Еповітан® Af Еритропоетин Людини Рекомбінантний

Інструкція по застосуванню

медичного імунобіологічного препарату

ЕПОВІТАН® AF

Еритропоетин людини рекомбінантний

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА

Міжнародна непатентована назва: epoetin alfa.

Основні властивості лікарської форми: прозорий, безбарвний або жовтуватого кольору розчин.

ЯКІСНИЙ ТА КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД

Діюча речовина: еритропоетин людини рекомбінантний;

1 шприц містить 2000 МО/0,5 мл, 4000 МО/0,4 мл або 10000 МО/мл еритропоетину людини рекомбінантного;

Допоміжні речовини: полісорбат 20, пропіленгліколь, гліцин, натрію хлорид, D-манітол, натрію дигідрофосфат моногідрат, натрію гідрофосфат гептагідрат, вода для ін'єкцій.

ФОРМА ВИПУСКУ. Розчин для ін'єкцій у попередньо наповнених шприцах.

КОД АТС: В03ХА01. Антианемічні препарати. Еритропоетин.

ІМУНОБІОЛОГІЧНІ І БІОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

Фармакодинаміка.

Еритропоетин є глікопротеїном, котрий відіграє роль чинника, який стимулює мітоз, та гормона, що стимулює еритропоез, формування еритроцитів від попередників стовбурової клітини. Молекулярна маса епоетину альфа - приблизно 32000-40000 дальтонів. Білкова частина становить приблизно 58 % від молекулярної маси та містить 165 амінокислот. Чотири вуглеводні ланцюги приєднані до білка трьома N-глікозидними зв'язками та одним О-глікозидним зв'язком. Епоетин альфа, який виробляється за генноінженерною технологією, ідентичний еритропоетину людини, що виділяється із сечі хворих на анемію. Еритропоетин є фактором росту, що в основному стимулює утворення еритроцитів. Рецептори до еритропоетину можуть бути наявними на поверхні різних пухлинних клітин. Введення епоетину альфа супроводжується підвищенням гемоглобіну, гематокриту, сироваткового заліза, сприяє поліпшенню кровопостачання тканин і роботи серця.

Фармакокінетика.

Підшкірне введення.

Концентрації у плазмі крові при підшкірному введенні значно нижчі, ніж при внутрішньовенному введенні. Рівень у плазмі підвищується повільно і сягає максимуму протягом 12-18 годин після підшкірного введення препарату. Дослідження вказують на відсутність ефекту кумуляції: концентрація препарату у плазмі крові залишається на однаковому рівні через 24 годин після першої ін'єкції і через 24 годин після останньої. Період напіввиведення при підшкірному введенні становить близько 24 годин. Біодоступність препарату при підшкірному введенні значно нижча, ніж при внутрішньовенному, і становить приблизно 20 %. Після підшкірного введення еритропоетину людини рекомбінантного пацієнтам із ХНН максимальний сироватковий рівень досягається протягом 5-24 годин після введення, а після цього повільно знижується. Очевидної різниці між показниками періоду напіввиведення у пацієнтів, які не перебували на діалізі, в яких рівень креатиніну перевищував 3, та у пацієнтів, які перебували на гемодіалізі, не було виявлено.

Внутрішньовенне введення.

При внутрішньовенному введенні рівень елімінації еритропоетину людини рекомбінантного відповідає кінетиці першого порядку, при цьому період напіввиведення у пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю (ХНН) коливається приблизно від 4 до 13 годин. При застосуванні терапевтичних доз еритропоетину, його можна виявити у плазмі протягом щонайменше 24 годин. У здорових добровольців період напіввиведення еритропоетину людини рекомбінантного після внутрішньовенного введення був приблизно на 20 % коротшим, ніж у пацієнтів із ХНН.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів фармакокінетика еритропоетину людини рекомбінантного ще не досліджена.

ПОКАЗАННЯ ДЛЯ ЗАСТОСУВАННЯ

Лікування анемії, пов'язаної з хронічною нирковою недостатністю (ХНН) у дорослих та дітей, які перебувають на гемодіалізі та дорослих пацієнтів, яким проводиться перитонеальний діаліз

Лікування тяжкої анемії, що супроводжується клінічними симптомами у дорослих пацієнтів із нирковою недостатністю, яким ще не проводили гемодіаліз.

Лікування анемії та зниження об'єму необхідних гемотрансфузій у дорослих пацієнтів, які отримують хіміотерапію з причини немієломної пухлини, злоякісної лімфоми або множинної мієломи, та з підвищеним ризиком трансфузії, оціненим за загальним станом пацієнта (наприклад, серцево-судинний стан, існуюча анемія при початку хіміотерапії).

СПОСІБ ЗАСТОСУВАННЯ І ДОЗИ

Рекомендована доза препарату складає 50 МО/кг 3 рази на тиждень або 150 МО/кг 1 раз на тиждень у вигляді повільної підшкірної чи внутрішньовенної ін'єкції протягом 1-2 хвилин.

Подальше збільшення дози залежить від відповіді на початкову терапію. Якщо зростання гемоглобіну не відбувається на 3-5 г/л на тиждень протягом 2-4 тижнів, доза повинна бути збільшена на 25-50 % від початкової. В іншому випадку, коли рівень гемоглобіну перевищує потрібний або збільшення відбувається більше 30 г/л/місяць, доза повинна бути зменшена на 25 %.

Якщо рівень гемоглобіну підвищується більше, ніж на 20 г/л після введення 50 МО/кг 3 рази на тиждень протягом 4 тижнів, дозу потрібно відкоригувати, відмінивши одне введення на тиждень.

Після коригування анемічного стану можливе введення препарату один раз на тиждень в дозі, еквівалентній до сумарної за тиждень. Метою лікування є досягнення рівня гемоглобіну 100 г/л (гематокриту - 30 %).

Оптимальним є рівень гемоглобіну - 100-120 г/л, але він повинен бути не більше 120 г/л. При більш високому рівні гемоглобіну доза повинна бути зменшена на 25 %.

Пацієнтам, які починають терапію при низькому рівні гемоглобіну (60 г/л) потрібно призначати вищу дозу, порівняно з тими, яким лікування починали при рівні гемоглобіну не менше 80 г/л. Дозу потрібно коригувати залежно від віку.

В будь-якому випадку, разова доза не повинна перевищувати 200 МО/кг 3 рази на тиждень або 600 МО/кг 1 раз на тиждень.

Перед початком терапії чи під час неї необхідно визначати рівень заліза і, при необхідності призначити препарати заліза.

В разі відсутності у пацієнта клінічної відповіді на застосовану дозу або якщо така відповідь не зберігається протягом належного часу, слід запідозрити наявність алюмінієвої інтоксикації чи супутньої інфекції.

Для пацієнтів, які не проходять процедуру діалізу, підтримуюча доза визначається в індивідуальному порядку відповідно до тяжкості симптомів або віку. Дози в діапазоні 70-150 МО/кг/тиждень дають можливість утримувати гематокрит на рівні 36-38 % протягом 6 місяців.

Епоетин альфа можна застосовувати шляхом підшкірних та внутрішньовенних ін'єкцій.

Як і при застосуванні будь-яких парентеральних лікарських засобів, препарат епоетин альфа перед застосуванням перевіряють на відсутність видимих сторонніх часточок та зміни кольору розчину.

Внутрішньовенне введення.

Епоетин альфа вводять внутрішньовенно протягом від 1 до 5 хвилин, залежно від дози препарату. Пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, болюсну ін'єкцію можна ввести прямо під час процедури через придатний для цього венозний порт у лінії діалізу. Також препарат можна ввести після закінчення процедури гемодіалізу через фістулу катетера з наступним введенням 10 мл ізотонічного розчину натрію хлориду для промивання системи та належного розподілу препарату у системі кровообігу.

Більше повільне введення застосовують переважно для пацієнтів, у яких спостерігається розвиток грипоподібного стану при застосуванні препарату.

Епоетин альфа не можна застосовувати у вигляді внутрішньовенних інфузій або у суміші з іншими препаратами.

Підшкірне введення.

Максимальний об'єм підшкірного введення препарату на одній ділянці складає 1 мл. При необхідності застосування більших об'ємів підшкірне введення проводять у кількох ділянках.

Підшкірно препарат слід вводити у кінцівки або у передню стінку живота.

Якщо, на думку лікаря, пацієнт або доглядач може безпечно та ефективно вводити ЕПОВІТАН® AF підшкірно, слід проінструктурувати їх щодо належного дозування та застосування.

Пацієнти з хронічною нирковою недостатністю.

У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю при можливості застосування внутрішньовенного шляху введення (пацієнти на гемодіалізі) даний шлях вважається кращим. У випадку складностей із застосуванням препарату внутрішньовенним шляхом (пацієнти, яким гемодіаліз поки що не показаний або пацієнти на перитонеальному діалізі) епоетин альфа можна застосовувати підшкірно.

Симптоми анемії та ускладнення можуть змінюватися залежно від віку, статі та станів, викликаних хворобою; оцінка лікарем індивідуального клінічного курсу пацієнта та його стану є необхідною.

Внаслідок індивідуальної варіабельності періодичні значення рівня гемоглобіну у кожного пацієнта можуть бути вищими або нижчими за бажаний рівень.

Рівень гемоглобіну слід контролювати шляхом підбору дози, беручи до уваги, що його рівень має перебувати в межах від 100 г/л до 120 г/л. У пацієнтів дитячого віку рекомендований оптимальний рівень гемоглобіну - від 95 до 110 г/л .

Слід уникати постійного рівня гемоглобіну з показником понад 120 г/л. Якщо концентрація гемоглобіну підвищується більше ніж на 20 г/л на місяць або постійний рівень гемоглобіну перевищує 120 г/л, дозу епоетину знижують на 25 %. Якщо рівень гемоглобіну перевищує 130 г/л, лікування припиняють до зниження рівня гемоглобіну до 120 г/л і потім відновлюють лікування епоетином альфа дозою на 25 % нижчою від попередньої.

Пацієнтів слід ретельно контролювати для гарантування, що найнижча прийнятна доза лікарських засобів, що стимулюють еритропоез, забезпечує адекватний контроль симптомів анемії.

Рівень феритину (або концентрацію заліза у сироватці крові) слід визначати у всіх пацієнтів до початку та протягом лікування ЕПОВІТАН® AF. При необхідності слід додатково застосовувати препарати заліза. Інші види анемії (такі як вітамін В12-дефіцитна або фолієво-дефіцитна) необхідно виключити перед початком терапії ЕПОВІТАН® AF. Відсутність клінічної відповіді на лікування ЕПОВІТАН® AF вимагає пошуку чинних факторів, таких як: залізо-, фолієво-, або вітамін В12-дефіцит, інтоксикація алюмінієм, інтеркурентні інфекції, запальні процеси або травматичні випадки, гемоліз, фіброз кісткового мозку будь-якої етіології.

Дорослі пацієнти, які перебувають на гемодіалізі.

Пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, препарат вводять внутрішньовенно.

Лікування розподіляють на два етапи.

Фаза корекції.

По 50 МО/кг 3 рази на тиждень.

При необхідності збільшують дозу поетапно (не частіше 1 разу протягом 4 тижнів) на 25 МО/кг 3 рази на тиждень до досягнення оптимальної концентрації гемоглобіну (100-120 г/л).

Підтримуюча фаза.

Регулювання дози відбувається для підтримання бажаного рівня гемоглобіну (Hb) - від 100 до 120 г/л.

Рекомендована загальнотижнева доза становить від 75 до 300 МО/кг.

Наявні дані вказують на те, що пацієнти, у яких початковий рівень гемоглобіну досить низький (< 60 г/л), можуть потребувати більших доз для підтримання концентрації, ніж пацієнти з менш обтяжливою анемією (гемоглобін > 80 г/л).

Діти старше 1 місяця, які перебувають на гемодіалізі.

Лікування розподіляється на два етапи.

Фаза корекції.

По 50 МО/кг 3 рази на тиждень внутрішньовенно.

При необхідності збільшення дози можна здійснити поетапне збільшення (не частіше одного разу протягом 4 тижнів) на 25 МО/кг 3 рази на тиждень до досягнення оптимальної концентрації гемоглобіну 95-110 г/л.

Підтримуюча фаза.

Регулювання дози відбувається для підтримання бажаного рівня гемоглобіну (Hb) між 95 і 110 г/л.

Дітям із масою тіла менше 30 кг необхідна більша підтримуюча доза, ніж дорослим та дітям з масою тіла понад 30 кг. Були встановлені в клінічних дослідженнях такі підтримуючі дози епоетину альфа після 6 місяців лікування:

Наявні дані вказують на те, що пацієнти, у яких початковий рівень гемоглобіну дуже низький (< 68 г/л) можуть потребувати більших доз для підтримання концентрації гемоглобіну порівняно з пацієнтами з менш обтяжливою анемією (гемоглобін > 68 г/л).

Дорослі пацієнти, які перебувають на перитонеальному діалізі.

Пацієнтам, які знаходяться на перитонеальному діалізі при відсутності доступу до внутрішньовенного шляху введення, препарат можна бути застосувати підшкірно.

Лікування розподіляється на два етапи.

Фаза корекції.

По 50 МО/кг 2 рази на тиждень.

Підтримуюча фаза.

Як правило, доза для підтримання бажаного рівня гемоглобіну: Hb від 100 до 120 г/л складає від 25 до 50 МО/кг 2 рази на тиждень шляхом введення двох рівнозначних ін'єкцій.

Дорослі пацієнти з нирковою недостатністю у додіалізному періоді.

Пацієнтам із нирковою недостатністю, які знаходяться у додіалізному періоді при відсутності доступу до внутрішньовенного шляху введення, препарат можна застосувати підшкірно.

Лікування розподіляється на два етапи.

Фаза корекції.

По 50 МО/кг 3 рази на тиждень.

При необхідності корекцію дози можна проводити, додаючи по 25 МО/кг 3 рази на тиждень, з інтервалом між збільшеннями не менше 4 тижнів до досягнення рівня гемоглобіну в межах 100-120 г/л.

Підтримуюча фаза.

Під час підтримуючої фази, препарат можна вводити або 3 рази на тиждень, і в разі підшкірного введення 1 раз на тиждень або 1 раз кожні 2 тижні для підтримання бажаного рівня гемоглобіну (Нb) від 100 до 120 г/л .

Максимальна доза не повинна перевищувати 150 МО/кг 3 рази на тиждень, 240 МО/кг 1 раз на тиждень, або 480 МО/кг 1 раз на 2 тижні.

Лікування дорослих пацієнтів з анемією, викликаною хіміотерапією.

Пацієнтам з анемією (концентрація гемоглобіну ≤ 100 г/л) ЕПОВІТАН® AF слід застосовувати підшкірно. Симптоми анемії та ускладнення можуть змінюватися залежно від віку, статі та загального стану, викликаних хворобою; оцінка лікарем індивідуального клінічного курсу для пацієнта та перебігу захворювання у пацієнта є необхідною.

Внаслідок індивідуальної варіабельності періодичні значення рівня гемоглобіну у кожного пацієнта можуть бути вище або нижче бажаного рівня. Рівень гемоглобіну слід контролювати шляхом підбору дози, беручи до уваги, що його рівень має перебувати в межах від 100 г/л до 120 г/л. Постійного рівня гемоглобіну вище 120 г/л слід уникати. Вказівки щодо корекції дози при рівнях гемоглобіну, що перевищують 120 г/л, описані нижче.

Терапію епоетином альфа слід продовжувати 1 місяць після завершення курсу хіміотерапії.

Початкова доза при лікуванні анемії у даної групи пацієнтів складає 150 МО/кг підшкірно 3 рази на тиждень. Крім того, епоетин альфа, як альтернативу, можна призначати у початковій дозі 450 МО/кг підшкірно 1 раз на тиждень.

Якщо після 4 тижнів лікування початковою дозою рівень гемоглобіну збільшився як мінімум на 10 г/л, доза має залишатися 150 МО/кг 3 рази на тиждень або 450 МО/кг підшкірно 1 раз на тиждень.

Якщо після 4 тижнів лікування початковою дозою рівень гемоглобіну збільшився менше, ніж на 10 г/л, дозу необхідно збільшити до 300 МО/кг 3 рази на тиждень.

Якщо після додаткових 4 тижнів терапії дозою в 300 МО/кг 3 рази на тиждень, збільшення рівню гемоглобіну складає більше або дорівнює 10 г/л, доза має залишатися незмінною (300 МО/кг 3 рази на тиждень). Однак якщо рівень гемоглобіну збільшився менше, ніж на 10 г/л, клінічна відповідь вважається негативною та лікування слід припинити.

Рекомендований режим дозування зображений у наступній схемі:

150 МО/кг 3 рази на тиждень

або 450 МО/кг 1 раз на тиждень

4 тижні

4 тижні

Пацієнтів слід ретельно контролювати для гарантування, що найнижча прийнятна доза лікарських засобів, що стимулюють еритропоез, забезпечує адекватний контроль симптомів анемії.

Підбір дози для підтримання концентрації гемоглобіну від 100 г/л до 120 г/л.

Якщо темп зростання рівня гемоглобіну складає понад 20 г/л за 1 місяць та загальний рівень гемоглобіну досяг 120 г/л, слід зменшити дозу ЕПОВІТАН® AF на 25-50 % залежно від темпу зростання рівня гемоглобіну. Якщо рівень гемоглобіну перевищить 130 г/л, терапію слід тимчасово припинити до зниження рівня до 120 г/л та відновити терапію дозою, на 25 % нижчою за попередню.

ПЕРЕДОЗУВАННЯ

Максимальна кількість еритропоетину людини рекомбінантного, яку можна безпечно призначити для одноразового чи багатократного введення, ще не визначена. При застосуванні доз до 1500 МО/кг тричі на тиждень протягом 3-4 тижнів токсичного ефекту не було помічено. Відомі випадки застосування препарату в однократній дозі 3000 МО/кг без виникнення гострих токсичних ефектів. Лікування еритропоетином людини рекомбінантним може призвести до виникнення поліцитемії за умови відсутності контролю гематокриту та застосування неправильно підібраної дози препарату. При перевищенні бажаного рівня гематокриту введення еритропоетину людини рекомбінантного можна призупинити до нормалізації цього показника; після цього терапію можна відновити із застосуванням нижчих доз препарату. Якщо прояви поліцитемії викликають занепокоєння, для зменшення гематокриту до допустимого рівня може бути показана флеботомія. При виникненні гіпертензії чи судом, що можуть пов'язуватися із передозуванням препарату, слід застосувати симптоматичну терапію.

Побічні реакції

Найчастішою небажаною побічною реакцією під час лікування епоетином альфа в онкологічних пацієнтів та пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю було дозозалежне підвищення артеріального тиску або погіршення існуючої артеріальної гіпертензії. Контроль артеріального тиску необхідно проводити майже з початку лікування. Іншими частими побічними реакціями, що спостерігались у клінічних дослідженнях, були глибокий венозний тромбоз, легенева емболія, судоми, діарея, нудота, головний біль, грипоподібний стан, пірексія, висип та блювота.

Переважно на початку лікування можуть виникати грипоподібні симптоми, такі як головний біль, суглобові та м'язові болі, пропасниця. Частота може змінюватись залежно від показань.

Серйозні побічні реакції включали венозний та артеріальний тромбоз, емболію (включаючи випадки з летальним наслідком), такі як глибокий венозний тромбоз, легенева емболія, артеріальний тромбоз (включаючи інфаркт міокарда та ішемію міокарда), тромбоз судин сітківки та тромбоз шунта (включаючи оклюзію діалізної системи). Також у клінічних дослідженнях епоетину альфа спостерігались цереброваскулярні ускладнення (включаючи інсульт та мозкові крововиливи) та транзиторні ішемічні атаки. Спостерігались аневризми та випадки реакцій гіперчутливості, включаючи висип, кропив'янку, анафілактичні реакції та ангіоневротичний набряк.

До того ж, під час лікування епоетином альфа пацієнтів з попередньо нормальним або пониженим тиском спостерігались гіпертензивний криз із енцефалопатією та судомами, що вимагають негайної уваги лікаря та інтенсивної медичної допомоги. Особливу увагу слід приділяти раптовому гострому мігренеподібному головному болю як можливому попереджувальному сигналу.

Дуже рідко (<1/10000 випадків на рік) спостерігалась антитілоопосередкована істинна еритроцитарна аплазія після лікування епоетином альфа протягом від 1 місяця до 1 року.

Частота виникнення побічних реакцій: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); рідко (≥1/10000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10000). Частота визначена як невідома, якщо побічна реакція не спостерігалась у плацебо контрольованому дослідженні, подвійному сліпому клінічному дослідженні або частоту не можна встановити з інших доступних даних. У кожній групі побічні реакції представлені у порядку зменшення ступеня тяжкості.

З боку крові та лімфатичної системи.

Нечасто - тромбоцитемія (у онкологічних хворих).

Частота невідома - антитілозалежна істинна еритроцитарна аплазія, тромбоцитемія (у пацієнтів з ХНН), лейкоцитоз, еозинофілія, гіперкаліємія. Зменшення рівня гранулоцитів може спостерігатися у недоношених дітей. У деяких випадках можливе підвищення сироваткових рівнів калію, азоту сечовини крові, креатиніну та сечової кислоти.

З боку імунної системи.

Дуже рідко: шок.

Частота невідома - анафілактичні реакції, реакції гіперчутливості.

З боку нервової системи.

Дуже часто - головний біль (у онкологічних хворих).

Часто - судоми (у пацієнтів з ХНН ), головний біль (у пацієнтів з ХНН).

Нечасто - крововилив в мозок (включаючи летальні випадки), судоми (у онкологічних хворих).

Частота невідома - порушення мозкового кровообігу (включаючи летальні випадки), гіпертонічна енцефалопатія, запаморочення, транзиторні ішемічні атаки, порушення свідомості, парестезії.

З боку органів зору:

Частота невідома - тромбоз судин сітківки, крововилив в очне дно, набряк повік.

З боку судинної системи.

Часто - тромбоз глибоких вен (у онкологічних хворих, включаючи летальні випадки), артеріальна гіпертензія.

Частота невідома - тромбоз глибоких вен (у пацієнтів з ХНН, включаючи летальні випадки), артеріальний тромбоз, гіпертонічний криз.

З боку системи серця.

Нечасто - тахікардія.

Частота невідома - інфаркт міокарда.

Респіраторні, грудні та медіастинальні порушення.

Часто - легенева емболія (у онкологічних хворих, включаючи летальні випадки), носові кровотечі, задишка.

Частота невідома - легенева емболія (у пацієнтів з ХНН, включаючи летальні випадки); інфекції верхніх дихальних шляхів, задишка (у онкологічних хворих ); біль у грудях (у пацієнтів з ХНН);

З боку шлунково-кишкового тракту.

Дуже часто - нудота.

Часто - діарея (у онкологічних хворих), блювота.

Нечасто - діарея (у пацієнтів з ХНН), втрата апетиту, біль у черевній порожнині, спленомегалія, гіркий присмак у роті.

З боку шкіри та її придатків.

Часто - висип.

Частота невідома - ангіоневротичний набряк, кропив'янка, свербіж, акне.

З боку м'язової, сполучної тканини та кісток.

Дуже часто - артралгія (у пацієнтів з ХНН).

Часто - артралгія (у онкологічних хворих).

Нечасто - міалгія (у онкологічних хворих).

Частота невідома - міалгія (у пацієнтів з ХНН).

З боку гепатобіліарної системи: гепатоз, що зумовлює підвищення рівнів АСТ, АЛТ, ЛДГ, ЛФ, загального білірубіну.

Вроджені та спадкові/генетичні розлади.

Частота невідома - порфирія.

Загальні розлади та реакції в місці введення.

Дуже часто - пірексія (у онкологічних хворих), грипоподібний стан (у пацієнтів з ХНН).

Часто - грипоподібний стан (у онкологічних хворих).

Частота невідома - неефективність препарату, периферичні набряки, пірексія (у пацієнтів з ХНН), реакції в місці ін'єкції, втомлюваність, біль у грудях, астенія.

Розлади з боку лабораторних показників.

Частота невідома - наявність антитіл до еритропоетину.

Травми, отруєння та процедурні ускладнення.

Часто - тромбоз шунта, включаючи обладнання для діалізу (у пацієнтів з ХНН).

Пацієнти з хронічною нирковою недостатністю

У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю рівень гемоглобіну понад 120 г/л може бути пов'язаний з підвищеним ризиком серцево-судинних ускладнень, включаючи летальний наслідок.

У деяких хворих, які перебували на гемодіалізі, особливо у пацієнтів зі схильністю до гіпотонії або при наявності ускладнень з боку артеріовенозної фістули (наприклад: стеноз, аневризми тощо), описані випадки тромбозу шунта.

Пацієнти з онкологічними захворюваннями

Розвиток тромбоемболічних ускладнень спостерігався у пацієнтів, які застосовували терапію препаратами, які стимулюють еритопоез, включаючи епоетин альфа (див. розділ «Особливості застосування»).

Начало формы

ПРОТИПОКАЗАННЯ

Пацієнтам, у яких розвивається істинна еритроцитарна аплазія (PRCA) внаслідок лікування еритропоетином, протипоказаний препарат ЕПОВІТАН® AF або будь-який інший еритропоетин (див. розділ «Особливості застосування»).

Неконтрольована артеріальна гіпертензія.

Підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату.

Пацієнтам, які підлягають елективній ортопедичній хірургії, але не брали участь у програмі відбору аутологічної крові, застосування епоетину альфа протипоказано при тяжких коронарних, периферійно-артеріальних, каротидних або церебрально-судинних захворюваннях, а також при нещодавно перенесеному інфаркті міокарда або інсульті.

Хірургічним пацієнтам, яким через будь-які причини неможливо застосовувати адекватну антитромботичну профілактику.

ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ

Артеріальний тиск слід постійно контролювати до початку та під час лікування ЕПОВІТАН® AF. З обережністю застосовують пацієнтам з нелікованою, погано лікованою або важко контрольованою артеріальною гіпертензією. При лікуванні може виникнути необхідність розпочати або посилити антигіпертензивну терапію. Якщо артеріальний тиск не вдається контролювати, застосування еритропоетину альфа слід припинити.

Епоетин альфа слід з обережністю застосовувати при епілепсії та хронічній печінковій недостатності в анамнезі.

Пацієнти з хронічною нирковою недостатністю та онкологічні хворі, які застосовують епоетин альфа, мають вимірювати рівень гемоглобіну регулярно до досягнення стабільного рівня та періодично після цього.

У всіх пацієнтів рівень гемоглобіну слід ретельно контролювати через потенційний підвищений ризик тромбоемболічних ускладнень та збільшення кількості летальних випадків, коли пацієнти лікуються при рівні гемоглобіну вище цільового рівня у показаннях для застосування.

При лікуванні може спостерігатися помірне дозозалежне збільшення кількості тромбоцитів. Цей показник зменшується протягом подальшого курсу лікування. Тромбоцитоз розвивається у поодиноких випадках. Кількість тромбоцитів слід регулярно контролювати протягом перших 8 тижнів лікування.

Усі інші причини анемії (дефіцит заліза, гемоліз, втрата крові, недостатність вітаміну В12 та фолієвої кислоти) мають бути визначені та виліковані перед початком терапії епоетином альфа. У більшості випадків значення феритину у сироватці крові знижувалось одночасно з підвищенням показника гематокриту. Щоб гарантувати оптимальну відповідь на епоетин альфа, необхідно забезпечити адекватне надходження заліза:

· прийом препаратів заліза, наприклад, 200-300 мг/добу перорально (100-200 мг/добу для пацієнтів дитячого віку) рекомендується для пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю, у яких рівень феритину у сироватці крові нижче 100 нг/мл;

· пероральний прийом заліза 200-300 мг/добу рекомендовано для усіх онкологічних пацієнтів, у яких насиченість трансферином нижче 20 %.

Усі вищевикладені додаткові фактори анемії слід приймати до уваги для вирішення збільшити дозу епоетину альфа онкологічним пацієнтам.

Дуже рідко у пацієнтів, які приймали лікування епоетин альфа, спостерігався розвиток або загострення порфирії. Епоетин альфа також слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з діагностованою порфірією.

Щоб покращити відслідковуваність лікарських засобів, які стимулюють еритропоез, слід застосувати та гарантувати усі необхідні для цього заходи (наприклад, точна інформація про назву лікарського засобу, що застосовувався, має бути задокументована відповідним чином). Слід зауважити, що пацієнт має переходити з одного лікарського засобу на інший лише за згодою лікаря.

Істинна еритроцитарна аплазія (PRCA).

Існують поодинокі повідомлення про розвиток істинної еритроцитарної аплазії (PRCA) після багатомісячного або багаторічного періоду підшкірного застосування епоетину альфа у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю.

Також існують поодинокі випадки захворювання на істинну еритроцитарну аплазію у пацієнтів з гепатитом С, які застосовували інтерферон та рибавірин одночасно з еритропоезстимулюючими агентами. Застосування ериторопоезстимулюючих агентів не підтверджено для лікування анемії, асоційованої з гепатитом С.

Пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю, у яких проявляється раптова втрата ефективності терапії, виражена у зниженні рівня гемоглобіну (10-20 г/л на місяць) зі збільшенням необхідності у трансфузіях, необхідно направити на дослідження кількості ретикулоцитів крові та виявлення типових причин зниження клінічної відповіді (недостатність заліза, фолієвої кислоти або вітаміну В12, отруєння алюмінієм, супутні інфекції, запальні процеси та травми, приховані кровотечі, гемоліз). Якщо кількість ретикулоцитів із поправкою на анемію низька (<20 000/мм3 або < 20 000/мкл або < 0,5 %), кількість тромбоцитів та лейкоцитів у нормі, якщо не виявлено будь-яких інших причин втрати ефективності терапії, слід провести визначення наявності антитіл до еритропоетину, а також дослідження кісткового мозку для постановки діагнозу істинної еритроцитарної аплазії (PRCA).

Якщо встановлено діагноз PRCA, необхідно негайно припинити терапію ЕПОВІТАН® AF. Пацієнтам не призначають лікування іншими еритропоезстимулюючими агентами, оскільки існує можливість перехресної реакції. За показанням таким пацієнтам може бути призначена інша адекватна терапія (переливання крові).

Пацієнти з хронічною нирковою недостатністю.

У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю темп збільшення рівня гемоглобіну має складати близько 10 г/л на місяць та не має перевищувати 20 г/л на місяць для мінімізації ризику розвитку артеріальної гіпертензії.

У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю досягнутий рівень гемоглобіну не має перевищувати верхньої межі бажаної концентрації гемоглобіну крові (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). В клінічних дослідженнях спостерігався підвищений ризик смертності та серйозних кардіоваскулярних побічних реакцій, коли лікарські засоби, що стимулюють еритропоез, застосовувались при концентрації гемоглобіну понад 120 г/л.

Пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю, які застосовують ЕПОВІТАН® AF підшкірно, слід контролювати регулярно щодо зниження ефективності, визначеної як відсутність або зменшення відповіді на лікування ЕПОВІТАН® AF. Це характеризується подальшим зниженням рівня гемоглобіну, не дивлячись на підвищення дози ЕПОВІТАН® AF.

У пацієнтів на гемодіалізі спостерігались тромбози шунта, особливо у тих, хто мав схильність до гіпотензії або у тих, чиї артеріовенозні фістули з ускладненнями (наприклад, стеноз, аневризми тощо). Для таких пацієнтів рекомендована перевірка шунта та профілактика тромбозу шляхом застосування, наприклад, ацетилсаліцилової кислоти.

Існують окремі повідомлення про випадки розвитку гіперкаліемії. У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю корекція анемії може спричинити підвищення апетиту та збільшення всмоктування калію та білків. Може знадобитись періодичне регулювання параметрів діалізу для підтримання рівня сечовини, креатиніну та калію у нормальних межах. У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю необхідно контролювати рівень електролітів у сироватці крові. У випадку реєстрації збільшення рівня калію крові слід розглянути можливість тимчасової відміни препарату до повної корекції стану гіперкаліємії.

Внаслідок підвищення рівня гематокриту пацієнти, які перебувають на гемодіалізі та одержують ЕПОВІТАН® AF, часто потребують збільшення дози препаратів гепарину під час діалізу. У випадку неоптимальної гепаринізації можливий розвиток оклюзії діалізної системи.

На підставі одержаної на сьогодні інформації можна зробити висновок, що застосування ЕПОВІТАН® AF у переддіалізних пацієнтів не прискорює ступінь прогресування ниркової недостатності.

Лікування пацієнтів з анемією, викликаною хіміотерапією.

Епоетин альфа є чинником росту, який, у першу чергу, стимулює продукцію червоних кров'яних клітин. Рецептори, чутливі до еритропоетину, були знайдені також і на поверхні деяких пухлинних клітин. Не можна виключати можливість того, що епоетин альфа може діяти як чинник росту на деякі типи пухлин.

У деяких контрольованих дослідженнях еритропоетини не показали покращення загального виживання або зниження ризику прогресування пухлини у пацієнтів з анемією асоційованою з онкологічним захворюванням.

Застосування епоетину альфа та інших лікарських засобів, що стимулюють еритропоез, показали:

· зниження локорегіонального контролю у пацієнтів з прогресуючим раком голови і шиї, які отримують радіаційну терапію при досягненні цільового рівня гемоглобіну понад 140 г/л;

· скорочення загального виживання та підвищення летальних випадків, пов'язаних з прогресуванням хвороби протягом 4 місяців у пацієнток з раком молочної залози з метастазами, які отримували хіміотерапію при досягненні цільового рівня гемоглобіну 120-140 г/л;

· підвищений ризик летальних випадків при досягненні цільового рівня гемоглобіну 120 г/л у пацієнтів з активною злоякісною хворобою, які не отримували ні хіміотерапію, ні радіаційну терапію. Лікарські засоби, що стимулюють еритропоез, протипоказані цій групі пацієнтів.

У зв'язку з вищевикладеним, в деяких клінічних ситуаціях переливання крові може бути кращим методом лікування анемії у онкологічних пацієнтів. Рішення для застосування епоетину альфа повинно бути засноване на оцінці користі і ризику для конкретного пацієнта. Фактори, що слід розглядати, включають: тип пухлини, стадію захворювання, ступінь анемії, очікувану тривалість життя, навколишнє середовище, в якому пацієнт проходить лікування і переваги для пацієнта.

В онкологічних пацієнтів, які отримують хіміотерапію, як правило, проявляється 2-3 тижнева затримка ефекту між призначенням еритропоетину та появою еритропоетин-індукованих кров'яних тілець. Ця особливість має враховуватись при оцінці відповідності терапії (особливо щодо пацієнтів із необхідністю у трансфузіях).

У зв'язку з можливістю розвитку тромботичних ускладнень, що інколи мають місце при застосуванні препаратів еритропоетину у онкологічних пацієнтів, особливо обтяжених такими факторами ризику як надмірна вага, тромбози в анамнезі (глибокі венозні тромбози та емболія легень) (див. розділ «Побічні реакції»), рішення про початок терапії приймають з урахуванням очікуваних позитивних ефектів на противагу потенційному ризику.

Проводилось дослідження серед жінок з метастазуючим раком молочної залози для встановлення, чи може лікування епоетином альфа, продовжене після корекції анемії, покращити результат лікування. У досліджені частота випадків летальних тромбоемболічних ускладнень була вищою у пацієнток, які отримували епоетин альфа, ніж у групі плацебо.

Цей лікарський засіб містить менш ніж 1 ммоль/л натрію (23 мг) на одну дозу, а саме «вільний від натрію».

Застосування у період вагітності або годуванні груддю

На даний момент немає результатів контрольованих досліджень застосування еритропоетину людини рекомбінантного вагітним жінкам. Дослідження на тваринах показали наявність репродуктивної токсичності. При застосуванні препарату еритропоетину людини рекомбінантного у жінок з термінальною стадією ниркової недостатності можуть нормалізуватися розлади менструального циклу або відновитися відсутні менструації. Тому жінок дітородного віку слід попередити про можливість вагітності та розглянути необхідність застосування контрацепції при відновленні менструального циклу. Пацієнткам із хронічною нирковою недостатністю препарат слід використовувати під час вагітності тільки у випадках, коли потенційна користь від терапії перевищує можливий ризик для плода.

Оскільки невідомо, чи потрапляє еритропоетин людини рекомбінантний у грудне молоко, препарат слід застосовувати з обережністю під час грудного вигодовування. Рішення про продовження/припинення годування груддю або продовження/припинення терапії із застосуванням епоетину альфа слід приймати, беручи до уваги користь для дитини від годування груддю та користь для жінки від лікування епоетином альфа.

Застосування епоетину альфа вагітним жінкам та пацієнткам у період годування груддю, які беруть участь у програмі аутологічного переддонорства, не рекомендується.

Застереження при застосуванні у дітей

Безпека та ефективність застосування препарату дітям віком до 1 місяця не встановлені.

Інформація щодо застосування препарату дітям старше 1 місяця, які перебувають на гемодіалізі, наведена у розділі «Спосіб застосування та дози».

Застереження при застосуванні у пацієнтів похилого віку

Дослідження з безпеки та ефективності застосування еритропоетину людини рекомбінантного у пацієнтів похилого віку не проводилися, проте велика кількість пацієнтів, що вживають цей препарат для лікування анемії, пов'язаної з хронічною нирковою недостатністю, належать до вікової групи понад 65 років. На основі результатів клінічних досліджень застосування еритропоетину людини рекомбінантного для лікування анемії у цій віковій групі можна сказати, що особливих застережень при призначенні цього препарату пацієнтам похилого віку немає. Однак через підвищений ризик ниркових та серцево-судинних ускладнень у пацієнтів похилого віку може виникнути необхідність у проведені ретельного моніторингу біохімічних показників та артеріального тиску.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Через підвищений ризик розвитку артеріальної гіпертензії на початкових етапах терапії епоетином альфа пацієнтам з хронічною нирковою недостатністю слід проявляти обережність під час керування автомобілем та роботи із складною технікою до встановлення оптимальних підтримуючих доз препарату.

ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ

Під час клінічних досліджень не було виявлено жодних доказів взаємодії еритропоетину людини рекомбінантного із іншими препаратами. Однак слід уважно стежити за пацієнтами, що отримують одночасно багато препаратів, для виявлення можливих побічних ефектів.

Оскільки препарати циклоспоринів зв'язуються з еритроцитами, існує можливість медикаментозної взаємодії. При одночасному застосуванні ЕПОВІТАН® AF та циклоспоринів слід контролювати рівень останніх у крові та, при необхідності, коригувати дозу.

Не існує підтверджень взаємодії між епоетином альфа та Г-КСФ (гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор) або ГМ-КСФ (гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор) з відношенням до гематологічної диференціації або проліферації клітин пухлини у зразку біопсії in vitro.

Андрогени. Оскільки доведено, що андрогени підвищують чутливість клітин-попередників еритропоезу до ендогенного еритропоетину та, можливо, стимулюють залишкову секрецію ендогенного еритропоетину, ці препарати використовувалися в якості допоміжного засобу у кількох пацієнтів з метою зменшення загальної дози еритропоетину людини рекомбінантного, необхідної для коригування анемії. Щотижневе внутрішньом'язове введення 100 мг нандролону деканоату обмеженій кількості чоловіків із хронічною нирковою недостатністю посилювало відповідь на низькі дози еритропоетину людини рекомбінантного (наприклад 2000 одиниць внутрішньовенно 3 рази на тиждень), збільшуючи зростання гематокриту із 27,5 % у пацієнтів, які отримували тільки низькі дози еритропоетину, до 33 % у пацієнтів, які додатково отримували цей препарат. Однак лікування андрогенами пов'язують із ризиком виникнення значних побічних ефектів, тому для оцінки співвідношення ризику та користі такої комбінованої терапії андрогенами та еритропоетином людини рекомбінантним необхідне проведення порівняльних контрольованих клінічних досліджень.

Десмопресин. Одночасне застосування еритропоетину людини рекомбінантного та десмопресину дає додатковий ефект - зменшення тривалості кровотечі у пацієнтів з останньою стадією ниркової недостатності, які отримують еритропоетин для корекції викликаного уремією збільшення тривалості кровотечі та припинення носових кровотеч. Тривалість кровотечі зменшується від початкового рівня, що перевищує 45 хвилин, до 22, 19 або 14 хвилин, коли пацієнтові вводять еритропоетин людини рекомбінантний, комбіновані естрогени чи десмопресин відповідно. Коли еритропоетин людини рекомбінантний та десмопресин використовували одночасно, тривалість кровотечі зменшувалася до 10 хвилин.

Інші препарати. Встановлено, що пробенецид пригнічує ниркову канальцеву секрецію ендогенного еритропоетину у тварин. Невідомо, чи стосується це також і людей. Проте можливість такої взаємодії слід враховувати при одночасному призначенні еритропоетину людини рекомбінантного та пробенециду.

Несумісність. Дані відсутні.

УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ

В захищеному від світла місці при температурі від 2 до 8 ºС. Не заморожувати. Зберігати в недоступному для дітей місці.

ТЕРМІН ПРИДАТНОСТІ

2 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності.

ПАКУВАННЯ

По 0,5 мл (2000 МО) або по 0,4 мл (4000 МО), або по 1 мл (10000 МО) у попередньо наповненому шприці. По одному попередньо наповненому шприцу вкладають в блістер. По 3 блістери (2000 МО або 4000 МО) або по 5 блістерів (10000 МО) з'єднані між собою в об'єднаний блістер. По 2 об'єднаних блістери з шприцами (2000 МО або 4000 МО) і по 1 об'єднаному блістеру з шприцами (10000 МО) разом з інструкцією про застосування вкладають в картонну коробку.

КАТЕГОРІЯ ВІДПУСКУ. За рецептом.

ВИРОБНИК

ПАТ «Фармак», Україна (пакування із форми in bulk фірми-виробника ЕлДжі Лайф Сайенсіс, Лтд., Корея).

АДРЕСА: Україна, 04080, м. Київ, вул. Фрунзе, 63.

У випадку виникнення побічної дії після застосування медичного імунобіологічного препарату необхідно направити термінове повідомлення до:

Міністерство охорони здоров'я України (01021, м. Київ, вул. Грушевського, 7, тел.: (044) 200-07-93;

Державного підприємства «Державний експертний центр Міністерства охорони здоров'я України» (03151, м. Київ, вул. Ушинського, 40, тел.: (044) 393-75-86);

та на адресу підприємства-виробника.