Епирубицин

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЕПІРУБІЦИН

(EPIRUBICIN)

Состав

действующее вещество: epirubicin;

1 мл содержит 2 мг епирубицину гидрохлорида;

вспомогательные вещества: натрию хлорид, кислота хлористоводородная концентрированная, вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор красного цвета.

Фармакотерапевтична группа. Цитотоксические антибиотики и родственные препараты. Антрацикліни и родственные соединения. Код АТХ L01D B03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Епірубіцин есть антрациклиновим цитотоксическим препаратом. Поскольку известно, что антрациклини могут влиять на исчислении биохимические и биологические функции еукариотичних клеток, точный механизм цитотоксического и антипролиферативного действия препарата остается не совсем ясным.

Епірубіцин образует комплекс из ДНК путем интеркаляции плоских витков его молекулы между парами основ нуклеотидов с дальнейшим притеснением нуклеиновых кислот(ДНК и РНК) и синтеза протеинов. Эта интеркаляция запускает процесс расщепления ДНК топоизомеразой ІІ, что проявляется цитоцидними эффектами. Епірубіцин также подавляет геликазну активность ДНК, которая предотвращает сепарацию энзима двойной цепи ДНК и влияет на репликацию и транскрипцию. Епірубіцин также участвует в окислительно-восстановительных реакциях путем образования цитотоксических свободных радикалов. Антипролиферативное и цитотоксическое действие епирубицину является результатом этих или подобных механизмов.

Епірубіцин действует цитотоксический in vitro на разные клеточные линии людей и первичные культуры опухолей человека. Он также активный in vivo против разных опухолей человека(включительно с опухолями молочной железы).

Фармакокинетика.

Фармакокинетика Епірубіцину в диапазоне доз 60-150 мг/м2 являются линейными. Плазматический клиренс не зависит от длительности инфузии или способа введения.

Распределение. После внутривенного введения Епірубіцин быстро и хорошо распределяется в тканях. Связывание Епірубіцину с белками плазмы крови, главным образом с альбумином, представляет приблизительно 77 % и не зависит от концентрации препарата. Епірубіцин способен накапливаться в эритроцитах, общая концентрация препарата в крови почти вдвое превышает концентрацию препарата в плазме крови.

Метаболизм. Епірубіцин экстенсивно и быстро метаболизуеться в печенке и в других органах и клетках, включая эритроциты.

Епірубіцинол(основной метаболит) in vitro проявлял цитотоксическую активность в десять раз меньше, чем Епірубіцин. Маловероятно, что епирубицинол накопится in vivo в концентрации, достаточной для достижения цитотоксического эффекта, поскольку концентрация его в плазме крови ниже, чем концентрация неизмененного препарата. У остальной метаболитив не выявлено значительной активности или токсичности.

Выведение. Епірубіцин и его основные метаболити выводятся путем билиарной экскреции и меньшей мерой - с мочой. Период полувыведения Епірубіцину представляет приблизительно 40 часы.

Клинические характеристики

Показание

Епірубіцин показан при лечении широкого спектра новообразований, включая:

· рак молочной железы;

· злокачественные лимфомы;

· саркомы мягких тканей;

· рак желудка, рак печенки, поджелудочной железы, прямой кишки;

· рак шейно-лицевого участка;

· рак легких;

· рак яичников;

· лейкемию.

Внутрипузырное введение Епірубіцину показано:

· при лечении поверхностного рака мочевого пузыря(перехидноклитинний рак, карцинома in situ);

· для профилактики рецидива после трансуретральной резекции.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному веществу, других антрациклинив и антраценедионив.

Период кормления груддю.

Активная депрессия функции костного мозга в результате ранее проведенных курсов лечения с применением других противоопухолевых средств или радиотерапии.

Внутривенное введение противопоказано пациентам из:

- тяжелой миокардиальной недостаточностью, кардиомиопатиями, недавно перенесенным инфарктом миокарда, тяжелой аритмией, нестабильной стенокардией, персистуючею миелосупресиею;

- тяжелым нарушением функции печенки;

- имеющейся острой генерализуемой инфекцией;

- предыдущим лечением максимальными кумулятивными дозами епирубицину та/або другими антрациклинами и антрацендионами(см. раздел "Особенности применения").

Внутрипузырное введение противопоказано пациентам с инфекциями мочевыводящих путей, инвазивной опухолью, которая прорастает в мочевой пузырь, воспалениям мочевого пузыря и пациентам с гематурией. Особенное внимание нужно в случае трудностей в проведении катетеризации(в частности, уретральная непроходимость, вызванная значительным внутрипузырным новообразованием).

Особенные меры безопасности

Нижеозначенных мер предосторожностей следует придерживаться при применении всех противоопухолевых препаратов.

- Персонал должен иметь надлежащую подготовку из техники разведения и введения.

- Беременных не следует допускать к работе с препаратом.

- Персонал, который работает с препаратом, должен использовать защитную одежду: защитные очки, защитный халат, одноразовые перчатки и маску.

- Рабочая зона должна быть приспособлена для растворения препарата(желательно с системой с вертикальным потоком ламинарии воздуха); рабочая поверхность должна быть защищена абсорбирующей бумагой на пластиковой основе.

- Все средства, которые используются при введении препарата или уборке, включая перчатки, следует собрать в одноразовые пакеты для токсичных отходов с целью дальнейшей утилизации при высокой температуре.

- В случае случайного попадания препарата на кожу или в глаза следует немедленно промыть пораженный участок кожи большим количеством воды с мылом, а глаза промыть раствором натрия бикарбоната. Пораженные участки должен внимательно осмотреть специалист.

- В случае случайного загрязнения предметов раствором препарата их следует промыть 1 % раствором натрия гипохлорита, а потом большим количеством воды.

- Все материалы, использованные для уборки, уничтожают, как указано выше.

Лечения Епіпубіцином должны проводить только квалифицированные врачи, которые имеют опыт применения противоопухолевых препаратов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Епіпубіцин можно также применять в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами при химиотерапии. Может развиваться адитивна токсичность, которая особенно негативно влияет на костный мозг, органы кроветворения и пищеварительный тракт(см. раздел "Особенности применения"). Применение епирубицину в комбинированной химиотерапии одновременно с другими потенциально кардиотоксичними препаратами, а также совместимое приложение других кардиоактивних препаратов(например блокаторов кальциевых каналов) требует тщательного контроля функции сердца в течение всего курса лечения.

Епіпубіцин экстенсивно метаболизуеться печенкой. Изменения функции печенки, вызванные сопутствующей терапией, могут повлиять на метаболизм, фармакокинетику, терапевтическую эффективность та/або токсичность епирубицину(см. раздел "Особенности применения").

Не следует применять антрациклини, в частности епирубицин, в комбинации с другими кардиотоксичними лекарственными препаратами, если не проводится тщательный контроль сердечной функции пациента(см. раздел "Особенности применения"). Пациенты, которые получают антрациклини после прекращения лечения другими кардиотоксичними средствами, особенно такими, которые имеют длительный период полувыведения, например трастузумаб, могут также находиться в зоне повышенного риска развития кардиотоксичности. Заявленный период полувыведения трастузумабу представляет приблизительно 28-38 дни, и препарат может находиться в кровообращении до 27 недель. Таким образом, врачам в случае возможности следует избегать проведения терапии на основе антрациклинив в течение 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если антрациклини применяли к этому, рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции сердца.

Следует избегать введения живых вакцин пациентам, которые принимают епирубицин. Убитые или инактивированные вакцины можно вводить, однако такие вакцины могут быть менее эффективными.

Одновременное применение циметидину приводит к увеличению площади под кривой(АUС) Епіпубіцину на 50 %, потому следует прекратить прием циметидину на период лечения епирубицином.

Введение паклитакселу перед применением Епіпубіцину может привести к повышению плазменных концентраций неизмененного епирубицину и его метаболитив, однако последние не являются ни токсичными, ни активными. Сопутствующее применение паклитакселу или доцетакселу после введения Епіпубіцину не влияло на фармакокинетику Епіпубіцину. Эту комбинацию можно применять при многоступенчатом введении двух лекарственных препаратов. Инфузию епирубицину и паклитакселу следует проводить с интервалом как минимум в 24 часы между применением этих двух средств.

Дексверапаміл может изменять фармакокинетику Епіпубіцину и, возможно, усиливать его пригничувальну действую на костный мозг.

В ходе одного из исследований выявили, что доцетаксел может увеличивать концентрации метаболитив епирубицину в плазме крови при его приложении сразу после введения Епірубіцину.

Хинин может убыстрять начальное распределение Епірубіцину из крови в ткани и может влиять на распределение епирубицину в эритроцитах.

Совместимое назначение α2b-інтерферону может повлечь сокращение терминального элиминационного периода полувыведения и снижения общего клиренса епирубицину.

Следует учитывать возможность выраженного нарушения гемопоэза при(предыдущему) лечении препаратами, которые влияют на костный мозг(то есть цитостатические средства, сульфонамид, хлорамфеникол, дифенилгидантоин, производные амидопирина, антиретровирусные средства).

Усиление миелосупресии возможно у пациентов, которые проходили комбинированную терапию антрациклином и дексразоксаном.

Особенности применения

Общие сведения

Епірубіцин следует применять только под надзором квалифицированных врачей, которые имеют опыт применения цитотоксической терапии.

К началу лечения епирубицином пациенты должны возобновиться после острой токсичности(например после стоматита, нейтропении, тромбоцитопении и генерализуемых инфекций), которая возникла в результате предыдущей терапии цитотоксическими средствами.

Лечение высокими дозами епирубицину(например > 90 мг/м2 каждые 3-4 недели) вызывает в целом такие же побочные явления, которые наблюдаются при стандартных дозах(< 90 мг/м2 каждые 3-4 недели); может увеличиться степень тяжести нейтропении и стоматита/мукозиту. Лечение высокими дозами епирубицину требует особенного внимания к возможным клиническим осложнениям, связанным с глубокой миелосупресиею.

Сердечная функция. Лечение антрациклинами приводит к риску возникновения кардиотоксичности, которая может проявляться как ранние(то есть острые) или поздние(то есть отсрочены) нарушения.

Ранние(то есть острые) нарушения. Ранние проявления кардиотоксичности епирубицину заключаются в основном в развитии синусовой тахикардии та/або изменениях кривой электрокардиограммы(ЭКГ), таких как неспецифические изменения S - T сегмента T- волны. Также зарегистрировано сообщение о случаях тахиаритмии, включая преждевременное сокращение желудочка, желудочковую тахикардию и брадикардию, а также предсердно-желудочковую и межжелудочковую блокаду. Такие эффекты обычно не являются предпосылкой для дальнейшего развития замедленной кардиотоксичности, они редко являются клинически значимыми и обычно их не следует рассматривать как показание для прекращения лечения епирубицином.

Поздние(то есть отсрочены) нарушения. Замедленная кардиотоксичность обычно развивается на завершающем этапе курса лечения епирубицином или через 2-3 месяцы по завершению терапии, но также зарегистрированные сообщения о ее более поздних проявлениях(через несколько месяцев или лет по завершению лечения). Замедленная кардиомиопатия проявляется уменьшением фракции выбросов левого желудочка(LVEF) та/або симптомами застойной сердечной недостаточности(ЗСН), такими как одышка, отек легких, ортостатический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асциты, плевральное потовыделение и ритм галопа.

Застойная сердечная недостаточность(ЗСН) с угрозой для жизни является самой тяжелой формой кардиомиопатии, вызванной антрациклинами, и отображает токсичность лекарственного средства, которое ограничивает кумулятивную дозу.

Риск развития ЗСН быстро растет с увеличением общих кумулятивных доз епирубицину, что превышают 900 мг/м2; превышать подобную кумулятивную дозу следует только с особенной осторожностью(см. раздел "Фармакодинамика").

Следует оценивать сердечную функцию пациентов к началу лечения епирубицином и тщательным образом ее контролировать в процессе терапии с целью минимизации риска возникновения серьезной сердечной недостаточности.

Риск можно уменьшить с помощью регулярного мониторинга фракции выбросов левого желудочка(LVEF) во время проведения курса лечения с быстрым прекращением введения епирубицину при первых признаках нарушения функции сердца. Надлежащим количественным методом повторной оценки функции сердца(оценка LVEF) является многоступенчатая радиоизотопная ангиография(MUGA) или эхокардиография(Эхокг). Рекомендуют проведение базовой оценки функции сердца с помощью ЭКГ и сканирования MUGA или Эхокг, особенно для пациентов с факторами риска, которые увеличивают вероятность кардиотоксичности. Следует проводить повторное определение LVEF с помощью MUGA или Эхокг, особенно при применении высших кумулятивных доз антрациклину. Соответствующую технику используют для оценки при дальнейшем наблюдении.

Учитывая возможный риск развития кардиомиопатии, превышать кумулятивную дозу епирубицину 900 мг/м2 следует с особенной осторожностью.

Факторы риска кардиотоксичности могут наблюдаться у пациентов с активным или скрытым сердечно-сосудистым заболеванием, у пациентов, которые получали предварительно или одновременно с епирубицином лучевую терапию участка средостения/участка перикарда, у пациентов, которые раньше получали лечение другими антрациклинами или антрацендионами, а также при одновременном применении других лекарственных средств, которые могут подавлять сократительную способность сердца, или кардиотоксичних лекарственных средств(например трастузумабу) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"); в повышенной зоне риска находятся пациенты пожилого возраста.

Сердечная недостаточность(Нью-йоркская кардиологическая ассоциация [NYHA], класс II - IV) наблюдалась у пациентов, которые проходят монотерапию трастузумабом или комбинированную терапию из антрациклинами, такими как епирубицин. Она может варьировать от умеренной к тяжелой, и ее ассоциировали с возникновением летальных последствий.

Трастузумаб и антрациклини, например епирубицин, не следует применять в комбинации, если не проводится тщательный контроль сердечной функции пациента во время хорошо контролируемых клинических испытаний. Пациенты, которые раньше получали антрациклини, также находятся в зоне повышенного риска развития кардиотоксичности при применении трастузумабу, хотя риск является меньше, чем при одновременном применении трастузумабу и антрациклинив.

Поскольку отмеченный период полувыведения трастузумабу представляет приблизительно 4-5 недели(28-38 дни), трастузумаб может находиться в кровообращении до 20-27 недель после прекращения его приложения. Пациенты, которые получают антрациклини, например епирубицин, после прекращения лечения трастузумабом, могут находиться в повышенной зоне риска развития кардиотоксичности. Таким образом, врачам, при возможности, следует избегать проведения терапии на основе антрациклину в течение 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если применяются антрациклини, например епирубицин, рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции сердца пациента.

Если появляются симптомы сердечной недостаточности при применении трастузумабу после лечения епирубицином, необходимо применять стандартные препараты.

Следует проводить особенно тщательный мониторинг сердечной функции пациентов, которые получают высокие кумулятивные дозы, а также пациентов, которые входят в группу факторов риска. Однако кардиотоксичность, связанная с епирубицином, может развиваться и при низших кумулятивных дозах, независимо от того, присутствующие или отсутствующие факторы риска.

Вероятно, что токсичность епирубицину и других антрациклинив или антрацендионив является адитивной.

Гематологическая токсичность. Как и другие цитотоксические средства, епирубицин может вызывать миелосупресию. Гематологический профиль следует оценивать к началу и в ходе каждого цикла лечения епирубицином, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов. Дозозависимая оборотная лейкопения та/або гранулоцитопения(нейтропения) является подавляющим проявлением гематологической токсичности епирубицину и самым распространенным проявлением острой токсичности данного лекарственного средства, которое ограничивает дозу.

Обычно лейкопения и нейтропения оказываются в более тяжелой форме при применении высоких доз, достигая в большинстве случаев самого низкого уровня между 10-м и 14-м днями после введения этого лекарственного препарата; они обычно имеют временный характер, причем уровень лейкоцитов и нейтрофилов в большинстве случаев возвращается к норме на 21-й день.

Также могут наблюдаться тромбоцитопения и анемия. Клинические последствия тяжелой миелосупресии включают лихорадку, инфекцию, сепсис/септицемию, септический шок, кровоизлияние, гипоксию тканей или летальное следствие.

Вторичный лейкоз. Сообщалось о случаях возникновения вторичного лейкоза, с предлейкемической фазой или без нее, у пациентов, которые получали антрациклини, в частности епирубицин. Вторичный лейкоз наблюдается чаще, если подобные лекарственные препараты применяют в комбинации с антинеопластическими средствами, которые разрушают ДНК, в комбинации с лучевой терапией, если проводилось интенсивное предыдущее лечение пациентов цитотоксическими препаратами или при повышенных дозах антрациклинив. Подобным видам лейкоза может предшествовать латентный период длительностью от 1 до 3 лет(см. раздел "Фармакодинамика").

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Епірубіцин есть еметогенним. Обычно сразу после введения этого лекарственного препарата развивается мукозит/стоматит, в тяжелой форме он может прогрессировать в течение нескольких дней и приводить к образованию язв на слизистой оболочке. За 3 недели лечения в большинстве пациентов этот побочный эффект исчезает.

Функция печенки. Гепатобіліарна система является основным путем выведения епирубицину из организма. К началу терапии епирубицином и в ходе лечения следует оценивать общие уровни билирубина и аспартатаминотрансферази в сыворотке крови. У пациентов с повышенным уровнем билирубина или аспартатаминотрансферази может наблюдаться уменьшение клиренсу препарата с увеличением общей токсичности. Для таких пациентов рекомендуют уменьшение дозы(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика"). Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки не следует применять епирубицин(см. раздел "Противопоказания").

Функция почек. Следует регулярно проверять уровни креатинина сыворотки крови к началу и во время лечения. Пациентам с уровнем креатинина сыворотки крови > 5 мг/дл необходимая коррекция дозы(см. раздел "Способ применения и дозы").

Реакции в месте введения. Флебосклероз может возникнуть в результате инъекции в сосуды небольшого размера или повторных инъекций в одну и ту же вену. Соблюдение рекомендованных методик введения способствует минимизации риска развития флебита/тромбофлебита в месте инъекции(см. раздел "Способ применения и дозы").

Екстравазація. Екстравазація епирубицину в процессе внутривенного введения может вызывать местные болевые ощущения, тяжелые повреждения тканей(образование пузырей, тяжелое воспаление подкожно-жировой клетчатки) и некроз ткани. При появлении признаков екстравазации в ходе внутривенного введения епирубицину следует немедленно прекратить инфузию этого лекарственного средства. Побочный эффект екстравазации антрациклинами можно предупредить или уменьшить с помощью немедленного применения специальной терапии, например, дексразоксаном(см. соответствующие инструкции к применению). Боль пациента можно облегчить путем охлаждения места инъекции с поддержанием охлажденного состояния с применением гиалуроновой кислоты и ДМСО. По состоянию пациента следует вести особенно тщательное наблюдение в дальнейшем, поскольку некроз тканей может развиться через несколько недель. Если происходит екстравазация, следует проконсультироваться с пластическим хирургом относительно возможной резекции пораженного участка.

Другое. Как и в случае применения других цитотоксических препаратов, при применении епирубицину были зарегистрированы отдельные случаи развития тромбофлебита и тромбоэмболии, включая легочную эмболию(в некоторых случаях летальную).

Синдром лизиса опухоли. Епірубіцин может вызывать гиперурикемию в результате экстенсивного катаболизма пуринов, который сопровождает быстрый лизис неопластических клеток под воздействием этого лекарственного препарата(синдром лизиса опухоли). Следовательно, в ходе лечения следует контролировать уровни мочевой кислоты, калия, кальция фосфата и креатинина в крови. Гидратация, пидлужування мочи и профилактика аллопуринолом для предупреждения гиперурикемии могут минимизировать потенциальные осложнения синдрома лизиса опухоли.

Угнетение иммунитета/повышенная склонность к инфекциям. Введение живых или атенуйованих живых вакцин пациентам, в которых иммунная система ослаблена химиотерапевтическими средствами, включая епирубицин, может привести к тяжелым или летальным инфекциям(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Следует избегать введения живых вакцин пациентам, которые принимают епирубицин. Убитые или инактивированные вакцины могут быть назначены, однако такие вакцины могут быть менее эффективными.

Влияние на репродуктивную функцию. Епірубіцин может вызывать генотоксичний влияние. Мужчинам и женщинам, которые принимают епирубицин, следует применять соответствующие средства контрацепции. Пациентам, которые желают иметь детей, по завершению лечения этим лекарственным средством следует порекомендовать, за возможности, рассмотреть вопрос о получении генетической консультации.

Дополнительные предупреждения и меры предосторожностей при других способах введения

Внутрипузырное введение. Введение епирубицину может приводить к появлению симптомов химического цистита(например дизурии, полиурии, никтурии, странгурии, гематурии, расстройству мочеиспускания, некроза стенки мочевого пузыря) и сморщивания мочевого пузыря. Особенное внимание следует уделять проблемам, связанным с катетеризацией(таким как непроходимость уретры через внутрипузырные опухоли большого размера).

Внутриартериальное введение епирубицину(транскатетерна артериальная эмболизация) может применяться для локализованной или региональной терапии первичной гепатоцеллюлярной карциномы или метастазов в печенке. Внутриартериальное введение может повлечь(кроме проявлений системной токсичности, качественно подобных тем, которые наблюдаются при внутривенном введении доксорубицину) язвы желудка и двенадцатиперстной кишки(достоверно в результате рефлюкса препарата в артерии желудка) и сужения желчных протоков в результате лекарственно индуктируемого склерозирующего холангита. Этот путь введения может привести к распространенному некрозу тканей в зоне перфузии.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности. Как и большинство других противоопухолевых препаратов и имуносупресантив, епирубицин в соответствующих экспериментальных условиях имел мутагенные канцерогенные свойства у животных(детальнее см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Инструкции медицинскому персоналу.

Набирать раствор из флакона следует непосредственно перед применением.

Позволяется лишь одноразовый отбор препарата из флакона.

Раствор для инфузий готовят путем разведения концентрата 0,9 % раствором натрия хлорида, или 5 % раствором глюкозы.

С микробиологической точки зрения, разведенный раствор следует использовать немедленно. Если раствор для инфузий не используется сразу же, за сроком и условиями его хранения должно следить ответственное лицо. Период хранения раствора обычно не должен превышать
24 часы при температуре 2-8°C, но только в том случае, когда он готовился в контролируемых и валидованих асептических условиях.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность

Во время лечения женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать возникновения беременности и пользоваться эффективными средствами контрацепции.

Экспериментальные данные, полученные на животных, дают основание допускать, что при применении беременным епирубицин может вызывать повреждение плода.

В случае применения Епірубіцину период беременности или если пациентка беременеет во время применения этого препарата, ее следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.

Нет никаких исследований при участии беременных женщин. Епірубіцин следует применять в период беременности, только если потенциальная польза для женщины преобладает потенциальный риск для плода.

Кормление груддю

Неизвестно, или проникает епирубицин в грудное молоко. В связи с тем, что много препаратов, в том числе и антрациклини, проникают в грудное молоко, а также в связи с возможностью серьезных побочных проявлений, вызванных препаратом Епірубіцин у младенцев, которые находятся на грудном выкармливании, женщинам следует прекратить кормление груддю к началу применения препарата.

Фертильность

Епірубіцин может вызывать повреждение хромосом сперматозоидов человека. Мужчины, которые получают лечение Епірубіцином, должны использовать эффективные средства контрацепции и, если это уместно и возможно, обратиться за советом относительно сохранения спермы в связи с возможностью необоротного бесплодия, вызванного терапией.

Епірубіцин может вызывать аменорею и преждевременное наступление менопаузы у женщин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Епірубіцин не влияет на способность руководить транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Допускается исключительно внутривенное и внутрипузырное введение препарата.

Внутривенное введение.

Необходимо принимать все меры для предотвращения паравенозному введения препарата. В случае выявления екстравазации введения препарата следует немедленно прекратить. С целью минимизации риска развития тромбоза и екстравазации, которая может привести к тяжелому целлюлиту и некрозу, раствор рекомендуется вводить через катетер инфузионной системой свободным вливанием с 0,9 % раствором натрия хлорида или с 5 % раствором глюкозы, перед тем убедившись, что игла правильно вставлена в вену. Инъекции в малые вены или несколько инъекций в одно и то же место могут повлечь склероз вены.

Схема применения при стандартном дозировании.

При монотерапии епирубицин рекомендуется вводить внутривенно в дозе 60-90 мг/м2 поверхности тела. Препарат вводить путем внутривенной инъекции длительностью больше
3-5 минуты с интервалами в 21 день, в зависимости от гематологических показателей и функции костного мозга пациента.

При развитии токсичных эффектов, в частности тяжелой нейтропении/нейтропенической лихорадки и тромбоцитопении(какие могут храниться до 21‑го дня), введения препарата видтерминовують или снижают дальнейшие дозы.

Схема применения при назначении высоких доз.

Рак легких.

При монотерапии в высоких дозах Епірубіцин должен вводиться в соответствии с нижеозначенными схемами:

· мелкоклеточный рак легких у пациентов, которые раньше не получали лечения, : 120 мг/м2 поверхности тела в 1-й день каждые 3 недели;

· немелкоклеточный рак легких(епидермоидний, сквамозный рак, аденокарциному) у пациентов, которые раньше не получали лечения, : 135 мг/м2 поверхности тела в 1-й день курса или 45 мг/м2 в 1-й, 2-й и 3-й дни курса, повторения курсов каждые 3 недели.

Препарат вводить путем внутривенных болюсних инъекций длительностью 3-5 минуты или путем внутривенных инфузий длительностью до 30 минут.

Лечение рака молочной железы.

Дозы до 135 мг/м2(при монотерапии епирубицином) и до 120 мг/м2(при комбинированной терапии), которые вводились каждые 3-4 недели, было эффективными и хорошо переносилось пациентами с раком молочной железы.

При адъювантной химиотерапии рака молочной железы на начальных стадиях с поражением региональных лимфатических узлов рекомендованные дозы епирубицину варьируют от 100 мг/м2(одноразово в 1-й день курса) до 120 мг/м2(в разделенных дозах в 1-й и 8-й дни курса) в комбинации из циклофосфамидом и 5-фторурацилом внутривенно, а также тамоксифеном перорально. Курсы повторять с периодичностью в 3-4 недели.

Препарат вводить путем внутривенных болюсних инъекций длительностью 3-5 минуты или путем внутривенных инфузий длительностью до 30 минут.

Пациентам с нарушениями функции костного мозга вследствие предыдущей химио- или лучевой терапии, пожилого возраста или неопластической инфильтрации костного мозга рекомендуется назначать низшие дозы - 60-75 мг/м2 при традиционной терапии и 105-120 мг/м2 при высокодозовой терапии. Общую курсовую дозу можно разделить и вводить на протяжении 2-3 дней подряд.

Комбинированная терапия.

При комбинированной химиотерапии епирубицином и другими цитотоксическими препаратами дозы рекомендуется уменьшать.

В таблице ниже приведены общие рекомендации относительно доз при монотерапии и комбинированной химиотерапии разных опухолей.

Лечение пациентов с нарушениями функций печенки.

Поскольку епирубицин выводится преимущественно гепатобилиарной системой, дозы для пациентов с нарушениями функций печенки необходимо снижать в зависимости от уровня билирубина в сыворотке крови.

Лечение пациентов с нарушениями функций почек.

Поскольку почечная экскреция епирубицину незначительна, снижение доз для пациентов с умеренными нарушениями функций почек не нужно. Однако коррекция доз может быть необходима для пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови свыше 5 мг/дл.

Внутрипузырное приложение.

Епірубіцин можно применять внутрипузырный для лечения поверхностного рака мочевого пузыря и карциномы in situ.

Епірубіцин не следует применять внутрипузырный для лечения инвазивных опухолей, которые проникли через стенку мочевого пузыря. В таких случаях более эффективная системная химиотерапия или хирургическое вмешательство.

Епірубіцин также успешно применяют для внутрипузырной профилактики рецидивов после трансуретральной резекции поверхностных опухолей мочевого пузыря.

Рекомендуются следующие схемы внутрипузырной терапии епирубицином :

· Поверхностный рак мочевого пузыря : 8 инстилляции по 50 мг/50 мл еженедельно(препарат разводить 0,9 % раствором натрия хлорида или стерильной дистиллированной водой). В случае развития местной токсичности(химического цистититу) целесообразно снизить дозы до 30 мг/50 мл.

· Карцинома in situ: дозу можно повысить до 80 мг/50 мл(в зависимости от индивидуальной переносимости).

· Профилактика: по 50 мг/50 мл еженедельно на протяжении 4 недель, потом ежемесячно на протяжении 11 месяцев в том же дозировании.

Раствор должен находиться в мочевом пузыре на протяжении 1-2 часов. Чтобы предотвратить разбавление раствора мочой, пациент должен воздерживаться от употребления любой жидкости на протяжении 12 часов до инстилляции. В ходе процедуры пациенту необходимо периодически возвращаться на стороны, а в конце опорожнить мочевой пузырь.

Деть

Эффективность и безопасность применения препарата для лечения детей не исследовались.

Передозировка

Острая передозировка епирубицином вызывает тяжелую миелосупресию(в основном лейкопению и тромбоцитопению), токсичное действие на пищеварительный тракт(в основном мукозит) и острые сердечные осложнения. Сообщалось о случаях латентной сердечной недостаточности, связанной с применением антрациклинив, в период от нескольких месяцев до несколько лет по завершению лечения(см. раздел "Особенности применения"). Пациентов следует тщательным образом обследовать. В случае появления симптомов сердечной недостаточности, пациентов следует лечить традиционными способами.

Лечение симптоматическое. Епірубіцин не выводится путем диализа.

Побочные реакции

За частотой побочные реакции распределены на такие категории: очень часто(≥1/10); часто(≥1/100 к < 1/10); нечасто(≥ 1/1 000 до ≤ 1/100); редко(≥ 1/10 000, ≤1/1 000), очень редко(< 1/10 000), неизвестно(невозможно оценить, исходя из имеющихся данных).

В больше, чем 10 % пациенты могут возникать побочные реакции. Самые распространенные побочные явления включают миелосупресию, косвенное действие на пищеварительный тракт, анорексию, аллопецию, инфекции.

Внутрипузырное введение

Поскольку после внутрипузырного введения реабсорбуеться только небольшое количество активного вещества, тяжелые системные побочные реакции, а также аллергические реакции на данное лекарственное средство встречаются редко. Часто сообщалось о местных реакциях, такие как ощущение печиння и ускоренное мочеиспускание(полакиурия).

Иногда наблюдается бактериальный или химический цистит(см. раздел "Особенности применения"). Данные побочные реакции являются в основном оборотными.

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить в холодильнике, при температуре 2-8 °C, в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Не допускается контакта епирубицину с растворами, которые имеют щелочную реакцию, потому что это может повлечь гидролиз препарата.

Епірубіцин не следует смешивать с гепарином через их химическую несовместимость, которая может привести к преципитации.

Епірубіцин может применяться в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, но их не рекомендуется смешивать.

Упаковка. Стеклянные флаконы, которые содержат 5 мл раствора, или 25 мл раствора, или 50 мл раствора, или 100 мл раствора. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Сіндан Фарма СРЛ/ S.C. Sindan - Pharma S.R.L.

Актавіс Италия С.п.А./ Actavis Italy S.p.A.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния/11, Ion Mihalache Ave., the 1st district, Bucharest, 011171, Romania

Віа Пастеур, 10, 20014 Нервіано(Милан), Италия/Via Pasteur, 10, 20014 Nerviano(Milan), Italy.