сообщения на этапе пострегистрационного приложения о летальном суициде, бреду и психозоподибну поведении. Пациентов необходимо предупреждать о том, что при возникновении тяжелой депрессии, психоза или суицидальних мыслей необходимо немедленно обратиться к врачу для оценки вероятной связи этих симптомов с применением ефавирензу и, если эта связь будет установлена, для определения, или преобладают риски продолжения терапии ее пользу.

Симптомы со стороны нервной системы.

В ходе клинических исследований сообщалось о побочных реакциях, которые включали, однако не ограничивались такими симптомами как головокружение, бессонница, сонливость, нарушение концентрации и атипичные сновидения, которые возникали у пациентов, которые получают ефавиренз 600 мг на сутки. Симптомы со стороны нервной системы обычно начинают проявляться в первые 1-2 дни лечения и, как правило, проходят после первых 2-4 недель. Пациентов следует поинформировать о том, что эти распространенные симптомы со стороны нервной системы, скорее всего, уменьшатся по мере продолжения терапии и не являются предвестниками развития любых менее распространенных психиатрических симптомов.

Судороги. У пациентов, которые получают ефавиренз, судороги наблюдались крайне редко, причем в большинстве случаев при наличии судорог в анамнезе. У пациентов, которые получают сопутствующие противосудорожные препараты с подавляющим метаболизмом в печенке, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, необходимо осуществлять периодический контроль концентраций в плазме крови. В исследовании врачебного взаимодействия концентрации карбамазепину в плазме крови снижались при одновременном назначении из ефавирензом. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам, которые имеют судороги в анамнезе.

Прием еды. Назначение Естіви 600 во время приема еды может привести к увеличению времени выведения препарата, что, в свою очередь, может привести к увеличению частоты возникновения нежелательных эффектов. Рекомендуется принимать Естіву 600 натощак, преимущественно перед сном.

Синдром возобновления иммунитета.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент назначения комбинированной антиретровирусной терапии(КАРТ) может возникать зажигательная реакция на хронический или остаточный оппортунистичный патоген и серьезные клинические состояния или обострения симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев инициации КАРТ. Соответствующими примерами является цитомегаловирусный ретинит, генерализуемые та/або вогнищеви микобактериальни инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci(обычно известна как Pneumocystis carinii). Любые зажигательные симптомы требуют оценки; в случае необходимости необходимо назначать лечение.

Ліподисторофії и нарушение метаболизма.

КАРТ ассоциирует с перераспределением жировой ткани(липодистрофиею) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Долгосрочные последствия этих явлений неизвестны. Механизм полностью не изучен.

Связь с возникновением висцерального липоматоза и липоатрофии гипотетический.

Повышенный риск возникновения липодистрофии ассоциирует с индивидуальными факторами, такими как преклонный возраст, а также с факторами, связанными с применением препарата, такими как увеличенная длительность антиретровирусной терапии и ассоциируемые метаболические нарушения.

Клинический обзор должен включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани.

Решение нужно принимать на основе измерения липидов в сыворотке крови и уровня глюкозы в крови. Липидные нарушения необходимо устранить соответствующим клиническим способом.

Остеонекроз.

Невзирая на то, что этиологию следует считать мультифакторной(включая применение кортикостероидов, употребления алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высший индекс массы тела), о случаях остеонекроза было поставлено в известность преимущественно у пациентов с давней Вич-инфекцией та/або долговременным применением КАРТ. Пациентов следует поинформировать о необходимости обращения за медицинской помощью, если в них жалобы на суставную боль, скованность в суставах или сложности при ходьбе.

Специальные группы.

Заболевание печенки : поскольку метаболизм ефавирензу происходит преимущественно с участием системы цитохрома Р450, а также в связи с тем, что только ограничен клинический опыт применения препарата пациентам с хроническим заболеванием печенки, следует с осторожностью назначать ефавиренз пациентам с заболеваниями печенки легкой и средней степени тяжести. Пациентов следует тщательным образом наблюдать относительно предмета выявления нежелательных явлений, связанных с препаратом, особенно симптомов со стороны нервной системы. Необходимо периодически проводить лабораторные исследования для оценки состояния печенки.

Безопасность и эффективность ефавирензу у пациентов с серьезными нарушениями функции печенки не установлена. Ефавіренз противопоказанный пациентам с тяжелым нарушением функции печенки. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, которые получают комбинированную антиретровирусную терапию, находятся в группе повышенного риска относительно развития серьезных и потенциально опасных для жизни нежелательных явлений со стороны печенки. У пациентов, которые имеют в анамнезе нарушение функции печенки, в том числе хронический активный гепатит, частота возникновения нарушений функции печенки во время получения комбинированной антиретровирусной терапии существенно повышается и должна наблюдаться в соответствии с существующей практикой. Если наблюдаются признаки ухудшения заболевания печенки или активность сывороточных трансаминаз постоянно превышает верхний предел нормы больше чем в 5 разы, в этом случае необходимо взвесить возможную пользу от продолжения терапии ефавирензом и потенциальный риск серьезного токсичного поражения печенки. Для таких пациентов необходимо рассмотреть питания о прерывании или прекращении лечения.

У пациентов, которые получают другие препараты, которые имеют токсичное действие на печенку, также рекомендуется контролировать уровень активности печеночных ферментов. В случае сопутствующей антивирусной терапии по поводу гепатита В или С необходимо обратиться к соответствующей информации об этих препаратах.

Почечная недостаточность: фармакокинетика ефавирензу у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизменном состоянии в мочу выделяется менее 1 % количества ефавирензу, нарушение функции почек не должно существенно влиять на процесс элиминации ефавирензу. Опыт применения препарата пациентам с тяжелой почечной недостаточностью отсутствует, потому для таких пациентов рекомендуется проводить тщательную оценку безопасности.

Пациенты пожилого возраста : сказать о том, или отличается реакция пациентам пожилого возраста на препарат от реакции молодых пациентов, невозможно, поскольку исследований с достаточным количеством пациентов соответствующего возраста не проводилось.

Ефавіренз в таблетках, покрытых оболочкой, содержит лактозу, потому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять препарат. Пациенты с такими заболеваниями могут принимать раствор ефавирензу для перорального приложения, которое не содержит лактозу.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщинам, которые принимают ефавиренз, нужно предотвращать беременности(в опытах на приматах препарат проявлял тератогенное действие). Перед началом лечения женщины репродуктивного возраста должны пройти тест на беременность. Во время терапии они должны применять методы барьерной контрацепции вместе с другими методами контрацепции.

Ефавіренз нельзя назначать в период беременности, за исключением случаев, когда нет других методов лечения.

Для избежания передачи Вич-инфекции рекомендуется, чтобы при любых обстоятельствах ВИЧ-инфицированные женщины не кормили груддю младенцев.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Специальные исследования из оценки возможного влияния ефавирензу на способность к управлению автомобилем и сложными механизмами не проводились. Ефавіренз может вызывать головокружение, снижение концентрации и/или сонливость. Пациенты должны быть проинструктированы о том, что если в них появляются подобные симптомы, они должны избегать потенциально опасных видов деятельности, таких как вождение автомобиля и управление сложными механизмами.

Способ применения и дозы.

Взрослые. Рекомендованное дозирование Естіви 600 в сочетании с ингибитором протеазы и/или нуклеозидним аналогом ингибиторов обратной транскриптази(НІЗТ) представляет 600 мг перорально 1 раз в сутки.

Естіву 600 можно принимать из или независимо от приема еды, по желанию пациента. Однако употребление очень жирной еды может повышать всасывание Естіви 600, чего надо избегать.

Для улучшения переносимости побочных эффектов со стороны нервной системы рекомендуется принимать препарат непосредственно перед сном в течение первых 2-4 недель терапии.

Дети и подростки в возрасте от 3 до 17 лет. Рекомендованная доза Естіви 600 в комбинации с ингибитором протеазы и/или НІЗТ определяется с учетом массы тела пациента, согласно таблице.

* В случае необходимости применяют препарат в соответствующем дозировании.

Коррекция дозирования. Если ЕСТІВУ 600 назначать вместе с вориконазолом, пидтримуючу дозу последнего нужно увеличить до 400 мг каждые 12 часы; дозу ЕСТІВИ 600 нужно уменьшить на 50 %, например до 300 мг 1 раз в сутки. При прекращении терапии вориконазолом начальное дозирование ЕСТІВИ 600 следует возобновить.

Рифампіцин. При сопутствующем введении ЕСТІВИ 600 из рифампицином пациентам с массой тела 50 кг или больше рекомендуется повышение дозы ЕСТІВИ 600 до 800 мг 1 раз в сутки.

Почечная недостаточность: фармакокинетику ефавирензу у пациентов с почечной недостаточностью не изучали, однако в связи с тем, что в неизмененном состоянии с мочой выделяется менее 1 % количества ефавирензу, нарушение функции почек не должно существенно влиять на процесс элиминации ефавирензу.

Заболевание печенки : пациенты с заболеваниями печенки легкой и средней степени тяжести могут получать стандартную рекомендованную дозу ефавирензу. Пациентов следует тщательным образом обследовать на предмет выявления нежелательных явлений, связанных с препаратом, особенно симптомов со стороны нервной системы.

Деть.

Применение Естіва 600 не изучали у детей в возрасте до 3 лет или с массой тела меньшей 13 кг, потому ефавиренз не надо назначать этой категории пациентов.

Передозировка. У пациентов, которые ошибочно приняли 600 мг ефавирензу дважды на день, возникали симптомы нарушения нервной системы(один пациент имел непроизвольные сокращения мышц).

Лечение: состоит из мониторинга основных показателей жизнедеятельности и общих методов поддержки пациента. Специфического антидота ефавирензу не существует. Для более быстрого выведения ефавирензу можно использовать активированный уголь. Поскольку ефавиренз легко связывается с белками, диализ неэффективен.

Побочные реакции.

Умеренные или тяжелые нежелательные явления, которые могли быть связаны с режимом терапии и о которых сообщалось в клинических исследованиях ефавирензу в рекомендованной дозе в составе комбинированной терапии, отмечены ниже. Частота явлений определяется как: очень часто(≥ 1/10); часто(≥ 1/100, < 1/10); нечасто(≥ 1/1000, < 1/100); редко(≥ 1/10000, < 1/1 000); очень редко(< 1/10000).

Нарушение со стороны нервной системы.

Часто: патологические сновидения, расстройство внимания, головокружения, головная боль, бессонница, сонливость.

Нечасто: ощущение обеспокоенности, амнезия, атаксия, нарушение координации, спутывание сознания, судороги, патологическое мышление.

Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдаются в течение первого или второго дня терапии и в большинстве случаев исчезают после первых 2-4 недель. Симптомы со стороны нервной системы могут встречаться чаще, когда ефавиренз принимать вместе с едой, возможно, в результате повышенных концентраций ефавирензу в плазме крови. Для того, чтобы улучшить переносимость этих симптомов, в течение первых недель терапии рекомендуется принимать препарат перед сном. Этот режим приема рекомендуется и тем пациентам, в которых продолжают наблюдаться эти симптомы. Снижение дозы или дробный прием суточной дозы обычно не дают благоприятного эффекта.

Со стороны зрения.

Нечасто: расплывчатое виденье.

Со стороны слуха и лабиринтную.

Нечасто: головокружение, шум в ушах.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: боль в животе, диарея, тошнота, блюет.

Нечасто: острый панкреатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Очень часто: высыпание.

Часто: зуд.

Нечасто: экссудативная мультиформна эритема, синдром Стівенса-Джонсона.

Обычно наблюдаются макулопапулезни кожные высыпания легкой и средней степени тяжести, что возникают в течение первых 2-х недель после начала терапии ефавирензом. В большинстве пациентов высыпание исчезает при продолжении приема ефавирензу в течение одного месяца. Возможное повторное назначение ефавирензу пациентам, которые прекратили его прием через появление высыпания. При повторном назначении ефавирензу рекомендуется также назначать и соответствующие антигистаминные та/або кортикостероидные препараты.

Общие нарушения и нарушения со стороны места введения.

Часто: повышенная утомляемость.

Со стороны иммунной системы.

Часто: аллергия.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Нечасто: острый гепатит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Нечасто: гинекомастия.

Со стороны психики.

Часто: обеспокоенность, депрессия.

Нечасто: склонность к состоянию аффекта, агрессия, эйфорическое настроение, галлюцинации, мания, паранойя, попытки самоубийства, суицидальне мышления.

Пациенты, которые имеют в анамнезе психиатрические расстройства, находятся в группе повышенного риска относительно развития данных серьезных нежелательных явлений со стороны психики с частотой возникновения каждого из перечисленных выше явлений от 0,3 % для маниакальных реакций до 2 % для тяжелой депрессии и суицидального мышления.

Синдром реактивации иммунной системы : у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время назначения комбинированной антиретровирусной терапии(КАРТ) зажигательные реакции на бессимптомный и остаточный оппортунистичный патоген могут участиться.

Липодистрофия и метаболические нарушения : считается, что комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение жировых отложений(липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов, что включает потерю периферической и лицевой подкожно-жировой клетчатки, увеличения интраабдоминального и висцерального жирового слоя, гипертрофию молочных желез и нагромождение жира в спинно-шейном отделе("горб буйволицы").

Комбинированную антиретровирусную терапию связывают с такими метаболическими нарушениями как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

Остеонекроз: в клинических исследованиях есть сообщение о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общеизвестными факторами риска, СПИДОМ или в тех, кто длительное время находится на КАРТ. Частота возникновения этих случаев неизвестна.

Отклонение лабораторных показателей.

Печеночные ферменты.

Часто: повышение активности ACT и АЛТ, повышения гамма-глютамилтрансферази(ГГТ) Изолированное повышение ГГТ у пациентов, которые принимают ефавиренз, может быть признаком индукции ферментов.

Амилаза.

Очень часто: бессимптомное повышение концентраций амилазы в сыворотке крови.

Клиническое значение асимптоматичного повышения концентраций амилазы в сыворотке крови неизвестно.

Липиды.

Редко: повышение уровней общего холестерина, холестерина ЛПВЩ и триглицеридов. Размеры изменений уровня липидов могут поддаваться влиянию таких факторов как длительность лечения и других компонентов антиретровирусных схем лечения.

Взаимодействие с тестом на канабиноиди: ефавиренз не связывается с канабиноидними рецепторами, однако есть сообщение об ошибочно-позитивных результатах анализа мочи на канабиноиди у неинфицированных добровольцев, которые получали ефавиренз. Ошибочно-позитивные результаты тестирования наблюдались только при проведении анализа CEDIA DAU Multi - Level ТНС, что используется для скрининга, и не наблюдались при проведении других анализов на канабиноиди, включая тесты, которые применяются для подтверждения позитивных результатов.

Постмаркетинговое спостеження выявило дополнительные нежелательные явления, которые встречались у пациентов, которые получали комбинированную антиретровирусную терапию, которая включала ефавиренз, : бредовые идеи, печеночную недостаточность, невроз, фотоаллергический дерматит, психоз и удачная попытка самоубийства.

Дети и подростки : нежелательные явления у детей в большинстве случаев аналогичные таким у взрослых. Назначение соответствующих антигистаминных препаратов к началу терапии ефавирензом у детей с целью профилактики высыпаний может быть целесообразным. Невзирая на то, что маленьким детям трудно описывать симптомы со стороны нервной системы, такие симптомы встречаются у детей реже и у большинства случаев - умеренной степени.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 30 таблетки в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛІМІТЕД(HETERO LABS LIMITED).

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Юніт III, Формулейшн Плот № 22 - 110 ИДА, Джидіметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Индия.

Unit ІІІ, Formulation Plot Nо 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.