Епирубицин-Тева

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЕПІРУБІЦИН-ТЕВА

(EPIRUBICIN-TEVA)

Cклад

действующее вещество: епирубицину гидрохлорид;

1 мл раствора содержит 2 мг епирубицину гидрохлорида;

вспомогательные вещества: натрию хлорид, кислота хлористоводородная, вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций или инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор красного цвета.

Фармакотерапевтична группа. Антрацикліни и родственные соединения.

Код АТX L01D B03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия епирубицину определяется его способностью образовывать комплексы из ДНК. Экспериментальные исследования на клеточных культурах показали, что епирубицин быстро проникает в клетку и попадает в ядро, где тормозит синтез нуклеиновых кислот и митоз. Активность епирубицину была подтверждена на численных экспериментальных моделях, в частности на клеточных линиях лейкемии L1210 и P388, саркомы SA 180(твердая и асцетична форма), меланомы В16, рака молочной железы, рака легких Льюїса и рака толстой кишки 38. Кроме того, эффект был продемонстрирован и на человеческих опухолях, трансплантированных безтимусним "голым" мышам(меланома и рак молочной железы, легких, простаты, яичников).

Фармакокинетика.

У пациентов с нормальной функцией печенки и почек уровни епирубицину в плазме после внутривенной инъекции 60-150 мг/м2 снижались тремя экспоненциальными фазами с очень быстрой первой фазой и медленной последней фазой, со средним периодом полувыведения около 40 часов. Эти дозы снижались в пределах фармакокинетичной линейности как относительно значений плазменного клиренса, так и метаболизму. Высокие значения плазменного клиренса епирубицину(0,9 л/хв) и замедленное выведение свидетельствуют о большом объеме распределения.

Среди идентифицированных метаболитив наиболее важными были епирубицинол(13-ОН-епирубицин), глюкурониди епирубицину и епирубицинолу. От доксорубицину епирубицин отличает 4 '- О-глюкуронідація, и это может объяснять более быстрое выведение епирубицину и меньшую его токсичность. Плазменные уровни наиболее важного метаболиту епирубицинолу всегда ниже, чем неизменного препарата, и их динамика практически параллельна.

Около 9-10 % введенной дозы выводятся с мочой в течение 48 часов. Епірубіцин в основном выводится печенкой; около 40 % введенной дозы выводятся с желчью в течение 72 часов. Ослабление функции печенки вызывает повышение плазменных уровней препарата, который требует уменьшения дозы.

Клинические характеристики

Показание

Епірубіцин-Тева эффективный при лечении широкого спектра новообразований, включая рак молочной железы, злокачественные лимфомы, саркомы мягких тканей, рак желудка, рак печенки, поджелудочной железы, прямой кишки, рак шейно-лицевого участка, рак легких, рак яичников, лейкемию.

Внутрипузырное введение препарата Епірубіцин-Тева показано при лечении поверхностного рака мочевого пузыря(перехидноклитинний рак, карцинома in situ) и для профилактики рецидива после трансуретральной резекции.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к епирубицину гидрохлориду или к другим компонентам препарата, других антрациклинив и антраценедионив.

Период кормления груддю.

Активная депрессия функции костного мозга в результате ранее проведенных курсов лечения с применением других противоопухолевых средств или радиотерапии.

Внутривенное введение противопоказано пациентам из:

- персистуючею миелосупресиею(количество нейтрофилов менее 1500/мм3);

- кардиомиопатиями, недавно перенесенным инфарктом миокарда, тяжелой аритмией, нестабильной стенокардией;

- имеющейся острой генерализуемой инфекцией;

- предыдущим лечением максимальными кумулятивными дозами епирубицину та/або другими антрациклинами и антрацендионами(см. раздел "Особенности применения");

- тяжелым поражением печенки.

Внутрипузырное введение противопоказано пациентам с инфекциями мочевыводящих путей, воспалением мочевого пузыря, сморщенным мочевым пузырем, большим объемом остаточной мочи, инвазивной опухолью, которая прорастает в мышечный слой мочевого пузыря и пациентам с гематурией. Особенного внимания нуждаются трудности в проведении катетеризации(а именно: уретральная непроходимость, вызванная значительным внутрипузырным новообразованием).

Особенные меры безопасности

Следующих мер предосторожностей следует придерживаться при применении всех противоопухолевых препаратов :

- персонал должен в совершенстве владеть техникой разведения и введения;

- беременных не следует допускать к работе с препаратом;

- персонал, который работает с препаратом, должен использовать защитную одежду: защитные очки, защитный халат, одноразовые перчатки и маску;

- рабочая зона должна быть приспособлена для растворения препарата(желательно с системой с потоком ламинарии воздуха); рабочая поверхность должна быть защищена одноразовой абсорбирующей бумагой на пластиковой основе;

- все средства, которые используются при введении препарата или уборке, включая перчатки, следует собрать в одноразовые пакеты для токсичных отходов с целью дальнейшей утилизации при высокой температуре;

- в случае случайного попадания препарата на кожу или в глаза следует немедленно промыть пораженный участок кожи большим количеством воды с мылом, а глаза промыть раствором натрия бикарбоната. Пораженные участки должен осмотреть специалист;

- в случае случайного загрязнения предметов раствором препарата их следует промыть 1 % раствором натрия гипохлориду, а потом большим количеством воды;

- все материалы, использованные для уборки, уничтожать как указано выше.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Епірубіцин-Тева главным образом применяют в комбинации с другими цитотоксическими препаратами. Адитивна токсичность особенно негативно влияет на костный мозг/другие органы кроветворения и пищеварительный тракт. Применение Епірубіцину-Тева в комбинированной химиотерапии одновременно с другими кардиотоксичними препаратами, а также совместимое применение кардиоактивних препаратов(например, блокаторов кальциевых каналов) нуждается тщательного контроля функции сердца в течение всего курса лечения.

Епірубіцин экстенсивно метаболизуеться печенкой. Подавление функции печенки в результате сопутствующей терапии может ухудшить метаболизм, фармакокинетику, терапевтическую эффективность та/або токсичность епирубицину.

Не следует применять антрациклини, в частности епирубицин, в комбинации с другими кардиотоксичними лекарственными препаратами, если не проводится тщательный контроль сердечной функции пациента(см. раздел "Особенности применения"). Пациенты, которые принимают антрациклини после прекращения терапии другими кардиотоксичними препаратами, особенно лекарствами с длительными периодами полувыведения, такими как трастузумаб, могут также находиться в группе повышенного риска развития кардиотоксичности. Период полувыведения трастузумабу представляет приблизительно 28-38 дни, кроме того, этот препарат может оставаться в кровообращении до 27 недель. Соответственно, врачам не рекомендуется назначать терапию на основе антрациклинив в течение 27 недель после прекращения приема трастузумабу, если это возможно. Если антрациклини применять ранее отмеченного срока, рекомендуется проведение тщательного мониторинга сердечной функции.

Не рекомендуется проводить вакцинацию с использованием живой вакцины у пациентов, которые принимают Епірубіцин-Тева. Убитые или инактивированные вакцины можно применять, однако ответ на эти вакцины может быть ослабленным.

Медицинские препараты, которые индуктируют фермент цитохром P 450(такие как рифампицин и барбитураты), могут повышать скорость метаболизма Епірубіцину-Тева, который приводит к уменьшению эффективности препарата.

Применение циметидину 400 мг дважды на сутки ежедневно, который принимать к Епірубіцину-Тева 100 мг/м2 каждые 3 недели, увеличивает AUC для епирубицину на 50 % и на 41 % − для епирубицинолу(для последнего p<0,05). AUC для 7-дезокси-доксорубицинол агликону и печеночный кровоток не уменьшались. Таким образом, результаты не объясняются сниженной активностью цитохрома P 450. Применение циметидину следует прекратить при лечении Епірубіцином-Тева.

Применение паклитакселу к началу лечения Епірубіцином-Тева может увеличивать концентрации препарата и его метаболитив, причем последние не являются токсичными или активными. В одном из исследований гематологическая токсичность была больше, когда паклитаксел применяли перед применением Епірубіцину-Тева, чем после его приложения. Одновременное применение паклитакселу или доцетакселу не изменяет фармакокинетику Епірубіцину-Тева, если его применяли к приему таксану. Эту комбинацию можно применять при условии смещенного графика приема двух препаратов. Инфузию епирубицином и паклитакселом следует проводить по меньшей мере с 24-часовым интервалом между двумя препаратами.

Дексверапаміл может изменять фармакокинетику Епірубіцину-Тева и, возможно, усиливает негативное влияние на активность костного мозга.

В одном из исследований было выявлено, что доцетаксел может повышать плазменные концентрации метаболитив епирубицину в случае непосредственного приема потом епирубицину.

Хинин может убыстрять начальное распределение епирубицину из крови в ткани и влиять на распределение епирубицину в эритроцитах.

Одновременное применение интерферона α- 2b может уменьшать как конечный период полувыведение, так и общий клиренс епирубицину.

Возможное выраженное нарушение кроветворения в случае(предыдущей) терапии с применением лекарств, которые влияют на костный мозг(то есть цитостатические препараты, сульфамид, хлорамфеникол, дифенил, производные амидопирина, антиретровирусные средства).

Предыдущее применение высоких доз(900 мг/м2 и 1200 мг/м2) дексразоксану может повышать системный клиренс образованного епирубицину и приводит к уменьшению AUC.

У пациентов, которые одновременно получают антрациклини и декстразоксан, существует повышенный риск возникновения миелосупресии.

Кардиотоксичность епирубицину усиливается некоторыми видами радиотерапий терапии и предыдущим или одновременным применением других антрациклинових производных(например, митомицин-С, дакарбазин, дактиномицин и, возможно, циклофосфамид) или другими кардиотоксичними препаратами(например, 5-фторурацил, циклофосфамид, цисплатин, таксани). Епірубіцин может усиливать эффект облучения на средостение.

Одновременное применение епирубицину с другими препаратами, которые могут вызывать сердечную недостаточность, например, блокаторами кальциевых каналов, требует тщательного контроля функции сердца в течение всего курса лечения.

Одновременное приложение с циклоспорином может повлечь чрезмерную иммуносупрессию.

Особенности применения

Епірубіцин-Тева нужно применять лишь под надзором квалифицированного врача, который имеет опыт проведения цитотоксической терапии.

Препарат не следует применять подкожно или внутримышечно.

В начале лечения необходимо провести тщательный мониторинг разных выходных лабораторных параметров и сердечной функции.

Если Епірубіцин-Тева применять в виде постоянной инфузии, рекомендуется проводить такую процедуру с помощью центрального венозного катетера.

Пациенты должны возобновиться после состояний, связанных с острой токсичностью(такие как стоматит, мукозит, нейтропения, тромбоцитопения и генерализуемые инфекции) в результате предыдущей цитотоксической терапии, к началу лечения препаратом.

Лечение высокими дозами епирубицину гидрохлорида (например, ≥ 90 мг/м2 каждые
3-4 недели) вызывает побочные реакции, в целом подобные тем, которые возникают при применении стандартных доз(< 90 мг/м2 каждые 3-4 недели), тогда как тяжесть нейтропении и стоматита/мукозиту может быть больше. В связи с возможностью клинических осложнений вследствие глубокой миелосупресии лечения высокими дозами епирубицину гидрохлорида нуждается особенного внимания.

Сердечная функция. Кардиотоксичность является риском при лечении антрациклинами и может оказываться в виде ранних(острых) или поздних(отсроченных) проявлений. К таким проявлениям относятся постоянное снижение вольтажа QRS, пролонгация за пределы нормы периода систолы (PEP (период напряжения)/LVET (время выбросов левого желудочка) и снижения фракции выбросов левого желудочка. Возникает необходимость в раннем клиническом диагнозе сердечной недостаточности, индуктируемой цитостатиками, для успешного лечения дигиталисом, диуретиками, периферическими вазодилататорами в случае безсолевой диеты и достаточного постельного режима. Соответственно, мониторинг сердечной функции у пациентов, которые получают лечение Епірубіцином-Тева, очень важный. Кроме того, рекомендуется проводить оценку сердечной функции с помощью неинвазивних методов.

Ранние(острые) проявления. Ранние проявления кардиотоксичного влияния Епірубіцину-Тева проявляются главным образом синусовой тахикардией та/або изменениями на электрокардиограмме(ЭКГ), такими как неспецифические изменения волн ST - T. Также могут возникать тахиаритмия, в том числе с преждевременным сокращением желудочков, вентрикулярная тахикардия и брадикардия, а также атриовентрикулярная блокада и блокада ножек пучка Гіса. Обычно эти проявления не сопровождаются возникновением отсроченной кардиотоксичности, редко имеют клиническое значение и не требуют прекращения лечения епирубицином.

Поздние(отсроченные) проявления. Отсроченная кардиотоксичность обычно возникает в поздний период применения Епірубіцину-Тева или через 2-3 месяцы по завершению лечения. Однако также сообщалось о развитии поздних проявлений(в период от нескольких месяцев до года по завершению лечения). Отсроченная кардиомиопатия проявляется уменьшением фракции выбросов левого желудочка(ФВЛШ) та/або симптомами застойной сердечной недостаточности(ЗСН), такими как диспноэ, отек легких, ортостатический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, плевральное потовыделение и ритм галопа. Самой тяжелой и опасной для жизни формой антрациклін-індукованої кардиомиопатии является ЗСН, которая является кумулятивным дозообмежуючим проявлением токсичности препарата.

Риск развития ЗСН быстро растет вместе с ростом общей кумулятивной дозы епирубицину гидрохлорида при превышении уровня 900 мг/м2 или с меньшей кумулятивной дозой у пациентов, которые проходят облучение средостения; эту кумулятивную дозу можно превышать лишь в исключительных случаях.

Функцию сердца следует оценивать к началу применения епирубицину и контролировать ее с помощью ЭКГ, эхокардиографии или измерений фракции выбросов с помощью радиоизотопной ангиографии в течение курса лечения с целью уменьшения риску неизлечимых тяжелых поражений сердца. Риск может уменьшиться при регулярном мониторинге ФВЛШ в течение курса лечения с прекращением применения препарата при первых признаках ухудшения функции сердца. Для регулярной оценки функции сердца(величины ФВЛШ) необходимо применять такие методы количественной оценки как многоканальная радиоизотопная ангиография(MUGA) или эхокардиография(ЭХО). К началу лечения у больных, в частности у пациентов, которые имеют факторы риска развития кардиотоксичности, следует оценить функцию сердца с помощью ЭКГ и MUGA или эхо. Регулярное определение ФВЛШ с помощью MUGA или эха особенно важно при применении высоких кумулятивных доз антрациклинив. Методику, которая была выбрана для оценки, следует применять и для дальнейшего наблюдения.

Учитывая риск развития кардиомиопатии, превышения дозы епирубицину гидрохлорида 900 мг/м2 возможно лишь в исключительных случаях. При установлении максимальной кумулятивной дозы препарата необходимо обращать внимание на сопутствующую терапию потенциально кардиотоксичними лекарствами. Превышение кумулятивной дозы 900-1000 мг/м2 возможно лишь в исключительных случаях как при обычных, так и при высоких дозах епирубицину. В случае увеличения вышеупомянутой дозы значительно повышается риск развития застойной сердечной недостаточности.

Факторы риска развития кардиотоксичности включают сердечно-сосудистые заболевания в активной фазе или в период ремиссии, раньше проведенную или сопутствующую лучевую терапию средостения/перикардиальной зоны, раньше проведенную терапию другими антрациклинами или антраценедионами, одновременное применение препаратов, которые имеют способность подавлять сократительную функцию сердца(например, трастузумаб). Наблюдалась сердечная недостаточность(II - IV класс за классификацией Нью-йоркской ассоциации сердца(NYHA)) у пациентов, которые получали трастузумаб в комбинации из антрациклинами такими как епирубицин. СН могла быть средней или тяжелой степени, и даже могла привести к летальному следствию.

Трастузумаб и антрациклини, такие как епирубицин, не следует применять в комбинации, за исключением контролируемых клинических испытаний, предопределенных мониторингом функции сердца. Пациенты, которые раньше получали антрациклини, также имеют риск кардиотоксичности при лечении трастузумабом, хотя риск ниже, чем при одновременном применении трастузумабу и антрациклинив.

Поскольку период полураспада трастузумабу представляет приблизительно 28-38 дни, трастузумаб может циркулировать в крови до 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. При возможности следует избегать терапий антрациклинами в течение 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Пациентам, которым применили антрациклини(в т.о. епирубицин) следует тщательным образом контролировать функцию сердца.

При развитии симптоматической сердечной недостаточности в течение лечения трастузумабом и после терапии епирубицином следует применять стандартную терапию.

Мониторинг функции сердца должен быть особенно тщательным у пациентов, которые получают высокие кумулятивные дозы и имеют вышеуказанные факторы риска. Пациенты пожилого возраста, дети и пациенты в анамнезе с болезнью сердца также имеют высокий риск кардиотоксичности. Однако Епірубіцин-Тева может осуществлять кардиотоксичний влияние и при применении низких кумулятивных доз у пациентов из или без наличия факторов риска. Существует вероятность того, что токсичное влияние епирубицину и других антрациклинив или антраценедионив может усиливаться.

Гематологическая токсичность. Как и остальные цитотоксические препараты, Епірубіцин-Тева может вызывать миелосупресию. Гематологический профиль, включая лейкоцитарную формулу, следует оценивать перед и в течение каждого цикла терапии препаратом. Дозозависимая оборотная лейкопения та/або гранулоцитопения(нейтропения) являются основными проявлениями гематологического токсичного влияния Епірубіцину-Тева и самой частой острой дозообмежуючею токсичностью препарата. Лейкопения и нейтропения является особенно тяжелой в случаях применения схем лечения с высокими дозами и достигают наибольшего выражения на 10-14-й день после введения препарата; эти явления обычно имеют транзиторный характер с возобновлением лейкоцитарной формулы до 21-и суток в большинстве случаев. Также может возникать тромбоцитопения и анемия. Клиническими проявлениями тяжелой миелосупресии является лихорадка, инфекции, сепсис/септицемия, септический шок, геморагия, тканевая гипоксия или летальное следствие.

Вторичный лейкоз. Вторичный лейкоз из или без прелейкемичной фазы наблюдался у некоторых пациентов, которые получали антрациклини, в том числе Епірубіцин-Тева. Вторичный лейкоз возникал чаще тогда, когда епирубицин применяли в комбинации из ДНК-ушкоджуючими антинеопластическими средствами, в комбинации с лучевой терапией, когда пациенты раньше получали лечение высокими дозами цитотоксических препаратов или при применении антрациклинив в высоких дозах. Вторичный лейкоз может иметь 1-3-летний латентный период.

Желудочно-кишечные проявления. Епірубіцин-Тева делает еметогенну действую. Уже в начале применения препарата может развиться мукозит или стоматит, которые в некоторых случаях за несколько дней могут прогрессировать к образованию язв на слизистой оболочке. В большинстве пациентов этот побочный эффект исчезает на третьей неделе лечения.

Функция печенки. Основным путем выведения Епірубіцину-Тева является гепатобилиарна система. Поэтому к началу и во время применения препарата необходимо контролировать общий билирубин в сыворотке крови, щелочную фосфатазу и уровни АЛТ и АСТ. У пациентов с повышенным уровнем билирубина и АСТ наблюдается замедление клиренса препарата с дальнейшим ростом общей токсичности. В таких случаях рекомендовано уменьшение дозы препарату. Больным с тяжелой печеночной недостаточностью Епірубіцин-Тева назначать не следует.

Функция почек. К началу и во время применения епирубицину необходимо контролировать уровень сывороточного креатинина. Для больных с уровнем сывороточного креатинина > 5 мг/дл нужно уменьшить дозу препарата.

Реакции в месте введения. Введения препарата в сосуд мелкого калибра или повторные введения в одну и ту же вену могут повлечь флебосклероз. В случае соблюдения рекомендаций относительно процедуры введения риск флебита/тромбофлебита в месте введения значительно уменьшается.

Екстравазація. Екстравазація Епірубіцину-Тева во время внутривенного введения может повлечь локальную боль, тяжелое поражение тканей(образование пузырей, тяжелый целлюлит) и некроз. В случае появления наименьших признаков екстравазации следует немедленно прекратить внутривенное введение препарата. Такой побочный эффект действия антрациклинив как екстравазация можно предупредить или уменьшить путем немедленного применения специфического лечения, например декстразоксану(см. соответствующую инструкцию для медицинского препарата). Боль пациента можно облегчить путем охлаждения участка и сохранения охлаждения в течение 24 часов. Локальная инфильтрация кортикостероидами из или без комбинации раствора бикарбоната натрия(8,4 %), гиалуроновой кислоты и местной аппликации диметилсульфоксида и холодные компрессы употреблялись с разным успехом. Необходимо проводить тщательный мониторинг состояния пациента в течение определенного времени, поскольку некроз может развиваться через несколько недель после возникновения екстравазации. В этом случае следует проконсультироваться с хирургом относительно необходимости рассечения пораженного участка.

Другое. Как и при применении других цитотоксических препаратов, при применении Епірубіцину-Тева иногда могут наблюдаться тромбофлебит и тромбоэмболия, в том числе эмболия легочных артерий(в некоторых случаях − летальная).

Синдром лизиса опухоли. Епірубіцин-Тева может повлечь гиперурикемию как результат экстенсивного катаболизма пуринов, который сопровождает быстрый лекарственно индуктируемый лизис неопластических клеток(синдром лизиса опухоли). Поэтому после начала лечения в крови следует определить уровень мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина. Гидратация, алкализация мочи и профилактика гиперурикемии аллопуринолом могут уменьшить вероятность осложнений синдрома лизиса опухоли.

Иммунодепрессивное влияние/повышенная чувствительность к инфекциям. Применение живых или живых ослабленных вакцин у пациентов с ослабленным иммунитетом в результате терапии химиотерапевтическими препаратами, включая Епірубіцин-Тева, может привести к серьезным или летальным инфекциям. Пациентам, которые получают епирубицин, следует избегать вакцинации живыми вакцинами. Можно применять инактивированные или убитые вакцины, но реакция на них может быть уменьшена.

Репродуктивная система. Мужчинам и женщинам, которые принимают препарат, необходимо пользоваться соответствующими контрацептивными средствами. Пациентам, которые хотят иметь детей, по завершению терапии рекомендуется получить генетическую консультацию, если это необходимо и возможно. Епірубіцину-Тева присущие генотоксични эффекты. Поэтому пациентов мужского пола перед терапией Епірубіцином-Тева информируют о нецелесообразности зачатия детей во время лечения и в течение 6 месяцев потому, а также о возможности консервирования спермы к лечению через риск бесплодия от Епірубіцину-Тева. При терапии Епірубіцином-Тева женщинам противопоказанная беременность. Во время лечения и шесть месяцев потому женщины и мужчины должны использовать эффективные средства контрацепции. Пациентам, которые хотят иметь детей, по завершению терапии рекомендуется получить генетическую консультацию, если это необходимо и возможно.

Дополнительные предостережения относительно других путей введения

Внутрипузырное введение. Внутрипузырное введение Епірубіцину-Тева может повлечь появление симптомов химического цистита(таких как дизурия, полиурия, никтурия, затруднение мочеиспускания, гематурия, дискомфорт в участке мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря) и спазм мочевого пузыря. Особенное внимание следует обратить на проблемы катетеризации(например, обструкция уретры при массивных интравезикальних опухолях).

Інтраартеріальне введения. Інтраартеріальне введения Епірубіцину-Тева(транскатетерна эмболизация артерий с целью локальной или регионарной первичной гепатоцеллюлярной карциномы или метастазов в печенку) может повлечь(кроме общетоксичных проявлений, качественно подобных тем, которые возникают после внутривенного применения препарата) локальные или регионарные проявления в виде гастродуоденальных язв(вероятно, связанных с рефлюксом препарата в артерии желудка) и стриктуры желчных протоков в итоге лекарственно индуктируемого склерозирующего холангита. Этот путь введения может привести к большим некрозам перфузированных тканей.

Как и большинство других противоопухолевых препаратов и имуносупресантив, епирубицин обнаруживал мутагенное и канцерогенное влияние у животных.

Вспомогательные вещества

Епірубіцин-Тева содержит 3,5 мг натрия на миллилитр раствора для инъекций или инфузий. Этот факт следует принимать во внимание в случае пребывания пациентов на диете с контролируемым содержимым натрия.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Во время лечения женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать возникновения беременности и пользоваться эффективными средствами контрацепции.

Экспериментальные данные, полученные на животных, дают основание допускать, что при применении беременным епирубицин может вызывать повреждение плода.

В случае применения епирубицину в период беременности или если пациентка беременеет во время применения этого препарата, ее следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.

Нет никаких исследований с участием беременных женщин. Епірубіцин следует применять в период беременности, только если потенциальная польза для женщины преобладает потенциальный риск для плода.

Период кормления груддю

Теперь неизвестно, или проникает епирубицин в грудное молоко. В связи с тем, что много препаратов, в том числе и антрациклини, проникают в грудное молоко, а также в связи с возможностью серьезных побочных проявлений, вызванных епирубицином у младенцев, которые находятся на грудном выкармливании, женщинам следует прекратить кормление груддю к началу применения препарата.

Фертильность

Епірубіцин может повлечь повреждение хромосом сперматозоидов человека, потому мужчины, которые получают лечение, также должны применять эффективные средства контрацепции и, если это возможно, рассмотреть вариант консервирования спермы через вероятность необратимого бесплодия, вызванного терапией.

Препарат может повлечь аменорею или преждевременное наступление менопаузы у женщин.

Женщины и мужчины должны применять эффективные средства контрацепции под время и после прекращения лечения в течение 6 месяцев.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Доныне отсутствующая информация, которая бы свидетельствовала о негативном влиянии на способность руководить автомобилем или работать со сложными механизмами. Однако Епірубіцин-Тева может вызывать нападения блюющего или тошноты, которые временно могут отвлекать внимание от управления автомобилем или оперирования сложными механизмами.

Способ применения и дозы

Епірубіцин-Тева назначать исключительно для внутривенного и внутрипузырного приложения.

Внутривенное приложение

Красный прозрачный и без видимых частиц раствор рекомендуется вводить через катетер путем струйной внутривенной инфузии с 0,9 % раствором натрия хлорида или с 5 % раствором глюкозы не дольше 30 минуты(в зависимости от дозы и объема вливания). Этот раствор следует готовить непосредственно перед использованием. Иглу необходимо правильно вставить в вену. Это минимизирует риск тромбоза и екстравазации, которая может привести к тяжелому целлюлиту и некрозу. При выявлении екстравазации инфузию препарата необходимо сразу прекратить. Инъекции в малые вены или несколько инъекций в одно и то же место могут спричити склероз вены.

Стандартный дозовый режим

Если Епірубіцин-Тева применять как монотерапию, для взрослых рекомендованная доза представляет 60-90 мг/м2 площади поверхности тела. Препарат вводить внутривенно в течение 3-5 минут. Через 21 день повторно вводить такую же дозу.

При определении дозы необходимо учитывать гемато-медулярний состояние пациента.

Если есть признаки токсичности, в частности нейтропении/нейтропенической лихорадки или тромбоцитопении(какая может длиться до 21 дня), может возникнуть потребность в корректировке дозы или задержке введения следующей дозы.

Усиленный дозовый режим

При монотерапии рака молочной железы применять высокую дозу Епірубіцин-Тева по следующей схеме: дозу препарата вводить путем внутривенных болюсних инъекций длительностью 3-5 минуты или путем внутривенных инфузий длительностью до 30 минут.

Рак молочной железы

В адъювантной химиотерапии рака молочной железы на начальных стадиях среди пациенток с поражением региональных лимфатических узлов рекомендуют дозы Епірубіцину-Тева от 100 мг/м2(одноразово в 1-й день курса) до 120 мг/м2(в разделенных дозах в 1-й и 8-й дни курса) каждые 3-4 недели в комбинации с внутривенным циклофосфамидом, 5-фторурацилом и пероральным применением тамоксифену.

Пациентам, в которых функция костного мозга ослаблена в результате предыдущих химиотерапий, рентгенотерапий, вековых изменений или неопластической инфильтрации костного мозга, можно рекомендовать уменьшение дозы(60-75 мг/м2 для обычного лечения или 105-120 мг/м2 для высокой дозы) или задержку введения следующей дозы. Последнюю дозу цикла можно распределить на 2-3 следующие дни.

Обычно в монотерапии и комбинированной терапии разных опухолей следует применять следующие дозы Епірубіцину-Тева(см. таблицу 1).

Таблица 1.

* Обычно дозы следует вводить в 1-й день курса или в 1-й, 2-й и 3-й дни курса с интервалами в 21 день.

Комбинированная терапия

Если Епірубіцин-Тева применять в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, дозу можно соответственно уменьшить. В таблице выше показаны широко применяемые дозы.

Для пациентов пожилого возраста дозу рекомендуется уменьшить.

Печеночная недостаточность

Выведение Епірубіцину-Тева осуществляется в основном печенкой. Поэтому пациентам с нарушениями функции печенки для предупреждения усиления общей токсичности необходимо уменьшить дозу в соответствии с таблицей 2.

Таблица 2.

Почечная недостаточность

Умеренная почечная недостаточность не является основанием для уменьшения дозы, поскольку почками выводится относительно незначительное количество препарата. Однако пациентам с тяжелой почечной недостаточностью(сывороточный креатинин > 450 мкмоль/л) рекомендуется уменьшить дозу.

Внутрипузырное приложение

Епірубіцин-Тева вводить внутрипузырный для лечения поверхностного рака мочевого пузыря, карциномы in situ и для профилактики рецидивов после трансуретральной резекции. Этот препарат не назначать для внутрипузырного введения при лечении инвазивных опухолей, которые проникают через стенку мочевого пузыря. В этой ситуации более приемлемая хирургия или системная терапия.

Применять разные схемы доз. Ниже приведена общая схема применения(см. таблицу 3). Поверхностная карцинома мочевого пузыря : еженедельное промывание мочевого пузыря 50 мг/50 мл(разведение физраствором или стерильной водой) в течение 8 недель. В случае проявления местной токсичности(химический цистит) - уменьшения дозы до 30 мг/ 50 мл.

Карцинома in situ: до 80 мг/50 мл(в зависимости от переносимости пациентом).

Профилактика рецидивов после трансуретральной резекции: 4 введения на неделю в дозе 50 мг/50 мл с дальнейшими 11 инстилляциями такой же дозы на месяц.

Для внутрипузырного применения Епірубіцин-Тева следует разводить в 0,9 % растворе натрия хлорида или стерильной воде для инъекций. Концентрация раствора должна быть 0,6 - 1,6 мг/мл.

Таблица 3.

Разведение при введении в мочевой пузырь

Раствор должен оставаться в мочевом пузыре 1-2 часы. Для предотвращения чрезмерного разбавления мочой пациент не должен употреблять жидкость за 12 часы до процедуры. Пациента во время введения препарата периодически следует переводить на другую сторону и инструктировать в течение следующих 1-2 часов изменять положение тела и опорожнити мочевой пузырь после окончания инстилляции.

Деть

Безопасность и эффективность применения Епірубіцину-Тева детям не установлены.

Передозировка

Острая передозировка Епірубіцином-Тева может повлечь тяжелую миелосупресию(чаще всего - лейкопению и тромбоцитопению), токсичные проявления со стороны пищеварительного тракта(чаще всего - мукозит) и острые нарушения сердечной деятельности. В течение этого периода необходимо провести переливание крови и изолировать больного в стерильную комнату.

Латентная сердечная недостаточность наблюдалась в случае применения антрациклинив через несколько месяцев или лет по завершению лечения. Необходимо проводить тщательный мониторинг состояния пациентов. Если появляются признаки сердечной недостаточности, лечения пациентов необходимо проводить согласно стандартным рекомендациям.

Лечение симптоматическое. Епірубіцин-Тева нельзя удалить с помощью диализа.

Побочные реакции

Самыми частыми побочными явлениями являются миелосупресия, расстройства пищеварительного тракта, анорексия, аллопеция, инфекция.

Инфекции и инвазия : инфекция, септический шок(может возникать в результате миелосупресии), сепсис, пневмония.

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования(включая кисты и полипы) : острый лимфолейкоз, острый миелогенный лейкоз из или без прелейкемичной фазы, когда пациенты принимали епирубицин в комбинации из ДНК-ушкоджуючими антинеопластическими средствами. Эти виды лейкоза имеют короткий(1-3 годы) латентный период.

Со стороны кроветворной и лимфатической системы: миелосупресия(лейкопения, гранулоцитопения, нейтропения, анемия и фебрильна нейтропения), тромбоцитопения, геморагия, тканевая гипоксия в результате миелосупресии.

Со стороны иммунной системы: анафилаксия(анафилактические/анафилактоидни реакции из или без шока, включая кожные высыпания, зуд, лихорадку и озноб).

Со стороны обмена веществ и питания : анорексия, дегидратация, гиперурикемия.

Со стороны нервной системы: головокружение, периферическая невропатия(при высоких дозах), головная боль.

Со стороны органов зрения : конъюнктивит, кератит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: застойная сердечная недостаточность(диспноэ, отек, гепатомегалия, асцит, отек легких, плевральное потовыделение и ритм галопа), кардиотоксичность(например, патологические изменения на ЭКГ, аритмия, кардиомиопатия), вентрикулярная тахикардия, брадикардия, блокада атриовентрикулярная и ножек пучка Гіса, приливы, флебит, тромбофлебит, шок, тромбоэмболия, в том числе эмболия легочных артерий(в отдельных случаях - летальная).

Со стороны пищеварительного тракта: мукозит(может возникать через 5-10 дни после начала лечения), эзофагит, стоматит, блюет, диарея, которая может привести к обезвоживанию, тошнота (тошнота и блюет часто возникают в течение 24 часов (почти у всех пациентов), эрозии слизистой оболочки ротовой полости, язвы в роте, боль в ротовой полости, ощущение изжоги слизистой оболочки, кровотечение из ротовой полости и пигментация слизистой оболочки ротовой полости.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : аллопеция, в том числе плохой рост бороды у мужчин. Аллопеция является дозозависимой и в большинстве случаев оборотной, крапивница, зуд, локальные эритематозные реакции вдоль вены, которая использовалась для инъекции, локальная токсичность, высыпание, эритема, приливы, изменения в коже и ногтях(гиперпигментация), чувствительность к свету, повышенная чувствительность к облученной коже(ретроспективная реакция на облучение).

Со стороны почек и мочевыводящих путей : расцветка мочи в красный цвет на 1-2 сутки после введения препарата, протеинурия у пациентов, которые принимали высокие дозы препарата.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : аменорея, азооспермия.

Общие нарушения и местные реакции : эритема в месте инфузии, недомогания, астения, лихорадка, озноб, гиперпирексия, местная боль, целлюлит тяжелой степени, некроз тканей после случайного паравенозного введения.

Лабораторные исследования: изменения уровней трансаминаз, бессимптомное уменьшение фракции выбросов левого желудочка.

Травмы, отравления и процедурные осложнения : химический цистит, иногда геморрагический, наблюдался после внутрипузырного приложения.

Внутрипузырное введение.

Поскольку только небольшое количество активного вещества реабсорбуеться после внутрипузырной инстилляции, тяжелые системные реакции, а также аллергические реакции возможны очень редко. Часто сообщалось о местных реакциях - ощущениях печиння и учащениях мочеиспускания(полакиурия). Сообщалось об отдельных случаях бактериального или химического цистита. Эти побочные реакции являются оборотными.

Срок пригодности. 2 годы.

После разведения. Продемонстрирована химическая и физическая стабильность в ходе применения приготовленного раствора для инъекций или инфузий.

С микробиологической точки зрения раствор следует вводить немедленно. Если раствор не вводить немедленно, ответственность за длительность и условия хранения готового к применению раствора несет пользователь, и в норме раствор следует хранить не дольше 24 часов при температуре
2-8 ºС.

Условия хранения. Хранить в холодильнике при температуре 2-8 °С в оригинальной упаковке и недоступном для детей месте. Не замораживать. Хранение раствора в охлажденном состоянии может привести к сгущению раствора(образование геля). Сгущенный препарат возобновляет свою нормальную вязкость и подвижную после выдержки в течение 2 часов, максимум - 4 часов, в помещении с контролируемой комнатной температурой(15-25 °С).

Несовместимость. Следует избегать длительного контакта препарата с щелочными растворами, поскольку в этом случае возможный гидролиз. В результате возможного выпадения осадка не смешивать Епірубіцин-Тева с гепарином.

Упаковка. По 5 мл или 10 мл, или 25 мл в флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Фармахемі Б.В.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ул. Свенсвег 5, 2031 GA Харлем, Нидерланды.