Еплеренон Стада®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЕПЛЕРЕНОН СТАДА®

(eplerenon stada®)

Состав

действующее вещество: eplerenone;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой содержит 25 мг или 50 мг еплеренону;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрию кроскармелоза; натрию лаурилсульфат; гипромелоза; тальк; магнию стеарат; смесь для покрытия Opadry II White OY - L - 28900(лактоза, моногидрат; гипромелоза; титану диоксид(Е 171); полиетиленгликоль).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с оттиском "CG3"(для дозирования 25 мг) или "CG4"(для дозирования 50 мг) с одной стороны.

Фармакотерапевтична группа. Калійзберігаючі диуретики. Антагонисты альдостерону. Еплеренон. Код АТХ C03D A04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Еплеренон имеет относительную селективность в связывании с рекомбинантными рецепторами человека к минералокортикоидам сравнительно с его взаимодействием с рекомбинантными рецепторами человека к глюкокортикоидам, прогестерону и андрогенам. Еплеренон препятствует связыванию рецепторов из альдостероном - важным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которая участвует в регулировании артериального давления и задействована в патофизиологических механизмах развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Было установлено, что еплеренон приводит к стойкому повышению уровня ренину в плазме крови и уровня альдостерону в сыворотке крови, которая совпадает с притеснением негативного обратного влияния альдостерону на секрецию ренину. Повышение активности ренину в плазме и уровней альдостерону в крови, которая возникает в результате, не приводит к притеснению действия еплеренону.

Фармакокинетика.

Поглощение и распределение.

Абсолютная биодоступность еплеренону неизвестна. Максимальная концентрация препарата в плазме достигается приблизительно через 2 часы. Максимальная концентрация в плазме(Cmax) и площадь под фармакокинетичной кривой(AUC) изменяются пропорционально дозе в диапазоне 10-100 мг и менее чем дозопропорцийно при применении доз свыше 100 мг. Равновесное состояние наступает в течение 2 дней от начала лечения. Еда не влияет на абсорбцию препарата.

Еплеренон связывается с белками плазмы приблизительно на 50 % и главным образом связывается из альфа-1-кислими гликопротеинами. Мнимый объем распределения еплеренону в равновесном состоянии расценивают как таковой, что равняется 50 ± 7 л. Еплеренон не склонен к связыванию с эритроцитами.

Метаболизм и выведение.

Метаболизм еплеренону преимущественно осуществляется за счет фермента CYP3A4. В плазме крови человека не выявлено никаких активных метаболитив еплеренону.

Менее чем 5 % дозы еплеренону выводится с мочой и калом, в виде неизмененного препарата. После перорального приема разовой дозы радиоактивно меченого препарата приблизительно 32 % дозы были выведены из организма с калом, и приблизительно 67 % - с мочой. Период полувыведения еплеренону представляет около 3‑5 часов. Мнимый клиренс из плазмы равняется приблизительно 10 л/часами

Применение особенным группам пациентов.

Возраст, пол и раса. Установлено что у пациентов пожилого возраста в равновесном состоянии наблюдали повышение уровней Cmax(22 %) и AUC(45 %) сравнительно с более молодыми пациентами(18-45 годы). У пациентов негроидной расы в равновесном состоянии Cmax была ниже на 19 %, а AUC - на 26 % (см. раздел "Способ применения и дозы").

Почечная недостаточность. Фармакокинетику еплеренону оценивали у пациентов с разными степенями нарушения почечной функции и у пациентов, которые находились на гемодиализе. У пациентов с тяжелой формой почечной недостаточности AUC и Cmax в равновесном состоянии были повышены на 38 % и 24 % соответственно сравнительно с контрольной группой. У пациентов, которые находились на гемодиализе, эти показатели были снижены на 26 % и 3 % соответственно сравнительно с контрольной группой пациентов. Корреляции между клиренсом еплеренону из плазмы и клиренсом креатинина выявлено не было. Еплеренон не удаляется с помощью гемодиализа(см. раздел "Особенности применения").

Печеночная недостаточность. Фармакокинетику еплеренону в дозе 400 мг исследовали у пациентов с умеренными поражениями печенки(класс В за классификацией Чайлда-П'ю) и сравнивали результаты с результатами, полученными у пациентов без нарушения функции печенки. Cmax и AUC еплеренону в равновесном состоянии были повышены на 3,6 % и 42 % соответственно(см. раздел "Способ применения и дозы"). Поскольку исследований применения еплеренону для лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функций печенки не проводили, назначение еплеренону таким пациентам противопоказанное(см. раздел "Противопоказания").

Сердечная недостаточность. У пациентов с сердечной недостаточностью(классы II - IV за классификацией NYHA) проводили исследование фармакокинетики еплеренону, что применялся в дозе 50 мг. Значения Cmax и AUC в равновесном состоянии у пациентов с сердечной недостаточностью были на 38 % и 30 % соответственно выше, чем у здоровых пациентов соответствующего возраста, массы тела и пола. Клиренс еплеренону у пациентов с сердечной недостаточностью не отличается от клиренса этого препарата у здоровых добровольцев пожилого возраста.

Клинические характеристики

Показание

Дополнение к стандартному лечению с применением блокаторов беты с целью снижения риска заболеваемости и смертности, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у стабильных пациентов с дисфункцией левого желудочка(фракция выбросов левого желудочка ≤ 40 %) и клиническими признаками сердечной недостаточности потом недавно перенесенного инфаркта миокарда.

Дополнение к стандартной оптимальной терапии с целью снижения риска заболеваемости и смертности, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у взрослых пациентов с сердечной недостаточностью II класса(хронической) за классификацией NYHA и дисфункцией левого желудочка(фракция выбросов левого желудочка ≤ 30 %).

Противопоказание

Гиперчувствительность к еплеренону или к любому из вспомогательных веществ.

Уровень калия в сыворотке крови > 5 ммоль/л на момент начала лечения.

Почечная недостаточность тяжелой степени(расчетная скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/хв/1,73 м2).

Печеночная недостаточность тяжелой степени(класс С за классификацией Чайлда-П'ю).

Лечение калийзберигаючими мочегонными препаратами, калиевмисними добавками или мощными ингибиторами CYP3A4(например, итраконазолом, кетоконазолом, ритонавиром, нелфинавиром, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Одновременное применение еплеренону в тройной комбинации вместе с ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина.

Период кормления груддю.

Детский возраст.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакодинамічні взаимодействия.

Калійзберігаючі мочегонные препараты и калиевмисни добавки. Еплеренон не следует назначать пациентам, которые получают другие калийзберигаючи мочегонные препараты и калиевмисни добавки через повышенный риск развития гиперкалиемии(см. раздел "Противопоказания"). Под воздействием калийзберигаючих мочегонных препаратов также может усиливаться действие гипотензивных препаратов и других мочегонных средств.

Ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина. При применении еплеренону в комбинации с ингибитором АПФ та/або блокатором рецепторов ангиотензина риск гиперкалиемии может увеличиваться. Рекомендовано осуществлять тщательный контроль за уровнем калия в сыворотке крови и показателями функции почек, особенно у пациентов с риском нарушения почечных функций, например, у пациентов пожилого возраста. Еплеренон не следует применять одновременно в тройной комбинации вместе с ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Литий. Исследований взаимодействия еплеренону с литием не проводили. Вместе с тем, у пациентов, которые получали литий одновременно с ингибиторами АПФ и мочегонными препаратами, были описанные случаи токсичного действия лития(см. раздел "Особенности применения"). Следует избегать одновременного применения еплеренону и препаратов лития. Если нет возможности избежать применения этой комбинации, необходимо контролировать уровень лития в плазме крови(см. раздел "Особенности применения").

Циклоспорин, такролимус. Циклоспорин и такролимус могут повлечь нарушение функции почек и повысить риск развития гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения еплеренону и циклоспорина или такролимусу. При необходимости назначения циклоспорина и такролимусу во время лечения еплереноном рекомендовано тщательным образом контролировать уровень калия в сыворотке крови(см. раздел "Особенности применения").

Нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗП). За счет непосредственного влияния на клубочковую фильтрацию лечения НПЗП может привести к острой почечной недостаточности, особенно у пациентов, которые входят в группу высокого риска(пожилой возраст та/або обезвоживание). Пациентам, которые получают еплеренон и НПЗП, к началу лечения следует обеспечить адекватный водный режим и контролировать у них функцию почек.

Триметоприм. Одновременное назначение триметоприму и еплеренону повышает риск развития гиперкалиемии. Следует контролировать уровень калия в сыворотке крови и показатели функции почек, особенно у пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функций почек.

Альфа-1-блокатори(например, празозин, альфузозин). При комбинировании альфа-1-блокаторів и еплеренону существует возможность усиления гипотензивного действия та/або возникновения ортостатической гипотензии. В течение одновременного приложения альфа-1-блокаторів следует контролировать клиническое состояние пациентов относительно ортостатической гипотензии.

Трициклічні антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен. Одновременное назначение этих лекарственных препаратов и еплеренону потенциально может усиливать гипотензивное действие и повышать риск ортостатической гипотензии.

Глюкокортикоиды, тетракозактид. При одновременном назначении этих лекарственных средств и еплеренону существует возможность послабления гипотензивного действия в результате задержки жидкости и натрия.

Фармакокінетичні взаимодействия.

Исследование in vitro свидетельствуют, что еплеренон не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4. Еплеренон не является субстратом или ингибитором Р-глікопротеїну.

Дигоксин. Уровень системной экспозиции(AUC) дигоксина при одновременном приложении из еплереноном растет на 16 % (90 % ДІ: 4-30 %). Следует с осторожностью назначать дигоксин в дозах, приближенных к верхнему пределу терапевтического диапазона.

Варфарин. Клинически важных фармакокинетичних взаимодействий из варфарином описано не было. Следует с осторожностью назначать варфарин в дозах, приближенных к верхнему пределу терапевтического диапазона.

Субстраты CYP3A4. Результаты фармакокинетичних исследований с образцами-субстратами CYP3A4(то есть мидазоламом и цизапридом) не выявили признаков выраженных фармакокинетичних взаимодействий при одновременном применении этих препаратов и еплеренону.

Ингибиторы CYP3A4. Мощные ингибиторы CYP3A4. При одновременном применении еплеренону и препаратов, которые подавляют активность фермента CYP3A4, возможное развитие выраженных фармакокинетичних взаимодействий. Под воздействием мощного ингибитора CYP3A4(кетоконазол 200 мг 2 разы на сутки) AUC еплеренону увеличилась на 441 % (смотри раздел "Противопоказания"). Противопоказанное одновременное применение еплеренону и мощных ингибиторов CYP3A4(кетоконазолу, итраконазолу, ритонавиру, нелфинавиру, кларитромицину, телитромицину и нефазодону) (см. раздел "Противопоказания").

Слабые и умеренные ингибиторы CYP3A4. Применение одновременно с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом и флуконазолом приводило к выраженным фармакокинетичних взаимодействий с повышением уровней AUC на 98-187 %. Соответственно, при одновременном назначении еплеренону и слабых или умеренных ингибиторов CYP3A4 доза еплеренону не должна превышать 25 мг(см. раздел "Способ применения и дозы").

Индукторы CYP3A4. Одновременное применение еплеренону и зверобою(мощный индуктор CYP3A4) приводило к снижению AUC еплеренону на 30 %. Применение более мощных индукторов CYP3A4(таких как рифампицин) может приводить к более выраженному снижению AUC еплеренону. Через риск снижения эффективности еплеренону не рекомендовано применять одновременно с этим препаратом мощные индукторы CYP3A4(рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой) (см. раздел "Особенности применения").

Антациды. Исходя из результатов клинического фармакокинетичного исследования, при одновременном применении еплеренону и антацидных препаратов не ожидается выраженных взаимодействий.

Особенности применения

Гиперкалиемия. Во время лечения еплереноном, в соответствии с его механизмом действия, возможное развитие гиперкалиемии. У всех пациентов в начале лечения и во время изменения дозы препарата следует контролировать уровни калия в сыворотке крови. В дальнейшем рекомендовано проводить периодический контроль, особенно у пациентов, которые входят в группу риска возникновения гиперкалиемии(таких как пациенты пожилого возраста, пациенты с почечной недостаточностью(см. раздел "Способ применения и дозы") и диабетом). После начала лечения еплереноном не рекомендовано использовать калиевмисни добавку через повышенный риск развития гиперкалиемии. Было продемонстрировано, что снижение дозы еплеренону приводит к снижению концентрации калия в сыворотке крови. В ходе одного исследования было продемонстрировано, что дополнительное назначение гидрохлоротиазиду во время лечения еплереноном компенсировало повышение концентрации калия в сыворотке крови.

При применении еплеренону в комбинации с ингибитором АПФ та/або блокатором рецепторов ангиотензина риск гиперкалиемии может увеличиваться.

Еплеренон не следует применять одновременно в тройной комбинации вместе с ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина(см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек(в том числе с диабетической микроальбуминуриею) следует регулярно контролировать уровень калия. Снижение функции почек сопровождается повышением риска гиперкалиемии. Соответственно, лечение таких пациентов следует проводить с осторожностью. Еплеренон не удаляется с помощью гемодиализа.

Нарушение функции печенки. У пациентов с легкими и умеренными нарушением функции печенки(классы А и В за классификацией Чайлда-П'ю) повышения уровня калия сыворотки крови свыше 5,5 ммоль/л не происходило. Такие пациенты нуждаются контроля уровней электролитов. Применения еплеренону для лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функций почек не изучали, потому еплеренон противопоказанный к применению таким пациентам(смотри разделы "Способ применения и дозы" и "Противопоказания").

Индукторы CYP3A4. Одновременное назначение еплеренону и мощных индукторов CYP3A4 не рекомендовано(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Литий, циклоспорин, такролимус не следует назначать во время лечения еплереноном(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Лактоза. В состав препарата входит лактоза, потому его не следует назначать пациентам с редкими наследственными расстройствами(непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы Лаппа или синдромом нарушения всасывания глюкозы и галактозы).

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Адекватных данных относительно применения еплеренону беременным женщинам нет. Сведения, полученные в ходе исследований на животных, не указывают на непосредственное или опосредствованное неблагоприятное влияние на ход беременности, развитие эмбриона и плода, роды и послеродовое развитие. Назначать еплеренон беременным женщинам следует с осторожностью.

Кормление груддю. Неизвестно, или еплеренон проникает в грудное молоко человека после перорального приложения. В то же время, данные исследований свидетельствуют о наличии еплеренону та/або его метаболитив в молоке животных и о нормальном развитии детенышей, которые испытали влияние еплеренону таким способом. Поскольку потенциал возникновения побочных эффектов у младенцев, которые находятся на грудном выкармливании, не исследован, следует принять клиническое решение относительно прекращения кормления груддю или прекращения применения препарата в зависимости от важности препарата для женщины.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния еплеренону на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами не проводили. Еплеренон не вызывает сонливость или нарушение когнитивных функций, но во время управления автотранспортом или работы с другими механизмами следует принимать во внимание возможность развития головокружения в результате лечения препаратом.

Способ применения и дозы

Препарат существует в дозах 25 мг и 50 мг. Максимальная суточная доза препарата представляет 50 мг.

Еплеренон можно принимать как с едой, так и независимо от приема еды(см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты с сердечной недостаточностью после перенесенного инфаркта миокарда. Рекомендованная пидтримуюча доза еплеренону представляет 50 мг 1 раз в сутки. Лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки и постепенно повышать до целевой дозы 50 мг 1 раз в сутки. Желательно достичь этого уровня дозы за 4 недели, учитывая уровень калия в сыворотке крови(смотри таблицу ниже). Лечение еплереноном обычно необходимо начинать через 3-14 сутки после острого инфаркта миокарда.

Пациенты с сердечной недостаточностью II класса(хронической) за классификацией NYHA.

Лечение пациентов с хронической сердечной недостаточностью II класса за классификацией NYHA следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки и постепенно повышать до целевой дозы 50 мг 1 раз в сутки. Желательно достичь этого уровня дозы за 4 недели, учитывая уровень калия в сыворотке крови(смотри таблицу ниже и раздел "Особенности применения").

Пациентам, в которых уровень калия в сыворотке крови превышает 5 ммоль/л, не следует начинать лечения еплереноном(см. раздел "Противопоказания").

Уровень калия в сыворотке следует определять к началу лечения еплереноном, во время первой недели лечения и через месяц после начала лечения или коррекции дозы. При необходимости следует периодически определять уровень калия в сыворотке крови позже в течение лечения.

После начала лечения дозу препарата следует корректировать с учетом концентрации калия в сыворотке крови, как указано в таблице ниже.

Коррекция дозы после начала лечения.

После временной отмены еплеренону через повышение уровня калия до ³ 6 ммоль/л возобновление лечения возможно в дозе 25 мг 1 раз на 2 дни после снижения концентрации калия ниже уровня 5 ммоль/л.

Пациенты пожилого возраста.

Для пациентов пожилого возраста нет потребности в коррекции начальной дозы препарата. В связи с вековым снижением интенсивности функции почек риск развития гиперкалиемии у пациентов пожилого возраста повышается. Риск может дополнительно увеличиваться в случае наличия сопутствующего заболевания, которое сопровождается повышением системной экспозиции препарата, в частности нарушение функций печенки легкой и умеренной степени. Рекомендовано проводить периодический контроль уровня калия в сыворотке крови(см. раздел "Особенности применения").

Нарушение функции почек.

Пациенты с легким нарушением функции почек не нуждаются коррекции начальной дозы. Рекомендовано проводить периодический контроль уровня калия в сыворотке крови(см. раздел "Особенности применения") и корректировать дозу препарата в соответствии с таблицей выше.

Пациентам с нарушениями функции почек умеренной тяжести(клиренс креатинина 30-60 мг/мл) следует начинать лечение с дозы 25 мг 1 раз на 2 дни и корректировать дозу препарата в зависимости от концентрации калия(см. таблицу выше). Рекомендовано проводить периодический контроль уровня калия в сыворотке крови(см. раздел "Особенности применения").

Опыт применения препарата пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/хв и сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда отсутствует. Для лечения таких пациентов еплеренон следует применять с осторожностью.

Применение доз, которые превышают 25 мг на сутки, пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/хв, не исследовали.

Еплеренон противопоказанный пациентам с тяжелыми поражениями почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв) (см. раздел "Противопоказания"). Еплеренон не удаляется из организма с помощью диализа.

Нарушение функций печенки.

Пациенты с легким или умеренным нарушением функции печенки не нуждаются коррекции начальной дозы, однако в результате повышения уровня системной экспозиции еплеренону этой категории пациентов и особенно пациентам пожилого возраста рекомендовано проводить частый и регулярный контроль концентрации калия в сыворотке крови(см. раздел "Особенности применения").

Комбинированное приложение.

В случае одновременного приложения со слабыми или умеренными ингибиторами CYP3A4(например, амиодароном, дилтиаземом и верапамилом) можно начинать лечение еплереноном с начальной дозы 25 мг 1 раз в сутки. Доза препарата не должна превышать 25 мг 1 раз в сутки(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Деть.

Безопасность и эффективность применения еплеренону для лечения детей, не установленная. Поэтому применение препарата этой возрастной группе пациентов не рекомендованное.

Передозировка

Сообщений о побочных реакциях, связанных с передозировкой еплеренону у человека, получено не было. Ожидается, что наиболее вероятными проявлениями передозировки препарата у человека будут артериальная гипотензия или гиперкалиемия. Еплеренон невозможно вывести из организма с помощью гемодиализа. Было продемонстрировано, что еплеренон эффективно связывается с активированным углем. В случае развития артериальной гипотензии следует начинать пидтримуюче лечение. При развитии гиперкалиемии следует начинать лечение согласно стандартам.

Побочные реакции

Ниже приведены побочные реакции, которые, возможно, связанные с применением еплеренону

Инфекции и инвазия : инфекция, пиелонефрит, фарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы : эозинофилия.

Со стороны эндокринной системы: гипотиреоз.

Со стороны метаболизма и пищеварения : гиперкалиемия(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения"), гипонатриемия, обезвоживание, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.

Со стороны психики: бессонница.

Со стороны нервной системы: головокружение, обморок, головная боль, гипестезия.

Со стороны сердца: инфаркт миокарда, левожелудочковая недостаточность, фибрилляция передсердь, тахикардия.

Со стороны сосудистой системы: гипотония, тромбоз артерий конечностей, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, тошнота, запор, блюет, вздутие живота.

Со стороны кожи и подкожных тканей : сыпь, зуд, гипергидроз, ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей : мышечные спазмы, боль в костно-мышечной системе, боль в спине.

Со стороны почек и мочевыводящих путей : нарушение функции почек(смотри разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Со стороны печенки и желчевыводящих путей : холецистит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : гинекомастия.

Общие расстройства: астения, недомогание.

Лабораторные исследования: повышение мочевины крови, повышения уровня креатинина, снижения количества рецепторов эпидермального фактора роста, повышения уровня глюкозы крови.

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Для лекарственного средства не нужны специальные условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблетки в блистерах, по 3 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

СТАДА Арцнайміттель АГ, Германия(выпуск серий).

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Стадаштрассе 2-18, 61118 Бад Фільбель, Германия.

Дата последнего пересмотра