Есмия

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЕСМІЯ

(ESMYA®)

Состав

действующее вещество: улипристалу ацетат;

1 таблетка содержит 5 мг улипристалу ацетата;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, маннит(Е 421), тальк, натрию кроскармелоза, магнию стеарат.

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета с гравировкой "ES5" с одной стороны.

Фармакотерапевтична группа.

Половые гормоны и модуляторы системы половых органов, модуляторы рецепторов прогестерона.

Код АТХ G03X B02.

Фармакологические свойства

Уліпристалу ацетат - пероральный синтетический селективный модулятор прогестеронових рецепторов, который характеризуется тканеспецифичным частичным антипрогестероновим эффектом.

Механизм действия.

Уліпрісталу ацетат непосредственно влияет на эндометрий.

Уліпристалу ацетат оказывает прямое влияние на фибромиоми, уменьшая их размер путем притеснения пролиферации клеток и индукции апоптоза.

Фармакодинамика.

Эндометрий

Если ежедневное применение препарата в дозе 5 мг начинается в течение менструального цикла, в большинстве женщин(включая пациенток с миомой матки) дежурная менструация хранится, а следующие не наступают к прекращению лечения.

После окончания лечения происходит возобновление менструального цикла в течение

4 недель.

Прямое влияние на эндометрий приводит к специфическим для этого класса препаратам гистологических изменений в эндометрии, так называемым PAEC(Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes - изменения в эндометрии, связанные с модулятором прогестеронових рецепторов). Как правило, гистологическая картина представлена неактивной и слабо пролиферуючим эпителием, который сопровождается асимметрией роста стромы и эпителия и приводит к выраженным кистозным расширениям желез со смешанными эстрогенными(митотическими) и прогестагенними(секреторными) влияниями на эпителий. Такие изменения наблюдались приблизительно в 60 % пациенток, которые принимали улипристалу ацетат в течение 3 месяцев. Эти изменения являются оборотными после прекращения терапии. Выявления таких изменений не следует ошибочно принимать за гиперплазию эндометрия.

Приблизительно в 5 % пациенток репродуктивного возраста с тяжелыми менструальными кровотечениями утолщения эндометрия представляет больше 16 мм

Приблизительно у 10-15% пациенток, которые получают улипристалу ацетат, эндометрий может утолщаться(> 16 мм) в ходе первого 3-месячного курса лечения. В случае повторных курсов терапии утолщения эндометрия наблюдалось с меньшей частотой(4,9 % пациентки после второго курса терапии и 3,5% после четвертого). Это утолщение исчезает после прекращения приема препарата и возобновления менструаций. При сохранении утолщения эндометрия после возобновления менструаций во время периодов прерывания терапии или через 3 месяцы после окончания курсов терапии для исключения других заболеваний следует провести стандартное обследование.

Гипофиз

Суточная доза улипристалу ацетата 5 мг подавляет овуляцию в большинстве пациенток, что заметно за уровнем прогестерона, который представляет около 0,3 нг/мл.

Суточная доза улипристалу ацетата 5 мг частично снижает содержимое фоликулостимулюючего гормона(ФСГ) в сыворотке крови, однако концентрация эстрадиола в сыворотке крови поддерживается на уровне средней фолликулярной фазы в большинстве пациенток и отвечает такой в группе плацебо.

Уліпристалу ацетат не оказывает влияния на концентрации тироксинзвъязуючего глобулина(ТЗГ), адренокортикотропного гормона(АКТГ) или пролактину в сыворотке крови.

Клиническая эффективность и безопасность

Применение в предоперационном периоде

Эффективность фиксированных однократных суточных доз улипристалу ацетата 5 мг и 10 мг оценивалась в двух рандомизированных двойных слепых 13-недельных исследованиях III фазы, к которым были включенные пациентки с очень тяжелым менструальным кровотечением, связанным с фиброзными опухолями матки. Исследование 1 было двойным слепым и плацебо-контролируемым. Для участия в исследовании отбирались пациентки с признаками анемии

( Hb <10,2 г/дл), которые дополнительно к основному лечению получали препараты железа(Fe2+) в дозе 80 мг перорально. В исследовании 2 проводилось сравнение с препаратом лейпрорелин("активный контроль"), который назначался один раз на месяц в дозе 3,75 мг внутримышечно. В этом исследовании применялся метод "двойной маскировки"(контроль за помощью двух плацебо). В обоих исследованиях менструальная кровопотеря оценивалась с помощью графической шкалы оценки менструального кровотечения(Pictorial Bleeding Assessment Chart(PBAC)). Сумма баллов за PBAC > 100 в течение первых 8 дни после менструации считается признаком повышенной менструальной кровопотери.

В исследовании 1 статистически значимые отличия наблюдались в показателях снижения объема менструальной кровопотери в пользу улипристалу ацетата сравнительно с плацебо(см. таблицу 1), что приводило к более быстрой и эффективной коррекции анемии сравнительно с приемом только препаратов железа. Аналогично пациентки, которые принимали улипристалу ацетат, имели более выраженное уменьшение размеру миомы по результатам магнитно-резонансной томографии(МРТ).

В исследовании 2 уменьшения менструальной кровопотери были сравнимыми в группах применения улипристалу ацетата и лейпрорелину - агониста гонадотропин-рилизинг гормона(ГнРГ). В большинстве пациенток, которые получали улипристалу ацетат, наблюдалось прекращение кровотечения(аменорея) в течение первой недели терапии.

Размер трех наибольших миом оценивали с помощью ультразвукового исследования(УЗД) в конце курса лечения(неделя 13) и в течение еще 25 недели следующего наблюдения у пациенток, которым не выполнялась гистеректомия или миомэктомия. Уменьшение размеру миом продолжалось в течение периода дальнейшего наблюдения у пациенток, которые получали улипристалу ацетат, а в группе лейпрорелину было выявлено некоторое возобновление роста миом.

Таблица 1.

Результаты первичной и выборочные результаты вторичной оценки показателей эффективности в клинических исследованиях III фазы.

а)У исследовании 1 изменение общего объема миомы сравнительно с исходным значением оценивалась за помощью МРТ. В исследовании 2 объемы трех наибольших миом определялись с помощью УЗД. Значения, выделенные жирным шрифтом, указывают на значительные отличия при сравнении улипристалу ацетата и контроля. Эти отличия всегда были в пользу улипристалу ацетата.

Значение P : 1 =3D <0,001; 2 =3D 0,037; 3 =3D <0,002; 4 =3D <0,006.

Долгосрочное(многократное интермитуюче) приложение

Долгосрочная эффективность однократных фиксированных доз улипристалу ацетата 5 мг или 10 мг была определена в двух исследованиях III фазы, в которых оценивались максимум четыре

3-месячных курсы интермитуючеи терапии у пациенток с тяжелыми менструальными кровотечениями, связанными с фиброзными опухолями матки. Исследование 3 являло собой открытое исследование применения улипристалу ацетата в дозе 10 мг, в котором после каждого 3-месячного курса терапии следовали 10 дни двойной слепой терапии прогестином или плацебо. Исследование 4 являло собой рандомизировано двойное слепое клиническое исследование применения улипристалу ацетата в дозах 5 или 10 мг.

В ходе исследований 3 и 4 была отмеченная эффективность относительно контроля симптомов миомы матки(например, маточное кровотечение) и уменьшения размеров миомы после 2 и 4 курсов лечения.

В исследовании 3 эффективность лечения наблюдалась в течение > 18 месяцы многократной интермитуючеи терапии(4 курсы с применением дозы 10 мг один раз на сутки) : на момент окончания 4 курса терапии у 89,7% пациенток была зарегистрированная аменорея.

В исследовании 4 в 61,9% и 72,7% пациенток была зарегистрированная аменорея на момент окончания 1-го и 2-го курса терапии(дозы 5 мг и 10 мг соответственно, p =3D 0,032); в 48,7% и 60,5% пациенток аменорея была зарегистрирована на момент окончания всех четырех курсов терапии(дозы 5 мг и 10 мг соответственно, p =3D 0,027). Согласно оценке, в конце 4-го курса терапии аменорея была зарегистрирована в 158(69,6%) и 164(74,5%) пациенток соответственно(p =3D 0,290).

Таблица 2.

Результаты первичной и выборочные результаты вторичной оценки показателей эффективности в долгосрочных клинических исследованиях III фазы.

aОцінка 2-го курса терапии отвечает периоду 2-го курса терапии плюс одно менструальное кровотечение.

bПацієнтки, относительно которых отсутствующие даны об аменорее и контролируемых кровотечениях были исключены из анализа.

cN и % поданы с учетом пациенток, которые выбыли.

dКонтрольована кровотечение было определено как отсутствие эпизодов тяжелого кровотечения и наличие максимум 8 дни кровотечения(без учета дней незначительных выделений) в течение последних 2 месяцев курса терапии.

Во всех исследованиях III фазы(включая и исследование долгосрочной интермитуючеи терапии) среди 789 пациенток было зарегистрировано 7 случаи развития гиперплазии(0,89%), подтвержденной результатами патоморфологического исследования. В перерывах между курсами лечения и при возобновлении менструаций в большинстве случаев происходило спонтанное исчезновение всех ранее зарегистрированных изменений эндометрия. Во время следующих курсов терапии частота развития гиперплазии не увеличивалась, включая данные о 340 женщины, которые принимали 5 или 10 мг улипристалу ацетата до 4 курсов и ограниченные даны о 43 женщинах, которые принимали 10 мг улипристалу ацетата до 8 курсов. Зарегистрированные значения частоты отвечают таким в контрольных группах и данным научных публикаций относительно женщин этой возрастной группы в пременопаузи(средний возраст - 40 годы).

Педиатрическая популяция

Европейское агентство из лекарственных средств упразднило обязательство относительно предоставления результатов исследования препарата Есмія во всех подгруппах педиатрической популяции относительно лейомиомы матки(информация о применении детям предоставлена в разделе "Деть").

Фармакокинетика.

Всасывание

После одноразового приема внутренне дозы 5 или 10 мг улипристалу ацетат быстро всасывается. Приблизительно через 1 час после приема максимальная концентрация вещества в плазме крови(Cmax) достигает 23,5 ± 14,2 нг/мл и 50,0 ± 34,4 нг/мл соответственно. Площадь под кривой "концентрация - время"(AUC0 -∞) представляет 61,3 ± 31,7 нг/мл и 134,0 ± 83,8 нг/год/мл соответственно. Уліпристалу ацетат быстро трансформируется в фармакологически активный метаболит, при этом через 1 час после приема Cmax представляет 9,0 ± 4,4 нг/мл и 20,6 ± 10,9 нг/мл, AUC0 -∞ - 26,0 ± 12,0 и 63,6 ± 30,1 нг/год/мл соответственно.

Прием улипристалу ацетата в дозе 30 мг вместе с завтраком с высоким содержанием жиров приводит к снижению средней Cmax приблизительно на 45 %, удлинение времени достижения максимальной концентрации(tmax) (от медианы 0,75 год до 3 год) и 25 % повышения AUC0 -∞ сравнительно с приемом натощак. Такие же результаты получены относительно активного моно- N- деметилеваного метаболиту. Этот кинетический эффект еды не расценивается как значимый для ежедневного приема таблеток улипристалу ацетата.

Распределение

Уліпристалу ацетат в значительной степени(> 98 %) связывается с белками плазмы, включая альбумин, α-1-кислий гликопротеин, липопротеин высокой плотности и липопротеин низкой плотности.

Уліпристалу ацетат и его активный моно- N- деметилеваний метаболит проникают в грудное молоко; среднее соотношение AUCt для молока/плазмы представляет 0,74 ± 0,32 для улипристалу ацетата.

Биотрансформация/выведения

Уліпристалу ацетат быстро превращается в моно- N- деметилеваний и потом на

ди- N- деметилеваний метаболит. Даны in vitro показывают, что этот процесс преимущественно происходит в системе цитохрома P450 за участием изоферменту 3A4(CYP3A4).

Основной путь выведения - через кишечник, менее 10 % вещества выводится почками. Конечный период полувыведения улипристалу ацетата после одноразового приема 5 мг или 10 мг представляет приблизительно 38 часы, клиренс при пероральном приложении в среднем представляет около 100 л/часами

Даны in vitro показывают, что в клинически значимых концентрациях улипристалу ацетат и его активный метаболит не ингибують изоферменты CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4, а также не индуктируют изофермент CYP1A2. Таким образом, применение улипристалу ацетата не должно влиять на клиренс лекарственных средств, что метаболизуються при участии этих изоферментов.

Даны in vitro показывают, что улипристалу ацетат и его активные метаболит не являются субстратами

P- гликопротеина(ABCB1).

Отдельные популяции

Фармакокінетичні исследования с применением улипристалу ацетата не проводились при участии женщин со сниженной почечной или печеночной функцией. Ввиду того, что метаболизм улипристалу ацетата опосредствован цитохромом P450, ожидается влияние печеночной недостаточности выведение улипристалу ацетата, который приведет к увеличению его экспозиции.

Препарат Есмія противопоказан пациенткам с нарушением функции печенки(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Клинические характеристики

Показание

- Уліпристалу ацетат показан для одного курса предоперационной терапии умеренных и тяжелых симптомов миомы матки у взрослых женщин репродуктивного возраста.

- Уліпристалу ацетат показан для интермитуючеи терапии умеренных и тяжелых симптомов миомы матки у взрослых женщин репродуктивного возраста, которым не показано оперативное лечение.

Противопоказание

- Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ

препарату.

- Период беременности и кормления груддю.

- Кровотечение из влагалища неясной этиологии или по причинам, не связанным с миомой матки.

- Рак матки, рак шейки матки, рак яичников или молочных желез.

- Имеющееся заболевание печенки.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние других лекарственных средств на улипристалу ацетат

- Гормональные контрацептивы

Уліпристалу ацетат имеет стероидную структуру и действует как селективный модулятор прогестеронових рецепторов, в основном обнаруживая ингибуючу действую. Таким образом, гормональные контрацептивы и прогестагени могут снижать эффективность улипристалу ацетата путем конкурентного влияния на прогестерону рецепторы. Одновременное применение препаратов, которые содержат прогестагени, и улипристалу ацетату не рекомендуется(см. раздел "Особенности применения" и "Применения в период беременности или кормления груддю").

- Ингибиторы изоферменту CYP3A4

После применения умеренного ингибитора изоферменту CYP3A4 эритромицина пропионату

( 500 мг 2 разы на сутки в течение 9 дней) у здоровых женщин-добровольцев отмечалось увеличение показателей Cmax(максимальная концентрация вещества в плазме крови) и AUC0 -∞ (площадь под кривой "концентрация - время") улипристалу ацетату в 1,2 и 2,9 раза соответственно; AUC0 -∞ активного метаболиту улипристалу ацетата увеличивалась в 1,5 раза, при этом его Cmax уменьшалась(в 0,52 раза).

На фоне применения мощного ингибитора CYP3A4 кетоконазолу(400 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней) у здоровых женщин-добровольцев отмечалось увеличение показателей Cmax и AUC улипристалу ацетата в 2 и 5,9 раза, соответственно. Отмечалось увеличение показателей AUC для активного метаболиту улипристалу ацетата в 2,4 раза, при снижении его Cmax в 0,53 раза.

При одновременном применении улипристалу ацетата и слабых ингибиторов изоферменту CYP3A4 коррекция дозы не нужна. Одновременное применение умеренных или мощных ингибиторов изоферменту CYP3A4 с улипристалу ацетатом не рекомендуется(см. раздел "Особенности применения").

- Индукторы изоферменту CYP3A4

На фоне применения мощного индуктора CYP3A4 рифампицину(300 мг 2 разы на сутки в течение 9 дней) у здоровых женщин-добровольцев отмечалось выраженное снижение показателей Cmax и AUC улипристалу ацетата и его активного метаболиту больше чем на 90 % со снижением периода полувыведения улипристалу ацетата в 2,2 раза, что отвечает уменьшению экспозиции улипристалу ацетата приблизительно в 10 разы. Одновременное применение улипристалу ацетата и мощных индукторов CYP3A4(например, рифабутину, рифампицину, карбамазепину, окскарбазепину, фенитоину, фосфенитоину, фенобарбиталу, примидону, зверобоя продырявленного(Hypericum perforatum), ефавиренцу, невирапину, ритонавиру - на фоне долговременного приложения) не рекомендуется(см. раздел "Особенности применения ").

- Препараты, которые влияют на рН желудочного сока

При одновременном применении улипристалу ацетата(10 мг/сутки) и ингибитора протонной помпы езомепразолу(20 мг/сутки в течение 6 дней) отмечалось снижение средних показателей Cmax на 65 %, удлинение tmax(от медианы 0,75 год до 1,0 год) и увеличение средних показателей AUC на 13 %. Считается, что влияние препаратов, которые повышают рН желудочного содержимого, не имеет клинической значимости на фоне ежедневного применения таблеток улипристалу ацетата.

Потенциальное влияние улипристалу ацетата на другие лекарственные средства

- Гормональные контрацептивы

Уліпристалу ацетат может нарушать действие гормональных контрацептивов(прогестагени, спирали, которые выделяют прогестагени, комбинированные пероральные контрацептивы), а также прогестагенив, которые применяют за другими показаниями. Одновременное применение улипристалу ацетата и лекарственных средств, которые содержат прогестагени, не рекомендуется(см. раздел "Особенности применения" и "Применения в период беременности или кормления груддю").

Применение лекарственных средств, которые содержат прогестагени, следует начинать через 12 дни после прекращения курса терапии улипристалу ацетатом.

- Субстраты Р-глікопротеїну

Результаты исследований in vitro показывают, что в процессе всасывания в стенке желудочно-кишечного тракта улипристалу ацетат в клинически значимых концентрациях может действовать как ингибитор P- гликопротеина(P - gp).

Одновременное применение улипристалу ацетата и субстрата P - gp не исследовали. Однако нельзя исключить их взаимодействий. Результаты исследований in vivo свидетельствуют о том, что улипристалу ацетат(таблетка 10 мг, одноразово), который применяют при 1,5 часу до приема субстрата P, - gp фексофенадину(60 мг), не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику фексофенадину. Таким образом, рекомендуется придерживаться как минимум полуторачасового интервала между применением улипристалу ацетата и субстратов P - gp(например, дабигатрану етексилату, дигоксину, фексофенадину).

Особенности применения

Уліпристалу ацетат назначают только после тщательного обследования и установления диагноза. К началу лечения следует исключить беременность.

Если к началу нового курса лечения есть подозрение на беременность, необходимо пройти тест на беременность.

Контрацепция

Не рекомендуется одновременное применение противозачаточных средств, которые содержат только прогестаген, внутриматочных спиралей, которые выделяют прогестаген, а также комбинированных пероральных противозачаточных средств(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

В большинстве женщин при применении улипристалу ацетата отмечается ановуляция; однако в период курса терапии улипристалу ацетатом рекомендуется применять негормональные средства контрацепции.

Изменения эндометрия

Уліпристалу ацетат делает специфическую фармакодинамичну действую на эндометрий. У пациенток, которые применяют улипристалу ацетат, возможное изменение гистологической структуры эндометрия Такие изменения исчезают после прекращения лечения. Эти гистологические изменения классифицируются как изменения эндометрия, вызванные применением модуляторов прогестеронових рецепторов(PAEC); их следует отличать от гиперплазии эндометрия(см. разделы "Побочные реакции" и "Фармакологические свойства").

Кроме того, в период лечения возможно оборотное утолщение эндометрия.

В случае проведения повторной интермитуючеи терапии рекомендуется периодическое обследование состояния эндометрия, которое включает ежегодное ультразвуковое исследование, которое проводится после возобновления менструации в период перерыва в терапии. При стойком утолщении эндометрия после возобновления менструаций во время периодов прерывания терапии или через 3 месяцы после окончания курсов терапии та/або изменения характера кровотечений(см. "Характер кровотечений" ниже) для исключения других заболеваний, например, злокачественного новообразования эндометрия, следует провести соответствующее обследование, которое включает биопсию эндометрия.

В случае гиперплазии(без атипии) рекомендуется проведение мониторинга в соответствии с принципами стандартной клинической практики(например, контрольное наблюдение через 3 месяцы). В случае атипичной гиперплазии обследования и ведения пациентки следует осуществлять в соответствии с принципами стандартной клинической практики.

Длительность каждого курса не должна превышать 3 месяцев, поскольку риск нежелательного влияния на эндометрий в случае непрерывной терапии неизвестен.

Характер кровотечений

Пациенток необходимо проинформировать о том, что лечение улипристалу ацетатом обычно приводит к значительному уменьшению менструальной кровопотери или развитию аменореи в течение первых 10 дни лечение. Если кровотечение не уменьшается, пациентке следует обратиться к врачу. Как правило, менструальный цикл возобновляется в течение 4 недель после окончания курса лечения.

Если после начального снижения интенсивности кровотечений или наступления аменореи в ходе повторной интермитуючеи терапии возникает измененная стойка или непредвиденная картина кровотечений(например, межменструальные кровотечения), для исключения других заболеваний(например, злокачественного новообразования эндометрия) следует провести соответствующее обследование, которое включает биопсию эндометрия.

Максимальная исследованная длительность долгосрочного лечения представляет 4 курсы интермитуючеи терапии.

Нарушение функции почек

Считается, что нарушение функции почек не оказывает выраженного влияния на выведение улипристала ацетата. В связи с отсутствием специальных исследований улипристала ацетат не рекомендован для применения пациенткам с тяжелым нарушением функции почек при невозможности тщательного контроля их состояния(см. раздел "Способ применения и дозы).

Поражение печенки

В период пострегистрационного приложения были зарегистрированные случаи заболеваний печенки и печеночной недостаточности(див.роздил "Противопоказание").

К началу лечения необходимо проверить показатели функции печенки. Нельзя начинать прием препарата, если активность трансаминаз(аланинаминотрансферази(АЛТ)) или аспартатаминотрансферази(АСТ) ) превышает верхний предел нормы(ВМН) больше, чем в 2 разы(изолировано или в сочетании с повышением содержимого билирубина больше чем в 2 разы относительно ВМН).

Во время лечения показатели функции печенки необходимо контролировать ежемесячно в течение первых двух курсов терапии. В дальнейшем показатели функции печенки проверяют перед каждым новым курсом лечение и за клиническими показаниями.

Если в период лечения у пациентки появляются признаки и симптомы, которые указывают на повреждение печенки(усталость, астения, тошнота, блюет, боль в правом подреберье, анорексия, желтуха), прием препарата следует прекратить, а пациентку немедленно обследовать, в том числе определить показатели функции печенки.

Пациентки, в которых на фоне терапии активность трансаминаз(АЛТ или АСТ) превысит верхний предел нормы больше, чем в 3 разы, должны прекратить прием препарата и находиться под тщательным наблюдением. Дополнительный контроль показателей функции печенки необходимо провести через 2-4 недели после прекращения приема препарата.

Сопутствующая терапия

Не рекомендуется одновременное применение улипристалу ацетата и ингибиторов CYP3A4 средней мощности, например эритромицина, грейпфрутового сока, верапамилу, или мощных ингибиторов, например кетоконазолу, ритонавиру, нефазодону, итраконазолу, телитромицину, кларитромицину(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Не рекомендуется одновременное применение улипристалу ацетата и мощных индукторов изоферменту CYP3A4, например рифампицину, рифабутину, карбамазепину, окскарбазепину, фенитоину, фосфенитоину, фенобарбиталу, примидону, зверобоя продырявленного(Hypericum perforatum), ефавиренцу, невирапину, ритонавиру - на фоне долгосрочного приложения(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Бронхиальная астма

Не рекомендуется применение улипристалу ацетата женщинам с тяжелой формой бронхиальной астмы, которая недостаточно поддается коррекции пероральными глюкокортикостероидами.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Контрацепция у женщин

Уліпристалу ацетат может неблагоприятным образом взаимодействовать с препаратами, которые содержат только прогестаген, внутриматочными спиралями, которые содержат прогестаген или комбинированными пероральными контрацептивами, потому сопутствующее приложение с этими препаратами не рекомендуется. В большинстве женщин при применении улипристалу ацетата наблюдается ановуляция, однако в ходе лечения улипристалу ацетатом рекомендуется использование негормональных методов контрацепции(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Особенности применения").

Беременность. Применение препарата Есмія в период беременности противопоказано(см. раздел "Противопоказания"). Даны о применении улипристалу ацетата беременным отсутствуют или ограничены. Тератогенного потенциала препарата не выявлено, однако результатов исследований на животных недостаточно для определения репродуктивной токсичности препарата.

Период кормления груддю. В токсикологических исследованиях на животных показано, что улипристалу ацетат выделяется с грудным молоком. Уліпристалу ацетат выделяется с грудным молоком у женщин. Действие препарата на новорожденных/детей младшего возраста не изучалось. Нельзя исключить риска для новорожденных/детей младшего возраста. Применение препарата Есмія в период кормления груддю противопоказано(см. разделы "Противопоказания" и "Фармакологические свойства").

Фертильность

В большинстве женщин при применении улипристалу ацетата в терапевтических дозах наблюдалась ановуляция. Однако уровень фертильности при длительном применении улипристалу ацетата не изучался.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Уліпристалу ацетат может оказывать незначительное влияние на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами, поскольку при его приложении отмечалось легкое головокружение.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Есмія нужно начинать и проводить под контролем врача, который имеет опыт диагностики и лечения миомы матки.

Дозы. Принимают по 1 таблетке 5 мг 1 раз в сутки курсами длительностью не больше 3 месяцев каждый, независимо от приема еды. Лечение всегда следует начинать лишь после начала менструаций:

- первый курс лечения всегда следует начинать в течение первой недели менструации;

- повторные курсы лечения следует начинать как можно раньше - в течение первой недели второго менструального цикла после окончания предыдущего курса терапии. Врач должен поинформировать пациентку о необходимости делать перерывы в применении препарата.

Исследованная длительность долгосрочного лечения представляет 4 курсы интермитуючеи терапии.

В случае пропуска приема дозы улипристалу ацетат следует принять как можно быстрее. Если опоздание представляет больше 12 часов, то пропущенную дозу не принимают, а возобновляют привычный режим приема.

Особенные категории пациенток

- Нарушение функции почек

Пациенткам с легкой или умеренной степенью нарушения функции почек коррекция дозы не нужна. В связи с отсутствием специальных исследований улипристалу ацетат не рекомендован для применения пациенткам с тяжелой почечной недостаточностью в случае отсутствия тщательного контроля за их состоянием(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакологические свойства").

Способ применения. Таблетки принимают внутренне, запивая водой.

Деть

Применение улипристалу ацетата по соответствующим показанием детям не предусмотрено. Безопасность и эффективность улипристалу ацетата установлены только для женщин в возрасте от 18 лет.

Передозировка

Даны о передозировке улипристалу ацетата ограничены.

Небольшому количеству пациенток препарат применяло одноразово в дозах до 200 мг или

50 мг в течение 10 дней подряд; серьезных побочных реакций не зарегистрировано.

Побочные реакции

Обзор профиля безопасности

Безопасность улипристалу ацетата оценивали у 1053 женщин с миомой матки, которые получали 5 мг или 10 мг улипристалу ацетата во время исследований III фазы. Наиболее распространенным явлением, которое наблюдалось во время клинических исследований, была аменорея(79,2 %), классифицированная как желательный результат(см. раздел "Особенности применения").

Наиболее частой побочной реакцией было появление приливов. Большинство побочных реакций были легкой и средней степени тяжести(95,0 %), не приводили к прекращению лечения препаратом(98,0 %) и проходили сами по себе.

Среди этих 1053 женщин безопасность повторных курсов интермитуючеи терапии(каждый курс ограничивался 3 месяцами) оценивали у 551 женщины с миомой матки, которые получали 5 мг или 10 мг улипристалу ацетата в ходе двух исследований III фазы(включая 446 женщин, которые прошли 4 курсы интермитуючеи терапии, 53 из которых получили 8 курсы терапии). В результате этого был установлен профиль безопасности, подобный профилю, зарегистрированному при одном курсе терапии.

Табличный список побочных реакций

При рассмотрении объединенных данных четырех исследований III фазы у пациенток с миомой матки, которые получали лечение препаратом в течение 3 месяцев, были отмечены следующие побочные реакции. Перечислены ниже побочные реакции классифицированные с учетом частоты возникновения и классу систем органов. В пределах каждой категории частоты побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Частота: очень частые(³ 1/10), частые(³ 1/100 - <1/10), нечастые(³ 1/1000 - <1/100), одиночные

(³ 1/10000 - <1/1000), редкие(<1/10000), частота неизвестна(не может быть оценена по имеющимся данным).

Таблица 3

* См. раздел "Описание отдельных побочных реакций".

** Дословный термин "незначительное выпадение волос" был закодирован термином "аллопеция".

При сравнении повторных курсов терапии общая частота побочных реакций была ниже в следующих курсах терапии, чем в ходе первого курса, при этом каждая отдельная побочная реакция возникала реже или оставалась в одной и той же категории частоты(за исключением диспепсии, которая была классифицирована как нечастая побочная реакция в ходе 3-го курса терапии, учитывая ее возникновение у одной пациентки).

Описание отдельных побочных реакций

- Утолщение эндометрия

В 10 - 15 % пациенток на фоне применения улипристалу ацетата отмечалось утолщение эндометрия(> 16 мм по данным ультразвуковой диагностики(УЗД) и магнитно-резонансной томографии(МРТ) в конце первого 3-х месячного курса терапии). Во время следующих курсов терапии утолщения эндометрия наблюдалось с меньшей частотой(4,9% и 3,5% пациенток до конца 2-го и 4-го курса терапии соответственно). Утолщение эндометрия имеет оборотный характер после прекращения лечения и возобновления менструального цикла.

Кроме того, оборотные изменения в эндометрии, вызванные применением модуляторов прогестеронових рецепторов(PAEC), отличаются от гиперплазии эндометрия. При гистологическом исследовании биоптатив эндометрия или образцов ткани потом гистеректомии следует информировать гистолога о том, что пациентка получала улипристалу ацетат(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакологические свойства").

- Приливы

Приливы отмечались в 8,1 % пациенток, однако в разных исследованиях частота этой побочной реакции неодинакова. В исследованиях с использованием активного контроля в группе улипристалу ацетата их частота представляла 24 % (10,5 % - умеренные или тяжелые), в группе лейпрорелину - 60,4 % (39,6 % - умеренные или тяжелые). В плацебо-контролируемых исследованиях частота приливов в группе улипристалу ацетата представляла 1,0 %, в группе плацебо - 0 %. Во время первого 3-месячного курса терапии в рамках двух долгосрочных исследований III фазы частота возникновения приливов у пациенток, которые получали улипристала ацетат, сложила 5,3% и 5,8% соответственно.

- Гиперчувствительность к препарату

В 0,4 % пациенток в исследованиях III фазы сообщалось о развитии таких симптомов гиперчувствительности, как генерализуемые отеки, зуд, сыпь, отек лица и крапивница.

- Головная боль

В 5,8 % пациенток отмечалась легкая или умеренная головная боль.

- Кисты яичников

В 1,0 % пациенток отмечались функциональные кисты яичников; в большинстве случаев они спонтанно исчезали в течение нескольких недель.

- Маточные кровотечения

Пациентки с тяжелым менструальным кровотечением, вызванной миомой матки, находятся в группе риска чрезмерного кровотечения, при котором может быть нужно хирургическое вмешательство. Зарегистрировано несколько таких случаев как в ходе терапии улипристалу ацетатом, так и через 2 - 3 месяцы после окончания курса лечения.

Отчетность относительно подозреваемых побочных реакций

Важным является сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это дает возможность продолжить мониторинг соотношения польза/риск. Медицинским работникам просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях, используя национальную систему информирования.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влияния света. Для лекарственного средства не нужны специальные температурные условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 таблетки в блистере; по 2(14×2) или по 6(14×6) блистеры в картонной упаковке, в комплекте с инструкцией для медицинского приложения и Картой пациента, которая вложена в белый картонный конверт без маркировки.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

ОАО "Гедеон Рихтер", Венгрия.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Н- 1103, Будапешт, ул. Демреї, 19-21, Венгрия.

Заявитель

ОАО "Гедеон Рихтер", Венгрия.

Местонахождение заявителя

Н- 1103, Будапешт, ул. Демреї, 19-21, Венгрия.