Еповитан® Af Эритропоэтин Человека Рекомбинантный

Инструкция по применению

медицинского иммунобиологического препарата

ЕПОВІТАН® AF

Эритропоэтин человека рекомбинантный

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

Международное непатентованное название: epoetin alfa.

Основные свойства врачебной формы : прозрачный, бесцветный или желтоватого цвета раствор.

КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

Действующее вещество: эритропоэтин человека рекомбинантный;

1 шприц содержит 2000 МО/0,5 мл, 4000 МО/0,4 мл или 10000 МО/мл эритропоэтина человека рекомбинантного;

Вспомогательные вещества: полисорбат 20, пропиленгликоль, глицин, натрию хлорид, D- маннитол, натрию дигидрофосфат моногидрат, натрию гидрофосфат гептагидрат, вода для инъекций.

ФОРМА ВЫПУСКА. Раствор для инъекций в предварительно наполненных шприцах.

КОД АТС: В03ХА01. Антианемические препараты. Эритропоэтин.

ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИЕ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика.

Эритропоэтин является гликопротеином, который играет роль фактора, который стимулирует митоз, и гормона, что стимулирует эритропоэз, формирование эритроцитов от предшественников стволовой клетки. Молекулярная масса епоетину альфа - приблизительно 32000-40000 дальтон. Белковая часть представляет приблизительно 58 % от молекулярной массы и содержит 165 аминокислоты. Четыре углеводных цепи присоединены к белка тремя N- гликозидними связками и одним О-глікозидним связью. Епоетин альфа, который производится по генноинженерной технологии, идентичный эритропоэтину человека, который выделяется из мочи больных анемией. Эритропоэтин является фактором роста, который в основном стимулирует образование эритроцитов. Рецепторы к эритропоэтину могут быть имеются на поверхности разных опухолевых клеток. Введение епоетину альфа сопровождается повышением гемоглобина, гематокрита, сывороточного железа, способствует улучшению кровоснабжения тканей и работы сердца.

Фармакокинетика.

Подкожное введение.

Концентрации в плазме крови при подкожном введении значительно ниже, чем при внутривенном введении. Уровень в плазме повышается медленно и достигает максимума в течение 12-18 часов после подкожного введения препарата. Исследования указывают на отсутствие эффекта кумуляции : концентрация препарата в плазме крови остается на одинаковом уровне через 24 часов после первой инъекции и через 24 часов после последней. Период полувыведения при подкожном введении представляет около 24 часов. Биодоступность препарата при подкожном введении значительно ниже, чем при внутривенном, и представляет приблизительно 20 %. После подкожного введения эритропоэтина человека рекомбинантного пациентам из ХНН максимальный сывороточный уровень достигается в течение 5-24 часов после введения, а после этого медленно снижается. Очевидной разницы между показателями периода полувыведения у пациентов, которые не находились на диализе, в которых уровень креатинина превышал 3, и у пациентов, которые находились на гемодиализе, не было выявлено.

Внутривенное введение.

При внутривенном введении уровень элиминации эритропоэтина человека рекомбинантного отвечает кинетике первого порядка, при этом период полувыведения у пациентов с хронической почечной недостаточностью(ХНН) колеблется приблизительно от 4 до 13 часов. При применении терапевтических доз эритропоэтина, его можно выявить в плазме в течение по меньшей мере 24 часов. У здоровых добровольцев период полувыведения эритропоэтина человека рекомбинантного после внутривенного введения был приблизительно на 20 % короче, чем у пациентов из ХНН.

У ВИЧ-инфицированных пациентов фармакокинетика эритропоэтина человека рекомбинантного еще не исследована.

ПОКАЗАНИЕ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ

Лечение анемии, связанной с хронической почечной недостаточностью(ХНН) у взрослых и детей, которые находятся на гемодиализе и взрослых пациентов, которым проводится перитонеальный диализ

Лечение тяжелой анемии, которая сопровождается клиническими симптомами у взрослых пациентов с почечной недостаточностью, которым еще не проводили гемодиализ.

Лечение анемии и снижение объема необходимых гемотрансфузий у взрослых пациентов, которые получают химиотерапию в виду немиеломной опухоли, злокачественной лимфомы или множественной миеломы, и с повышенным риском трансфузии, оцененным за общим положением пациента(например, сердечно-сосудистое состояние, существующая анемия при начале химиотерапии).

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Рекомендованная доза препарата складывает 50 МО/кг 3 разы на неделю или 150 МО/кг 1 раз в неделю в виде медленной подкожной или внутривенной инъекции в течение 1-2 минут.

Дальнейшее увеличение дозы зависит от ответа на начальную терапию. Если роста гемоглобина не происходит на 3-5 г/л на неделю в течение 2-4 недель, доза должна быть увеличена на 25-50 % от начальной. В ином случае, когда уровень гемоглобина превышает нужный или увеличение происходит больше 30 г/л/місяць, доза должна быть уменьшена на 25 %.

Если уровень гемоглобина повышается больше, чем на 20 г/л после введения 50 МО/кг 3 разы на неделю в течение 4 недель, дозу нужно откорректировать, отменив одно введение на неделю.

После корректировки анемического состояния возможное введение препарата один раз на неделю в дозе, эквивалентной к суммарной за неделю. Целью лечения является достижение уровня гемоглобина 100 г/л(гематокриту - 30 %).

Оптимальным является уровень гемоглобина - 100-120 г/л, но он должен быть не больше 120 г/л. При высшем уровне гемоглобина доза должна быть уменьшена на 25 %.

Пациентам, которые начинают терапию при низком уровне гемоглобина(60 г/л) нужно назначать высшую дозу, сравнительно с теми, которым лечения начинали при уровне гемоглобина не менее 80 г/л. Дозу нужно корректировать в зависимости от возраста.

В любом случае, разовая доза не должна превышать 200 МО/кг 3 разы на неделю или 600 МО/кг 1 раз в неделю.

Перед началом терапии или во время ее необходимо определять уровень железа и, при необходимости назначить препараты железа.

В случае отсутствия у пациента клинического ответа на примененную дозу или если такой ответ не хранится в течение надлежащего времени, следует заподозрить наличие алюминиевой интоксикации или сопутствующей инфекции.

Для пациентов, которые не проходят процедуру диализа, пидтримуюча доза определяется в индивидуальном порядке в соответствии с тяжестью симптомов или возраста. Дозы в диапазоне 70-150 МО/кг/тиждень дают возможность удерживать гематокрит на уровне 36-38 % в течение 6 месяцев.

Епоетин альфа можно применять путем подкожных и внутривенных инъекций.

Как и при применении любых парентеральных лекарственных средств, препарат епоетин альфа перед применением проверяют на отсутствие видимых посторонних частиц и изменения цвета раствора.

Внутривенное введение.

Епоетин альфа вводят внутривенно в течение от 1 до 5 минут, в зависимости от дозы препарата. Пациентам, которые находятся на гемодиализе, болюсну инъекцию можно ввести прямо во время процедуры через пригодный для этого венозный порт в линии диализа. Также препарат можно ввести после окончания процедуры гемодиализа через фистулу катетера со следующим введением 10 мл изотонического раствора натрия хлорида для промывания системы и надлежащего распределения препарата в системе кровообращения.

Большее медленное введение применяют преимущественно для пациентов, в которых наблюдается развитие гриппоподобного состояния при применении препарата.

Епоетин альфа нельзя применять в виде внутривенных инфузий или в смеси с другими препаратами.

Подкожное введение.

Максимальный объем подкожного введения препарата на одном участке составляет 1 мл. При необходимости применения больших объемов подкожное введение проводят в нескольких участках.

Подкожно препарат следует вводить в конечности или в переднюю стенку живота.

Если, по мнению врача, пациент или смотритель может безопасно и эффективно вводить ЕПОВІТАН® AF подкожно, следует проинструктурувати их относительно надлежащего дозирования и применения.

Пациенты с хронической почечной недостаточностью.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью при возможности применения внутривенного пути введения(пациенты на гемодиализе) данный путь считается лучшим. В случае складностей с применением препарата внутривенным путем(пациенты, которым гемодиализ пока что не показан или пациенты на перитонеальном диализе) епоетин альфа можно применять подкожно.

Симптомы анемии и осложнения могут изменяться в зависимости от возраста, пола и состояний, вызванных болезнью; оценка врачом индивидуального клинического курса пациента и его состояния является необходимой.

В результате индивидуальной вариабельности периодические значения уровня гемоглобина у каждого пациента могут быть выше или ниже желательного уровня.

Уровень гемоглобина следует контролировать путем подбора дозы, принимая во внимание, что его уровень должен находиться в пределах от 100 г/л до 120 г/л. У пациентов детского возраста рекомендованный оптимальный уровень гемоглобина - от 95 до 110 г/л .

Следует избегать постоянного уровня гемоглобина с показателем свыше 120 г/л. Если концентрация гемоглобина повышается больше чем на 20 г/л на месяц или постоянный уровень гемоглобина превышает 120 г/л, дозу епоетину снижают на 25 %. Если уровень гемоглобина превышает 130 г/л, лечения прекращают к снижению уровня гемоглобина до 120 г/л и потом возобновляют лечение епоетином альфа дозой на 25 % более низкой от предыдущей.

Пациентов следует тщательным образом контролировать для гарантирования, что самая низкая приемлемая доза лекарственных средств, которые стимулируют эритропоэз, обеспечивает адекватный контроль симптомов анемии.

Уровень феритину(или концентрацию железа в сыворотке крови) следует определять у всех пациентов к началу и в течение лечения ЕПОВІТАН® AF. При необходимости следует дополнительно применять препараты железа. Другие виды анемии(такие как витамин В12-дефіцитна или фоллиево-дефицитная) необходимо исключить перед началом терапии ЕПОВІТАН® AF. Отсутствие клинического ответа на лечение ЕПОВІТАН® AF требует поиска действующих факторов, таких как: зализо-, фолиево-, или витамин В12-дефіцит, интоксикация алюминием, интеркуррентные инфекции, воспалительные процессы или травматические случаи, гемолиз, фиброз костного мозга любой этиологии.

Взрослые пациенты, которые находятся на гемодиализе.

Пациентам, которые находятся на гемодиализе, препарат вводят внутривенно.

Лечения распределяют на два этапа.

Фаза коррекции.

По 50 МО/кг 3 разы на неделю.

При необходимости увеличивают дозу поэтапно(не чаще 1 раза в течение 4 недель) на 25 МО/кг 3 разы на неделю к достижению оптимальной концентрации гемоглобина(100-120 г/л).

Підтримуюча фаза.

Регулирование дозы происходит для поддержания желательного уровня гемоглобина(Hb) - от 100 до 120 г/л.

Рекомендованная общенедельная доза представляет от 75 до 300 МО/кг.

Имеющиеся данные указывают на то, что пациенты, в которых начальный уровень гемоглобина достаточно низкий(< 60 г/л), могут нуждаться больших доз для поддержания концентрации, чем пациенты с менее обременительной анемией(гемоглобин > 80 г/л).

Деть старше 1 месяца, которые находятся на гемодиализе.

Лечение распределяется на два этапа.

Фаза коррекции.

По 50 МО/кг 3 разы на неделю внутривенно.

При необходимости увеличения дозы можно осуществить поэтапное увеличение(не чаще однажды в течение 4 недель) на 25 МО/кг 3 разы на неделю к достижению оптимальной концентрации гемоглобина 95-110 г/л.

Підтримуюча фаза.

Регулирование дозы происходит для поддержания желательного уровня гемоглобина(Hb) между 95 и 110 г/л.

Детям с массой тела менее 30 кг необходима большая пидтримуюча доза, чем взрослым и детям с массой тела свыше 30 кг. Было установлено в клинических исследованиях такие пидтримуючи дозы епоетину альфа после 6 месяцев лечения :

Имеющиеся данные указывают на то, что пациенты, в которых начальный уровень гемоглобина очень низкий(< 68 г/л) могут нуждаться больших доз для поддержания концентрации гемоглобина сравнительно с пациентами с менее обременительной анемией(гемоглобин > 68 г/л).

Взрослые пациенты, которые находятся на перитонеальном диализе.

Пациентам, которые находятся на перитонеальном диализе при отсутствии доступа к внутривенному пути введения, препарат можно быть применить подкожно.

Лечение распределяется на два этапа.

Фаза коррекции.

По 50 МО/кг 2 разы на неделю.

Підтримуюча фаза.

Как правило, доза для поддержания желательного уровня гемоглобина : Hb от 100 до 120 г/л складывает от 25 до 50 МО/кг 2 разы на неделю путем введения двух равнозначных инъекций.

Взрослые пациенты с почечной недостаточностью в додиализному периоде.

Пациентам с почечной недостаточностью, которые находятся в додиализному периоде при отсутствии доступа к внутривенному пути введения, препарат можно применить подкожно.

Лечение распределяется на два этапа.

Фаза коррекции.

По 50 МО/кг 3 разы на неделю.

При необходимости коррекцию дозы можно проводить, добавляя по 25 МО/кг 3 разы на неделю, с интервалом между увеличениями не менее 4 недель к достижению уровня гемоглобина в пределах 100-120 г/л.

Підтримуюча фаза.

Во время пидтримуючеи фазы, препарат можно вводить или 3 разы на неделю, и в случае подкожного введения 1 раз в неделю или 1 раз каждые 2 недели для поддержания желательного уровня гемоглобина(Нb) от 100 до 120 г/л .

Максимальная доза не должна превышать 150 МО/кг 3 разы на неделю, 240 МО/кг 1 раз в неделю, или 480 МО/кг 1 раз на 2 недели.

Лечение взрослых пациентов с анемией, вызванной химиотерапией.

Пациентам с анемией(концентрация гемоглобина ≤ 100 г/л) ЕПОВІТАН® AF следует применять подкожно. Симптомы анемии и осложнения могут изменяться в зависимости от возраста, пола и общего положения, вызванных болезнью; оценка врачом индивидуального клинического курса для пациента и течения заболевания у пациента является необходимой.

В результате индивидуальной вариабельности периодические значения уровня гемоглобина у каждого пациента могут быть выше или ниже желательного уровня. Уровень гемоглобина следует контролировать путем подбора дозы, принимая во внимание, что его уровень должен находиться в пределах от 100 г/л до 120 г/л. Постоянного уровня гемоглобина выше 120 г/л следует избегать. Указания относительно коррекции дозы при уровнях гемоглобина, которые превышают 120 г/л, описанные ниже.

Терапию епоетином альфа следует продолжать 1 месяц по завершению курса химиотерапии.

Начальная доза при лечении анемии у данной группы пациентов складывает 150 МО/кг подкожно 3 разы на неделю. Кроме того, епоетин альфа, как альтернативу, можно назначать в начальной дозе 450 МО/кг подкожно 1 раз в неделю.

Если после 4 недель лечения начальной дозой уровень гемоглобина увеличился как минимум на 10 г/л, доза должна оставаться 150 МО/кг 3 разы на неделю или 450 МО/кг подкожно 1 раз в неделю.

Если после 4 недель лечения начальной дозой уровень гемоглобина увеличился меньше, чем на 10 г/л, дозу необходимо увеличить до 300 МО/кг 3 разы на неделю.

Если после дополнительных 4 недель терапии дозой в 300 МО/кг 3 разы на неделю, увеличения уровню гемоглобина складывает больше или равняется 10 г/л, доза должна оставаться неизменной(300 МО/кг 3 разы на неделю). Однако если уровень гемоглобина увеличился меньше, чем на 10 г/л, клинический ответ считается негативным и лечение следует прекратить.

Рекомендованный режим дозирования изображен в следующей схеме:

150 МО/кг 3 разы на неделю

или 450 МО/кг 1 раз в неделю

4 недели

4 недели

Пациентов следует тщательным образом контролировать для гарантирования, что самая низкая приемлемая доза лекарственных средств, которые стимулируют эритропоэз, обеспечивает адекватный контроль симптомов анемии.

Подбор дозы для поддержания концентрации гемоглобина от 100 г/л до 120 г/л.

Если темп роста уровня гемоглобина составляет свыше 20 г/л за 1 месяц и общий уровень гемоглобина достиг 120 г/л, следует уменьшить дозу ЕПОВІТАН® AF на 25-50 % в зависимости от темпа роста уровня гемоглобина. Если уровень гемоглобина превысит 130 г/л, терапию следует временно прекратить к снижению уровня до 120 г/л и возобновить терапию дозой, на 25 % ниже предыдущей.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Максимальное количество эритропоэтина человека рекомбинантного, которого можно безопасно назначить для одноразового или многократного введения, еще не определено. При применении доз до 1500 МО/кг трижды на неделю в течение 3-4 недель токсичного эффекта не было замечено. Известные случаи применения препарата в однократной дозе 3000 МО/кг без возникновения острых токсичных эффектов. Лечение эритропоэтином человека рекомбинантным может привести к возникновению полицитемии при условии отсутствия контроля гематокрита и применения неправильно подобранной дозы препарата. При превышении желательного уровня гематокрита введения эритропоэтина человека рекомбинантного можно приостановить к нормализации этого показателя; после этого терапию можно возобновить с применением низших доз препарата. Если проявления полицитемии вызывают обеспокоенность, для уменьшения гематокриту до допустимого уровня может быть показана флеботомия. При возникновении гипертензии или судорог, которые могут связываться с передозировкой препарата, следует применить симптоматическую терапию.

Побочные реакции

Самой частой нежелательной побочной реакцией во время лечения епоетином альфа у онкологических пациентов и пациентов с хронической почечной недостаточностью было дозозависимое повышение артериального давления или ухудшение существующей артериальной гипертензии. Контроль артериального давления необходимо проводить почти с начала лечения. Другими частыми побочными реакциями, которые наблюдались в клинических исследованиях, были глубокий венозный тромбоз, легочная эмболия, судороги, диарея, тошнота, головная боль, гриппоподобное состояние, пирексия, сыпь и рвота.

Преимущественно в начале лечения могут возникать гриппоподобные симптомы, такие как головная боль, суставу и мышечные боли, лихорадка. Частота может изменяться в зависимости от показаний.

Серьезные побочные реакции включали венозный и артериальный тромбоз, эмболию(включая случаи с летальным следствием), такие как глубокий венозный тромбоз, легочная эмболия, артериальный тромбоз(включая инфаркт миокарда и ишемию миокарда), тромбоз сосудов сетчатки и тромбоз шунта(включая окклюзию диализной системы). Также в клинических исследованиях епоетину альфа наблюдались цереброваскулярные осложнения(включая инсульт и мозговые кровоизлияния) и транзиторные ишемические атаки. Наблюдались аневризмы и случаи реакций гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу, анафилактические реакции и ангионевротический отек.

К тому же, во время лечения епоетином альфа пациентов с предварительно нормальным или сниженным давлением наблюдались гипертензивный криз с энцефалопатией и судорогами, которые требуют немедленного внимания врача и интенсивной медицинской помощи. Особенное внимание следует уделять внезапному острому мигренеподибному головной боли как возможному предупредительному сигналу.

Очень редко(<1/10000 случаи на год) наблюдалась антитилоопосередкована истинная эритроцитарная аплазия после лечения епоетином альфа в течение от 1 месяца до 1 года.

Частота возникновения побочных реакций : очень часто(≥1/10); часто(≥1/100 к <1/10); нечасто(≥1/1000 к <1/100); редко(≥1/10000 к <1/1000); очень редко(<1/10000). Частота определена как неизвестна, если побочной реакции не наблюдалось в плацебо контролируемом исследовании, двойном слепом клиническом исследовании или частоту нельзя установить из других доступных данных. В каждой группе побочные реакции представленные в порядке уменьшения степени тяжести.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Нечасто - тромбоцитемия(у онкологических больных).

Частота неизвестна - антитилозалежна истинная эритроцитарная аплазия, тромбоцитемия(у пациентов из ХНН), лейкоцитоз, эозинофилия, гиперкалиемия. Уменьшение уровня гранулоцитов может наблюдаться у недоношенных детей. В некоторых случаях возможное повышение сывороточных уровней калия, азота мочевины крови, креатинина и мочевой кислоты.

Со стороны иммунной системы.

Очень редко: шок.

Частота неизвестна - анафилактические реакции, реакции гиперчувствительности.

Со стороны нервной системы.

Очень часто - головная боль(у онкологических больных).

Часто - судороги(у пациентов из ХНН ), головная боль(у пациентов из ХНН).

Нечасто - кровоизлияние в мозг(включая летальные случаи), судороги(у онкологических больных).

Частота неизвестна - нарушение мозгового кровообращения(включая летальные случаи), гипертоническая энцефалопатия, головокружение, транзиторные ишемические атаки, нарушения сознания, парестезии.

Со стороны органов зрения :

Частота неизвестна - тромбоз сосудов сетчатки, кровоизлияние в глазное дно, отек ввек.

Со стороны сосудистой системы.

Часто - тромбоз глубоких вен(у онкологических больных, включая летальные случаи), артериальная гипертензия.

Частота неизвестна - тромбоз глубоких вен(у пациентов из ХНН, включая летальные случаи), артериальный тромбоз, гипертонический криз.

Со стороны системы сердца.

Нечасто - тахикардия.

Частота неизвестна - инфаркт миокарда.

Респираторные, декабре и медиастинальные нарушения.

Часто - легочная эмболия(у онкологических больных, включая летальные случаи), носовые кровотечения, одышка.

Частота неизвестна - легочная эмболия(у пациентов из ХНН, включая летальные случаи); инфекции верхних дыхательных путей, одышка(у онкологических больных ); боль в груди(у пациентов из ХНН);

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто - тошнота.

Часто - диарея(у онкологических больных), рвота.

Нечасто - диарея(у пациентов из ХНН), потеря аппетита, боль в брюшной полости, спленомегалия, горький привкус в рту.

Со стороны кожи и ее придатков.

Часто - сыпь.

Частота неизвестна - ангионевротический отек, крапивница, зуд акнет.

Со стороны мышечной, соединительной ткани и костей.

Очень часто - артралгия(у пациентов из ХНН).

Часто - артралгия(у онкологических больных).

Нечасто - миалгия(у онкологических больных).

Частота неизвестна - миалгия(у пациентов из ХНН).

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатоз, который предопределяет повышение уровней АСТ, АЛТ, ЛДГ, ЛФ, общего билирубина.

Врождены и наследственные/генетические расстройства.

Частота неизвестна - порфирия.

Общие расстройства и реакции в месте введения.

Очень часто - пирексия(у онкологических больных), гриппоподобное состояние(у пациентов из ХНН).

Часто - гриппоподобное состояние(у онкологических больных).

Частота неизвестна - неэффективность препарата, периферические отеки, пирексия(у пациентов из ХНН), реакции в месте инъекции, утомляемость, боль в груди, астения.

Расстройства со стороны лабораторных показателей.

Частота неизвестна - наличие антител к эритропоэтину.

Травмы, отравления и процедурные осложнения.

Часто - тромбоз шунта, включая оборудование для диализа(у пациентов из ХНН).

Пациенты с хронической почечной недостаточностью

У пациентов с хронической почечной недостаточностью уровень гемоглобина свыше 120 г/л может быть связаны с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, включая летальное следствие.

У некоторых больных, которые находились на гемодиализе, особенно у пациентов со склонностью к гипотонии или при наличии осложнений со стороны артериовенозной фистулы(например: стеноз, аневризмы и тому подобное), описанные случаи тромбоза шунта.

Пациенты с онкологическими заболеваниями

Развитие тромбоэмболических осложнений наблюдалось у пациентов, которые применяли терапию препаратами, которые стимулируют еритопоез, включая епоетин альфа(см. раздел "Особенности применения").

Начало формы

ПРОТИВОПОКАЗАНИЕ

Пациентам, в которых развивается истинная эритроцитарная аплазия(PRCA) в результате лечения эритропоэтином, противопоказанный препарат ЕПОВІТАН® AF или любой другой эритропоэтин(см. раздел "Особенности применения").

Неконтролируемая артериальная гипертензия.

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

Пациентам, которые подлежат елективний ортопедической хирургии, но не участвовали в программе отбора аутологичной крови, применения епоетину альфа противопоказано при тяжелых коронарных, периферийно-артериальных, каротидных или церебрально-сосудистых заболеваниях, а также при недавно перенесенном инфаркте миокарда или инсульте.

Хирургическим пациентам, которым по любым причинам невозможно применять адекватную антитромботическую профилактику.

ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ

Артериальное давление следует постоянно контролировать к началу и во время лечения ЕПОВІТАН® AF. С осторожностью применяют пациентам с нелеченой, плохо леченой или трудно контролируемой артериальной гипертензией. При лечении может возникнуть необходимость начать или усилить антигипертензивную терапию. Если артериальное давление не удается контролировать, применение эритропоэтина альфа следует прекратить.

Епоетин альфа следует с осторожностью применять при эпилепсии и хронической печеночной недостаточности в анамнезе.

Пациенты с хронической почечной недостаточностью и онкологические больные, которые применяют епоетин альфа, должны измерять уровень гемоглобина регулярно к достижению стабильного уровня и периодически после этого.

У всех пациентов уровень гемоглобина следует тщательным образом контролировать через потенциальный повышенный риск тромбоэмболических осложнений и увеличение количества летальных случаев, когда пациенты лечатся при уровне гемоглобина выше целевого уровня в показаниях для применения.

При лечении может наблюдаться умеренное дозозависимое увеличение количества тромбоцитов. Этот показатель уменьшается в течение дальнейшего курса лечения. Тромбоцитоз развивается в одиночных случаях. Количество тромбоцитов следует регулярно контролировать в течение первых 8 недели лечение.

Все другие причины анемии(дефицит железа, гемолиз, потеря крови, недостаточность витамина В12 и фоллиевой кислоты) должны быть определены и виликовани перед началом терапии епоетином альфа. В большинстве случаев значения феритину в сыворотке крови снижалось одновременно с повышением показателя гематокрита. Чтобы гарантировать оптимальный ответ на епоетин альфа, необходимо обеспечить адекватное поступление железа :

· прием препаратов железа, например, 200-300 мг/сутки перорально(100-200 мг/сутки для пациентов детского возраста) рекомендуется для пациентов с хронической почечной недостаточностью, в которых уровень феритину в сыворотке крови ниже 100 нг/мл;

· пероральный прием железа 200-300 мг/сутки рекомендованы для всех онкологических пациентов, в которых насыщенность трансферрином ниже 20 %.

Все вышеизложенные дополнительные факторы анемии следует принимать к сведению для решения увеличить дозу епоетину альфа онкологическим пациентам.

Очень редко у пациентов, которые принимали лечение епоетин альфа, наблюдалось развитие или обострение порфирии. Епоетин альфа также следует применять с осторожностью у пациентов с диагностированной порфириею.

Чтобы улучшить видслидковуванисть лекарственных средств, которые стимулируют эритропоэз, следует применить и гарантировать все необходимы для этого мероприятия(например, точная информация о названии лекарственного средства, которое применялось, должна быть задокументирована соответствующим образом). Следует заметить, что пациент должен переходить из одного лекарственного средства на другой лишь при согласии врача.

Истинная эритроцитарная аплазия(PRCA).

Существуют одиночные сообщения о развитии истинной эритроцитарной аплазии(PRCA) после многомесячного или многолетнего периода подкожного приложения епоетину альфа у пациентов с хронической почечной недостаточностью.

Также существуют одиночные случаи заболевания на истинную эритроцитарную аплазию у пациентов с гепатитом С, которые применяли интерферон и рибавирин одновременно с еритропоезстимулюючими агентами. Применение ериторопоезстимулюючих агентов не подтверждено для лечения анемии, ассоциируемой с гепатитом С.

Пациентов с хронической почечной недостаточностью, в которых проявляется внезапная потеря эффективности терапии, выраженная в снижении уровня гемоглобина(10-20 г/л на месяц) с увеличением необходимости в трансфузиях, необходимо направить на исследование количеству ретикулоцита крови и выявления типичных причин снижения клинического ответа(недостаточность железа, фоллиевой кислоты или витамина В12, отравление алюминием, сопутствующие инфекции, воспалительные процессы и травмы, скрытые кровотечения, гемолиз). Если количество ретикулоцита с поправкой на анемию низкая(<20 000/мм3 или < 20 000/мкл или < 0,5 %), количество тромбоцитов и лейкоцитов в норме, если не выявлено любых других причин потери эффективности терапии, следует провести определение наличия антител к эритропоэтину, а также исследованию костного мозга для постановки диагноза истинной эритроцитарной аплазии(PRCA).

Если установлен диагноз PRCA, необходимо немедленно прекратить терапию ЕПОВІТАН® AF. Пациентам не назначают лечения другими еритропоезстимулюючими агентами, поскольку существует возможность перекрестной реакции. За показанием таким пациентам может быть назначена другая адекватная терапия(переливание крови).

Пациенты с хронической почечной недостаточностью.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью темп увеличения уровня гемоглобина должен составлять около 10 г/л на месяц и не должен превышать 20 г/л на месяц для минимизации риска развития артериальной гипертензии.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью достигнутый уровень гемоглобина не должен превышать верхнего предела желательной концентрации гемоглобина крови(см. раздел "Способ применения и дозы"). В клинических исследованиях наблюдался повышенный риск смертности и серьезных кардиоваскулярных побочных реакций, когда лекарственные средства, которые стимулируют эритропоэз, применялось при концентрации гемоглобина свыше 120 г/л.

Пациентов с хронической почечной недостаточностью, которые применяют ЕПОВІТАН® AF подкожно, следует контролировать регулярно относительно снижения эффективности, определенной как отсутствие или уменьшение ответу на лечение ЕПОВІТАН® AF. Это характеризуется дальнейшим снижением уровня гемоглобина, несмотря на повышение дозы ЕПОВІТАН® AF.

У пациентов на гемодиализе наблюдались тромбозы шунта, особенно в тех, кто имел склонность к гипотензии или в тех, чьи артериовенозные фистулы с осложнениями(например, стеноз, аневризмы и тому подобное). Для таких пациентов рекомендованная проверка шунта и профилактика тромбоза путем применения, например, ацетилсалициловой кислоты.

Существуют отдельные сообщения о случаях развития гиперкалиемии. У пациентов с хронической почечной недостаточностью коррекция анемии может повлечь повышение аппетита и увеличение всасывания калия и белков. Может понадобиться периодическое регулирование параметров диализа для поддержания уровня мочевины, креатинина и калия в нормальных пределах. У пациентов с хронической почечной недостаточностью необходимо контролировать уровень электролитов в сыворотке крови. В случае регистрации увеличения уровня калия крови следует рассмотреть возможность временной отмены препарата к полной коррекции состояния гиперкалиемии.

В результате повышения уровня гематокрита пациенты, которые находятся на гемодиализе и получают ЕПОВІТАН® AF, часто нуждаются увеличения дозы препаратов гепарина во время диализа. В случае неоптимальной гепаринизации возможное развитие окклюзии диализной системы.

На основании полученной на сегодня информации можно сделать вывод, что применение ЕПОВІТАН® AF у преддиализных пациентов не убыстряет степень прогресса почечной недостаточности.

Лечение пациентов с анемией, вызванной химиотерапией.

Епоетин альфа является фактором роста, который, в первую очередь, стимулирует продукцию красных кровяных клеток. Рецепторы, чувствительные к эритропоэтину, были найдены также и на поверхности некоторых опухолевых клеток. Нельзя исключать возможность того, что епоетин альфа может действовать как фактор роста на некоторые типы опухолей.

В некоторых контролируемых исследованиях эритропоэтин не показал улучшения общего выживания или снижения риска прогресса опухоли у пациентов с анемией ассоциируемой с онкологическим заболеванием.

Применение епоетину альфа и других лекарственных средств, которые стимулируют эритропоэз, показали:

· снижение локорегионального контроля в пациентов с прогрессирующим раком председателя и шеи, которые получают радиационную терапию при достижении целевого уровня гемоглобина свыше 140 г/л;

· сокращение общего выживания и повышение летальных случаев, связанных с прогрессом болезни в течение 4 месяцев у пациенток с раком молочной железы с метастазами, которые получали химиотерапию при достижении целевого уровня гемоглобина 120-140 г/л;

· повышенный риск летальных случаев при достижении целевого уровня гемоглобина 120 г/л у пациентов с активной злокачественной болезнью, которые не получали ни химиотерапии, ни радиационной терапии. Лекарственные средства, которые стимулируют эритропоэз, противопоказаны этой группе пациентов.

В связи с вышеизложенным, в некоторых клинических ситуациях переливание крови может быть лучшим методом лечения анемии у онкологических пациентов. Решение для применения епоетину альфа должно быть основано на оценке пользы и риска для конкретного пациента. Факторы, что следует рассматривать, включают: тип опухоли, стадию заболевания, степень анемии, ожидаемую продолжительность жизни, окружающую среду, в которой пациент проходит лечение и преимущества для пациента.

У онкологических пациентов, которые получают химиотерапию, как правило, проявляется 2-3 недельная задержка эффекта между назначением эритропоэтина и появлением еритропоетин-индукованих кровяных телец. Эта особенность должна учитываться при оценке соответствия терапии(особенно относительно пациентов с необходимостью в трансфузиях).

В связи с возможностью развития тромботичних осложнений, которые иногда имеют место при применении препаратов эритропоэтина у онкологических пациентов, особенно обремененных такими факторами риска как чрезмерный вес, тромбозы в анамнезе(глубокие венозные тромбозы и эмболия легких) (см. раздел "Побочные реакции"), решения о начале терапии принимают с учетом ожидаемых позитивных эффектов в противовес потенциальному риску.

Проводилось исследование среди женщин с метастазирующим раком молочной железы для установления, или может лечение епоетином альфа, продолженное после коррекции анемии, улучшить результат лечения. В исследованные частота случаев летальных тромбоэмболических осложнений была выше у пациенток, которые получали епоетин альфа, чем в группе плацебо.

Это лекарственное средство содержит менее чем 1 ммоль/л натрию(23 мг) на одну дозу, а именно "свободный от натрия".

Применение в период беременности или кормлении груддю

На данный момент нет результатов контролируемых исследований применения эритропоэтина человека рекомбинантного беременным женщинам. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности. При применении препарата эритропоэтина человека рекомбинантного у женщин с терминальной стадией почечной недостаточности могут нормализоваться расстройства менструального цикла или возобновиться отсутствующие менструации. Поэтому женщин детородного возраста следует предупредить о возможности беременности и рассмотреть необходимость применения контрацепции при возобновлении менструального цикла. Пациенткам с хронической почечной недостаточностью препарат следует использовать во время беременности только в случаях, когда потенциальная польза от терапии превышает возможный риск для плода.

Поскольку неизвестно, или попадает эритропоэтин человека рекомбинантный в грудное молоко, препарат следует применять с осторожностью во время грудного выкармливания. Решение о продолжении/прекращения кормления груддю или продолжения/прекращения терапии с применением епоетину альфа следует принимать, принимая во внимание пользу для ребенка от кормления груддю и пользу для женщины от лечения епоетином альфа.

Применение епоетину альфа беременным женщинам и пациенткам в период кормления груддю, которые участвуют в программе аутологичного преддонорства, не рекомендуется.

Предостережение при применении у детей

Безопасность и эффективность применения препарата детям в возрасте до 1 месяца не установлены.

Информация относительно применения препарата детям старше 1 месяца, которые находятся на гемодиализе, приведенная в разделе "Способ применения и дозы".

Предостережение при применении у пациентов преклонных лет

Исследование из безопасности и эффективности применения эритропоэтина человека рекомбинантного у пациентов преклонных лет не проводились, однако большое количество пациентов, которые употребляют этот препарат для лечения анемии, связанной с хронической почечной недостаточностью, принадлежит к возрастной группе свыше 65 лет. На основе результатов клинических исследований применения эритропоэтина человека рекомбинантного для лечения анемии в этой возрастной группе можно сказать, что особенных предостережений при назначении этого препарата пациентам преклонных лет нет. Однако через повышенный риск почечных и сердечно-сосудистых осложнений у пациентов преклонных лет может возникнуть необходимость в проведенные тщательного мониторинга биохимических показателей и артериального давления.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Через повышенный риск развития артериальной гипертензии на начальных этапах терапии епоетином альфа пациентам с хронической почечной недостаточностью следует проявлять осторожность во время управления автомобилем и работы со сложной техникой к установлению оптимальных пидтримуючих доз препарата.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ

Во время клинических исследований не было выявлено никаких доказательств взаимодействия эритропоэтина человека рекомбинантного с другими препаратами. Однако следует внимательно следить за пациентами, которые получают одновременно много препаратов, для выявления возможных побочных эффектов.

Поскольку препараты циклоспоринив связываются с эритроцитами, существует возможность медикаментозного взаимодействия. При одновременном применении ЕПОВІТАН® AF и циклоспоринив следует контролировать уровень последних в крови и, при необходимости, корректировать дозу.

Не существует подтверждений взаимодействия между епоетином альфа и Г-КСФ(гранулоцитарный колониестимулюючий фактор) или ГМ-КСФ(гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулюючий фактор) с отношением к гематологической дифференциации или пролиферации клеток опухоли в образце биопсии in vitro.

Андрогены. Поскольку доказано, что андрогены повышают чувствительность клеток-предшественников эритропоэза до эндогенного эритропоэтина и, возможно, стимулируют остаточную секрецию эндогенного эритропоэтина, эти препараты использовались в качестве вспомогательного средства у нескольких пациентов с целью уменьшения общей дозы эритропоэтину человека рекомбинантного, необходимой для корректировки анемии. Еженедельное внутримышечное введение 100 мг нандролону деканоату ограниченному количеству мужчин с хронической почечной недостаточностью усиливало ответ на низкие дозы эритропоэтина человека рекомбинантного(например 2000 единицы внутривенно 3 разы на неделю), увеличивая рост гематокрита из 27,5 % у пациентов, которые получали только низкие дозы эритропоэтина, до 33 % у пациентов, которые дополнительно получали этот препарат. Однако лечение андрогенами связывают с риском возникновения значительных побочных эффектов, потому для оценки соотношения риска и пользы такой комбинированной терапии андрогенами и эритропоэтином человека рекомбинантным необходимое проведение сравнительных контролируемых клинических исследований.

Десмопресин. Одновременное применение эритропоэтина человека рекомбинантного и десмопресину дает дополнительный эффект - уменьшение длительности кровотечения у пациентов с последней стадией почечной недостаточности, которые получают эритропоэтин для коррекции вызванного уремией увеличения длительности кровотечения и прекращения носовых кровотечений. Длительность кровотечения уменьшается от начального уровня, который превышает 45 минуты, до 22, 19 или 14 минуты, когда пациенту вводят эритропоэтин человека рекомбинантный, комбинированные естрогени или десмопресин соответственно. Когда эритропоэтин человека рекомбинантный и десмопресин использовали одновременно, длительность кровотечения уменьшалась до 10 минут.

Другие препараты. Установлено, что пробенецид подавляет почечную канальцеву секрецию эндогенного эритропоэтина у животных. Неизвестно, или касается это также и людей. Однако возможность такого взаимодействия следует учитывать при одновременном назначении эритропоэтина человека рекомбинантного и пробенециду.

Несовместимость. Данные отсутствуют.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

В защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 ºС. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

СРОК ПРИГОДНОСТИ

2 годы. Не применять после окончания срока пригодность.

УПАКОВКА

По 0,5 мл(2000 МО) или по 0,4 мл(4000 МО), или по 1 мл(10000 МО) в предварительно наполненном шприце. По одному предварительно наполненному шприцу вкладывают в блистер. По 3 блистеры(2000 МО или 4000 МО) или по 5 блистеры(10000 МО) соединены между собой в объединенный блистер. По 2 объединенных блистеры с шприцами(2000 МО или 4000 МО) и по 1 объединенному блистеру с шприцами(10000 МО) вместе с инструкцией о применении вкладывают в картонную коробку.

КАТЕГОРИЯ ОТПУСКА. За рецептом.

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

ПАТ "Фармак", Украина(упаковка из формы in bulk фирмы-производителя ЕлДжі Лайф Сайенсіс, Лтд., Корея).

АДРЕС: Украина, 04080, г. Киев, ул. Фрунзе, 63.

В случае возникновения косвенного действия после применения медицинского иммунобиологического препарата необходимо направить срочное сообщение к:

Министерство здравоохранения Украины (01021, г. Киев, ул. Грушевского, 7, тел.: (044) 200-07-93;

Государственного предприятия "Государственный экспертный центр Министерства здравоохранения Украины"(03151, г. Киев, ул. Ушинського, 40, тел.:(044) 393-75-86);

но в адрес предприятия-производителя.