Ентивио®

Инструкция по применению

(ENTYVIO®)

Состав

действующее вещество: ведолизумаб;

1 флакон содержит 300 мг ведолизумабу;

вспомогательные вещества: L- гистидин, L- гистидина моногидрохлорид, L- аргинина гидрохлорид, сахароза, полисорбат 80.

Врачебная форма. Порошок для концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белый или почти белый порошок или плотная масса.

Фармакотерапевтична группа. Селективные имуносупресанти. Код АТХ L04A A33.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ведолізумаб есть селективным кишечним иммуносупрессивным биологическим препаратом. Ведолізумаб являет собой гуманизированы моноклональные антитела, которые специфически связываются из интегрином α4β7, что експресуеться преимущественно на лимфоцитах класса Т-хелперів, которые имеют афинитет к тканям кишечнику. Связываясь с α4β7 этих лимфоцитов, ведолизумаб ингибуе их адгезию к адгезивным молекулам адресину слизистой оболочки кишечнику 1(MAdCAM - 1), однако не ингибуе их адгезию к адгезивным молекулам сосудистых клеток 1(VCAM - 1). MAdCAM - 1 експресуються преимущественно на эндотелиальных клетках кишечнику и играют принципиально важную роль в миграции Т-лімфоцитів к тканям желудочно-кишечного тракта. Ведолізумаб не связывается из интегринами α4β1 и αEβ7 и не ингибуе их функцию.

Інтегрин α4β7 експресуеться у определенной подгруппы лимфоцитов памяти класса Т-хелперів, которые мигрируют преимущественно в ткани желудочно-кишечного тракта(ЖКТ) и вызывают воспаление, характерное для язвенного колита и болезни Крона, которая является хроническими зажигательными иммунологически опосредствованными заболеваниями ЖКТ. Ведолізумаб уменьшает воспаление желудочно-кишечного тракта у пациентов с язвенным колитом. Інгібування взаимодействия α4β7 из MAdCAM - 1 под действием ведолизумабу препятствует трансмиграции в ткани кишечнику специфических лимфоцитов памʼяти класса Т-хелперів через эндотелий сосудов в исследованиях на животных и обусловливает оборотное 3-кратное увеличение содержимого этих клеток в периферической крови. Мышиный прекурсор ведолизумабу уменьшал воспаление желудочно-кишечного тракта

при колите в исследованиях на животных с использованием экспериментальной модели язвенного колита.

У здоровых добровольцев, у пациентов с язвенным колитом и у пациентов с болезнью Крона ведолизумаб не увеличивает в периферической крови содержимое нейтрофилов, базофилов, эозинофилов, В-хелперів и цитотоксических Т-лімфоцитів, лимфоцитов памʼяти класса Т-хелперів, моноцитов или клеток-киллеров, и при его приложении не наблюдалось лейкоцитоза.

Ведолізумаб не влиял на иммунный надзор и воспаление в центральной нервной системе(ЦНС) при экспериментальном аутоимунному энцефаломиелите в исследованиях на животных, которые являются экспериментальной моделью рассеянного склероза. Ведолізумаб не влиял на иммунный ответ при антигенной стимуляции дермы и мышц(см. раздел "Особенности применения"). И наоборот, ведолизумаб подавлял иммунный ответ на введение антигенов желудочно-кишечного тракта у здоровых добровольцев(см. раздел "Особенности применения").

В клинических исследованиях, где ведолизумаб применялся в дозах в диапазоне от 2 до 10 мг/кг, у пациентов наблюдалось насыщение рецепторов α4β7 на подгруппах циркулирующих лимфоцитов, которые участвуют в иммунном надзоре в кишечнике, больше чем на 95 %.

Ведолізумаб не влиял на миграцию CD4+ и CD8+ клеток в ЦНС, что подтверждается отсутствием изменений соотношения CD4+/CD8+ в ликворе по результатам сравнения к и после введения ведолизумабу здоровым добровольцам. Эти данные согласуются с результатами исследований на животных, которые не выявили никаких эффектов препарата относительно иммунного надзора в ЦНС.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика ведолизумабу после однократного и многократного введения препарата изучалась у здоровых добровольцев и у пациентов с активным ходом язвенного колита умеренной или тяжелой степени или болезнью Крона.

У пациентов, которым вводили ведолизумаб в дозе 300 мг в виде 30-минутной инфузии на неделе 0 и 2, средние концентрации в сыворотке крови на неделе 6 представляли 27,9 мкг/мл(стандартное отклонение [СВ] ± 15,51) при язвенном колите и 26,8 мкг/мл(СВ ± 17,45) при болезни Крона. Начиная с недели 6, пациенты получали 300 мг ведолизумабу каждые 8 недели или каждые 4 недели. У пациентов с язвенным колитом средние концентрации в сыворотке крови в равновесном состоянии представляли 11,2 мкг/мл(СВ ± 7,24) и 38,3 мкг/мл(СВ ± 24,43) соответственно. У пациентов с болезнью Крона средние концентрации в сыворотке крови в равновесном состоянии представляли 13,0 мкг/мл(СВ ± 9,08) и 34,8 мкг/мл(СВ ± 22,55) соответственно.

Распределение. Популяционные фармакокинетични анализы указывают на то, что объем распределения ведолизумабу представляет приблизительно 5 литры. Связывание ведолизумабу с белками плазмы крови не оценивалось. Ведолізумаб - это терапевтические моноклональные антитела, и его связывание с белками плазмы крови не ожидается.

Ведолізумаб не проникает через гематоэнцефалический барьер после внутривенного введения. У здоровых добровольцев ведолизумаб после внутривенного введения в дозе 450 мг не оказывался в ликворе.

Выведение. Популяционные фармакокинетични анализы указывают на то, что общий клиренс ведолизумабу представляет приблизительно 0,157 л/сутки и время полувыведения из сыворотки крови - 25 дни. Точный путь выведения ведолизумабу из организма неизвестен. Популяционные фармакокинетични анализы указывают на то, что низкое содержимое альбумина, большая масса тела, предыдущее лечение лекарственными средствами с группы антител до фактора некроза опухолей(ФНП) и присутствие в организме антител к ведолизумабу могут убыстрять клиренс ведолизумабу, однако выраженность этих эффектов не расценивается как клинически значимая.

Линейность. Ведолізумаб демонстрировал линейную фармакокинетику при концентрациях в сыворотке крови выше 1 мкг/мл.

Особенные группы пациентов. Согласно популяционным фармакокинетичними анализам, возраст не влияет на клиренс ведолизумабу у пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона. Формальные исследования относительно влияния почечной или печеночной недостаточности на фармакокинетику ведолизумабу не проводились.

Клинические характеристики.

Показание.

- Лечение активного хода неспецифического язвенного колита умеренной и тяжелой формы у взрослых пациентов при отсутствии адекватного ответа, потере ответа или непереносимости стандартной терапии или антагонистов фактора некроза опухоли альфа(ФНП-α).

- Лечение активного течения болезни Крона умеренной и тяжелой формы у взрослых пациентов при отсутствии адекватного ответа, потере ответа или непереносимости стандартной терапии или антагонистов фактора некроза опухоли альфа(ФНП-α).

Противопоказание.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к другим компонентам препарата.

Активный ход тяжелых инфекций, таких как туберкулез, сепсис, цитомегаловирус, листериоз и оппортунистичные инфекции, в частности прогрессирующая мультифокальная лейкоенцефалопатия(ПМЛ) (см. раздел "Особенности применения").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия не проводились.

Исследовали совместимое применение ведолизумабу с кортикостероидами, иммуномодуляторами(азатиоприн, 6-меркаптопурин и метотрексат) и аминосалицилатами у взрослых пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона. Согласно популяционному фармакокинетичним анализу совместимое применение ведолизумабу с данными лекарственными средствами не мало клинически значимого влияния на фармакокинетику ведолизумабу. Не проводились исследования влияния ведолизумабу на фармакокинетику препаратов, которые применяли совместимо.

Вакцинация.

Следует с осторожностью применять живые вакцины, в частности живые вакцины для перорального приложения, совместимо с препаратом Ентивіо® (см. раздел "Особенности применения").

Особенности применения.

Ведолізумаб следует применять в медицинских учреждениях, обеспеченных оборудованием для предоставления неотложной медицинской помощи в случае возникновения острых реакций гиперчувствительности, включая анафилаксию. Соответствующий мониторинг и медицинские мероприятия должны быть доступные для немедленного приложения при введении препарата Ентивіо®.

Следует присматривать за пациентами в течение каждого инфузионного введения препарата. При первых двух введениях необходимо наблюдать в течение приблизительно 2 часов по завершению инфузии относительно признаков и симптомов тяжелых реакций гиперчувствительности. При следующих введениях препарата следует наблюдать за пациентами в течение 1 часа по завершению инфузии.

Реакции, связанные с инфузией.

В ходе клинических исследований сообщалось о развитии реакций, связанных с инфузией, и реакций гиперчувствительности, в основном от легкого к умеренной степени тяжести(см. раздел "Побочные реакции").

При развитии тяжелых реакций, связанных с инфузией, анафилактических реакций или других тяжелых реакций следует немедленно прекратить применение препарата Ентивіо® и начать соответствующую терапию(например, адреналином или антигистаминными препаратами) (см. раздел "Противопоказания").

При развитии связанных с инфузией реакций легкой или умеренной степени тяжести следует уменьшить скорость инфузии или прекратить введение препарата и начать соответствующую терапию. После исчезновения легких или умеренных реакций, связанных с инфузией, инфузионное введение препарата можно возобновить. Врачам нужно рассмотреть необходимость предыдущей терапии(например, антигистаминными препаратами, гидрокортизоном та/або парацетамолом) перед следующей инфузией пациентам с реакциями, связанными с инфузией ведолизумабу, от легкого к умеренной степени тяжести в анамнезе для минимизации рисков(см. раздел "Побочные реакции").

Инфекции.

Ведолізумаб является селективным кишечним антагонистом интегрину, что не имеет определенной системной иммуносупрессивной активности.

Врачи должны принимать во внимание потенциально повышенный риск оппортунистичных инфекций или инфекций, для которых кишечник является защитным барьером(см. раздел "Побочные реакции").

Лечения препаратом Ентивіо® не следует начинать у пациентов с активным ходом тяжелых инфекций к моменту, пока инфекции не будут контролируемыми. Врачам следует рассмотреть возможность содержания от лечения препаратом пациентов, в которых наблюдается развитие тяжелых инфекций при длительном применении препарата Ентивіо®. Следует проявлять осторожность в случае возможности применения ведолизумабу пациентам с контролируемой хронической тяжелой инфекцией или повторными тяжелыми инфекциями в анамнезе. Следует тщательным образом наблюдать за инфекциями к началу, под время и при окончании лечения препаратом. Препарат Ентивіо® противопоказано применять пациентам с активным туберкулезом(см. раздел "Противопоказания"). Перед началом терапии ведолизумабом пациентов нужно проверить относительно наличия туберкулеза согласно местной практике. В случае диагностирования латентного туберкулеза следует начать соответствующее противотуберкулезное лечение согласно местным рекомендациям к началу терапии ведолизумабом. Пациентам, в которых диагностировали туберкулез во время терапии ведолизумабом, следует прекратить данную терапию к моменту вылечивания инфекции.

Применения некоторых антагонистов интегрину и некоторых иммунодепрессантов системного приложения ассоциировалось с развитием прогрессирующей мультифокальной лейкоенцефалопатии(ПМЛ), которая является редкой оппортунистичной инфекцией, вызванной вирусом Джона Канінгема(JC), который часто приводит к летальному следствию. Связываясь из α4β7 интегрином, который в основном експресуеться на поверхности лимфоцитов кишечнику, ведолизумаб имеет иммунодепрессивное влияние на кишечник. Невзирая на то, что системного иммунодепрессивного эффекта не наблюдалось у здоровых добровольцев, влияние на функцию иммунной системы у пациентов с зажигательными заболеваниями кишечнику неизвестно.

Во время клинических исследований применения ведолизумабу не сообщалось о случаях развития ПМЛ. Однако врачи должны наблюдать за пациентами, которые принимают ведолизумаб, относительно развития или обострения неврологических признаков и симптомов, отмеченных в медицинской литературе, и направить пациента к врачу-неврологу в случае их возникновения. Пациентам необходимо предоставить карточку-предупреждение с информацией о безопасности(см. раздел "Способ применения и дозы"). В случае подозрения на развитие ПМЛ следует воздержаться от лечения ведолизумабом. При подтверждении ПМЛ следует отменить применение препарата.

Злокачественные новообразования.

Пациенты с язвенным колитом и болезнью Крона имеют повышенный риск возникновения злокачественных новообразований. Імуномоделюючі лекарственные средства могут повысить риск развития злокачественных новообразований(см. раздел "Побочные реакции").

Биологические препараты.

Клинические исследования относительно применением ведолизумабу пациентам, которые раньше получали лечение натализумабом или ритуксимабом, отсутствующие. Следует проявлять осторожность при применении препарата Ентивіо® таким пациентам.

Пациентам, которые раньше применяли натализумаб, обычно следует подождать минимум 12 недели к началу терапии препаратом Ентивіо®, если другое не показано за клиническим состоянием пациента.

Данные клинических исследований относительно совместимого применения ведолизумабу с биологическими имуносупресантами неизвестны. Поэтому применение препарата Ентивіо® таким пациентам не рекомендуется.

Живые пероральные вакцины.

Во время плацебо-контролируемых исследований с привлечением здоровых добровольцев разовая доза 750 мг ведолизумабу не снижала уровень защитного иммунитета к вирусу гепатита В у пациентов, которым применили рекомбинантную вакцину поверхностного антигену вipycy гепатита В тремя дозами внутришнемʼязово. Пациенты, которые принимали ведолизумаб, имели низший уровень сероконверсии после применения инактивированной пероральной вакцины против холеры. Влияние на другие вакцины для перорального и назального приложения неизвестно. Всем пациентам рекомендовано пройти вакцинацию согласно текущим рекомендациям относительно вакцинаций к началу терапии препаратом Ентивіо®. Пациентам, которые принимают ведолизумаб, можно продолжать получать инактивированные вакцины. Данные относительно вторичной передачи инфекции живыми вакцинами у пациентов, которые применяют ведолизумаб, отсутствующие. Вакцину против гриппа необходимо применять инʼекцийно согласно установленной клинической практике. Другие живые вакцины можно совместимо применять из ведолизумабом только тогда, когда польза преобладает потенциальный риск.

Индукция ремиссии при болезни Крона.

Индукция ремиссии при болезни Крона у некоторых пациентов может длиться приблизительно 14 недели. Причины этого полностью неизвестны и, вероятно, связанные с механизмом действия. Это следует принимать во внимание, особенно пациентам с тяжелым ходом заболевания, которые не получали терапию антагонистами ФНП-α на предыдущих этапах.

Субгрупповой анализ, проведенный во время клинических исследований, показал, что ведолизумаб является менее эффективным при индукции ремиссии при болезни Крона у пациентов, которые не получают сопутствующую терапию кортикостероидами, чем у пациентов, которые ее получают(невзирая на совместимое применение иммуномодуляторов).

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщины репродуктивного возраста.

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется применять эффективные методы контрацепции для предупреждения беременности и продолжить их приложение по меньшей мере в течение 18 недель после последнего введения препарата Ентивіо®.

Беременность.

Даны относительно применения ведолизумабу беременным женщинам ограничены. Исследования на животных не указывают на прямое или непрямое вредное влияние на репродуктивную токсичность. Препарат Ентивіо® следует применять в период беременности, когда польза от применения преобладает потенциальный риск для матери и ребенка.

Кормление груддю.

Неизвестно, или проникает ведолизумаб в грудное молоко человека, а также абсорбируется ли он системно после применения. Имеются фармакокинетични/токсикологические данные указали на проникновение ведолизумабу в грудное молоко животных. Поскольку антитела матери проникают в грудное молоко, рекомендуется принять решение относительно прекращения кормления груддю или прекращения/содержания от приема препарата Ентивіо®, принимая во внимание пользу от кормления груддю для ребенка и пользу терапии для матери.

Фертильность.

Даны относительно влияния ведолизумабу на фертильность человека неизвестны. Влияние на фертильность представителей мужского и женского пола у животных формально не исследовали.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Ентивіо® имеет незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами, поскольку у небольшого количества пациентов сообщалось о случаях головокружения.

Способ применения и дозы.

Препарат Ентивіо® предназначен только для внутривенного приложения. Препарат должен быть возобновлен и разведен перед применением(см. инструкцию из разведения ниже). Ентивіо® следует вводить в виде внутривенной инфузии не меньше чем в течение 30 минут. Следует наблюдать по состоянию пациента под время и после инфузии(см. раздел "Особенности применения").

Лечение препаратом Ентивіо® следует начинать и проводить под надзором врача, который специализируется на диагностике и лечении язвенного колита или болезни Крона. Пациентам следует предоставить инструкцию для медицинского применения лекарственного средства и карточку-предупреждение пациента.

Язвенный колит. Рекомендованная доза представляет 300 мг препарата Ентивіо® в виде внутривенной инфузии. Рекомендуется введение на 0, 2 и 6 неделях, после этого - каждые 8 недели. Продолжение терапии пациентов с язвенным колитом следует тщательным образом пересмотреть, если в течение 10 недель не наблюдается признаков терапевтического эффекта.

Некоторые пациенты, в которых наблюдается снижение ответа на лечение, могут извлечь пользу от увеличения частоты применения препарата в дозе 300 мг - каждые 4 недели.

Пациентам, в которых наблюдается ответ на лечение препаратом Ентивіо®, следует снизить дозу та/або прекратить терапию кортикостероидами в соответствии со стандартами лечения.

Возобновление терапии. В случае, когда терапию препаратом было приостановлено и есть необходимость ее возобновления, можно рассмотреть применение препарата Ентивіо® каждые 4 недели. Во время клинических исследований сообщалось о приостановке терапии до 1 года. При возобновлении терапии эффективность препарата возобновлялась без повышения частоты побочных явлений или реакций на инфузию(см. раздел "Побочные реакции").

Болезнь Крона. Рекомендованная доза представляет 300 мг препарата Ентивіо® в виде внутривенной инфузии. Рекомендуется введение на 0, 2 и 6 неделях, после этого - каждые 8 недели. Пациенты с болезнью Крона, которые не отвечают на терапию, могут получить эффект от введения препарата на 10 неделе лечения(см. раздел "Особенности применения"). Пациентам, в которых наблюдается ответ на лечение, рекомендовано продолжать лечение каждые 8 недели начиная с 14 недели терапии. Пациентам с болезнью Крона не следует продолжать лечения препаратом, если до 14 недели лечения не наблюдается терапевтического эффекта.

Некоторые пациенты, в которых наблюдается снижение ответа на лечение, могут извлечь пользу от увеличения частоты применения препарата в дозе - 300 мг каждые 4 недели.

Пациентам, в которых наблюдается ответ на лечение препаратом Ентивіо®, следует снизить дозу та/або прекратить терапию кортикостероидами в соответствии со стандартами лечения.

Возобновление терапии. В случае, когда терапию препаратом было приостановлено и есть необходимость ее возобновления, можно рассмотреть применение препарата Ентивіо® каждые 4 недели. Во время клинических исследований сообщалось о приостановке терапии до 1 года. При возобновлении терапии эффективность препарата возобновлялась без повышения частоты побочных явлений или реакций на инфузию(см. раздел "Побочные реакции").

Пациенты пожилого возраста не нуждаются корректировки дозы. Популяционный анализ данных показал отсутствие влиянию возраста на фармакокинетични параметры.

Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью. Применения препарата Ентивіо® не исследовали в данных группах пациентов. Специальные рекомендации относительно дозирования отсутствуют.

Инструкция из разведения.

1. Приготовление раствора Ентивіо® для внутривенного введения проводится с соблюдением стерильности.

2. Удалить защитный колпачок из флакона и обработать резинову пробку проспиртованным тампоном. Приготовить возобновленный раствор ведолизумабу, используя 4,8 мл стерильной воды для инъекций комнатной температуры(20 - 25 °C), с помощью шприца с иглой размером 21 - 25.

3. Вставить иглу шприца в центральную часть резиновой пробки флакона. Струю жидкости следует направлять на стенку флакона для избежания чрезмерного вспенивания раствора.

4. Осторожно круговыми движениями перемешивать содержимое флакона в течение 15 секунд. Нельзя стряхивать и переворачивать флакон.

5. Следует оставить флакон на 20 минуты при комнатной температуре(20 - 25 °C) для возобновления и оседания пены в случае ее образования. Флакон можно осторожно возвращать круговыми движениями для проверки полного растворения препарата в течение этого времени. Если препарат полностью не растворился в течение 20 минут, нужно оставить его еще на 10 минуты.

6. Перед дальнейшим разведением возобновленный раствор следует визуально проверить на наличие твердых частей та/або изменение цвета(обесцвечение). Раствор должен быть прозрачным или опалесцентним, от бесцветного к свитло-жовтого цвету, свободным от видимых частей. Возобновленный раствор с несоответственно цветными характеристиками и видимыми твердыми частями применять нельзя.

7. После достижения растворения следует осторожно перевернуть флакон 3 разы.

8. Немедленно набрать 5 мл(300 мг) возобновленного препарата Ентивіо®,, используя шприц с иглой размером 21 - 25.

9. Прибавить 5 мл(300 мг) возобновленного препарата Ентивіо® к инфузионному пакету из 250 мл 0,9 % раствора хлорида натрия(нет необходимости удалять 5 мл 0,9 % раствора хлорида натрия из инфузионного пакета перед добавлением препарату Ентивіо®). Нельзя добавлять любые другие лекарственные средства к разведенному раствору препарата Ентивіо® или к системе для внутривенного вливания. Необходимо применить раствор для инфузий в течение 30 минут.

После приготовления возобновленного раствора его следует использовать немедленно. Нельзя хранить возобновленный раствор или разведенный раствор для инфузий для повторного приложения. Флакон с препаратом предназначен только для одноразового использования. Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Деть. Безопасность и эффективность применения ведолизумабу детям до 17 лет включительно не установлена. Соответствующие данные отсутствуют.

Передозировка.

Во время клинических исследований применялись дозы до 10 мг/кг, что приблизительно в 2,5 разы превышает рекомендованную дозу. Дозолімітуюча токсичности в клинических исследованиях не наблюдалось.

Побочные реакции.

Применения ведолизумабу исследовали во время трех плацебо-контролируемых клинических исследований с привлечением пациентов с язвенным колитом(исследование GEMINI I) и болезнью Крона(GEMINI IІ и III). Во время двух контролируемых исследований(GEMINI I и ІІ) с привлечением 1434 пациентов, которые получали ведолизумаб в дозе 300 мг на неделе 0 и недели 2, а потом каждые 8 или 4 недели с недели 6 в течение периода до 52 недель, и с привлечением 297 пациентам, которые получали плацебо в период до 52 недель, сообщалось о развитии побочных реакций у 84 % пациентов, которые получали ведолизумаб, и в 78 % пациентов плацебо-группы. В течение 52 недель серьезные побочные реакции возникали в 19 % пациентов, которые принимали ведолизумаб, и в 13 % пациентов плацебо-группы. При применении ведолизумабу каждые 8 недели и каждые 4 недели наблюдался подобный уровень побочных эффектов в клинических исследованиях фазы 3. В связи с развитием побочных реакций прекратили лечение 9 % пациенты, которые принимали ведолизумаб, и 10 % пациенты плацебо-группы. Во время совокупных исследований GEMINI I и ІІ в ≥ 5 % пациентов наблюдались такие побочные реакции как тошнота, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, артралгия, гипертермия, усталость, головная боль, кашель. У 4 % пациентов, которые применяли ведолизумаб, сообщалось о развитии реакций, связанных с инфузией.

В ходе меньшего по продолжительности(10-недельного) плацебо-контролируемого индукционного исследования GEMINI ІІІ побочные реакции были подобными тем, которые наблюдались во время длительных 52-недельных клинических исследований, и возникали с меньшей частотой.

В другом исследовании 279 пациенты принимали ведолизумаб на неделе 0 и 2, позже ‒ применяли плацебо до 52 недели. В 84 % этих пациентов возникали побочные реакции, а в 15 % ‒ серьезные побочные реакции.

Пациенты(n=3D1822), которые были предварительно привлечены к фазе 2 и 3, были включены к открытому исследованию ведолизумабу, что длится, и получали ведолизумаб в дозе 300 мг каждые 4 недели.

Ниже приводятся побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях и во время постмаркетингового приложения, за классами систем органов.

Нежелательные эффекты за частотой возникновения классифицируют за такими категориями: очень часто(≥1/10), часто(≥ 1/100, < 1/10), нечасто(≥ 1/1000, < 1/100) и очень редко(< 1/10000).

Инфекции и инвазия.

Очень часто: назофарингит.

Часто: бронхит, гастроэнтерит, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, синусит, фарингит.

Нечасто: инфекции дыхательных путей, вульвовагинальний кандидоз, кандидоз полости рта.

Очень редко: пневмония.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: головная боль.

Часто: парестезия.

Со стороны органов зрения.

Очень редко: нечеткость зрения.

Со стороны сосудистой системы.

Часто: артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы.

Часто: орофарингеальний боль, заложенность носу, кашель.

Со стороны пищеварительной системы.

Часто: анальный абсцесс, анальная трещина, тошнота, диспепсия, запор, вздутие живота, метеоризм, геморрой.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Часто: сыпь, зуд, экзема, эритема, ночная потливость, акнет.

Нечасто: фолликулит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Очень часто: артралгия.

Часто: мышечные спазмы, боль в спине, мышечная слабость, усталость, боль в конечностях.

Общие расстройства и изменения в месте введения.

Часто: гипертермия.

Нечасто: реакция в месте инфузии(включая боль в месте инфузии, раздражения в месте инфузии), реакции, связанные с инфузией, озноб, ощущение холода.

Описание отдельных побочных реакций.

Реакции, связанные с инфузией. В ходе контролируемых исследований GEMINI I и II, у 4 % пациентов, которые применяли ведолизумаб, и у 3 % пациентов плацебо-группы наблюдались побочные реакции, которые были определены как реакции, связанные с инфузией(см. раздел "Особенности применения"). Ни одной из реакций, связанных с инфузией, не наблюдалось чаще, чем 1 %. Большинство реакций на инфузию были от легкого к умеренной степени тяжести и в < 1 % случая приводили к прекращению лечения препаратом. Реакции, связанные с инфузией, в целом проходили самостоятельно или с минимальным вмешательством после инфузии. Большинство реакций наблюдались в течение первых 2 часов. Среди пациентов, в которых возникали реакции, связанные с инфузией, у пациентов, которые принимали ведолизумаб, чаще возникали реакции в течение первых двух часов сравнительно с пациентами плацебо-группы. Большинство реакций, связанных с инфузией, не были серьезными и возникали в течение первого часа после окончания инфузии.

Сообщалось о развитии 1 серьезной побочной реакции у пациента с болезнью Крона во время второго инфузионного введения(отмечались такие симптомы, как одышка, бронхоспазм, крапивница, приливы, сыпь, повышение артериального давления и сердечного ритма), которая была успешно урегулирована прекращением инфузии, применением антигистаминных препаратов и внутривенного применения гидрокортизона. У пациентов, которые получали лечение ведолизумабом на неделе 0 и 2 с дальнейшим применением плацебо, после потери ответа на лечение и возобновление терапии ведолизумабом не наблюдалось повышения уровня развития реакций, связанных с инфузией.

Инфекции. В ходе контролируемых исследований GEMINI I и II уровень развития инфекций был 0,85 на пацієнто-рік при применении ведолизумабу и 0,70 в группе плацебо. Инфекции преимущественно включали назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, синусит и инфекции мочевыводящих путей. Большинство пациентов продолжали прием ведолизумабу после исчезновения признаков инфекции.

Во время контролируемых исследований GEMINI I и II уровень развития тяжелых инфекций был 0,07 на пацієнто-рік при применении ведолизумабу и 0,06 в плацебо-группе. Со временем не наблюдалось значительного повышения уровня развития тяжелых инфекций.

Тяжелые инфекции у пациентов, которым применяли ведолизумаб во время контролируемых открытых исследований, включали туберкулез, сепсис(иногда с летальным следствием), сальмонелезну септицемию, листериозний менингит, цитомегаловирусный колит.

Иммуногенность. В контролируемых исследованиях GEMINI I и II ведолизумаб продемонстрировал иммуногенность на уровне 4 % (в 56 из 1434 пациентов, которые получали длительное лечение ведолизумабом, в определенное время в течение лечения были выявленные антитела к ведолизумабу). В 9 из этих 56 пациенты позитивная реакция на антитела была персистуючею(антитела к ведолизумабу оказывались на двух или больше визитах в рамках исследования), и у 33 пациентов произвелись нейтрализующие антитела к ведолизумабу.

Частота определения антител к ведолизумабу, выявленных у пациентов через 16 недели после приема последней дозы ведолизумабу(через приблизительно 5 периоды полувыведения препарата после приема последней дозы), представляла приблизительно 10 % в исследованиях GEMINI I и II.

В контролируемых исследованиях GEMINI I и II в 5 % (3 с 61) пациентов, в которых были выявлены нежелательные явления, что по оценке исследователя принадлежали к реакциям, связанным с инфузией, позитивная реакция на антитела к ведолизумабу была персистуючею.

В целом не было определено никакой явной корреляции между выработкой антител к ведолизумабу и клиническим ответом на препарат или нежелательными явлениями. Однако количество пациентов, в которых произвелись антитела к ведолизумабу, были слишком ограниченным, чтобы можно было сделать окончательную оценку.

Злокачественные новообразования. В целом результаты клинических исследований не указывают на повышенный риск злокачественных новообразований при лечении ведолизумабом, однако количество случаев злокачественных новообразований были небольшим и длительное влияние было ограниченным. Оценка долгосрочной безопасности длится.

Срок пригодности. 3 годы.

Доказанная стабильность возобновленного раствора в флаконе представляет 8 часы при температуре от 2 до 8 °С. Доказанная стабильность разведенного в 0,9 % растворе натрия хлорида препарата в инфузионном пакете представляет 12 часы при температуре от 20 до 25 °С или в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °С. Комбинированная стабильность препарата Ентивіо® в флаконе и инфузионном пакете с 0,9 % раствором натрия хлорида представляет 12 часы при температуре от 20 до 25 °C или 24 часы при температуре от 2 до 8 °C. 24-часовой срок хранения может включать период пребывания до 8 часов при температуре от 2 до 8 °С для возобновленного раствора в флаконе и до 12 часов при температуре от 20 до 25 °С для разведенного раствора в инфузионном пакете; часы, которые остаются к достижению периода времени 24 часы, инфузионный пакет должен храниться в холодильнике(2 °C - 8 °C).

Не замораживать возобновленный раствор в флаконе или в инфузионном пакете.

1 До 30 минут для возобновленного раствора.

2 Имеется в виду, что возобновленный раствор сразу растворяют в 0,9 % растворе хлорида натрия и хранят исключительно в инфузионном пакете. Время пребывания возобновленного раствора в флаконе следует вычитать от времени пребывания разведенного раствора в инфузионном пакете.

3 Этот период может включать хранение до 12 часов при температуре от 20 до 25 °С.

Условия хранения. Хранить при температуре 2-8 °C в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте!

Несовместимость. В связи с отсутствием исследований относительно совместимости данный препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка. Порошок для концентрата для раствора для инфузий в флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Делфарм Новара С.р.л., Италия/Delpharm Novara S.r.l., Italy.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Віа Кроза, 86-28065 Черано(НО), Италия/Via Crosa, 86-28065 Cerano(NO), Italy.