Ертиноб

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЕРТІНОБ

(ERTINOB)

Состав:

действующее вещество: erlotinib;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит ерлотинибу гидрохлориду эквивалентно ерлотинибу 100 мг или 150 мг;

вспомогательные вещества: PanExcea MHC 300 G*, кремния диоксид коллоидный безводен, натрию крохмальгликолят(тип А), магнию стеарат, покрытие Opadry II White 85F18422**;

* состав PanExcea MHC 300 G: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, гидроксипропилметилцелюлоза.

** состав покрытия Opadry II White 85F18422: спирт поливиниловий, полиетиленгликоль, тальк, титану диоксид(Е 171).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 100 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого к почти белому цвету, с линией разлома с обеих сторон;

таблетки 150 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого к почти белому цвету, с линией разлома с обеих сторон.

Фармакотерапевтична группа.

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкинази. Ерлотиніб.

Код АТX L01X E03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ерлотиніб - ингибитор тирозинкинази рецептора эпидермального фактора роста/рецептора 1 типа эпидермального фактора роста человека(EGFR, также известного как HER1). Ерлотиніб вызывает выраженное притеснение внутриклеточного фосфорилирования EGFR. EGFR експресуеться на клеточной поверхности как нормальных, так и раковых клеток. На доклинических моделях ингибування фосфотирозину EGFR приводит к остановке роста/гибели клеток.

EGFR- активирующие мутации могут приводить к постоянной активации антиапоптозних и пролиферацийних сигнальных путей. Высокая эффективность ерлотинибу для блокирования EGFR- опосредствованной передаваемости сигналов в таких позитивных на мутацию EGFR опухолях, объясняется крепким связыванием ерлотинибу с участком связывания АТФ в мутированном домене кинази EGFR. Благодаря блокированию нисходящей передаваемости сигналов пролиферация клеток останавливается и происходит индукция гибели клеток путем естественного апоптоза. На мышиных моделях усиленной экспрессии этих мутаций, которые активируют EGFR, наблюдается регресс опухолей.

Фармакокинетика.

Всасывание.

Максимальная концентрация ерлотинибу в плазме крови достигается приблизительно через 4 часы после перорального приема. Исследование с участием здоровых добровольцев позволило оценить абсолютную биодоступность препарата, что представляет 59 %. Экспозиция после перорального приема может повышаться под воздействием еды.

Распределение.

Ерлотиніб имеет средний мнимый объем распределения 232 л и распределяется в опухолевые ткани человека. В исследовании с участием четырех пациентов(трое с немелкоклеточным раком легких [НДКРЛ] но один из рака гортани), которые принимали ерлотиниб в дозе 150 мг на сутки, образцы опухоли, полученные во время операции на 9-й день, содержали в ткани ерлотиниб в среднем в концентрации 1185 нг/г ткани. Это отвечает в целом в среднем 63 % (диапазон от 5 до 161 %) максимальной плазматической концентрации в равновесном состоянии. Первичные активные метаболити были присутствующими в опухоли в среднем в концентрации 160 нг/г ткани, которая отвечает общему среднему значению 113 % (диапазон 88-130 %) равновесной максимальной стойкой плазматической концентрации. Звʼязування с белками плазмы представляет около 95 %. Ерлотиніб связывается с сывороточным альбумином и альфа-1-кислим гликопротеином(ААG).

Метаболизм.

Ерлотиніб метаболизуеться в печенке под воздействием печеночных цитохромов системы цитохрома, главным образом с участием ферментов CYP3А4, меньшей мерой - CYP1А2. Внепеченочный метаболизм ерлотинибу происходит под воздействием CYP3A4 в тонком кишечнике, CYP1A1 в легких и CYP1В1 в опухолевой ткани также могут быть задействованы в метаболическом клиренсе ерлотинибу. Метаболизм происходит тремя путями: 1) О-диметилювання одного или обеих боковых цепей с дальнейшим окислением к карбоновым кислотам; 2) окисают ацетиленовой части молекулы с дальнейшим гидролизом к арилкарбонових кислотам; 3) ароматическое гидроксилирование фенил-ацетиленовой группы. Первичные метаболити ерлотинибу OSI - 420 и OSI - 413, что образуются в результате О-деметилювання одной из боковых цепей, является сравнимыми из ерлотинибом за активностью в доклинических in vitro анализах и на in vivo моделях опухолей. Они присутствующие в плазме крови в концентрациях, которые представляют <10 % концентрации ерлотинибу, их фармакокинетика являются подобными фармакокинетике ерлотинибу.

Выведение.

Метаболіти ерлотинибу выводятся преимущественно с калом(>90 %), почками - небольшое количество перорально принятой дозы(приблизительно 9 %). Менее 2 % перорально принятой дозы выводится в виде начального вещества. Популяционный фармакокинетичний анализ с участием 591 пациент при применении ерлотинибу в виде монотерапии показал, что средний мнимый клиренс представляет 4,47 л/год с медианой периода полувыведения 36,2 часы. Следовательно, можно ожидать, что время до достижения равновесной плазматической концентрации будет представлять приблизительно 7-8 дни.

Фармакокинетика в особенных популяциях больных.

По данным популяционного фармакокинетичного анализа не было выявлено клинически значимых зависимостей между прогнозируемым мнимым клиренсом и возрастом, массой тела, статью или этнической принадлежностью пациента. Фармакокинетика ерлотинибу зависела от таких показателей как концентрации общего билирубина сыворотки крови, альфа-1-кислого гликопротеина(AAG) и курения на данное время. Снижение клиренса ерлотинибу отмечено при повышении концентрации общего билирубина и альфа-1-кислого гликопротеина. Клиническое значение этого явления неизвестно. Однако у курильщиков наблюдается ускоренный клиренс ерлотинибу, что было подтверждено в ходе фармакокинетичного исследования применения одноразовой дозы ерлотинибу 150 мг пациентам, которые не жгут, и курильщикам, которые жгут на данное время. Среднее геометрическое максимальной концентрации представляло 1056 нг/мл у лиц, которые не жгут, и 689 нг/мл у лиц, которые жгут, а среднее соотношение у лиц, которые не жгут и у курильщиков, - 65,2 % (95 % ДІ: 44,3 - 95,9; р =3D 0,031). Среднее геометрическое AUC0 - inf представляло 18726 нг год/мл у лиц, которые не жгут и 6718 нг год/мл у лиц, которые жгут, со средним соотношением 35,9%(95 % ДІ: 23,7 - 54,3; р < 0,0001). Среднее геометрическое концентрації24 часы представляло 288 нг/мл у лиц, которые не жгут, и 34,8 нг/мл у курильщиков со средним соотношением 12,1%(95 % ДІ: 4,82 - 30,2; р =3D 0,0001).

В базовом исследовании ІІІ фазы у пациентов курильщиков с немелкоклеточным раком легких, минимальная равновесная плазматическая концентрация представляла 0,65 мкг/мл(n=3D16), что в 2 разы ниже, чем у пациентов, которые жгли раньше/у лиц, которые не жгут(1,28 мкг/мл, n=3D108). Это сопровождалось увеличением плазматического клиренса ерлотинибу на 24 %.

В исследовании фазы И с повышением дозы при участии пациентов из НДКРЛ, которые жгли во время исследования, фармакокинетичний анализ в равновесном состоянии показал дозопропорцийне рост экспозиции ерлотинибу после увеличения дозы от 150 мг к максимальной переносимой дозе 300 мг. Равновесная минимальная плазматическая концентрация после приема дозы 300 мг в тех, кто продолжает жечь, в этом исследовании равнялась 1,22 мкг/мл(n=3D17).

Учитывая результаты фармакокинетичних исследований, тем, кто жжет, рекомендуется прекратить жечь во время принятия препарата, поскольку иначе возможное уменьшение плазматической концентрации препарату.

По данным популяционного фармакокинетичного анализа, в присутствии опиоидних препаратов экспозиция ерлотинибу увеличивалась приблизительно на 11 %.

Второй популяционный фармакокинетичний анализ проводили с привлечением данных относительно ерлотинибу, полученные у 204 пациентов с раком поджелудочной железы, которые принимали ерлотиниб в комбинации из гемцитабином. Этот анализ показал, что коварианти, которые влияли на клиренс ерлотинибу у пациентов с раком поджелудочной железы, были практически такими же, как и в предыдущих фармакокинетичних анализах в условиях монотерапии. Новых эффектов ковариант выявлено не было. Одновременный прием гемцитабину не влияет на плазматический клиренс ерлотинибу.

Деть.

Специальных исследований с участием детей не проводили.

Пациенты пожилого возраста.

Специальных исследований с участием пациентов летнего не проводили.

Нарушение функции печенки.

У пациентов с солидными опухолями и умеренным нарушением функции печенки(оценка 7-9 баллы за шкалой Чайлда-Пʼю) средние геометрические значения AUC0 - t и Cmax ерлотинибу представляли 27000 нг-год/мл и 805 нг/мл соответственно сравнительно с 29300 нг-год/мл и 1090 нг/мл у пациентов с нормальной функцией печенки, в том числе у пациентов с первичным раком печенки или печеночными метастазами. Хотя Cmax была статистически значимое более низкой у пациентов с умеренным нарушением функции печенки, это отличие не считается клинически значимым. Нет данных относительно влияния тяжелой дисфункции печенки на фармакокинетику ерлотинибу. В ходе популяционного фармакокинетичного анализа повышения концентрации общего билирубина в сыворотке крови ассоциировалось с замедленной скоростью выведения ерлотинибу.

Нарушение функции почек.

Ерлотиніб и его метаболити выводятся почками в незначительных количествах - менее 9 % одноразовой дозы выводится с мочой. В ходе популяционного фармакокинетичного анализа клинически значимый звʼязок не наблюдался между клиренсом ерлотинибу и клиренсом креатинина. Нет данных относительно пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин.

Клинические характеристики.

Показание.

Немелкоклеточный рак легких

Первая линия лечения пациентов с местно распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких из EGFR- активирующими мутациями.

Ертіноб также показан для перевода на пидтримуюче лечение пациентов с местно распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких(НДКРЛ) из EGFR- активирующими мутациями и стабильным течением заболевания после химиотерапии первой линии.

Лечения мисцевопоширеного или метастатического немелкоклеточного рака легких после неэффективной одной или больше схемы химиотерапии.

При назначении препарата Ертіноб следует учитывать факторы, связанные с пролонгированной выживаемостью. Преимуществ относительно выживаемости или других клинически значимых эффектов лечения не продемонстрировано у пациентов с опухолями, которые не имеют рецепторов эпидермального фактора роста(EGFR) по результатам имуногистохимичного исследования.

Рак поджелудочной железы

Лечение метастатического рака поджелудочной железы, в комбинации из гемцитабином.

При назначении препарата Ертіноб следует учитывать факторы, связанные с пролонгированной выживаемостью.

Преимуществ относительно выживаемости не было продемонстрировано у пациентов с мисцевопоширеним раком поджелудочной железы.

Противопоказание.

Гиперчувствительность к ерлотинибу или к любому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия проводили лишь с участием взрослых.

Ерлотиніб и другие субстраты CYP.

Ерлотиніб является мощным ингибитором CYP1A1 и умеренным мощным ингибитором CYP3А4 и CYP2С8, а также мощным ингибитором глюкуронизации UGT1A1 in vitro.

Физиологичное значение мощного ингибування CYP1A1 неизвестно в связи с очень ограниченной экспрессией CYP1A1 в тканях человека.

При применении ерлотинибу из ципрофлоксацином, умеренно мощным ингибитором CYP1A2, экспозиция ерлотинибу(AUC) увеличивается на 39 %, а максимальная концентрация(Cmax) статистически достоверно не изменялась. Подобным образом экспозиция(AUC) активных метаболитив увеличивается на 60 % и 48 % для AUC и Cmax соответственно. Клиническое значение такого увеличения экспозиции не установлено. Поэтому необходимо быть осторожными при назначении препарата Ертіноб из ципрофлоксацином или мощными ингибиторами CYP1A2(например, флувоксамином). Если наблюдаются побочные реакции, связанные с ерлотинибом, дозу препарата можно уменьшить.

Предыдущее лечение или сопутствующее применение препарата Ертіноб не приводило к изменению клиренса прототипових субстратов CYP3A4 - мидазоламу и эритромицину. Однако отмечалось снижение биодоступности при пероральном приеме мидазоламу до 24 %. В ходе другого клинического исследования было доказано, что ерлотиниб не влияет на фармакокинетику субстрата CYP3A4/2С8 паклитакселу при одновременном приложении. В связи с этим значимые взаимодействия с клиренсом других субстратов CYP3A4 маловероятны.

Інгібування глюкуронизации может вызывать взаимодействия с лекарственными средствами, которые являются субстратами UGT1A1 и выводятся исключительно с помощью этого метаболического пути. Пациентам с низким уровнем экспрессии UGT1A1 или генетически предопределенными расстройствами глюкуронизации(например, синдром Жильбера), возможное увеличение концентрации билирубина в сыворотке крови, потому их лечение требует осторожность.

Ерлотиніб метаболизуеться в печенке с участием печеночных цитохромов, преимущественно ферментов CYP3A4, меньшей мерой - CYP1A2. Внепеченочный метаболизм с участием CYP3A4 в тонком кишечнике, CYP1A1 в легких и CYP1В1 в ткани опухоли также потенциально способствуют метаболическому клиренсу ерлотинибу. Возможные потенциальные взаимодействия с действующими веществами, что метаболизуються под воздействием этих ферментов или являются их индукторами или ингибиторами.

Мощные ингибиторы активности CYP3А4 снижают метаболизм ерлотинибу и увеличивают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременный прием ерлотинибу из кетоконазолом(200 мг перорально дважды на сутки в течение 5 дней) - мощным ингибитором CYP3A4 - привело к росту экспозиции ерлотинибу(на 86 % AUC и на 69 % Cmax). Необходимо быть осторожными при назначении препарата Ертіноб с мощными ингибиторами CYP3А4, в частности противогрибковыми средствами азолового ряда(кетоконазол, итраконазол, вориконазол), ингибиторами протеазы, эритромицином, кларитромицином. В случае развития токсичности необходимо уменьшить дозу препарата Ертіноб.

Мощные индукторы активности CYP3А4 увеличивают метаболизм ерлотинибу и значительно снижают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение ерлотинибу и рифампицину(600 мг перорально 1 раз в сутки в течение 7 дней) - мощного индуктора CYP3A4 - приводит к снижению медианы AUC ерлотинибу на 69 %. При условии одновременного введения рифампицину с одноразовой дозой 450 мг ерлотинибу средняя экспозиция ерлотинибу(AUC) представляет 57,5 % такой после одноразового приема Ертіноб в дозе 150 мг при отсутствии терапии рифампицином. Следует избегать одновременного применения препарата Ертіноб и индукторов CYP3А4. Пациентам, которые нуждаются сопутствующего лечения препаратом Ертіноб и мощным индуктором CYP3A4(таким, как рифампицин), следует рассмотреть повышение дозы препарата Ертіноб до 300 мг при тщательном наблюдении по состоянию пациента(в том числе за функцией почек, печенки и уровнем электролитов сыворотки крови). При доброй переносимости в течение больше 2 недель дозу препарата Ертіноб можно увеличить до 450 мг при тщательном контроле безопасности. Снижение экспозиции ерлотинибу возможно при одновременном приложении с другими индукторами CYP3A4(фенитоин, карбамазепин, барбитураты, препараты, которые содержат зверобой). Применение этих средств в комбинации из ерлотинибом требует осторожность. В случае возможности следует назначить альтернативные лекарственные средства, которые не являются мощными индукторами CYP3A4.

Ерлотиніб и антикоагулянты, производные кумарина.

Отмечено повышение международного нормализованного отношения(МНВ) и кровотечений, в том числе отдельные случаи с летальным следствием, при применении ерлотинибу и антикоагулянтов, производных кумарина, включая варфарин. Пациентам, которые получают антикоагулянты группы производных кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновий время или МНВ.

Ерлотиніб и статини.

При комбинированном применении препарата Ертіноб и статинив может повышаться риск возникновения статининдукованой миопатии, в том числе рабдомиолизу, что наблюдается редко.

Ерлотиніб и пациенты, которые жгут

Результаты фармакокинетичного исследования пациентов, которые не жгут, и тех, кто жжет на данный момент, показали, что курение уменьшает AUCinf, Cmax и концентрацию ерлотинибу в плазме крови через 24 часы в 2,8; 1,5 и 9 разы соответственно. Поэтому курильщикам нужно советовать прекратить жечь якнайранише к началу лечения препаратом Ертіноб в связи со снижением концентраций ерлотинибу в плазме крови при продолжении курения. Клинических последствий снижения экспозиции ерлотинибу формально не изучали, однако, достоверно, является клинически значимыми.

Ерлотиніб и ингибиторы Р-глікопротеїну.

Ерлотиніб является субстратом для транспортера действующих веществ Р-глікопротеїну. Одновременное применение препарата Ертіноб и ингибиторов Р-глікопротеїну(например циклоспорину и верапамилу) может привести к нарушению распределения та/або выведению ерлотинибу. Последствия такого взаимодействия, в частности для центральной нервной системы, например токсичное влияние, не установленные. Необходимо быть осторожными в таких ситуациях.

Ерлотиніб и лекарственные средства, которые влияют на рН.

Ерлотиніб характеризуется сниженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, которые влияют на рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, могут влиять на растворимость ерлотинибу и его биодоступность. При одновременном применении препарата Ертіноб из омепразолом, ингибитором протонной помпы, экспозиция ерлотинибу(AUC) и максимальная его концентрация(Cmax) уменьшались на 46 % и 61 % соответственно. При этом Tmax или период полувыведения не изменялись. При одновременном применении ерлотинибу из ранитидином(300 мг), антагонистом Н2-рецепторів, экспозиция ерлотинибу(AUC) и максимальная его концентрация(Cmax) уменьшались на 33 % и 54 % соответственно. Маловероятно, что увеличение дозы ерлотинибу при одновременном приеме с подобными препаратами может компенсировать снижение его экспозиции. Однако в случаях, когда ерлотиниб назначали за 2 часы до или через 10 часы после приема ранитидину(150 мг 2 разы на сутки), AUC и Cmax ерлотинибу уменьшались лишь на 15 % и 17 % соответственно. Влияние антацидных средств на всасывание ерлотинибу не изучали, однако возможное нарушение всасывания ерлотинибу, что может привести к снижению уровня ерлотинибу в плазме крови. Следовательно, комбинаций ерлотинибу с ингибиторами протонной помпы следует избегать. В случае необходимости терапии антацидными средствами во время применения препарата Ертіноб лекарственные средства следует принимать по меньшей мере за 4 часы до или через 2 часы после приема суточной дозы препарата Ертіноб. Если назначать ранитидин, его прием необходимо дежурить с приемом Ертінобу : препарат следует принимать по меньшей мере за 2 часы до или через 10 часы после приема ранитидину.

Ерлотиніб и гемцитабин.

В ходе исследования Ib фазы не было выявлено ни существенного влияния гемцитабину на фармакокинетику ерлотинибу, ни ерлотинибу на фармакокинетику гемцитабину.

Ерлотиніб и карбоплатин/паклитаксел

Ерлотиніб увеличивает концентрацию платины в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение ерлотинибу из карбоплатином и паклитакселом привело к статистически значимому повышению экспозиции общей платины AUC0 - 48 на 10,6 %, однако это не имеет клинического значения. В клинической практике возможны другие сопутствующие факторы, которые предопределяют рост экспозиции карбоплатину, такие как нарушение функции почек. Значимого влияния карбоплатину или паклитакселу на фармакокинетику ерлотинибу не наблюдалось.

Ерлотиніб и капецитабин.

Капецитабін может предопределять увеличение концентраций ерлотинибу. После приема ерлотинибу в комбинации из капецитабином отмечалось статистически значимое увеличение AUC ерлотинибу и пограничное увеличение Cmax сравнительно со значениями, полученными в другом исследовании, в каком ерлотиниб применяли в виде монотерапии. Не выявлено значительного влияния ерлотинибу на фармакокинетику капецитабину.

Ерлотиніб и ингибиторы протеасом.

Учитывая механизм действия, можно ожидать, что ингибиторы протеасом, в том числе бортезомиб, будут влиять на действие ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста(EGFR), в том числе ерлотинибу. В пользу такого влияния свидетельствуют ограниченные клинические данные и результаты доклинических исследований, которые показали деградацию EGFR под воздействием протеасом.

Особенности применения.

Проведение исследований на мутации рецепторов эпидермального фактора роста.

При проведении исследования на мутации рецепторов эпидермального фактора роста важно применять хорошо валидований и надежный метод с целью избежания ошибочно-негативных и ошибочно-позитивных результатов.

Применение пациентам, которые жгут.

Курильщикам нужно советовать прекратить жечь, поскольку концентрация ерлотинибу в плазме крови у курильщиков снижена сравнительно с такой у пациентов, которые не жгут. Степень снижения концентрации ерлотинибу в плазме крови, достоверно, является клинически значимой(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Интерстициальное заболевание легких.

Случаи явлений интерстициального заболевания легких(ІЗЛ-подібні явления), включая ІЗЛ с летальным следствием, нечасто наблюдалось у больных с немелкоклеточным раком легких, раком поджелудочной железы или другими распространенными солидными опухолями, которые получали ерлотиниб. При развитии новых та/або прогрессе симптомов со стороны легких непонятного происхождения(одышка, кашель и лихорадка) прием препарата Ертіноб необходимо временно прекратить к выяснению причин. Пациентов, которые получают одновременное лечение ерлотинибом и гемцитабином, необходимо тщательным образом мониторувати относительно вероятного развития ІЗЛ-подібної токсичности. В случае развития ІЗЛ необходимо отменить применение препарата Ертіноб и провести необходимое лечение(см. раздел "Побочные реакции").

Диарея, дегидратация, электролитный дисбаланс и почечная недостаточность.

Диарея(включая очень редко случаи с летальным следствием) наблюдалась в около 50 % пациентов, которые получали лечение ерлотинибом. При возникновении тяжелой или умеренной диареи необходимо назначить, например, лоперамид. В некоторых случаях нужно уменьшить дозу лекарственного средства. В ходе клинических исследований дозу уменьшали поэтапно по 50 мг. Снижения дозы шагами по 25 мг не изучали. При тяжелой или стойкой диарее, тошноте, анорексии или блюет, который сопровождается дегидратацией, применение препарата следует приостановить и принять соответствующие меры относительно устранения дегидратации(см. раздел "Побочные реакции"). Изредка сообщали о случаях гипокалиемии и почечной недостаточности(в том числе с летальными последствиями). В некоторых случаях дегидратация была предопределена диареей, блюет та/або анорексией, тогда как в иных случаях интерпретация была усложнена сопутствующей химиотерапией. В более тяжелых или стойких случаях диареи или случаях, которые приводят к дегидратации, особенно в группах пациентов с обременительными факторами риска(одновременное применение других препаратов, наличие симптомов или заболеваний, или других факторов склонности, в том числе пожилой возраст), лечения препаратом Ертіноб следует прервать и принять соответствующие меры относительно интенсивной внутривенной регидратации пациентов. У пациентов с риском развития дегидратации также необходимо мониторувати функцию почек и уровень электролитов, включая калий, в сыворотке крови.

Гепатит, печеночная недостаточность.

На фоне применения ерлотинибу изредка сообщали о случаях печеночной недостаточности(в том числе летальные последствия). К факторам, которые усложняют интерпретацию, принадлежат раньше существующие заболевания печенки, сопутствующее применение гепатотоксических лекарственных средств. Поэтому у данной категории пациентов необходимо проводить периодический контроль функции печенки. В случае выраженных изменений со стороны печеночной функции лечения препаратом Ертіноб следует приостановить(см. раздел "Побочные реакции"). Лечение препаратом Ертіноб не рекомендуется пациентам с тяжелым нарушением функции печенки.

Желудочно-кишечные перфорации.

Пациенты, которые принимают препарат Ертіноб, принадлежат к группе повышенного риска развития желудочно-кишечной перфорации, которая наблюдается нечасто(в том числе отдельные случаи с летальным следствием). Повышенный риск желудочно-кишечной перфорации наблюдается у пациентов, которые получают сопутствующее лечение антиангиогенными средствами, кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными средствами(НПЗП) та/або химиотерапией на основе таксанив, а также пациенты с пептической язвой или дивертикулярной болезнью в анамнезе. При возникновении желудочно-кишечной перфорации лечения препаратом Ертіноб следует отменить окончательно(см. раздел "Побочные реакции").

Буллезные и ексфолиативни поражение кожи.

На фоне применения препарата Ертіноб наблюдались буллезные, волдырьку и ексфолиативни поражение кожи, включая очень редкие случаи синдрома Стівенса-Джонсона/токсичный эпидермальный некролиз, которые в некоторых случаях были летальными(см. раздел "Побочные реакции"). При возникновении буллезных, пухирцевих и ексфолиативних поражений кожи лечения препаратом Ертіноб следует временно отменять или прекращать. Пациентам с буллезным и ексфолиативним поражением кожи следует провести обследование относительно кожных инфекций и назначить лечение согласно местным рекомендациям относительно лечения.

Нарушение со стороны органов зрения.

Пациентов, в которых наблюдаются признаки и симптомы, характерные для кератита, а именно острое появление или обострение следующих состояний : воспаление глаза, слезотечение, светочувствительность, помрачает зрение, боль та/або покраснение глаз, следует немедленно направить на консультацию к офтальмологу. При подтверждении диагноза язвенного кератита лечения препаратом Ертіноб следует отменять временно или окончательно. При установлении диагноза кератит следует тщательным образом взвесить польза и риск продолжения лечения препаратом Ертіноб. Пациентам с кератитом, язвенным кератитом или тяжелой сухостью глаз в анамнезе препарат Ертіноб следует применять с осторожностью. Ношение контактных линз также является фактором риска развития кератита и образования язв. Случаи перфорации или образования язв роговицы на фоне применения препарата Ертіноб наблюдались очень редко(см. раздел "Побочные реакции").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Мощные индукторы ферментов CYP3A4 могут снижать эффективность ерлотинибу, тогда как мощные ингибиторы CYP3A4 могут приводить к повышенной токсичности. Следует избегать одновременного применения препарата Ертіноб с лекарственными средствами этих типов(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Другие формы взаимодействия.

Ерлотиніб характеризуется сниженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, которые изменяют рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта(ЖКТ), например, ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторів, антациды, могут влиять на растворимость ерлотинибу и, соответственно, его биодоступность. Маловероятно, что увеличение дозы препарата Ертіноб при одновременном приеме этих средств может компенсировать снижение его экспозиции. Следует избегать одновременного приема препарата Ертіноб и ингибиторов протонной помпы. Последствия одновременного применения ерлотинибу с антагонистами Н2-рецепторів и антацидов неизвестны, однако возможное уменьшение биодоступности. Поэтому следует избегать одновременного приложения(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). В случае необходимости терапии антацидными средствами во время применения препарата Ертіноб эти лекарственные средства следует принимать по меньшей мере за 4 часы до или через 2 часы после приема суточной дозы препарата Ертіноб.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком пригодности. Поступление препарата во внешнюю среду необходимо возвести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую "систему сбора отходов" при наличии такой.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Нет достаточных данных относительно применения ерлотинибу беременным. Исследования на животных продемонстрировали отсутствие признаков тератогенного действия или родильных аномалий. Однако нельзя исключить вероятность негативного влияния на беременность, поскольку во время исследований на животных наблюдался повышенный уровень ембриофетальной летальности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется избегать беременностей и применять надежные методы контрацепции во время лечения препаратом Ертіноб по меньшей мере в течение 2 недель по завершению лечения. Лечение беременной женщины следует продолжать лишь тогда, когда ожидаемая польза для матери преобладает потенциальный риск для плода.

Кормление груддю.

Неизвестно, или екскретуеться ерлотиниб в грудное молоко человека. Женщинам, которые кормят груддю, при применении препарата Ертіноб рекомендовано прекратить грудное кормление.

Фертильность.

Исследования на животных свидетельствуют об отсутствии нарушения фертильности. Однако нельзя исключить возможности нежелательного влияния на фертильность, поскольку в исследованиях на животных было показанное влияние на репродуктивные показатели. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование влияния на способность руководить транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводили, однако действие ерлотинибу не предусматривает нарушений умственной деятельности.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом Ертіноб должен проводить врач, который имеет опыт применения противораковой терапии.

Немелкоклеточный рак легких.

Перед началом лечения препаратом Ертіноб пациентам с распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких, которые раньше не получали химиотерапию, необходимо провести анализ на мутации рецепторов эпидермального фактора роста(EGFR).

Рекомендованная доза препарата Ертіноб представляет 150 мг 1 раз в сутки за 1 час до или через 2 часы после употребления еды.

Рак поджелудочной железы.

Рекомендованная доза препарата Ертіноб представляет 100 мг 1 раз в сутки за 1 час до или через 2 часы после употребления еды в комбинации из гемцитабином(см. также инструкцию для медицинского применения гемцитабину, показания - рак поджелудочной железы).

Если у пациента в течение первых 4-8 недели лечения не появляются высыпание, следует рассмотреть вопрос относительно дальнейшей терапии препаратом Ертіноб(см. раздел "Фармакодинамика").

При необходимости коррекции дозы следует уменьшать дозу препарата поэтапно по 50 мг(см. раздел "Особенности применения"). При одновременном применении субстратов и модуляторов CYP3A4 может возникнуть необходимость коррекции дозы(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Нарушение функции печенки.

Ерлотиніб елиминуеться путем печеночного метаболизма и выводится с желчью. Хотя экспозиция ерлотинибу была приблизительно одинаковой у пациентов с нарушением функции печенки средней степени тяжести(7-9 баллы за шкалой Чайлда-Пʼю) сравниваемая с такой у пациентов с нормальной функцией печенки, необходимо проявлять осторожность при применении препарата Ертіноб у пациентов с печеночной недостаточностью. При возникновении тяжелых побочных реакций дозу препарата Ертіноб необходимо уменьшить или прервать лечение. Безопасность и эффективность применения препарата Ертіноб больным с тяжелой печеночной недостаточностью(АСТ/СГОТ(аспартатаминотрансфераза/сывороточная глутаминовая оксалоацетинова трансаминаза) и АЛТ/СГПТ(аланинаминотрансфераза/сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза) > 5 × верхнего предела нормы(ВМН)) не изучали, потому применять препарат Ертіноб таким пациентам не рекомендуется(см. раздел "Фармакокинетика").

Нарушение функции почек.

Безопасность и эффективность применения препарата пациентам с нарушением функции почек не изучали(концентрация креатинина сыворотки в 1,5 раза больше верхний предел нормы(ВМН)). Учитывая фармакокинетични даны коррекция дозы пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степеней тяжести не рекомендуется(см. раздел "Фармакокинетика"). Применять препарат Ертіноб не рекомендуется пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Применение пациентами, которые жгут.

Курение снижает экспозицию ерлотинибу на 50-60 %. Максимально переносимая доза ерлотинибу для больных с немелкоклеточным раком легких, которые жгут, представляет 300 мг. Эффективность и долговременная безопасность доз, которые превышают рекомендованную начальную дозу, не были установлены для пациентов, которые продолжают жечь(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакокинетика"). Таким образом, лицам, которые продолжают жечь, рекомендуется прекратить курение, поскольку концентрация ерлотинибу в плазме крови у курильщиков снижена сравнительно с такой у пациентов, которые не жгут.

Деть.

Безопасность и эффективность применения ерлотинибу пациентам в возрасте до 18 лет не установлены. Применение препарата Ертіноб детям не рекомендуется.

Передозировка.

Симптомы.

Однократное пероральное применение ерлотинибу в дозах до 1000 мг здоровыми добровольцами, и до 1600 мг пациентами с раком переносилось удовлетворительно. Переносимость многократного приема препарата дважды на сутки в дозе 200 мг у здоровых добровольцев ухудшалась лишь после нескольких дней применения. Согласно данным этих исследований, в случае превышения рекомендованной дозы возможны тяжелые побочные реакции: диарея, высыпание и, вероятно, повышение уровня печеночных трансаминаз.

Лечение.

При подозрении на передозировку лечения следует прекращать и проводить симптоматическую терапию.

Побочные реакции.

Монотерапия немелкоклеточного рака легких.

В большинстве случаев высыпания возникали в виде эритематозных и папулопустулезних сыпей легкой или средней степеней тяжести, что возникало или усиливалось на участках кожи, доступных для солнечного облучения. Пациентам, которые бывают на открытом солнце, рекомендуется носить защитную одежду та/або применять солнцезащитные средства(например, минераловмисни).

Побочные реакции, которые возникали чаще(≥ 3 %) у пациентов, которые получали лечение ерлотинибом, чем у пациентов, которые получали плацебо, в базовом исследовании BR.21 и по меньшей мере в 10 % пациентов в группе ерлотинибу, представленные ниже за степенями, определенными согласно "Общим токсикологическим критериям" Национального института рака(NCI - CTC).

Следующие критерии используют для определения частоты побочных реакций : очень часто(≥1/10); часто(≥1/100, <1/10); нечасто(≥1/1000, <1/100); редко(≥1/10000, <1/1000); очень редко(<1/10000), в том числе отдельные сообщения.

В каждой группе побочные реакции отмеченные в порядке уменьшения проявлений.

Инфекции и инвазия : очень часто - тяжелые инфекции(из или без нейтропении, пневмония, сепсис, воспаление подкожной клетчатки).

Со стороны обмена веществ, метаболизма : очень часто - анорексия.

Со стороны органов зрения : очень часто - конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения : очень часто - одышка, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея(может привести к дегидратации, гипокалиемии, почечной недостаточности), тошнота, блюет, стоматит, боль в животе.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень часто - высыпание(включая вугреподибний дерматит), зуд, сухость кожи.

Общие расстройства: очень часто - утомляемость.

Следующие критерии используют для определения частоты побочных реакций : очень часто(≥1/10); часто(≥1/100, <1/10); нечасто(≥1/1000, <1/100); редко(≥1/10000, <1/1000); очень редко(<1/10000), в том числе отдельные сообщения.

В каждой группе побочные реакции отмеченные в порядке уменьшения проявлений.

Инфекции и инвазия : очень часто - тяжелые инфекции(из или без нейтропении, пневмония, сепсис, воспаление подкожной клетчатки).

Со стороны обмена веществ, метаболизма : очень часто - снижение массы тела.

Психические расстройства: очень часто - депрессия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, нейропатия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения : очень часто - кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея(может привести к дегидратации, гипокалиемии, почечной недостаточности), стоматит, диспепсия, метеоризм.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень часто - высыпание(включая вугреподибний дерматит), аллопеция.

Общие расстройства: очень часто - утомляемость, озноб, лихорадка.

У пациентов, которые принимали ерлотиниб в виде монотерапии, и у пациентов, которые принимали препарат одновременно с химиотерапией, наблюдались нижеозначенные побочные реакции.

В каждой группе побочные реакции отмеченные в порядке уменьшения проявлений.

Со стороны органов зрения : часто - кератит(см. раздел "Особенности применения"), кон'юнктивіт1; нечасто - изменения со стороны ресниц, включая врастание ресниц, чрезмерный рост и утолщение ресниц; очень редко - перфорации роговицы, образования язв роговицы, увеит.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения : часто - носовые кровотечения; серьезное интерстициальное заболевание легких(ІЗЛ), включая ІЗЛ с летальными последствиями у пациентов с немелкоклеточным раком легких или другими распространенными солидными опухолями, которые получали ерлотиниб(см. раздел "Особенности применения").

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея(в том числе летальные случаи(см. раздел "Особенности применения")); часто - желудочно-кишечные кровотечения(некоторые из них были связаны с одновременным применением варфарину, а другие - с приемом нестероидных противовоспалительных средств, в том числе отдельные случаи с летальным следствием(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Особенности применения")); нечасто - желудочно-кишечные перфорации, в том числе отдельные случаи с летальным следствием(см. раздел "Особенности применения").

Со стороны печенки и желчевыводящих путей : очень часто - нарушение функции печенки(включая повышение аланинаминотрансферази(АЛТ), аспартатаминотрансферази(АСТ), билирубину), в основном были легкой или умеренной степени тяжести, транзиторными по характеру или связаны с метастазами в печенку; редко - печеночная недостаточность(в том числе летальные случаи). Усложняющими факторами были фоновые болезни печенки или одновременное применение гепатотоксических лекарственных средств(см. раздел "Особенности применения").

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : часто - аллопеция, сухость шкіри1, паронихия, фолликулит, акнет/вугреподибний дерматит, трещины кожи; нечасто - гирсутизм, изменения со стороны бровей, ломкость и потеря ногтей, реакции со стороны кожи легкой степени тяжести, такие как гиперпигментация; редко - синдром ладонно-подошвенной еритродизестезии; очень редко - синдром Стівенса-Джонсона/токсичный эпидермальный некролиз(в том числе летальные случаи(см. раздел "Особенности применения")).

Со стороны почек и мочевыводящих путей : часто - почечная недостатність1, нечасто - нефрит1, протеїнурія1.

1 В клиническом исследовании PA.3.

Срок пригодности.

2 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 15 таблетки в блистере. По 2 блистеры в картонной упаковке.

Категория отпуска.

За рецептом.

Производитель.

Нобел Ілач Санаї ве Тіджарет А.Ш.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Квартал Санкаклар, пр. Ескі Акчакоджа, №299, 81100 м. Дюздже, Турция.