Доцетактин

Инструкция по применению

ДОЦЕТАКТІН

(DOCETAСTIN)

Состав

действующее вещество: доцетаксел;

1 мл концентрата содержит 20 мг доцетакселу;

вспомогательные вещества: повидон, полисорбат 80, кислота лимонная безводная, этанол абсолютен.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, маслянистый, бледно-желтый раствор.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Таксани. Код АТХ L01C D02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Доцетаксел - противоопухолевый цитостатический препарат из группы таксанив. Активное вещество доцетаксел - это продукт химического полусинтеза из естественного сырья(биомасса из игл европейского тисса). Препарат способствует накоплению тубулина в микротрубочках клеток и препятствует распаду этих микротрубочек, который приводит к блокированию митозу и межфазовым процессам в клетках опухоли. Доцетаксел длительное время задерживается в клетках, где его концентрация достигает высоких значений, кроме того, доцетаксел обнаруживает активность относительно некоторых клеток, которые продуцируют в чрезмерном количестве р-глікопротеїн, что кодируется геном множественной резистентности. Из исследований іn vivo известно, что действие доцетакселу не зависит от режима применения и проявляется в экспериментах широким спектром видов противоопухолевой активности относительно распространенных опухолей - как экспериментальных опухолей мышей, так и привитых человеческих опухолей.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика доцетакселу изучалась у больных раком после применения 20-115 мг/м2 препарата. Кинетический профиль доцетакселу является дозозависимым и отвечает трехкамерной фармакокинетичний модели с периодом полувыведения для a -, b - и g- фаз 4 хв, 36 хв и 11,1 часы соответственно. Поздняя фаза частично предопределена относительно медленным процессом выведения доцетакселу. После введения 100 мг/м2 путем одинчасовой инфузии максимальная концентрация препарата в плазме представляла в среднем 3,7 мкг/мл, а площадь под фармакокинетичной кривой(AUC - area under curve) - 4,6 мкг/мл/год. Общий клиренс и объем распределения в состоянии равновесия равнялись 21 л/год/м2 и 113 л соответственно. Варіабельність общего клиренса у разных индивидуумов представляет приблизительно 50 %. Доцетаксел больше чем на 95 % связывается с белками плазмы.

В трех больных раком проводилось исследование из 14С-доцетакселом. В течение 7 дней доцетаксел после окисления тертбутиловой эфирной группы при участии цитохрома Р450 выводился с мочой и калом. Экскреция с мочой и калом представляла соответственно 6 % и 75 % радиоактивной дозы. Приблизительно 80 % радиоактивного препарата, который выводится с калом, выявлено в течение 48 часов в виде основного неактивного метаболиту.

Фармакокинетика доцетакселу не зависит от пола и возраста пациентов. У пациентов с признаками нарушения функции печенки(активность АЛТ и АСТ превышала нормальные показатели больше чем в 1,5 раза, а активность щелочной фосфатазы была у 2,5 раза более высокой от нормы) общий клиренс доцетакселу был уменьшен на 27 % в сравнении со среднестатистическим показателем. Клиренс доцетакселу не изменялся у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости. Данных относительно клиренса препарата у больных с выраженной задержкой жидкости нет.

Комбинированная терапия

Доксорубицин

При применении в комбинированной терапии доцетаксел не влиял на клиренс доксорубицину и уровень доксорубицину(но его метаболитив) в плазме крови. Сопутствующее назначение доцетакселу, доксорубицину и циклофосфамиду не влияло на фармакокинетику этих лекарственных средств.

Капецитабін

Клиническое исследование И фазы, в котором оценивалось влияние капецитабину на фармакокинетику доцетакселу и наоборот, не выявил ни влияния капецитабину на фармакокинетику доцетакселу(Сmах и АUС), ни влияния доцетакселу на фармакокинетику соответствующего метаболиту капецитабину - 5 '- DFUR(5 '- дезокси-5-фторуридину).

Цисплатин

Клиренс доцетакселу, что применялся в комбинации из цисплатином, был подобен тому, который наблюдался при монотерапии доцетакселом. Фармакокінетичний профиль цисплатину, введенного сразу после инфузии доцетакселу, является подобным тому, который наблюдался при монотерапии цисплатином.

Цисплатин и 5-фторурацил

Комбинированное применение доцетакселу, цисплатину и 5-фторурацилу в 12 пациентов с солидными опухолями не изменяло фармакокинетику ни одного из этих лекарственных препаратов.

Преднизон и дексаметазон

Влияние преднизону на фармакокинетику доцетакселу после стандартной премедикации дексаметазоном изучался у 42 пациентов.

Преднизон

Влияния преднизону на фармакокинетику доцетакселу не наблюдалось.

Клинические характеристики

Показание

Рак молочной железы

Доцетактін в комбинации из доксорубицином и циклофосфамидом предназначен для адъювантной терапии больных из:

· операбельным раком молочной железы с поражением лимфоузлов;

· операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов.

Больным с операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов адъювантную терапию нужно проводить, если пациенты подлежат химиотерапии в соответствии с принятыми международными критериями для первичной терапии ранних стадий рака молочной железы.

Доцетактін в комбинации из доксорубицином предназначен для лечения больных из мисцевопрогресуючим или метастатическим раком молочной железы, которые раньше не получали цитотоксическую терапию по поводу этого заболевания.

Доцетактін как монотерапия предназначен для лечения больных из мисцевопрогресуючим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, которая включала антрациклин или алкилувальний препарат.

Доцетактін в комбинации из трастузумабом предназначен для лечения больных с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией НЕR - 2 опухолевыми клетками, которые раньше не получали химиотерапию по поводу метастазов.

Доцетактін в комбинации из капецитабином предназначен для лечения больных из мисцевопрогресуючим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной терапии, которая включала антрациклин.

Немелкоклеточный рак легких

Доцетактін предназначен для лечения больных из мисцевопрогресуючим или метастатическим немелкоклеточным раком легких после неэффективной химиотерапии.

Доцетактін в комбинации из цисплатином предназначен для лечения больных с неоперабельным, мисцевопрогресуючим или метастатическим немелкоклеточным раком легких, если предыдущая химиотерапия по поводу этого состояния не проводилась.

Рак предстательной железы

Доцетактін в комбинации из преднизоном или преднизолоном предназначен для лечения больных из гормонорефрактерним метастатическим раком предстательной железы.

Аденокарцинома желудка

Доцетактін в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для лечения больных с метастатической аденокарциномой желудка, в том числе аденокарциномой гастро-езофагеального отдела, которые предварительно не получали химиотерапию по поводу метастазов.

Рак председателя и шеи

Доцетактін в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для индукционной терапии больных из мисцевопрогресуючею сквамозноклитинной карциномой председателя и шеи.

Противопоказание

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любым вспомогательным веществам. Исходный уровень нейтрофилов <1500 клетки/мм3. Тяжелые нарушения функции печенки(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Следует учитывать также противопоказание для применения других лекарственных средств, которые назначают в комбинации из Доцетактіном.

Особенные меры безопасности

Доцетаксел - противоопухолевое средство, потенциально токсичное вещество, потому необходимо быть осторожными при приготовлении и применении раствора. При работе из доцетакселом следует пользоваться медицинскими резиновыми перчатками. В случае попадания концентрата или инфузионного раствора на кожу, ее след немедленно и тщательным образом промыть водой с мылом. Если концентрат или инфузионный раствор попал на слизистые оболочки, место поражения нужно немедленно и тщательным образом промыть водой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследование in vitro продемонстрировали, что метаболизм доцетакселу может изменяться при одновременном применении препаратов, которые вызывают индукцию цитохрома P450 3A, ингибують его или метаболизуються под его действием(а, следовательно, могут обусловливать его конкурентное ингибування), таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол и эритромицин. В связи с этим следует с осторожностью удаваться к одновременному приему этих препаратов, учитывая риск клинически значимого взаимодействия.

В случае комбинированного приложения с ингибиторами CYP3A4 может увеличиваться частота побочных реакций доцетакселу в результате снижения его метаболизма. Если одновременного применения доцетакселу с мощными ингибиторами CYP3A4(такими как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) нельзя избежать, такая комбинированная терапия требует тщательного клинического наблюдения за больным и может нуждаться корректировки дозы доцетакселу. В фармакокинетичному исследовании при участии 7 пациентов было продемонстрировано, что одновременное применение доцетакселу с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводит к существенному снижению клиренса доцетакселу на 49 %.

Фармакокинетика доцетакселу на фоне применения преднизону изучалась у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизуеться ферментом CYP3A4, а преднизон является известным индуктором фермента CYP3A4. Не наблюдалось статистически значимого влияния преднизону на фармакокинетику доцетакселу.

Доцетаксел в значительной степени связывается с белками плазмы крови(>95%). Хотя возможные взаимодействия этого препарата при его одновременном приеме с другими лекарственными средствами формально не исследовались in vivo, по данным исследований in vitro препараты, которые также имеют высокий уровень связывания с белками плазмы(такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрию вальпроат), не ухудшали связывания доцетакселу с белками плазмы. Кроме того, не ухудшает связывание доцетакселу с белками плазмы и дексаметазон. Доцетаксел не влияет на связывание с белками плазмы дигитоксина.

Фармакокинетика доцетакселу, доксорубицину и циклофосфамиду не изменялась при одновременном назначении этих препаратов. Существуют ограниченные данные, полученные по результатам одного неконтролируемого исследования, что дают возможность допустить наличие взаимодействия между доцетакселом и карбоплатином. В случае применения комбинации этих препаратов клиренс карбоплатину почти на 50% превышал уровни этого показателя, которые были определены на фоне монотерапии карбоплатином в ранее проведенных исследованиях.

Доцетактін содержит 400 мг этанола в 1 мл концентрата(7,5 мл концентрата(150 мг доцетакселу) содержит 3 г этанола). Спирт, который содержится в этом лекарственном средстве, может изменять клинические эффекты других лекарственных средств.

Особенности применения

У пациентов с раком молочной железы или немелкоклеточным раком легких при отсутствии противопоказаний премедикация кортикостероидами для перорального приложения, такими как дексаметазон в дозе 16 мг на сутки(например, 8 мг дважды на день) в течение 3 дней, начиная за 1 день до назначения доцетакселу, может уменьшить частоту развития и выраженность задержки жидкости в организме и реакций гиперчувствительности. У пациентов с раком простаты премедикацию проводят пероральным препаратом дексаметазона в дозе 8 мг за 12 часы, 3 часы и 1 час к началу инфузии доцетакселу.

Гематологические изменения при применении препарата

Самая частая побочная реакция при лечении доцетакселом - нейтропения. Самые низкие уровни нейтрофилов наблюдались в среднем на 7-й день лечения, но время достижения пика нейтропении мог быть короче у пациентов, которые раньше получали неоднократные курсы противоопухолевой терапии. У всех пациентов, которые принимают доцетаксел, необходимо проводить тщательный мониторинг картины периферической крови. Доцетаксел можно вводить повторно в составе нового цикла химиотерапии лишь после того, как количество нейтрофилов по завершению предыдущего цикла возобновится до ≥1500 клеток/мм3.

Если на фоне лечения доцетакселом развивается тяжелая нейтропения(<500 клетки/мм3 в течение 7 дней или дольше), рекомендуется уменьшить дозу препарата в следующем цикле химиотерапии или применить соответствующее симптоматическое лечение.

У пациентов, которые получали комбинированную терапию доцетакселом, цисплатином и 5-фторурацилом(TCF), фебрильна нейтропения и нейтропенические инфекции развивались реже, если применялся Г-КСФ. Пациенты, которые лечатся TCF, для снижения риска усложненных нейтропений(фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или нейтропенических инфекций) должны получать профилактически Г-КСФ. Пациенты, которые лечатся TCF, должны находиться под пристальным надзором(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочные реакции").

У пациентов, которые получали лечение доцетакселом в комбинации из доксорубицином и циклофосфамидом(TAC), фебрильна нейтропения та/або нейтропеническая инфекция возникали реже, если больные проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. Для пациентов, которые получают адъювантную терапию TAC по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики Г-КСФ с целью снижения риска усложненной нейтропении(фебрильной нейтропении, пролонгированной нейтропении или нейтропенической инфекции). Пациенты, которые получают лечение по схеме TAC, должны находиться под тщательным надзором(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочные реакции").

Реакции гиперчувствительности

Необходимо тщательным образом контролировать состояние пациентов относительно возможных реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузии. Реакции гиперчувствительности могут развиваться уже в первые минуты после начала инфузии доцетакселу, потому следует иметь в наличии все необходимые средства для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Реакция гиперчувствительности с незначительными симптомами, такими как покраснение или локализованные реакции со стороны кожи, не нуждается прерывания терапии. Однако тяжелые реакции, такие как выражена артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализуемые высыпания/эритема, нуждаются немедленного прекращения введения доцетакселу и проведение соответствующей терапии. Пациентам, которые перенесли тяжелую реакцию гиперчувствительности, повторное применение доцетакселу не показано.

Для пациентов, в которых раньше наблюдалась реакция гиперчувствительности на паклитаксел, существует риск возникновения реакции гиперчувствительности на доцетаксел, в том числе более тяжелой реакции гиперчувствительности. Для этих пациентов следует обеспечить тщательный мониторинг в начале терапии доцетакселом.

Реакции со стороны кожи

Наблюдались случаи развития локализованной эритемы кожи конечностей(на ладонях и подошвах стоп), которая сопровождалась отеком и дальнейшей десквамацией эпителия. Сообщалось также о случаях тяжелых симптомов, например, распространенных кожных высыпаний с дальнейшей десквамацией эпителия, которые обусловливали необходимость прерывания лечения доцетакселом или полной отмены препарата.

Задержка жидкости в организме

Необходимо тщательным образом контролировать состояние пациентов, в которых наблюдается значительная задержка жидкости в организме, например, в виде плеврального, перикардиального потовыделения и асцита.

Респираторные расстройства

Сообщалось о случаях острого респираторного дистрес-синдрому, интерстицийной пневмонии/пневмонита, интерстицийного заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые могут быть летальными. У пациентов, которые получали сопутствующую лучевую терапию, наблюдались случаи лучевого пневмонита.

При возникновении новых легочных симптомов или усилении уже существующих необходимо обеспечить пристальный надзор за пациентом, неотложное обследование и надлежащее лечение. До установления диагноза терапию доцетакселом рекомендуется прекратить. Раннее применение средств поддерживающей терапии может помочь улучшить состояние пациента. Следует тщательным образом оценить пользу от возобновления терапии доцетакселом.

Пациенты с нарушением функции печенки

Пациенты, в которых на фоне монотерапии доцетакселом 100 мг/м2 определяются повышенные уровни трансаминаз(АЛТ и/или АСТ) больше чем в 1,5 раза сравнительно с ВМН и щелочной фосфатазы больше чем в 2,5 раза сравнительно с ВМН, имеют высший риск развития тяжелых побочных реакций, таких как летальное следствие в результате токсичного действия препарата, в том числе в результате сепсиса и желудочно-кишечного кровотечения, а также фебрильна нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. В связи с этим рекомендованная доза доцетакселу для пациентов с повышенными уровнями печеночных ферментов представляет 75 мг/м2; содержимое печеночных ферментов необходимо определять перед началом лечения и перед каждым новым циклом химиотерапии.

Для пациентов, в которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина(>ВМН) и/или АЛТ и АСТ больше чем в 3,5 раза сравнительно с ВМН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы больше чем в 6 разы сравнительно с ВМН, уменьшение дозы не рекомендуется, но доцетаксел вообще не следует применять, если нет крайней необходимости.

В опорном клиническом исследовании доцетакселу в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномой желудка одними из критериев исключения пациентов были повышены уровни АЛТ и/или АСТ больше чем в 1,5 раза сравнительно с ВМН, щелочной фосфатазы - больше чем в 2,5 раза сравнительно с ВМН, билирубину - больше ВМН; соответственно, для таких пациентов уменьшения дозы доцетакселу не может быть рекомендованное, и препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет крайней необходимости. Данных о применении доцетакселу в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушением функции печенки нет.

Пациенты с нарушением функции почек

Данных о лечении доцетакселом пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек нет.

Нервная система

Возникновение серьезных периферических нейротоксичных явлений требует уменьшения дозы препарату(см. раздел "Способ применения и дозы").

Кардіотоксична действие

У пациентов, которые принимали доцетаксел в комбинации из трастузумабом, особенно если в предыдущем курсе химиотерапии применяли антрациклини(доксорубицин или епирубицин), наблюдались случаи развития сердечной недостаточности. Такая сердечная недостаточность могла быть умеренной или тяжелой и ассоциировалась с высоким риском смерти.

Если есть необходимость применять доцетаксел в комбинации из трастузумабом, следует к началу терапии оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Во время лечения этими препаратами необходимо регулярно контролировать функцию сердца(например каждые 3 месяцы), которое поможет выявить пациентов, в которых может развиться кардиальная дисфункция. Более детальная информация содержится в "Общей характеристике лекарственного средства" трастузумабу.

Расстройства со стороны органов зрения

У пациентов, которые получали доцетаксел, наблюдались случаи кистоподобного отека макулы(КНМ). Пациентам с нарушениями зрения необходимо сделать неотложное и полное офтальмологическое обследование. В случае диагностирования КНМ необходимо отменить доцетаксел и начать соответствующее лечение(см. раздел "Побочные реакции").

Другие предостережения

В течение всего периода лечения(как для мужчин, так и для женщин) и на протяжении по крайней мере 6 месяцы после его прекращения(лишь для мужчин) нужно использовать средства контрацепции(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Следует избегать одновременного применения доцетакселу с мощными ингибиторами CYP3A4(например из кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Дополнительные предостережения относительно применения доцетакселу для адъювантной терапии рака молочной железы

Усложненная нейтропения

Для пациентов, в которых развивается усложненная нейтропения(длительная нейтропения, фебрильна нейтропения или инфекции), следует рассмотреть целесообразность применения Г-КСФ и уменьшение дозы доцетакселу.

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

Такие симптомы, как боль в животе, чувствительность и болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея(на фоне нейтропении или без нее), могут быть проявлениями серьезной гастроинтестинальной токсичности и требуют немедленного обследования и лечения.

Застойная сердечная недостаточность(ЗСН)

Следует наблюдать по состоянию пациентов для выявления возможных симптомов застойной сердечной недостаточности во время лечения и в ходе дальнейшего наблюдения. Было показано, что у пациентов, которые получают терапию по схеме TAC по поводу рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, в течение первого года после лечения повышается риск развития ЗСН(см. разделы "Побочные реакции" и "Фармакодинамічні свойства").

Лейкоз

Риск отсроченной манифестации миелодисплазии или развития острого миелолейкоза у пациентов, которые лечились комбинацией доцетакселу, доксорубицину и циклофосфамиду(TAC), обусловливает необходимость контроля основных гематологических показателей в ходе дальнейшего наблюдения.

Пациенты с метастазами в ≥4 лимфатические узлы

Поскольку преимущества, которые наблюдались в пациентов с метастазами в 4 и больше лимфоузлы, не были статистически значимыми для безрецидивной выживаемости(БРВ) и общей выживаемости(ЗВ), в окончательном анализе не было в полной мере продемонстрировано позитивное соотношение польза/риск схемы терапии TAC у таких пациентов(см. раздел "Фармакодинамічні свойства").

Пациенты пожилого возраста

Даны о применении доцетакселу в комбинации из доксорубицином и циклофосфамидом лицам в возрасте от 70 лет отсутствуют.

Из 333 пациентов, которые получали доцетаксел каждые три недели в исследовании рака предстательной железы, 209 пациенты были возрастом старше 65 годы, а 68 пациенты были в возрасте от 75 лет. Среди пациентов, которые получали доцетаксел каждые три недели, связанных с лечением изменения в ногтях у пациентов в возрасте от 65 лет регистрировали на ≥ 10 % чаще, чем у младших пациентов. Предопределенные лечением случаи повышения температуры тела, диареи, отсутствия аппетита и периферических отеков возникали у пациентов в возрасте от 75 лет на ≥ 10% чаще, чем у пациентов в возрасте до 65 лет.

Среди 300 пациентов(221 пациент в части исследования в рамках ІІІ фазы и 79 пациенты в части исследования в рамках ІІ фазы клинического изучения препарата), которые получали доцетаксел в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом в исследовании рака желудка, 74 пациенты были в возрасте от 65 лет, а 4 пациенты - в возрасте от 75 лет. Частота возникновения серьезных побочных эффектов у пациентов старшего возраста была выше, чем в младших. У пациентов в возрасте от 65 лет на ≥ 10% чаще, чем у младших пациентов, возникали такие побочные эффекты(всех степеней выраженности) : вялость, стоматит, нейтропеническая инфекция.

При применении комбинации TCF следует обеспечить тщательный надзор за пациентами пожилого возраста.

Во время постмаркетингового опыта сообщалось о большом количестве отсроченных инфузионных побочных реакций при применении Доцетактіну 20 мг/мл, концентрата для раствора для инфузии. Хотя механизм этих реакций на сегодня неизвестен, было выявлено, что они возникают вблизи места инфузии, в течение нескольких дней после введения доцетакселу и имеют опикоподибний вид. Иногда сообщалось о возникновении волдырьков и гиперпигментации вен. Не были отмечены корреляции с числом циклов доцетакселу, и повторное появление таких реакций не всегда наблюдалось при следующем введении. В большинстве случаев такие побочные реакции исчезали или исчезали на момент складывания отчетности.

Предостережение относительно вспомогательных веществ

Это лекарственное средство содержит этиловый спирт(алкоголь), количество которого представляет 50% от общего объема концентрата, то есть 400 мг(0,5 мл) на один мл концентрата; что эквивалентно 10 мл пива(эквивалентный объем пива номинально рассчитывают, исходя из содержимого этанола 5 % от общего объема) или 4 мл вина(эквивалентный объем вина номинально рассчитывают, исходя из содержимого этанола 12 % от общего объема).

Препарат вреден для пациентов, которые страдают на алкоголизм.

Следует принимать во внимание содержимое спирта в препарате в случае назначения его беременным женщинам или женщинам, которые кормят груддю, а также детям и пациентам из групп высокого риска, например пациентам с заболеваниями печенки или эпилепсией.

Необходимо принимать во внимание возможное влияние препарата на центральную нервную систему.

Инструкции относительно применения и обращения с препаратом

( Особенные меры предосторожностей при удалении неиспользованных лекарственных средств или их отходов)

Доцетактін принадлежит к антинеопластическим препаратам и, как и любой другое потенциально токсичное средство, требует соблюдения мер безопасности при обращении с ним и приготовлении его растворов. При работе с препаратом рекомендовано использовать защитные перчатки.

Если концентрат Доцетактін или его раствор для инфузий попал на кожу, нужно немедленно и тщательным образом смыть его водой с мылом. Если концентрат или его раствор для инфузий попал на слизистые оболочки, нужно немедленно и тщательным образом смыть его водой.

Приготовление раствора для внутривенного введения

Не применяйте другие препараты доцетакселу, что содержат 2 флаконы(концентрат и растворитель), с этим препаратом(Доцетактін 20 мг/1 мл концентрата для раствора для инфузий, что содержит лишь 1 флакон).

Доцетаксел 20 мг/1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий не нуждается предыдущего растворения и готов для добавления к раствору для инфузий.

Каждый флакон предназначен для одного использования и должен быть использован немедленно после первого открытия.

Если флаконы хранятся в холодильнике, непосредственно перед применением следует оставить необходимое количество коробок препарата Доцетактін, концентрата для раствора для инфузий, при комнатной температуре(ниже 25 °C) на 5 мин.

Для того, чтобы получить необходимую для пациента дозу, может быть нужно несколько флаконов препарата Доцетактін, концентрата для приготовления раствора для инфузий. Придерживаясь правил асептики, наберите необходимое количество Доцетактіну, концентрату для раствора для инфузий, используя откалиброванный шприц.

В флаконе концентрация доцетакселу представляет 20 мг/мл.

Необходимое количество Доцетактіну, концентрату для раствора для инфузий, следует ввести в 250 мл пакет или флакон для инфузий, что содержит 5% раствор глюкозы или 0,9% раствор(9 мг/мл) натрия хлорида для инъекций.

Если пациенту нужная доза доцетакселу, больше 200 мг, следует использовать больший объем раствора для инфузий, чтобы не превышать концентрацию доцетакселу 0,74 мг/мл.

Сотрясите пакет или флакон с раствором для инфузий, чтобы их содержимое перемешалось с введенным концентратом.

Приготовленный раствор для инфузий следует использовать в течение 8 часов при температуре ниже +25 °C(в том числе с учитыванием часа самой инфузии).

Перед применением раствор доцетакселу для инфузии, как и все препараты, предназначенные для парентерального введения, следует внимательно осмотреть; растворы, которые содержат осадок, использовать нельзя.

Неиспользованный препарат или расходные материалы подлежат уничтожению в установленном местными нормами порядка.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Данных о применении доцетакселу беременным женщинам нет. В экспериментах на животных доцетаксел обнаруживал эмбриотоксический и фетотоксичний влияние; кроме того, у крыс применения препарата привело к снижению фертильности. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, доцетаксел в случае применения беременным женщинам может нанести вредное влияние на плод. В связи с этим доцетаксел нельзя назначать во время беременности, за исключением случаев, когда для этого существует неотложная потребность. Женщинам репродуктивного возраста, которые принимают доцетаксел, следует рекомендовать избегать беременностей и немедленно сообщить врачу в случае наступления беременности.

В течение всего периода лечения следует пользоваться эффективными методами контрацепции.

Кормление груддю. Доцетаксел является субстанцией липофила, но неизвестно, или проникает он в грудное молоко. Следовательно, учитывая риск развития побочных эффектов у младенцев, которые находятся на выкармливании грудным молоком, в течение курса лечения доцетакселом следует прекратить кормление ребенка груддю.

Фертильность. В ходе доклинических исследований доцетаксел обнаруживал генотоксичну действую и мог влиять на фертильность опытных животных-самцов. Таким образом, мужчинам, которые принимают доцетаксел, рекомендовано применять надлежащие средства контрацепции во время лечения и на протяжении 6 месяцев после его прекращения. Им следует обратиться за консультацией относительно консервирования спермы перед началом лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование влияния доцетакселу на способность руководить автотранспортом и работать с механизмами не проводились. Алкоголь, который содержится в этом лекарственном средстве, может нарушать способность пациентов руководить автотранспортом и работать с механизмами.

Способ применения и дозы

Применение доцетакселу должно ограничиваться отделениями, которые специализируются на цитотоксической химиотерапии, и проводиться исключительно под надзором врача с опытом применения противораковой химиотерапии.

Рекомендованные дозы

При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака желудка и рака председателя и шеи можно применять(если не противопоказано) премедикацию кортикостероидами для перорального приложения, такими как дексаметазон в дозе 16 мг на сутки(например, 8 мг дважды на день) в течение 3 дней; первую дозу вводят за 1 день до первого введения доцетакселу(см. раздел "Особенности применения"). Для уменьшения риску гематологических проявлений токсичности доцетакселу можно профилактически применять гранулоцитарный колониестимулюючий фактор(Г-КСФ).

При лечении рака предстательной железы, учитывая сопутствующее применение преднизону или преднизолону, рекомендованный режим премедикации - пероральное применение дексаметазона в дозе 8 мг за 12 часы, 3 часы и 1 час к внутривенной инфузии доцетакселу(см. раздел "Особенности применения").

Доцетаксел вводится инфузионный в течение одного часа каждые 3 недели.

Рак молочной железы

Для адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без него рекомендованная доза доцетакселу представляет 75 мг/м2, что вводится через 1 час после применения доксорубицину(50 мг/м2) и циклофосфамиду(500 мг/м2) каждые 3 недели, всего 6 циклы(см. также подразделение "Коррекция дозы во время лечения").

Для лечения пациенток из мисцевопрогресуючим или метастатическим раком молочной железы рекомендованная доза доцетакселу как монотерапии представляет 100 мг/м2. Как терапию первой линии доцетаксел 75 мг/м2 применяют в комбинации из доксорубицином(50 мг/м2).

В комбинации из трастузумабом(что вводится еженедельно) доцетаксел применяют в рекомендованной дозе 100 мг/м2 каждые 3 недели. В опорном клиническом исследовании доцетакселу первая инфузия препарата проводилась на следующий день после введения первой дозы трастузумабу. В дальнейшем дозы доцетакселу назначались немедленно по завершению инфузий трастузумабу, если только что введен трастузумаб хорошо переносился больным. Особенности дозирования и способа назначения трастузумабу изложены в инструкции для медицинского применения трастузумабу.

В комбинации из капецитабином доцетаксел применяют в рекомендованной дозе 75 мг/м2 каждые 3 недели; капецитабин при этом вводят в дозе 1250 мг/м2 дважды на день(не позже чем через 30 хв после еды) в течение 2 недель с дальнейшим 1-недельным перерывом. Особенности расчета дозы капецитабину в соответствии с площадью поверхности тела изложены в инструкции для медицинского применения капецитабину.

Немелкоклеточный рак легких

При лечении пациентов с немелкоклеточным раком легких, которые раньше не получали химиотерапию, рекомендовано применять доцетаксел в дозе 75 мг/м2, сразу после чего вводят цисплатин 75 мг/м2 в течение 30-60 мин. Пациентам, в которых раньше химиотерапия препаратами на основе платины была неуспишной, рекомендованная монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м2.

Рак предстательной железы

Рекомендованная доза доцетакселу представляет 75 мг/м2. При этом непрерывным курсом назначают также преднизон или преднизолон 5 мг дважды на день перорально.

Аденокарцинома желудка

Рекомендованная доза доцетакселу представляет 75 мг/м2, которую вводят инфузионный в течение 1 часа, сразу после чего назначают цисплатин 75 мг/м2 инфузионный в течение 1-3 часов(оба препарата применяют лишь в 1-й день цикла); немедленно после окончания введения цисплатину начинается инфузия 5-фторурацилу(750 мг/м2/сутки), что продолжается непрерывно 5 сутки. Этот цикл повторяется каждые 3 недели. При этом пациенты должны получать премедикацию антиеметичними препаратами и соответствующую гидратацию(получать достаточно жидкость) на фоне введения цисплатину. Для уменьшения риску гематологических проявлений токсичности химиотерапии следует профилактически применять Г-КСФ(см. также подразделение "Коррекция дозы во время лечения").

Рак председателя и шеи

Пациенты должны получать премедикацию антиеметичними препаратами и соответствующую гидратацию(к и после введения цисплатину). Для уменьшения риску гематологических проявлений токсичности химиотерапии можно профилактически применять Г-КСФ. Все пациенты, которые получали лучевую терапию и сопутствующий применяли доцетаксел, с профилактической целью принимали антибиотики.

· Индукционная химиотерапия, после которой назначают лучевую терапию

Для индукционной химиотерапии неоперабельной мисцевопрогресуючеи сквамозноклитинной карциномы председателя и шеи(СККГШ) рекомендованная доза доцетакселу представляет 75 мг/м2, которую вводят инфузионный в течение 1 часа, сразу после чего в 1-й день цикла назначают цисплатин 75 мг/м2 инфузионный в течение 1-3 часов; немедленно после окончания введения цисплатину начинают инфузию 5-фторурацилу(750 мг/м2/сутки), что продолжается непрерывно 5 сутки. В таком режиме эти препараты назначают каждые 3 недели в течение 4 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать лучевую терапию.

· Индукционная химиотерапия, после которой назначают химиорадиотерапию

Для индукционной химиотерапии мисцевопрогресуючеи СККГШ(технически нерезектабельной, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или необходимостью применения органосберегающего подхода) рекомендованная доза доцетакселу представляет 75 мг/м2, что вводится инфузионный в течение 1 часа, сразу после чего в 1-й день цикла назначают цисплатин 100 мг/м2 инфузионный в течение 0,5-3 часов; немедленно после окончания введения цисплатину начинают инфузию 5-фторурацилу(1000 мг/м2/сутки), что продолжается непрерывно 4 сутки. В таком режиме эти препараты назначаются каждые 3 недели в течение 3 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать химиорадиотерапию.

Особенности коррекции доз цисплатину и 5-фторурацилу изложены в инструкциях для медицинского применения соответствующих препаратов.

Коррекция дозы во время лечения

Общие принципы

Доцетаксел следует применять при условии, что количество нейтрофилов представляет ≥1500 клетки/мм3. Если на фоне терапии доцетакселом или развивается фебрильна нейтропения, или количество нейтрофилов представляет <500 клетки/мм3 в течение больше одной недели, или возникают острые тяжелые или постепенно нарастают кумулятивные реакции со стороны кожи, или значительно выражена периферическая нейропатия, дозу доцетакселу следует уменьшить с 100 до 75 мг/м2 и/или с 75 до 60 мг/м2. Если подобные реакции наблюдаются и на фоне приема дозы 60 мг/м2, препарат следует отменить.

Адъювантная терапия рака молочной железы

Для пациентов, которые получают адъювантную терапию доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом(схема TAC), следует взвесить целесообразность первичной профилактики с помощью Г-КСФ. Пациентам, в которых развивается фебрильна нейтропения та/або нейтропеническая инфекция, следует уменьшить дозу доцетакселу до 60 мг/м2 во всех дальнейших циклах лечения(см. разделы "Особенности применения" и "Побочные реакции"). Пациентам, в которых развился стоматит ІІІ или ІV степени выраженности, необходимо уменьшить дозу доцетакселу до 60 мг/м².

В комбинации из цисплатином

Для пациентов, в которых во время предыдущего курса на фоне приема доцетакселу в дозе 75 мг/м2 в комбинации из цисплатином пек снижение уровня лейкоцитов был < 25000 клетки/мм3, для пациентов, в которых на фоне приема доцетакселу развилась фебрильна нейтропения, а также для пациентов, в которых возникли серьезные негематологические проявления токсичности препарата, следует в следующих курсах уменьшить дозу доцетакселу до 65 мг/м2. Особенности коррекции дозы цисплатину изложены в инструкции для медицинского применения цисплатину.

В комбинации из капецитабином

• Особенности коррекции дозы капецитабину изложены в инструкции для медицинского применения капецитабину.
• Пациентам, в которых впервые возникли проявления токсичности II степени, что хранятся и на момент следующего введения доцетакселу/капецитабину, лечение следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0 - I степени, а потом обновить с применением 100% начальной дозы препаратов.
• Пациентам, в которых в любое время в ходе цикла лечения во второй раз возникли проявления токсичности II степени или впервые возникли проявления токсичности III степени, терапию следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0 - I степени, а потом обновить, применяя доцетаксел в дозе 55 мг/м2.
• В случае следующего появления токсичных явлений или если возникли проявления токсичности
  IV степени, лечение доцетакселом следует отменить.

Особенности коррекции дозы трастузумабу изложены в инструкции для медицинского применения трастузумабу.

В комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом

В случае, если у пациента развивается эпизод фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или инфекции на фоне нейтропении, невзирая на прием Г-КСФ, дозу доцетакселу следует уменьшить с 75 до 60 мг/м2. Если и в дальнейшем развиваются эпизоды усложненной нейтропении, дозу препарата снижают с 60 до 45 мг/м2. Если у пациента развивается эпизод тромбоцитопении 4 степени тяжести, дозу доцетакселу следует уменьшить из 75 до 60 мг/м2. Нельзя повторять курс терапии в следующих циклах, пока количество нейтрофилов в крови не вернется до уровня >1500 клетки/мм3, тромбоциты - до уровня >100 000 клетки/мм3. Если проявления токсичности хранятся и после этих мероприятий, терапию доцетакселом необходимо отменить(см. раздел "Особенности применения").

Таблица 1

Рекомендованные мероприятия относительно коррекции дозы химиопрепаратов для пациентов, которые принимают комбинацию доцетакселу, цисплатину и 5-фторурацилу(5-ФУ)

Особенности коррекции доз цисплатину и 5-ФУ изложены в инструкциях для медицинского применения соответствующих препаратов.

В опорном клиническом исследовании доцетакселу пациентам, в которых на фоне терапии СККГШ развивалась усложненная нейтропения(в том числе длительная нейтропения, фебрильна нейтропения или инфекционные заболевания), было рекомендовано применять профилактически Г-КСФ(например, из 6-и по 15-ое время цикла) во всех следующих циклах химиотерапии.

Особенные группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печенки

Согласно данным фармакокинетики доцетакселу в условиях монотерапии этим препаратом в дозе 100 мг/м2, для пациентов с повышенными уровнями трансаминаз(АЛТ и/или АСТ) больше чем в 1,5 раза сравнительно с верхним пределом нормы(ВМН), а также щелочной фосфатазы - больше чем в 2,5 раза сравнительно с ВМН, рекомендованная доза доцетакселу представляет 75 мг/м2. Для пациентов, в которых сывороточный уровень билирубина пидвищенний(>ВМН) и/или показатели АЛТ и АСТ более высоки больше чем в 3,5 раза сравнительно с ВМН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы больше чем в 6 разы сравнительно с ВМН, уменьшение дозы не рекомендуется, но доцетаксел вообще не следует применять, если нет крайней необходимости.

В опорном клиническом исследовании доцетакселу в комбинации из цисплатином и
5-фторурацилом у больных с аденокарциномой желудка одними из критериев исключения пациентов были повышены уровни АЛТ и/или АСТ больше чем в 1,5 раза сравнительно с ВМН, щелочной фосфатазы - больше чем в 2,5 раза сравнительно с ВМН, билирубину - больше ВМН; следовательно, для таких пациентов уменьшения дозы доцетакселу не может быть рекомендованное, и препарат вообще не следует применять у этой категории больных, если нет крайней необходимости.

Данных о применении доцетакселу в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушением функции печенки нет.

Пациенты пожилого возраста

Учитывая фармакокинетични даны, можно утверждать, что для пациентов пожилого возраста не существует специальных рекомендаций относительно применения препарата.

При комбинированном приложении из капецитабином пациентам в возрасте от 60 лет рекомендовано уменьшить начальную дозу капецитабину к 75%(см. инструкцию для медицинского применения капецитабину).

Деть

Результатов исследований относительно эффективности и безопасности применения доцетакселу для лечения детей не получено.

Передозировка

Существует несколько сообщений о случаях передозировки препарата. Специфический антидот доцетакселу доныне неизвестен. В случае передозировки препарата необходимо госпитализировать пациента в специализированное отделение и проводить тщательный мониторинг жизненных функций. При передозировке следует ожидать на усиление побочных эффектов препарата. В первую очередь, предусматривается развитие таких расстройств, как подавление функции костного мозга, периферические нейротоксичные нарушения и воспаления слизистых оболочек. После установления факта передозировки нужно как можно быстрее ввести пациенту терапевтические дозы Г-КСФ. Если есть необходимость, принимают другие необходимые симптоматические меры.

Побочные реакции

Возведены данные профиля безопасности препарата для всех показаний. Даны о побочных реакциях, которые были расценены как вероятно связаны с применением доцетакселу, были получены из исследований при участии таких пациентов:

- 1312 и 121 пациент, которые получали доцетаксел в форме монотерапии в дозах 100 мг/м² и 75 мг/м² соответственно;

- 258 пациенты, которые получали доцетаксел в комбинации из доксорубицином;

- 406 пациенты, которые получали доцетаксел в комбинации из цисплатином;

- 92 пациенты, которые получали доцетаксел в комбинации из трастузумабом;

- 255 пациенты, которые получали доцетаксел в комбинации из капецитабином;

- 332 пациенты, которые получали доцетаксел в комбинации из преднизоном или преднизолоном(приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);

- 1276 пациенты(744 и 532 пациенты в исследованиях TAX 316 и GEICAM 9805 соответственно), которые получали доцетаксел в комбинации из доксорубицином и циклофосфамидом(приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);

- 300 пациенты с аденокарциномой желудка(221 пациент из части исследования в рамках III фазы и 79 пациенты из части исследования в рамках II фазы клинического изучения препарата), которые получали доцетаксел в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом(приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);

- 174 и 251 пациент с раком председателя и шеи, которые получали доцетаксел в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом(приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением).

Эти реакции были описаны с использованием Общих критериев токсичности Национального онкологического института Канады [National Cancer Institute, NCI] (степень выраженности 3 =3D 3G, 3-4 степень выраженности =3D 3/4G, степень выраженности 4 =3D 4G)Символов кодировки для словаря сроков побочных реакций(COSTART) и сроков Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности(MedDRA).

Частота развития побочных эффектов определялась таким образом: очень часто(>1/10), часто(>1/100 и <1/10), нечасто(>1/1000 и <1/100), редко(>1/10000 и <1/1000), очень редко
(< 1/10000), частота неизвестна(не может быть оценена по доступным данным).

В составе каждой группы побочные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.

Самые частые побочные реакции, которые возникали на фоне монотерапии доцетакселом, : нейтропения(оборотная и некумулятивная; наименьшее число клеток наблюдается в среднем на 7 день, средняя длительность тяжелой нейтропении, то есть < 500 клетки/мм3, представляла 7 дни), анемия, аллопеция, тошнота, блюет, стоматит, пронос и астения. Тяжесть побочных эффектов доцетакселу может усиливаться при назначении его в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами.

При применении комбинации доцетакселу из трастузумабом побочные эффекты(любой степени) наблюдались у ≥10% пациентов. Сравнительно с монотерапией доцетакселом, такая комбинация увеличивала частоту серьезных побочных эффектов(40 % против 31%) и частоту побочных эффектов IV степени(34 против 23%).

Что касается комбинации из капецитабином, то самые частые реакции, связанные с лечением(≥ 5 %), были зарегистрированы во время исследования III фазы у больных раком молочной железы, которые не реагировали на лечение антрациклином(см. инструкцию для медицинского применения капецитабину).

Побочные реакции, которые часто наблюдались при применении доцетакселу

Нарушение со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности, как правило, развивались в течение нескольких минут после начала инфузии доцетакселу и за степенью тяжести колебались от легких к умеренным. Чаще всего сообщалось о таких симптомах, как покраснение кожи, высыпания(из свербeжем кожи или без него), ощущения сжатия в груди, боль в спине, одышка, лихорадка или озноб. Тяжелые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии и/или бронхоспазма или генерализуемого высыпания/эритемы.

Нарушение со стороны нервной системы

Развитие тяжелых периферических нейротоксичных реакций нуждается уменьшения дозы препарату(см. раздел "Способ применения и дозы"). Проявления нейросенсорных реакций легкой и умеренной степеней включали парестезию, дизестезию или болевые ощущения, в том числе ощущение печиння. Нейромоторные реакции проявлялись общей слабостью.

Нарушение со стороны кожи и подкожной клетчатки

Наблюдались оборотные реакции со стороны кожи, которые за тяжестью, как правило, были легкими или умеренными. Эти реакции проявлялись высыпанием, в том числе локализованным на стопах и кистях рук(включая тяжелый ладонно-подошвенный синдром, или пальмарно-плантарную еритродизестезию), а также на руках, лице или грудной клетке, которое часто сопровождалось зудом. Самое частое высыпание появлялось в течение недели после инфузии доцетакселу. Реже встречались тяжелые проявления, например высыпание с дальнейшей десквамацией эпителия, что иногда обусловливало необходимость прерывания лечения или полной отмены доцетакселу. Серьезные поражения ногтей проявлялись гипо- или гиперпигментацией, а в некоторых случаях - болью и онихолизисом.

Общие нарушения и местные реакции

Реакции в месте введения препарата были преимущественно легкими и проявлялись гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или кровоизлияниями и отеком вены, через которую проводилась инфузия препарата.

Случаи задержки жидкости в организме включали такие явления, как периферические отеки, реже - плевральное или перикардиальное потовыделение, асцит и увеличение массы тела. Периферические отеки чаще всего начинались с нижних конечностей и могли становиться генерализуемыми, обусловливая рост общей массы тела на 3 кг и больше. Задержка жидкости имеет кумулятивный характер и относительно частоты развития этого побочного явления, и относительно степени его выраженности.

Таблица 2

Побочные реакции у пациентов с раком молочной железы при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2

Описание отдельных побочных реакций у пациентов с раком молочной железы при применении доцетакселу в дозе 100 мг/м2 в качестве монотерапии

Нарушение со стороны крови и лимфатической системы

Редко: кровотечения или кровоизлияния на фоне тромбоцитопении ІІІ/ІV степени.

Нарушение со стороны нервной системы

Известны данные относительно оборотности поражения нервной системы в 35,3 % пациентов, в которых оно развилось после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2. Эти расстройства спонтанно исчезли в течение 3 месяцев.

Нарушение со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень редко: известен один случай развития необоротной аллопеции в конце исследования. 73 % реакций со стороны кожи были оборотными и исчезали в течение 21-и суток.

Общие нарушения и местные реакции

Средняя кумулятивная доза к отмене препарата представляла больше чем 1000 мг/м2, а среднее время до оборотного развития задержки жидкости в организме - 16,4 недели(от 0 до 42 недель). Развитие задержки жидкости средней и тяжелой степеней замедляется у пациентов, которые получили премедикацию(средняя кумулятивная доза - 818,9 мг/м2), в сравнении с пациентами, которым премедикацию не проводили(средняя кумулятивная доза - 489,7 мг/м2); однако сообщалось о нескольких случаях появления этого побочного явления во время ранних курсов терапии.

Таблица 3

Побочные реакции у пациентов с немелкоклеточным раком легких при монотерапии доцетакселом в дозе 75 мг/м2

Таблица 4

Побочные реакции у пациентов с раком молочной железы при применении доцетакселу в дозе
75 мг/м2 в комбинации из доксорубицином

Таблица 5

Побочные реакции у пациентов с немелкоклеточным раком легких при применении доцетакселу в дозе 75 мг/м2 в комбинации из цисплатином

Таблица 6

Побочные реакции у пациентов с раком молочной железы при применении доцетакселу в дозе
100 мг/м2 в комбинации из трастузумабом

Описание отдельных побочных реакций у пациентов с раком молочной железы при применении доцетакселу в дозе 100 мг/м2 в комбинации из трастузумабом

Нарушение со стороны крови и лимфатической системы

Очень частые. Гематологическая токсичность в случае применения комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом росла сравнительно с такой при монотерапии доцетакселом(32 % случаев развития нейтропении ІІІ/ІV степени vs 22 %, если использовать критерии NCI - CTC [National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria; общепринятые критерии токсичности Национального института рака США]). Следует обратить внимание, что частота развития этого побочного явления у данной категории пациентов может быть недооцененной, поскольку даже при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2 нейтропения согласно существующим данным возникает в 97 % пациентов, при этом в 76 % - ІV степени(в соответствии с пиковым снижением уровня нейтрофилов в крови). Частота развития фебрильной нейтропении или нейтропенического сепсиса также растет у пациентов, которые получают комбинацию герцептину и доцетакселу(23 vs 17 % сравнительно с пациентами, которые находятся на монотерапии доцетакселом).

Нарушение со стороны сердца

Симптомна сердечная недостаточность была выявлена в 2,2 % пациентов, которые получали комбинацию трастузумабу и доцетакселу, сравнительно с 0 % случаи этого побочного явления у пациентов, которые находились на монотерапии. В группе исследования, в которой назначали комбинацию доцетакселу и трастузумабу, 64 % пациентов во время предыдущих курсов лечения получали антрациклини как адъювантную терапию, тогда как в группе, в которой назначали монотерапию доцетакселом, антрациклини получали 55 % пациентов.

Таблица 7

Побочные реакции у пациентов с раком молочной железы при применении доцетакселу в дозе
75 мг/м2 в комбинации из капецитабином

Таблица 8

Побочные реакции у пациентов с раком предстательной железы при применении доцетакселу в дозе
75 мг/м2 в комбинации из преднизоном или преднизолоном

Таблица 9

Описание отдельных побочных реакций при применении доцетакселу в дозе 75 мг/м2 в комбинации из доксорубицином и циклофосфамидом как адъювантной терапии у пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы(исследование TAX 316) и без них(исследование GEICAM 9805)

Нарушение со стороны нервной системы

В исследовании при участии пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы(исследование TAX 316) из 84 пациентов, в которых на момент окончания химиотерапии наблюдалась периферическая сенсорная нейропатия, в 10 пациентов эта нейропатия хранилась и на протяжении периода дальнейшего наблюдения.

Нарушение со стороны сердца

В исследовании TAX 316 в 26 пациентов(3,5 %) в группе применения схемы TAC и в 17 пациентов(2,3 %) в группе применения схемы FAC развилась застойная сердечная недостаточность(ЗСН). У всех пациентов, за исключением одного пациента в каждой из групп, ЗСН была диагностирована через больше чем 30 дни после начала лечения. 2 пациенты в группе применения схемы TAC и 4 пациенты в группе применения схемы FAC умерли через сердечную недостаточность.

В исследовании GEICAM 9805 во время периода дальнейшего наблюдения у 3 пациенток(0,6 %) в группе применения схемы TAC и у 3 пациенток(0,6 %) в группе применения схемы FAC развилась застойная сердечная недостаточность. Одна пациентка в группе применения схемы TAC умерла через дилатацийну кардиомиопатию.

Нарушение со стороны кожи и подкожной клетчатки

В исследовании TAX 316 было зарегистрировано 687 из 744 пациентов в группе применения схемы TAC и 645 из 736 пациентов в группе применения схемы FAC, в которых аллопеция хранилась после окончания химиотерапии и на протяжении периода дальнейшего наблюдения.

На конец периода дальнейшего наблюдения(фактическая медиана периода дальнейшего наблюдения представляла 96 месяцы) аллопеция оставалась в 29 пациентов в группе применения схемы TAC(3,9 %) и в 16 пациентов в группе применения схемы FAC(2,2 %).

В исследовании GEICAM 9805 аллопеция, которая хранилась после окончания химиотерапии и на протяжении периода дальнейшего наблюдения(медиана периода дальнейшего наблюдения представляла 10 годы и 5 месяцы), была зафиксирована в 49 пациентов(9,2 %) в группе применения схемы TAC и в 35 пациентов(6,7 %) в группе применения схемы FAC.

Аллопеция, связанная с применением исследуемого препарата, началась или усилилась во время периода дальнейшего наблюдения у 42 пациенток(7,9 %) в группе применения схемы TAC и в 30 пациенток(5,8 %) в группе применения схемы FAC.

Нарушение со стороны репродуктивной системы и молочных желез

В исследовании TAX 316 из 202 пациенток, в которых на момент окончания химиотерапии наблюдалась аменорея, у 121 пациентки аменорея хранилась и на протяжении периода дальнейшего наблюдения.

В исследовании GEICAM 9805 аменорея, которая хранилась на протяжении периода дальнейшего наблюдения(медиана периода дальнейшего наблюдения представляла 10 годы и 5 месяцы), а также продолжалась в 18 пациентов(3,4 %) в группе применения схемы TAC и в 5 пациентов(1,0 %) в группе применения схемы FAC.

Общие нарушения и местные реакции

В исследовании TAX 316 среди 119 пациентов с периферическими отеками, которые наблюдались на момент окончания химиотерапии в группе применения схемы TAC, в 19 пациентов периферические отеки хранились и на протяжении периода дальнейшего наблюдения; среди 23 пациентов с периферическими отеками, которые наблюдались на момент окончания химиотерапии в группе применения схемы FAC, у 4 пациентов периферические отеки хранились и на протяжении периода дальнейшего наблюдения.

В исследовании GEICAM 9805 лимфатический отек наблюдался в конце химиотерапии в 4 из 5 пациенток в группе применения схемы TAC и в 1 из 2 пациенток в группе применения схемы FAC и не исчез в течение периода дальнейшего наблюдения(медиана длительности дальнейшего наблюдения представляла 10 годы и 5 месяцы). Астения хранилась и в период дальнейшего наблюдения(медиана длительности дальнейшего наблюдения представляла 10 годы и 5 месяцы) в 12 пациенток(2,3 %) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток(0,8 %) в группе применения схемы FAC.

Острый лейкоз/миелодиспластичний синдром

В течение 10 лет дальнейшего наблюдения в рамках исследования TAX 316 острый лейкоз был выявлен в 4 из 744 пациентов в группе применения схемы TAC и в 1 из 736 пациентов в группе применения схемы FAC. Мієлодиспластичний синдром был диагностирован в 2 из 744 пациентов в группе применения схемы TAC и в 1 из 736 пациентов в группе применения схемы FAC.

В течение 10 лет дальнейшего наблюдения в рамках исследования GEICAM 9805 острый лейкоз возник в 1 из 532(0,2%) пациентов в группе применения схемы TAC. В группе применения схемы FAC никаких случаев не наблюдалось. Ни у одного пациента из всех групп лечения не диагностировано миелодиспластичного синдрому.

Нейтропенические осложнения

В таблице 10 показано, что частота возникновения нейтропении 4 степени, фебрильной нейтропении и нейтропенической инфекции, у пациентов, которые проходили первичную профилактику Г-КСФ, снизилась после того, как такая профилактика стала обязательной в группе TAC исследование GEICAM.

Таблица 10

Нейтропенические осложнения у пациентов, которые принимали TAC с первичной профилактикой с помощью Г-КСФ или без такой профилактики(исследование GEICAM 9805)

Таблица 11

Побочные реакции у пациентов с аденокарциномой желудка при применении доцетакселу в дозе
75 мг/м2 в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом

Описание отдельных побочных реакций у пациентов с аденокарциномой желудка при применении доцетакселу в дозе 75 мг/м2 в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом

Нарушение со стороны крови и лимфатической системы

Фебрильна нейтропения и нейтропенические инфекции развивались в 17,2 % и 13,5 % пациенты соответственно, если не учитывать применения Г-КСФ. Г-КСФ назначали с целью вторичной профилактики 19,3 % пациентов(10,7 % всех проведенных циклов химиотерапии). Фебрильна нейтропения и нейтропенические инфекции развились соответственно в 12,1 % и 3,4 % пациенты, которые получали Г-КСФ, и в 15,6 % и 12,9 % пациенты, которым профилактику с помощью Г-КСФ не проводили.

Таблица 12

Побочные реакции у пациентов с раком председателя и шеи при применении доцетакселу в дозе
75 мг/м2 в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом

§ Индукционная химиотерапия с дальнейшим применением лучевой терапии(исследование TAX 323)

- Индукционная химиотерапия с дальнейшим применением химиорадиотерапии(исследование TAX 324)

Данные постмаркетингового наблюдения

Опухоли доброкачественны, злокачественны и неопределенны(в том числе кисты и полипы)

Прием доцетакселу в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами и/или лучевой терапией ассоциировался с очень редкими случаями развития острого миелолейкоза и манифестации миелодиспластичного синдрома.

Нарушение со стороны крови и лимфатической системы

Сообщалось о подавлении функции костного мозга и других гематологических побочных реакциях. Также сообщалось о развитии синдрома дисеминованого внутрисосудистого свертывания крови, часто в ассоциации с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Нарушение со стороны иммунной системы

Сообщалось о нескольких случаях развития анафилактического шока, иногда летальных.

Реакции гиперчувствительности(частота неизвестна) были зарегистрированы при применении доцетакселу пациентами, которые в прошлом демонстрировали реакции гиперчувствительности на паклитаксел.

Нарушение со стороны нервной системы

Назначение доцетакселу обусловило редкие случаи развития судорог или преходящей потери сознания. Эти реакции иногда наблюдались во время инфузии препарата.

Нарушение со стороны органов зрения

Сообщалось об очень редких случаях преходящих нарушений зрения(вспышки, мигания света перед глазами, скотомы), что, как правило, развивались во время инфузии препарата и сопровождались реакциями гиперчувствительности. Эти расстройства самостоятельно проходили после прекращения инфузии. Были сообщения о редких случаях повышенной слезоточивости с сопутствующим конъюнктивитом или без него, что развивались как следствие обструкции слезного пролива и предопределяли усиленное слезотечение.

У пациентов, которые получали доцетаксел, наблюдались случаи кистоподобного отека макулы(КНМ).

Нарушение со стороны органов слуха и равновесия

Сообщалось о редких случаях развития ототоксичности, ухудшения и/или потери слуха.

Нарушение со стороны сердца

Сообщалось о редких случаях развития инфаркта миокарда.

Нарушение со стороны сосудов

Сообщалось о редких случаях развития венозных тромбоэмболических нарушений.

Нарушение со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения

Сообщалось о редких случаях острого респираторного дистрес-синдрому, интерстицийной пневмонии/пневмонита, интерстицийного заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые иногда были летальными. У пациентов, которые получали сопутствующую лучевую терапию, наблюдались редкие случаи лучевого пневмонита.

Нарушение со стороны пищеварительной системы

Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания как следствию желудочно-кишечных расстройств, перфораций пищеварительного тракта, ишемического колита, колита другой этиологии и нейтропенического энтероколита. Были сообщения о редких случаях развития кишечной непроходимости и обструкции кишечнику.

Гепатобіліарні нарушения

Сообщалось об очень редких случаях развития гепатита, иногда летального(преимущественно у пациентов, которые имели печеночную дисфункцию еще к началу химиотерапии).

Нарушение со стороны почек и мочевыводящих путей

Сообщалось о случаях дисфункции почек и почечной недостаточности. Приблизительно в 20 % этих случаев не было выявлено никаких факторов риска развития острой почечной недостаточности, таких как сопутствующее применение нефротоксических лекарственных средств или желудочно-кишечные расстройства.

Нарушение со стороны кожи и подкожной клетчатки

Сообщалось об очень редких случаях развития на фоне приема доцетакселу системного красного вовчака и буллезных высыпаний, таких как мультиформна эритема, синдром Стівенса - Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз. В некоторых случаях развитие этих побочных явлений могли предопределять сопутствующие факторы. Были сообщения также о развитии на фоне приема доцетакселу склеродермоподибних поражений, которым предшествовала периферическая лимфоедема. Сообщалось о случаях стойкой аллопеции(частота неизвестна).

Сообщалось(частота неизвестна) о случаях замедленных побочных реакций в месте введения инфузии, которые внешне проявлялись как опекал.

Общие нарушения и местные реакции

Сообщалось о редких случаях появления феномена возвращения лучевой реакции(острые лучевые реакции на фоне химиотерапии, которая проводится через несколько недель, месяцев или лет после лучевой терапии).

Реакция возвращения симптомов в месте инъекции(рецидив реакции кожи в месте предыдущей екстравазации после введения доцетакселу в другом месте) наблюдалась в месте предыдущей екстравазации(частота неизвестна).

Задержка жидкости в организме не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии.

Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания и отека легких.

Метаболические и алиментарные расстройства

Сообщалось о случаях дисбаланса электролитов. Наблюдались случаи гипонатриемии, главным образом ассоциируемые с дегидратацией, блюет и пневмонией. Также наблюдалась гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, как правило, в связи с желудочно-кишечными расстройствами, в частности, диареей.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не охлаждать или не замораживать.

Несовместимость

Данное лекарственное средство нельзя смешивать с любыми другими препаратами, кроме тех, которые отмечены в разделе "Состав".

Упаковка

По 1 мл или 4 мл, или 7 мл раствора в стеклянных флаконах. Флаконы закрыты резиновыми пробками и обжаты алюминиевыми колпачками с дисками полипропилена.

По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производители.

Сіндан Фарма СРЛ, Румыния.

Актавіс Италия С.п.А., Италия.

Местонахождение производителей и адрес места осуществления их деятельности

бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.

Віа Пастеур, 10, 20014 Нервіано(Милан), Италия.